HUT55358A - Process for producing benzylpyrrolidine derivatives with dopamin antagonist effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Description

A találmány szerinti, dopamin agonista vegyületek alkalmasak emlősök magas vérnyomásának és vértolulásos szívrendellenességének kezelésére. A vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyekben R szubsztituensként hidrogén vagy kis szénatomszámú, alkil-csoport van; mindegyik R^ szubsztituens egymástól függetlenül lehet hidrogén^^H, -NH-CO-H, -CO-NHq, ¹ -NH-CO-NH2, -NHSO^R csoport vagy halogén^ R helyén kis szénatomszámú alkil-(-csoport, adott esetben szubsztituált fenil^soport szerepel; m egészszám 0 és 6 között; n pedig egészszám és 10 között. Hatóanyagként az említett vegyületek gyógyszerészet ileg elfogadható sói, (R) vagy (S) sztereoizomerjei, illetve racém vagy nem racém keverékei is szerepelhetnek.

• · · · .· . -. .· .· γ

.......... · γν

Képviselő:

Budapesti 29.sz. Ügyvédi Munkaközösség Szabadalmi Iroda

C$ n’/Co

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY bs^/ Cjsstb /Ve (« Sl/Ac

ELJÁRÁS DOPAMIN-ANTAGONISTA HATÁSÚ BE.NZ IL-PIRROL IDIN- _f

SYNTEX U.S.A. INC., Palo Alto, CA. Amerikai Egyesült Államok

Feltalálók:

/

Fisher E. Lawrence, Mountain View, CA./

Caroon M. Joan, Mountain View, CA.'

Muchowski M. Joseph, Sunnyvale, CA.i i j

Rosenkranz P. Roberto, Atherton, CA.1

McClelland L. Deborah, Palo Alto, CA.1

Amerikai Egyesült Államok1

A bejelentés napja: 1990. 10. 29.J

Elsőbbsége: 1989. 10. 30. (428,577)I

Amerikai Egyesült Államok1

7899

-2A találmány tárgya általában dopamin agonisták, különösen olyan benzil-pirrolidin származékok előállítása, amelyek dopamin agonistaként hatnak, és mint ilyenek, hatásosak a magas vérnyomás, a szívszélhüdés, heveny és idült veseelégtelenség, angina és kóros prolaktin túlműködés kezelésére emlősöknél. A találmány tárgyát képezik továbbá e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és adagolások előállításának módszerei és a velük való kezelés módjai, beleértve e vegyületek emlősöknek való beadagolását is.

A találmány előzményei

Azokat a szereket, amelyek a dopamin gyógyászati hatását mutatják, dopaminerg agonistáknak nevezik, amennyiben a dopamin az egyetlen olyan, a piacon lévő szimpatomim hatóanyag, amelynek a periférián is van számottevő dopaminerg hatása; egyes szimpatomim szerek látszólag csak a központi idegrendszer dopamin-receptóraira hatnak. A periférián a dopamin-receptorok a zsigerek és a vese véredényágyaiban játszanak szerepet, ahol az értágításban vesznek részt. Ezeknek az ágyaknak a tágítása fontos a szívrohamok és heveny szívelégtelenségek kezelésében, mivel ezekben az állapotokban e véredények gyakran kritikusan összeszűkülnek. E rendellenességek kezelésére használják a dopamint. Használják továbbá a vizeletkiválasztás megindítására, ami legalább is részben, valószínűleg a vese ereinek tágulása miatt következik be.

A (15) szerkezeti képletü dopamin-hidroklorid kémiailag

4-(2-amino-etil)-l,2-dihidroxi-benzol-hidroklorid vagy más néven 3,4-dihidroxi-fenetil-amin-hidroklorid.

A dopamin a norepinefrin közvetlen előanyaga. Ennek a katechol-aminnak fontos szerepe van mint kémiai közvetítő~ ······«·. _w a·····.···..

anyagnak a központi idegrendszer egyes részein. Ezen kívül gyógyszerként is bevezették Intropin márkanéven.

A dopamin béta-receptorként hat a szívben, azaz növeli az összehúzódóképességet és a szívritmust. Elegendően nagy adagolásban alfa-receptorként hat a véredényekben, így érösszehúzódést okoz. A dopamin bizonyos szokatlan értágító hatást fejt ki a vese, a bélfodrok, a koszorúér és az agy véredényeire, ami specifikus dopaminerg receptorok jelenlétére utal. Ezeket a halóperidol és a fenotiazinok gátolják. E dopamin ér-receptorok hasonlóak lehetnek a bazális ganglionokban lévő dopaminerg receptorokhoz.

A dopamin véráramra gyakorolt hatásának a dózistól való függése bizonyos egyénenkénti különbségeket mutat. 1-10 ug/kg/ /perc intravénás infúzió megnövelte a szív összehúzódóképességét, teljesítményét és a vesében a véráramot. A szívritmust és a közepes vérnyomást számottevően nem változtatta meg. Nagyobb beadagolási sebességeknél az artériás vérnyomás nő, a szívritmus pedig csökken.

A dopamin infúziót a szívrohamok bizonyos eseteiben és idült, nehezen kezelhető vértolulásos rendellenességek ellen alkalmazzák. Legkomolyabb mellékhatásai a szívkamrai ritmuszavarok. Hányinger, hányás és alacsony vérnyomás is előfordulhat. A szer hatása néhány perc alatt eloszlik.

A 4 615 606 sz. USA-beli szabadalmi leírás (1986. szeptember 25) számos tetrahidor-izokinolin származékot ismertet, amelyeket kalcium-csatorna blokkolókként mutat be. Mint ilyenek, hatásosak szív és érrendszeri megbetegedések kezelésében, így angina, magas vérnyomás és vértolulásos szívzavarok ellen.

A 294 975 sz. európai szabadalomalkalmazási leírás (1988. december 14) számos dopamin-béta-hidroxiláz inhibitort ' · · »«*« ·* ···· * · · · « · ♦ (DBH inhibitorok) ismertet. A dopamint DBH-val hidroxilezik norepinefrinné oxigén és aszkorbinsav jelenlétében. Az említett szabadalomalkalmazás számos ismert DBH inhibitort tárgyal, amelyekről úgy vélik, hogy a magas vérnyomás hatásos ellenszere. Az új vegyületek szintézisének módszereit is közli.

A 235 4-63 ^sz· európai szabadalomalkalmazási leírás (1987. szeptember 9) egy sor N-szubsztituált aril-alkil- és aril-alkilén-pirrolidint, -piperidint és -homopiperidint ismertet, amelyeket szív- és érrendszerre ható, hisztaminhatást gátló és szekréciógátló szerként alkalmaznak.

A 71 399 sz. európai szabadalomalkalmazási leírás szerint egy sor 2,5-diszubsztituált pirrolidin is alkalmazható tartós hatású, szív- és érrendszerre ható és hörgőtágító szerekként.

A találmány leírása

A találmány elsődleges célja olyan, (I) általános képlettel jellemezhető, új vegyületek, ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak, (R) vagy (S) sztereoizomerjeinek, illetve racém vagy nem racém keverékeinek előállítása, amelyekben R szubsztituensként hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil-csoi port áll; mindegyik R szubsztituens egymástól függetlenül lehet hidrogén, -OH, -NH-CO-H, -C0-NH₂, -NH-C0-NH₂, -NHS0₂R² csoport vagy halogén; R helyén kis szénatomszámú alkil-csoport, adott esetben szubsztituált fenil-csoport szerepel;

m valamelyik egészszám 0 és 6 között; n pedig 0 és 10 közötti egészszám.

Az (I) általános képletben előnyösen mindegyik R¹ hidrogén vagy -OH csoport, legelőnyösebben legalább három -OH csoport szerepel a molekulában (m = 3)» R előnyösen propil-csöpört; n pedig előnyösen 5 vagy 6.

·*1

-5Α dopamin agonista előnyösen az (I) általánost képletü vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójaként szerepel, amely só előnyösen olyan gyógyszerkészítményben van jelen, amelyben a só megfelelő vivőanyagokkal, legelőnyösebben orális alkalmazásra való vivőanyagokkal együtt fordul elő. Ha egy emlőst az (I) általános képletü vegyülettel gyógyszerformában kezelünk, észlelhetjük a szer farmakológiai hatását az emlősön.

Másik cél az (I) általános képletü vegyületek racém és nem racém keverékeinek, illetve (S) és (R) sztereoizomerjelnek élőállítása.

A találmány további célja nemcsak az (I) általános képlet! vegyületek és sóik előállítási eljárása, hanem ugyanezzel a módszerrel új köztitermékek előállítása is.

Például az (I) általános képletú vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, (R) vagy (S) sztereoizomerjeik, racém vagy nem racém keverékeik előállítására, ahol R szubsztituensként hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil-csoport áll; mindegyik R¹ szubsztituens egymástól függetlenül lehet hidrogén, -OH, -NH-CO-H, -C0-NH₂, -NH-C0-NH₂, -NHSO^² csoport vagy halogén; R helyén kis szénatomszámú alkil-csoport, adott esetben szubsztituált fenil-csoport szerepel; m egészszám 0 és 6 között; n pedig 0 és 10 közötti egészszám, az alábbi eljárás szolgál:

a) (14) általános képletú vegyületet, amelyben R^ helyén OR csoport van, R, m és n a fenti meghatározásoknak felelnek meg, védőcsoportot leválasztó reagenssel reagáltatunk; vagy

b) (I) általános képletú vegyületet átalakítunk (I) általános képletú vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójává; vagy

c) (I) általános képletú vegyület gyógyszerészetileg el-

.....·< ·'·' • ♦ 4 · * » ♦ · « · · •««4 4· ·««· 4 —6— fogadható sóját átalakítjuk szabad, (I) általános képlett! vegyületté; vagy

d) (I) általános képletü vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját átalakítjuk ugyanezen vegyület egy másik, gyógyszerészetileg elfogadható sójává; vagy

e) (I) általános képletü vegyületet szétválasztunk (R) és (S) sztereoizomerjeire·

Például olyan, (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, (R) vagy (S) sztereoizomerjeik, racém vagy nem racém keverékeik előállítása.

Például eljárás olyan, (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, (R) vagy (S) sztereo» izomerjeik, racém vagy nem racém keverékeik előállítására, amelyekben R szubsztítuensként hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil-csoport szerepel; mindegyik R¹ helyén védett hidroxil-csoport áll; m egészszám 0 és 6 között; n pedig 1 és 10 közötti egészszám, amelynek során (15) általános képletü vegyületet, amelyben r\ m és n a fenti meghatározásoknak felelnek meg, redukálószerrel reagáltatunk..

Még további tárgya a találmánynak olyan gyógyszerkészítmények adagolási formák előállítása, amelyek (I) általános képletü vegyületet vagy sóját gyógyszerészetileg elfogadható, nem toxikus vivőanyaggal együtt tartalmazzák.

Még további tárgya a találmánynak eljárás emlősök magas vérnyomásának, vértolulásos szívrohamának, heveny és idült veseelégtelenségének, anginájának és kóros prolaktin túlműködésének kezelésére a találmány szerinti gyógyszerforma beadagolásával.

...... .......-........ ' ' ................ ”·..... ·· 4··· ··*»··« * « * · · * · • · · · · .

····· ·»· ·>

• ···« ·* ·f·· *

-7A találmány jellegzetessége, hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik orális adagolásban hatásosak.

A találmány további jellegzetessége, hogy az (I) általános képletü vegyületek hatékony eljárással előállíthatók, és hogy a találmány szerinti eljárások racém keverékek vagy optikailag tiszta sztereoizomerek előállítását is lehetővé teszik.

A találmány szerinti eljárás előnye, hogy az általa előállított, (I) általános képletü vegyületek igen hatásos dopamin agonisták.

A találmány szerinti vegyületek fontos előnye, hogy orálisan alkalmazhatók a magas vérnyomás, vértolulásos szívrendellenességek, heveny és idült veseelégtelenség, angina és kóros prolaktin túlműködés kezelésére.

A találmány ilyen és egyéb célkitűzései, előnyei és jellegzetességei világossá válnak a jártas szakemberek számára a különböző vegyületek, sóik, előállítási módszereik és alkalmazásuk alábbi részletei alapján.

Meghatározások

Alkil” olyan elágazó vagy egyenes szénláncú, telített szénhidrogén láncot jelent, amely 1-10 szénatomot tartalmaz, így metilt, etilt, propilt, izopropilt, n-butilt, szek.butilt, terc.butilt, pentilt, n-hexilt, 2-metil-heptilt, n-oktilt és hasonlókat, ha más megjelölés nincs.

Kis szénatomszámú alkil” olyan elágazó vagy egyenes szénláncú, telített szénhidrogén láncot jelent, amely lr-4 szénatomot tartalmaz, így metilt, etilt, propilt, izopropilt, terc.butilt, butilt és hasonlókat, ha más megjelölés nincs.

Kis szénatomszámú alkoxi olyan -0R csoportot jelent, amelyben R a fenti meghatározás szerinti, kis szénatomszáaú

............· -...... ♦· ♦·♦·........·« . ·«·« • « · · · « · ··*··.

/ ···· · ··· ·

-y · ···· ·· ·«·· · alkil-csoport· 'Halogén*· a jelen leírásban fluort, klórt, brómot vagy jódót jelent, ha más megjelölés nincs·

Fenil a jelen leírásban fenil-gyököt, adott esetben monoszubsztituált vagy diszubsztituált fenil-csoportot jelent, amelyben a szubsztituensek a kis szénatomszámú alkoxi-csoportok, hidroxil-csoport vagy halogének közül választhatók·

Adott esetben azt jelenti, hogy az utána következő esemény vagy feltétel vagy megvalósul, vagy nem, és a leírás tartalmaz olyan eseteket, amelyekben az említett esemény vagy feltétel előfordul és olyanokat is, amelyekben nem. Például adott esetben szubsztituált fenil azt jelenti, hogy a fenil lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált, és a leírásban szerepel szubsztituálatlan és szubsztituált fenil-csoport is.

Fenetil” jelentése C^CHgCHg- képletú fenil-etil gyök.

Benzil olyan fenil-csoportot jelent, amely a gyűrűn szubsztituensként metilén-csoportot tartalmaz.

Protonmentes poláris oldószer” a jelen leírásban olyan szerves oldószereket jelent, amelyek vagy vízzel nem elegyedők, így halogénezett szénhidrogének, pl. metilén-klorid, kloroform stb. vagy vízzel elegyedők, így tetrahidro-furán, dimetoxi-etán, dimetil-formamid stb.

Védőcsoport bármilyen alkalmas kémiai csoportot jelenthet, amelyet a gyakorlatban szokásosan alkalmaznak a szerves kémiában a molekula egy vagy több fő funkciós csoportjának módosítására, hogy egy kémiai reakciót szelektíven a többfunkciós molekula egy másik reakcióképes helyére irányítsunk. A védőcsoport tipikusan szelektív módon képződik, és stabil a molekula következő reakciójában, majd szelektíven eltávolítható olyan reagenssel, amely nem támadja meg a visszaalakuló

-99 *»9Λ . 99 9999

9 9 9 9 9 · • · · · · · funkciós csoportot. A hidroxil-csoport alkalmas védőcsoportjai a kis szénatomszámú alkil-csoportok. Az amino-csoportok megfelelő védőcsoportjai a karbamátok, így a metil-karbamátok és származékaik, például ciklopropil-metil, diizopropil-metil-,

9-fluorenil-metil-karbamát és hasonlók; szubsztituált etil-karbamátok, így 2,2,2-triklór-etil-, 2-halo-etil-lfarbamát és hasonlók; szubsztituált propil- és izopropil-karbamátok, így 1,Ι-dimetil-propinil-, l-metil-l-fenil-etil és származékai! izobutil- és t-butil-karbamát, t-amil-karbamát, vinil- és allil-karbamát, fenil- és szubsztituált fenil-karbamát, benzil-karbamát és származékai, így p-metoxi-benzil-, 3,5-dimetoxi-benzil-, o- és ρ-nitro-benzil-, halobenzil-karbamát és hasonlók; amidok és származékaik, így N-acetil-amid és származékai, például Ν-diklór-acetil-, N-trifluor-acetil-amid és hasonlók, szubsztituált N-propionil-származékok, így Ν-5-fenil-propionil- és származékai, N-o-nitro-cinnamoil-amid és hasonlók; gyűrűs imid származékok, így Ν-ftaloil-, N-2,5-difenil-maleil- és hasonlók. Alkalmas védőcsoport a hidroxil számára például bármely, tetszőlegesen szubsztituált alkil-csoport, így metil, etil, propil stb.; alkilén-csoportok, így allil-csoport; vagy tetszőlegesen szubsztituált benzil-, tritil- és hasonló csoportok.

•s

Eltávozó csoport azt a csoportot jelenti, amely nukleofil reagenssel kémiai reakcióban eltávolítható, például klór, bróm, jód, szulfonát-észter, szulfinát-észter, karbamát és hasonlók.

Gyógyszerészetileg elfogadható só olyan sót jelent, amely a találmány szerinti szabad bázis biológiai hatásosságát és tulajdonságait megőrzi, és sem biológiailag, sem más szempontból nem ellenjavallt· Ezek a sók vagy szervetlen savakból, így sósavból, bróm-hidrogén-savból, kénsavból, salétromsavból,

9 9 9 9 9

99999 9 99 9

-10- /-9 ............

foszforsavból és hasonlókból, vagy szarvas savakból, így ecetsavból, oxálsavból, propionsavból, glikolsavból, szőlősavból, malonsavból, borostyánkősavból, almasavból, maleinsavból, fumársavból, borkősavból, citromsavból, benzoesavból, fahéjsavból, mandulasavból, metán-szulfonsavból, etán-szulfonsavból, p-toluol-szulfonsavból és hasonlókból készülhetnek,

A találmány szerinti vegyületek aszimmetria-centrumot tartalmaznak, ezért sztereoizomerek keverékeiként vagy egyedi (R) , (S), illetve (R,8) sztereoizomerek alakjában állíthatók elő. Az egyedi sztereoizomerek optikailag aktív kiindulási anyagból nyerhetők vagy a szintézis megfelelő stádiumában a köztitermék racém vagy nem racém keverékének szétválasztásával vagy az (I) általános képletü vegyület racém vagy nem racém keverékének szétválasztásával. Le kell szögezni, hogy mind az egyedi (R) , (S) vagy (R,S) sztereoizomerek, mind a sztereoizomerek racém vagy nem racém keverékei tárgyai a találmánynak.

A találmánnyal összefüggésben az (R) sztereoizomer az előnyös· ”LAH*· a lítium-alumínium-hidrid rövidítése.

•’BH^.DMS” a borán-dimetil-szulfid rövidítése.

•’THF” a tetrahidro-furán rövidítése.

‘•Izomerek** olyan, különböző vegyületek, amelyeknek molekulaképlete azonos, ••Sztereoizomerek” olyan izomerek, amelyek csak az atomok térbeli elrendeződésében különböznek.

Enantiomerek” olyan sztereoizomer párok, amelyek egymásnak fedésbe nem hozható tükörképei.

••Diasztereoizomerek” olyan sztereoizomerek, amelyek egymásnak nem tükörképei.

Epimerek olyan diasztereoizomerek, amelyek csak egy • « ·

11—// ········» —χχ·· /y · ···· ·· ···· · aszimmetrikus centrum konfigurációjában különböznek egymástól.

Racém keverék” olyan keverék, amely az egyedi enantiomereket egyenlő arányban tartalmazza. Nem racém keverék” olyan keverék, amely az egyedi enantiomereket vagy sztereoizomereket nem egyenlő arányban tartalmazza.

Kezelés” ebben a leírásban emlősök, elsősorban ember valamilyen betegségének és/vagy állapotának megfelelő beavatkozást jelent, amely (A) megelőzi a betegség és/vagy állapot bekövetkezését olyan alanyon, amely hajlamos lehet a betegségre és/vagy állapotra, de azt még nem diagnosztizálták rajta; vagy (B) megfékezi a betegséget és/vagy állapotot, azaz megszűnteti a további kifejlődését; vagy (C) enyhíti a betegséget és/vagy állapotot, azaz a betegség és/vagy állapot visszafejlődését okozza.

A találmány szerinti vegyületek nevezéktanát az (I) általános képletü vegyület példáján az alábbiakban mutatjuk be.

Az (la) képlet a vegyület szerkezetét és molekuláinak számozását mutatja. Az elnevezése például az olyan, (I) általános képletü vegyület racém keverékének ((R) és (S) sztereoizomerek), amelyben az R szubsztituens propil-csoport, R^ helyén hidroxil-csoport van, m=4 és n=5 a következő: (R,S)-2-(3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 5-(N-( 3,4-dihidroxi-fenetil) -N-propil-amino)-pentil)-pirrolidin.

Az olyan, (I) általános képletü vegyület, amelyben az R szubsztituens propil-csoport, R¹ helyén hidroxil-csoport van, m=4 és n=6, az (R,S)-2-(3,4-dihidroxi-benzil)-1-(6-(N-(3,4-dihidroxi-fenetil) -N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin.

• · · · · · ···· · · · · · ············ —12“

Az olyan, (I) általános képlet! vegyület hidrogén-bromidos sójának egyik sztereoizomerjét, amelyben az R szubsztituens propil-csoport, R^ pedig hidroxil-csoport, m=3 és n=6, (R) -2-( 3,4-dihidroxi-benzil) -l-( 6-(N-( 4-hidroxi-f enet il) -N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrobromidnak nevezzük.

Az olyan, (I) általános képlet! vegyület sósavas sóját, amelyben az R szubsztituens propil-csoport, R^ pedig hidroxil-csoport, m=3 és n=5, (R)-2-(3,4-dihidroxi-benzil)-l-(5-(N-(3-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-pentil)-pirrolidin-dihidrokloridnak nevezzük.

Reprezentatív vegyületek

Az (I) általános képlet!, jellegzetes vegyületeket és sóikat az alábbiakban megadjuk. Székét a vegyületeket és (R) vagy (S) sztereoizomerjeiket, illetve racém keverékeiket a találmány szerinti eljárás fent ismertetett lépéseivel állíthatjuk elő. Az (R) izomerekhez kiindulási anyagként (R)-prolint alkalmazunk. Az (S) vegyületekhez és a racém keverékekhez : (S)-prolinból, illetve az (R)- és (S)-prolin racém keverékéből indulunk ki. Az (R)-prolin adja az (I) általános képlet! (R)-vegyületeket, míg az (S)-prolinból az (S)-vegyületek képződnek.

(R)-2-(3,4-dihidroxi-benzil)-l-(5-(N-( 3,4-dihidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-pentil)-pirrolidin-dihidrobromid (R)-2-( 3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 6-(N-(3,4-dihidroxi-fenetil) -N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin (R) -2-( 3,4-dihidroxi-benzil) -l-( 5-( N-( 3,4-dihidroxi-fenetil) -N-propil-amino)-pentil)-pirrolidin-dihidrobromid

Wd⁵ = -*.25 (S) -2-( 3,4-dihidroxi-benzil) -l-( 5-( N-( 3,4-dihidroxi-fenetil) -N-propil-amino)-pentil)-pirrolidin-dihidrobromid • ·4 4 • ·4 · · »··· • · · ·4 • · · · 44 •4444 4 ··· • 44*4 44 · 4 4 44

-13Wjj⁵ _{= +}2,12 (R) -2-( 3,4-dihidroxi-benzil)-1-( 6-(Ν-(3,4-dihidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrobromid M §⁵ = -5.86 (R ,S) -2-( 3,4-dihidroxi-benzil) -l-( 6-(N-( 3,4-dihidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrobromid 471 (m+1, DCI) (S) -2-( 3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 6-(N-(3,4-dihidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrobromid

Md^{5 = +5}*⁶⁸ (R) _2-( 3,4-dihidroxi-benzil) -l-( 5-(N-( 3,4-dihidroxi-f enetil)-N-butil-amino)-pentil)-pirrolidin (R) -2-( 3,4-dihidroxi-benzil) -l-( 6-(N-( 3,4-dihidroxi-fenetil)-N-butil-amino)-hexil)-pirrolidin (R) _2-( 3,4-dihidroxi-benzil) -l-( 6-( N-( 3,4-dibidroxi-f enetil)-N-butil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrobromid (R)-2-( 3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 5-(N-( 4-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-pentil)-pirrolidin-dihidrobromid =-5,W (r)-2-( 3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 5-(N-( 3-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-pentil)-pirrolidin (R) -2-( 3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 5-(N-(4-hidroxi-f enetil)-N-propil-amino)-pentil)-pirrolidin-dihidrobromid (r) -2-( 3,4-dihidroxi-benzil) -l-( 5-( N-( 3-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-pentil)-pirrolidin-dihidrobromid

Wd⁵ = -1.15 (S) -2-( 3 ,4-dihidroxi-benzil) -l-( 5-(N-( 3-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-pentil)-pirrolidin-dihidrobromid [λ]25 _{= +2(12}

-14• « • ♦ * ··· ·· · ·« « • · ♦ · · (R)-2-(3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 7-(N-( 3,4-dihidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-heptil)-pirrolidin (R) -2-( 3,4-dihidroxi-benzil) -l-( 6-(N-( 4-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin olvadáspont: 113,5-116,5°C (R) -2-( 3,4-dihidroxi-benzil) -l-( 6-(N-(4-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrobromid ₌ _4_>36 (R) -2-(3,4-dihidroxi-benzil) -l-( 6-( N-( 4-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidroklorid olvadáspont: 7O,5-73°C (R) -2-( 3,4-dihidroxi-benzil) -l-( 6-(N-( 4-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dimaleát olvadáspont: 147-149,5°C (R) -2-( 3,4-dihidroxi-benzil) -l-( 5-( N-( 3,4-dihidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-pentil)-pirrolidin-dihidroklorid W d⁵ = -5,42 (R) -2-( 3,4-dihidroxi-benzil) -l-( 6-(N-( 3,4-dihidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexiD-pirrolidin-dihidroklorid (R)-2-( 3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 5-(N-(4-hidroxi-fenetil)-N-butil-amino)-pentil)-pirrolidin (R)-2-( 3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 6-(N-( 4-hidroxi-fenetil)-N-butil-amino)-hexil)-pirrolidin (R)-2-(3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 6-(N-( 4-hidroxi-fenetil)-N-butil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrobromid olvadáspont: 162-164°C , [ojp⁵ = -5,14 (R)-2-( 3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 7-(N-( 4-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-heptil)-pirrolidin (R) -2-( 3,4-dihidroxi-benzil) -l-( 6-(N-( 3-hidroxi-fenetil) -N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrobromid

-15[<]25 ₌ -2,91 (R ,S) -2-( 3,4-dihidroxi-benzil) -1-( 6-( Ν-( 3-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrobromid

454 (m+) (S) -2-( 3,4-dihidroxi-benzil) -l-( 6-( N-( 3-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrobromid olvadáspont: 181-183°C, Mr⁵ = +3,02 (R)-2-( 3,4-dihidroxi-benzil) -l-( 5-( N-( 4-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-pentil)-pirrolidin-dihidroklorid (R)-2-(3,4-dihldroxi-benzil)-l-( 5-(N-( 3-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-pentil)-pirrolidin-dihidroklorid (a) -2-( 4-hidroxi-benzil) -l-( 5-( N-( 3,4-dihidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-pentil)-pirrolidin (R) -2-( 4-hidroxi-benzil) -l-( 6-(N.-( 3,4-dihidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin (R)-2-( 3-hidroxi-benzil)-l-( 5-(N-( 3,4-dihidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-pentil)-pirrolidin-dihidrobromid (R)-2-( 3-hidroxi-benzil)-l-( 6-(N-( 3,4-dihidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrobromid (r)-2-( 4-hidroxi-benzil)-l-( 5-(N-( 3,4-dihidroxi-fenetil)-N-butil-amino)-pentil)-pirrolidin (R) -2-(4-hidroxi-benzil) -l-( 6-(N-( 3,4-dihidroxi-fenetil)-N-butil-amino)-hexil)-pirrolidin és (R)-2-( 4-hidroxi-benzil) -l-( 6-(N-( 3,4-dihidroxi-fenetil)-N-butil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrobromid ····« ·· ·»4»

-16Α találmány előnyös kivitelezésének részletes leírása

Világossá kell tenni, hogy az itt alkalmazott leírások csak a találmány egyes kivitelezéseit tartalmazzák, és nem jelentenek korlátozást, mivel a találmány hatályát csupán az igénypontok korlátozzák.

Meg kell jegyezni, hogy mind a leírásban, mind az igénypontokban egy”, “egyes’?, “valamely” és hasonló megjelölések többesszámban is értendők, hacsak a szövegösszefüggésből nem világos az egyesszámú értelmezés kizárólagossága. Tehát például “valamely dopamin agonista vegyület” jelenti az ilyen vegyületek keverékét is; “a hidrogénezési reakció” hidrogénezési reakciók többes csopprtját is jelenti; ”egy észter” észterek elegyét is jelenti, és így tovább.

Előállítási eljárások (I., II. és III. reakcióvázlat)

A találmány szerinti, optikailag tiszta, (I) általános képletú vegyületet, például (R) sztereoizomert úgy állítjuk elő, hogy kereskedelemben kapható, optikailag egynemű kiindulási anyagot (pl. az Aldrich Chemical Companytól (Wisconsin) és a Fluka Chemical Corporationtől beszerezhető az (R)- és (S)-prolin) alkalmazunk az I. reakcióvázlat (8) általános képletű köztitermékének készítéséhez. Ezt a (8) általános képletü köztiterméket haszháljuk kiindulásianyagként a III. reakcióvázlatban, amelynek eredményeképpen az (I) általános képletü vegyület optikailag egynemű, (R)-formáját kapjuk. Az (S) formához ugyanilyen módon juthatunk a kiindulásianyag (S) formájából, racém keverékhez pedig racém kecerékből kiindulva.

• · · • · · · · *

-17A jelen találmányi leírás azt rögzíti, amit a legcélszerűbb és legelőnyösebb megvalósításnak tekintünk. Le kell azonban szögezni, hogy a találmány hatályán belül ezek kiindulási pontok lehetnek, és gyakorlott szakemberek számára nyilvánvaló módosítások eszközölhetők e leíráshoz képest.

Az I, reakcióvázlat 1. lépése

A (2) képletü vegyület előállítása

Az 1. lépésben az (R)- vagy (S)-prolin amin funkcióscsoportját védeni kell, előnyösen trifluor-acetil védőcsoporttal. Tipikus kivitelezésként az (1) képletü amint iners oldószerben,' így benzolban, toluolban, acetonitrilben, dietil-éterben, kloroformban, metilén-kloridban vagy előnyösen tetrahidro-furánban reagáltatjuk 1-5 mólegyenértéknyi, előnyösen 2 mólegyenértéknyi trifluor-acetilező szerrel, előnyösen etil-trifluor-acetáttal, 1-3 mólegyenértéknyi, előnyösen mintegy 1,5 mólegyenértéknyi tercier szerves bázis, így piridin, N-metil-piperidin, Máimétil-amino)-piridin vagy hasonlók, előnyösen 1,1,3,3-teti‘ametil-guanidin jelenlétében. A reakciót 0-40°C-on, előnyösen 25°C körüli hőmérsékleten, 10 perc és 4 óra közötti időtartammal, előnyösen mintegy 30 perc alatt hajtjuk végre. Amikor a reakció lényegében teljessé válik, a (2) képletü l-(trifluor-acetil)-(R)- vagy -(S)-prolin terméket a szokásos módszerek valamelyikével elkülönítjük.

Az I, reakcióvázlat 2. lépése

A (3) képletü vegyület előállítása

A 2. lépésben a (2) képletü, nitrogénen védett prolint olyan származékká alakítjuk át, amely szerves fémvegyülettel reagáltatva ketont eredményez. Karboxil-csoportok átalakítása ketonná ^1 ismert eljárás a szakmában. Ehhez a karboxil-cső

-18portot sav-halóiddá kell átalakítani, majd ezt lítium-dialkil-réz reagenssel vagy szerves kadmium-vegyülettel reagáltatni, avagy a karboxil-csoportot tercier-amiddá alakítjuk át, majd ezt Grignard-reagenssel vagy szerves lítium-származékkal reagál tat juk. Ilyen reakciókat részletesen tárgyal March (Advanced Organic Chemistry, 2. kiad., pl. p.459-440). Itt felhasznált részletei is megtalálhatók e közleményekben. Az előnyös módszer a karboxil-csoport átalakítása vegyes anhidriddé difenil-foszforsavval, legelőnyösebben (R)- vagy (S)-l-(trifluor-acetil)-2-pirrolidin-karbonsav és difenil-foszforsav vegyes anhidridjévé ((5) képletü vegyület). Tipikus eljárásként a (2) képletü védett amint feloldjuk a fenti meghatározás szerinti, iners oldószerben, előnyösen metilén-kloridban, és reagáltatjuk 0,5-1,5 mólegyenértéknyi, előnyösen 1 mólegyenértéknyi szerves foszforsav-kloriddal, előnyösen difenil-foszforsav-kloriddal 1-5 mólegyenértéknyi, előnyösen mintegy 1,5 mólegyenértéknyi tercier szerves bázis, így piridin, N-metil-piperidin vagy hasonlók, előnyösen N-metil-morfolin jelenlétében. A reakciót -20 és +20°C között, előnyösen 0°C körül, 5 perc és 1 óra közötti időtartammal, előnyösen mintegy 10 perc alatt hajtjuk végre, majd a hőmérsékletet 0-50°C közé, előnyösen mintegy 25°C-ra emeljük, és ezen tartjuk 5-60 percig, előnyösen mintegy 10 percig. Amikor a reakció lényegében teljessé válik, a (5) képletü terméket a szokásos módszerek valamelyikével elkülönítjük. A (5) képletü (R)- vagy (s)«1—(trifluor-acetil)-2-pirrolidin karbonsav/difenil-foszforsav vegyes anhidrid nedvszívó, hőre és nedvességre bomló anyag, ezért célszerű a következő lépésben késedelem nélkül felhasználni.

-19• · ·»··

Az I, reakcióvázlat 3a lépése

Az (3) általános képletü vegyület előállítása

A 3a lépésben (5) általános képletü Grignard-reágenst állítunk elő ismert módszerrel. A bróm-benzol származékot lassan magnézium-forgácshoz adagoljuk, protonmentes oldószerben, így THF-ben vagy dietil-éterben szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen a forrásponton, visszafolyóhütő alatt. A reakció indításához kis mennyiségű (egy kristályszemnyi) jódot alkalmazhatunk. A magnézium-forgács mennyisége 1,1-1,5 mólegyenérték közötti legyen. A reakció általában 1-6 óra után teljessé válik.

Az I. reakcióvázlat 3b lépése

A (6) általános képletü vegyület előállítása

A 3b lépésben a (3) képletü (R)- vagy (S)-l-(trifluor-aceti’l)-2-pirrolidin-karbonsav/difenil-foszforsav vegyes anhidridet (6) általános képletü ketonná alakítjuk át. Tipikus eljárásként a (3) képletü vegyületet a fenti meghatározás szerinti, iners oldószerben, előnyösen tetrahidro-furánban feloldjuk, lehűtjük -100 és -50°C közé, előnyösen -60 és -70°C közé. A hideg oldathoz hozzáadunk 1-2 mólegyénértéknyi, előnyösen 1,1 mólegyénértéknyi, (5) általános képletü Grignard-reágenst olyan ütemben, hogy a hőmérséklet az előnyösnek mondott tartományon belül maradjon. Ez után a reakcióelegy hőmérsékletét engedjük 0-30°C-ig, előnyösen mintegy 25°C-ig emelkedni 5-30 óra alatt, előnyösen mintegy 14 óra alatt. Amikor a reakció lényegében teljessé válik, a (6) általános képletü (R)- vagy (S)-l-( trifluor-acetil)-2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-pirrolidin terméket elkülönítjük, és a szokásos módszerek valamelyikébe!, előnyösen krómatográfiával tisztítjuk.

-20Αζ I, reakcióvázlat 4. lépése

A (7) általános képletú vegyület előállítása

A 4. lépésben a (6) általános képletú ketont redukáljak a (7) általános képletú (R)- vagy (S)-l-(trifluor-acetil)-2-(5,4-dimetoxi-benzil)-pirrolidinné. Tipikus eljárásként a (6) általános képletú vegyületet a fenti meghatározás szerinti, iners oldószerben, előnyösen metilén-kloridban feloldjuk. Az oldathoz hozzáadunk 5-20 mólegyenértéknyi, előnyösen 10-12 mólégyenértéknyi redukálószert, előnyösen trietil-szilán/bór-trifluorid-éterátot· A reakciót 0-30°C-on, előnyösen 25°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre 1-7 nap alatt, előnyösen 3 nap alatt. Amikor a reakció lényegében teljessé válik, a (7) általános képletú terméket a szokásos módszerek valamelyikével elkülönítjük.

Az I.' reakcióvázlat 5. lépése

A (8) általános képletú vegyület előállítása _x

Az 5. lépésben a (7) általános képletú vegyületről eltávolítjuk a védőcsoportot. Tipikus eljárásként a (7) általános képletú vegyületet protonaktív oldószerben, így etanolban, n-propanolban, n-butanolban, tere.bútanolban vagy ezekhez hasonlóban, előnyösen izopropanolban feloldjuk. Az oldathoz

5-50 mólegyenértéknyi, előnyösen mintegy 20 mólégyenértéknyi savat, például kénsavat, HBr-t vagy hasonlót, előnyösen 12,5 M sósavat adunk. A reakciót a választott oldószer forrpontján, előnyösen 70-90°C-on, visszafolyóhútő alatt, 8-48 óra időtartamban, előnyösen mintegy 24 óra alatt hajtjuk végre. Amikor a reakció lényegében teljessé válik, a (8) általános képletú (R)- vagy (S)-2-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirrolidint szokásos módszerrel elkülönítjük.

• ·

A II. reakcióvázlat 6« lépése

A (10) általános képletü vegyület előállítása

A 6. lépésben a (10) általános képletü köztiterméket állítjuk elő, amelyben szubsztituensként 1, 2 vagy 5 szénatomos alkil-lánc szerepel. Ehhez fenetil-amin származékot reagáltatunk sav-haloiddal tercier szerves bázis (pl. trietilamin, piridin) jelenlétében, megfelelő iners oldószerben (pl. diklór-metánban). 1-1,5, előnyösen 1,1-1,2 mólegyenértéknyi sav-haloidot és 1,5-5» előnyösen 2-2,5 mólegyenértéknyi bázist alkalmazunk. A reakciót -10 és +50°C között, előnyösen 0-20°C-on hajtjuk végre. A reakció időtartama általában 1-4 óra. A reakcióterméket szokásos módon, pl. extrahálással, kristályosítással vagy hasonló eljárással különítjük el és tisztítjuk.

A II, reakcióvázlat 7. lépése

A (11) általános képletü vegyület előállítása

A 7. lépésben a (10) általános képletü köztiterméket N-alkilezett fenetil-amin köztitermékké ((11) általános képletü vegyület) redukáljuk, például lítium-alumínium-hidrid (LAH) vagy borán/dimetil-szulfid komplex (BHj.DMS) redukálószerrel. Tipikus eljárásként a (10) általános képletü amid köztiterméket THF-ben feloldjuk, és cseppenként hozzáadjuk THF-ban oldott LAH-hez 25-70°C-on, előnyösen 40-60°C-on.

1- 1,5» előnyösen 1,2-1,5 mólegyenértéknyi LAH-et alkalmazunk. A reakcióelegyet visszafolyóhütő alatt 1-6 óráig, előnyösen

2- 4 órát forraljuk. A reakcióterméket szokásos módon, pl. szűréssel, az oldószer elpárologtatásával vagy hasonló módszerrel elkülönítjük.

/ • •99

-22Másik megoldás szerint a (10) általános képletü amidot vízmentes THF-ben feloldjuk, és hozzáadjuk 2-10, előnyösen 5 mólegyenértéknyi, THF-ben oldott borán/dimetil-szulfid (BHj.DMS) komplexhez. A reakcióelegyet visszafolyóhűtő alatt 1-4 óráig, előnyösen 2 órát argon atmoszférában forraljuk. Lehűtjük szobahőmérsékletre, először metanolt, majd HCl-val telített metanolt adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet

10-30 percig, előnyösen 15-20 percig melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk izopropanolban, és addig adunk hozzá dietil-étert, amíg az oldat enyhén homályossá nem válik. A (11) általános képletü köztitermék általáhan 10-20 óra alatt szobahőmérsékleten kikristályosodik.

A (11) általános képletü köztiterméket, ha az R szubsztituens metil-csőport, az alábbi két módszér egyikével állíthatjuk elő: a) a (9) általános képletü köztiterméket hangyasav-anhidriddel reagáltatjuk, majd boránnal redukáljuk, vagy b) megfelelően szubsztituált fenil-ecetsavat savkloridjává alakítjuk át, majd a sav-kloridot metil-aminnal kezeljük, amikor is sav-amiddá alakul át, végül az amidot boránnal redukáljuk, így olyan, (11) általános képletü köztiterméket kapunk, amelyben az R szubsztituens metil-csoport. Azt az (I) általános képletü vegyületet tehát, amelyben R helyén metil-csoport van, ebből a (11) általános képletü és R szubsztituensként metil-csoportot tartalmazó köztitermékből állíthatjuk elő a

II. és III. reakcióvázlatot követve.

A II. reakcióvázlat 8. lépése

A (12) általános képletü vegyület előállítása

A 8. lépésben a (11) általános képletü köztiterméket »··« ·· • ·

6J-halogén-alkanoil-kloriddal, így 6-bróm-hexanoil-kloriddal acilezzük szervetlen, bázis, pl. kálium-karbonát jelenlétében, vizes közegben. Tipikus eljárásként az (jj-halogén-alkanoil-kloridot cseppenként hozzáadjuk N-alkil-fenetil-amin-hidroacetátos oldatához. 1-1,6, előnyösen

1,3-1»^ mólegyenértéknyi to-halogén-alkanoil-kioridot és 1,2-1,8,

0-50°C-on, előnyösen O-lO°C-on hajtjuk végre. A reakcióidő általában 1-5 óra, előnyösen 2-5 óra. A (12) általános képletü reakcióterméket (köztitermék) szokásos módszerekkel, pl. extrahálással, szűréssel, bepárlással vagy hasonló módokon különítjük el.

Olyan, (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R helyén hidrogén van, úgy állíthatunk elő, hogy a 8. lépésben keletkezett, (9) általános képletü vegyület reagáltatásával a (II) általános képletü helyett. Ez után a III. reakcióvázlat követésével állíthatok elő azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R helyén hidrogén van.

A III, reakcióvázlat 9, lépése

A (13) általános képletü vegyület előállítása

A 9· lépésben a (13) általános képletü köztitermékeket úgy állítjuk elő, hogy a (8) általános képletü 2-benzil-pirrolidint (12) általános képletü N-(<_>j-halogén-alkanoil)-fenetil-aminnal kondenzáljuk. Tipikus eljárásként a reakciót aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban hajtjuk végre, a (8) és (12) általános képletü köztitermékeket egyenlő mólarányban alkalmazva, 2-5, előnyösen 3-4 mólegyenértéknyi tercier szerves bázis (pl. trietil-amin) és mintegy 1 mólegyenértéknyi szervetlen bázis (pl, KpCO-z) , valamint kis mennyiségű NaJ jelenlétében.

-24A reakcióhőmérséklet szobahőfoktól 100°C-ig terjedhet, előnyösen 5O-7O°C. A reakcióidő általában 6-24 óra. A (13) általános képletú reakciótermék (köztitermék) elkülönítése szokásos módszerekkel történik, pl. extrahálással, bepárlással vagy hasonló eljárásokkal.

A III. reakcióvázlat 10. lépése

A (14) általános képlett! vegyület előállítása

A 10. lépésben a (13) általános képlett! köztitermék karbonil-csoportját szénhidrogénné redukáljuk ((14) általános képlett! köztitermék) a 7. lépésben leírt eljárással. A (14) általános képlett! köztiterméket szokásos módszerekkel elkülönítjük, majd szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tovább tisztítjuk.

A III. reakcióvázlat 11. lépése

Az (I) általános képlett! vegyület előállítása

A 11. lépésben az (I) általános képlett! vegyöleteket úgy kapjuk meg, hogy a (14) általános képlett! köztiterméket ismert módszerrel demetilezzük. Tipikus eljárásként a reakciót iners oldószerben, így diklór-metánban végezzük, 0°C és szobahőmérséklet között, nitrogén atmoszférában. Metilén-kloridban oldott, 1 Μ ΒΒγ^ vagy BCl^ oldatot alkalmazunk nagy fölöslegben (4-10, előnyösen 6-8 mólegyénérték). Amikor a reakció lényegében teljessé válik, amit vékonyrétegkromatográfiás próbákkal ellenőrzünk, az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. További, átkristályosításos tisztítás után az (I) általános képletü vegyületet dihidrobromid vagy dihidroklorid só alakjában kapjuk meg.

25'

Olyan, (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben r! szubsztituensként nem -OH szerepel, a következőképpen lehet előállítani: Például 4-metoxi-bróm-benzolt átalakítunk 2-(4-metoxi-benzil)-pirrolidinné az I. reakcióvázlat 1-5. lépései szerint. A 2-(4-metoxi-benzil)-pirrolidint ecetsavban oldott tömény salétromsavval nitráljuk katalitikus mennyiségű tömény kénsav jelenlétében 0-5°C-on. A 2-(5-nitro-4-metoxi-benzil)-pirrolidint elkülönítjük, és szokásos módszerekkel, pl. extrahálással, kromatografálással, kristályosítással vagy hasonló eljárásokkal tisztítjuk.

A 2-(5-nitro-4—metoxi-benzil)-pirrolidint (12) általános képletü köztitermékkel kondenzáltatjuk, így (15) általános képletű vegyülethez jutunk. Ezt redukáljuk (14) általános képletü vegyülétté, redukálószerként például borán/dimetil-szulfid (BH^.DMS) komplexet alkalmazva, a III. reakcióvázlat 9« és 10. lépése szerint. A (14) általános képletü 2-(5-amino-4-metoxi-benzil)-pirrolidin köztiterméket számos amid-származékká alakíthatjuk át a szakemberek által ismert módszerek segítségével.

Például a (14) általános képletü köztiterméket metilén

-kloridban metán-szulfonil-kloriddal kezelhetjük tercier szerves bázis, így trietil-amin jelenlétében. így (14) általános képletü 2-( 5-metil-szulfonil-amino-4-metoxi-benzil)-pirrolidin

tű 2-(5-metil-szulfonil-amino-4-hidroxi-benzil)-pirrolidin dihidrobromid, illetve dihidroklorid sóját eredményezi (III. reakcióvázlat 11. lépése).

• · · ·

-26Hatásosság és adagolás

Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható, nem toxikus észtereik és sóik hatásosak a magas vérnyomás, a vértolulásos szívrendellenesség, a heveny és idült veseelégtelenség, az angina és a kóros prolaktin-túlműködés kezelésére emlősöknél. E vegyületeket mind a betegségek megelőzésére, mind kezelésére alkalmazni lehet.

Olyan gyógyszer-kiszerelések, amelyek az (I) általános képletü vegyületeket vagy sóikat tartalmazzák, ebben a formában beadhatók magas vérnyomásban vagy vértolulásos szívrendellenességben szenvedő betegeknek. Ezek a vegyületek dopamin agonistaként hatnak, amikor enyhítik a magas vérnyomást, és javítják a szívműködést. Ezen kívül e készítmények más állapotok kezelésére is használhatók, mint azt a jártas szakemberek tudják.

A találmány szerinti hatóanyagok és sóik bármilyen ismert módon bevihetők, ahogy szívszabályozó szerek esetében szokásos. Ezek a módok lehetnek orális és intravénás alkalmazások, előnyösebb az orális bevitel. Célszerű az intravénás alkalmazást krízishelyzetekre korlátozni, amikor a beteg nem képes lenyelni vagy önmagát a gyógyszerrel kiszolgálni.

A kívánt alkalmazási módtól függően a készítmények lehetnek szilárdak, félszilárdak vagy folyékonyak, így például tabletták, drazsék, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók vagy hasonlók. Előnyös, ha a kiszerelési egység az egyszeri alkalmazás pontos dózisát tartalmazza. A készítmények szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokat vagy kötőanyagokat is tartalmazzák az (I) általános képletü hatóanyagokon vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóin kívül. Magukban foglalhatnak még más gyógyhatású szereket, vivőanyagokat, a hatást fokozó szereket stb.

• * · ♦ · «

-27—

Természetesen a hatóanyag headagolandó mennyisége függ a kezelt betegtől, a betegség súlyosságától, a bevitel módjától és a kezelőorvos megítélésétől. A hatásos dózis azonban. 0,001 és 50 mg/kg/nap közé esik, előnyösen 0,01-50 mg/kg_z ^/nap. Átlagos, 70 kg-os ember esetében ez 0,Ο7-35θΟ mg/nap, előnyösen 0,7-2100 mg/nap.

Szilárd készítményekhez a szokásos, nem toxikus, szilárd vivőanyagok használhatók, például gyógyszerkönyvi minőségű mannitol, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szaccharin, talkum, cellulóz, glukóz, szukróz, magnézium-karbonát és hasonlók. A találmány szerinti hatóanyagból végbélkúp is készíthető. Ehhez vivőanyagként például poli( alkilén-glikolok) , így propilén-glikol használható. Folyadékként beadható gyógyszerkészítmény például úgy készíthető, hogy a találmány szerinti hatóanyagot feloldjuk, diszpergáljuk stb., adott esetben a gyógyhatást fokozó szerekkel együtt, olyan vivőanyagban, mint például víz, fiziológiás sóoldat, vizes dextrózoldat, glicerin, etanol vagy hasonlók. így oldathoz vagy szuszpenzióhoz jutunk. Ha szükséges, a beadandó gyógyszerkészítmény kis mennyiségű, nem toxikus segédanyagokat is tartalmazhat, így nedvesítőszereket, emulgeátorokat, pH-puffereket és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-oleátot stb. Az ilyen gyógyszerformák készítési módszerei ismertek, illetve nyilvánvalók a szakemberek számára; lásd pl. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 15. kiad. (1975)· A beadandó készítmény mindenképpen olyan mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot ka)t, hogy enyhítse a kezelt beteg tüneteit.

• · · • ♦ · · —28—

Orális adagoláshoz gyógyszerészetileg elfogadható, nem toxikus készítményt alakítunk ki, szokásosan alkalmazott kötőanyagok, így például gyógyszerkönyvi minőségű mannitol, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szaccharin, talkum, cellulóz, glukóz, szukróz, magnézium-karbonát és hasonlók bekeverésével. Ilyen készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók, tabletták, drazsék, kapszulák, porok, retard készítmények és hasonlók, 0,1-95 %, előnyösen 1-70 % hatóanyagtartalommal.

Intravénás injekciókhoz a vegyületet vizes közegben oldjuk fel, megfelelő pH-ra pufferolva, és izotóniásra beállítva.

Először azokat az (I) általános képletü vegyületeket vizsgáltuk meg, amelyekben R szubsztituensként propil-csoport, R¹ helyén pedig -OH van, m - 3 vagy 4, n = 5 vagy 6. A Dl és D2 dopamin-receptor altípusokkal szembeni affinitásukat vizsgáltuk ligandumkötő módszerrel. Patkányok csíkolt membránjaiban a Dl és D2 dopamin-receptorokat megjelöltük 0,2 nM /3H/SCH 23390-nel, amely 0,2 nM az a kapcsolódási szint, amelyet 1 uM (+)butaklamol nem szorít ki. 30 nM ketanszerin jelenlétében /3H/szpiperon versengő vizsgálatokat végeztünk. Ezek a vegyületek, amelyeket 0,1 nM és 100 uM közötti koncentrációkban vizsgáltunk, nagy affinitást mutattak a Dl és D2 receptor altípusokhoz.

Ezt követően a vegyületeket intraartériásan vittük be közvetlenül kuty kipreparált vese- és combartériájába L.I. Goldberg módszerével, egyiket a DA1, másikat a DA2 dopamin aktivitás vizsgálatára. A módszer részletesen megtalálható a European J. Pharmacol. 89, 137 (19⁸5) és a Hypertension 6, 1-25 (1984) hasábjain. Ezeket a vegyületeket igen aktívaknak találtuk a DA1 standard dopaminhoz és a DA2 standard dipropil-dopaminhoz képest.

··· ·

-29Ezen kívül megvizsgáltuk e vegyületek vizelethajtó hatását is 6 órával azután, hogy sóval spontán hipertóniássá tett patkányoknak (SHR) a vegyületet orálisan beadtuk. Ezt a vizsgálati módszert korábban Rosenkranz és mts. írták le (Proc. West. Pharmacol. Soc. 28, 87 /1985/). A vegyületek által kifejtett vizelethajtó és nátriumhajtó képességére az jellemző, hogy a hatás azonnal megindul. A teljes hatórás vizsgálat folyamán e vegyületeket ugyanolyan hatásosaknak találtuk, mint a szokványos hidroklorotiazid vizelethajtót.

Végül e vegyületeket orális vérnyomáscsökkentő hatásra is megvizsgáltuk, eszméletnél lévő, rögzített patkányokon. Hím SHR kifejlett példányait vérnyomásmérővel és szívritmusmérővel szereltünk fel, és enyhe éteres kábítást alkalmaztunk. Az állatokat a sebészeti beavatkozás előtt plexi táblákra rögzítettük, és 1 órás nyugalmi periódus után, miközben magukhoz tértek, orálisan kapták a vizsgálandó vegyületeket. Azt találtuk, hogy a vegyületek csökkentették a vérnyomást a beadagolás után legfeljebb 4 óráig tachikardiás reflex nélkül.

• · · • · · · • · · ·

1. példa (R)-l-(trifluor-acetil)-prolin (I. reakcióvázlat (2) képlet) előállítása

500 cm^-es gömblombikba bemérünk 20 g (0,174 mól) D-prolint. Hozzáadunk 100 cm^ vízmentes THF-t és 50 g (0,35 mól) trifluor-ecetsavas etil-észtert. Az oldatot és a lombikot argonnal átszellőztetjük, majd cseppenként beadagolunk 30 g (0,261 mól) 1,1,3,3-tetrametil-guanidint. Az oldatot addig keverjük, amíg az összes D-prolin fel nem oldódik (mintegy 35 perc) Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot feloldjuk 200 cm^ CHgC^-ban. Az oldatot kétszer 100-100 cm^ vizes 6 N sósavval mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, Na2S0_2í-on szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott olaj állás közben kikristályosodik. Kitermelés: 29 g (79%) (R)-l-( trifluor-acetil)-prolin. Olvadáspontja: 48-51°C.

2, példa (R)-1-(trifluor-acetil)-2-pirrolidin-karbonsav/difenil-foszforsav vegyes anhidrid előállítása g (0,137 mól) (2) képletü (R)-l-( trifluor-acetil)-prolint feloldunk 3θ0 ^cm C^C^-ban egyliteres gömb lombikban. Az oldatot 0°C-ra hűtjük, és hozzáadunk 36,9 g (0,137 mól) difenil-foszforsav-kloridot, majd 15»27 g (0,151 mól) 4-metil-morfolint. 0°C-on 10 percig keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és még 10 percig tovább keverjük. Az oldatot ekkor 600 cnr’ vízmentes dietil-éterrel hígítjuk, és szűrjük. A szűrletet telített NaHCOj oldattal mossuk, a szerves réteget elkülönítjük, MgSO^-on szárítjuk, szűrjük, és az oldó-

-31wzert vákuumban elpárologtatjuk. így 54,8 g (90 %) (5) képletü köztiterméket, (R)-l-( trifluor-acetil)-2-pirrolidin-karbonsav/difenil-foszforsav vegyes anhidridet kapunk szilárd, nedvszívó, hőre és nedvességre bomló anyag formájában.

3. példa (R)—1—(trifluor-acetil)-2-( 3 ,4-dimetoxi-benzoil)-pirrolidin előállítása

250 crn^-es gömblombikba bemérünk 4,51 g (0,186 mól) fém x

magnézium forgácsot és 100 cnr vízmentes THF-t. Hozzáadunk egy kristályszem jódot, majd cseppenként 27 g (0,124 mól) bróm-veratrolt. Az első néhány csepp bróm-veratrol beadagolása után a reakcióelegyet elkezdjük melegíteni, és visszafolyóhűtő alatt addig forraljuk, amíg a jód színe el nem tűnik. Ez után adagoljuk be cseppenként a többi 4-bróm-veratrolt. A forralást még 2 óráig folytatjuk. Ekkor az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, és hozzáadjuk 54 g (0,123 mól) (3) képletü köztitermék, az (R)-1-(trif1uor-ac etil)-2-pírrólidin-karb ons av/dif enil-f os zfőrs av o 3 vegyes anhidrid -70 C-os, 250 cnr vízmentes THF-ban készült oldatához. Az adagolás sebességét úgy szabályozzuk, hogy a reakcióhőmérséklet -60°C alatt maradjon. A teljes beadagolás után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 14 órát keX verjük. Ekkor beleöntjük 5θ0 cur telített ammónium-klorid oldatba, Is választótölcsérben összerázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, MgSO^-on szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így nyert olajat gyorskromatográfiás tisztításnak vetjük alá 1:1 arányú hexán/etil-acetáttal eluálva.

20,4 g (50 %) ( 6) általános képletnek megfelelő (R)-l-(trifluor-acetil)-2-( 3,4-dimetoxi-benzoil)-pirrolidin köztiterméket kapunk. Olvadáspontja: 121-123°C, = +65°

4. példa (R) —1—(trifluor-acetil) -2-( 5 t4-dimetoxi-benzil) -pirrolidin előállítása

4,9 g (0,015 mól), a (6) általános képletnek megfelelő (R)-1-(trifluor-acetil)-2-( 5,4-dimetoxi-benzoil)-pirrolidin köztiterméket feloldjuk 50 vízmentes CH₂Cl₂-ban 500 cm^-es gömblombikban. Az oldathoz hozzáadunk 20 g (0,172 mól) trietil-szilánt és 50 cnr BF^.Et₂0-t. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 napig keverjük, majd óvatosan, cseppenként addig adunk hozzá telített kálium-karbonát oldatot, amíg gázfejlődést már nem észlelünk. Ekkor hozzáadunk 100 cnr CH₂Cl₂-t, és az elegyet választótölcsérben kirázzuk, A háromfázisú keveréket zsugorított üvegszűrőn átszűrjük, a szerves fázist elkülönítjük, és MgSO^-on szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és

5,2 g (68%) (R)-l-( trifluor-acetil)-2-(5,4-dimetoxi-benzil)-pirrolidint nyerünk olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

5, példa (R)-2-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirrolidin előállítása

3,2 g (0,010 mól) (R)-l-( trifluor-acetil)-2-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirrolidint feloldunk 50 cm^ izopropil-alkoholban, és hozzáadunk 15 cm^ 12,5 M sósavat. Az elegyet visszafolyóhűtő alatt addig forraljuk (mintegy 24 órát), amíg a reakció teljessé nem válik. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a kapott olajat izopropanol/éterből átkristályosítjuk. így 2,5 g (97%) (8) általános képletnek megfelelő (R)-2-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirrolidin köztiterméket nyerünk. Olvadáspontja: 165-167°C.

• · ····

6. példa

N-propionil-4-metoxi-fenetil-amin előállítása cm? (0,17 mól) 4-metoxi-fenetil-amin, 25 ci? trietilx o

-amin és 250 cnr metilén-klorid elegyét 0 C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 17,4 οπΛ (0,2 mól) propionil-kloridot.

o 3

Az elegyet 0-20 C-on 2 órát keverjük, majd 300 cnr 1 N sósavval, ezt követően telített NaHCO^ oldattal mossuk. A szerves fázist Na£S04 fölött szárítjuk, leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 32,4 g (10) általános képletnek megfelelő N-propionil-4-metoxi-fenetil-amin köztiterméket kapunk sárga szilárd anyag alakjában. Et₂0-ből átkristályosítva fehér szilárd terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 114-116°C.

7· példa N-propil-4-metoxi-fenetil-amin-hidroklorid előállítása

32,4 g (10) általános képletnek megfelelő N-propionil-4-metoxi-fenetil-amin-hidroklorid köztitermék THF-os oldatának 100 cm^-éhez cseppenként hozzáadjuk 6,5 g LAH 200 cm^ THF-os meleg (40-60°C-os) oldatát. A beadagolás után az oldatot 3 órát forraljuk visszafolyóhűtő alatt. Ez után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a LAH fölöslegét elbontjuk 5>6 cn? víz, 7 cm^ 10 %-os NaOH és 20 cm^ víz egymást követő hozzáadásával. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, a szűrőpogácsát dietil-éterrel mossuk, a szűrletet pedig vákuumban töményítjük.

A kapott viszkózus olajat izopropanolban feloldjuk, metanolos sósavval megsavanyítjuk, dietil-étert adunk hozzá, amikor is a (11) általános képletnek megfelelő N-propil-4-metoxi-fenetil-amin-hidroklorid köztitermék kiválik az oldatból. Ezt leszűrjük, és levegőn megszárítjuk. így 22 g fehér szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 197-200°C.

• · · • · · · • ···· ·· ···· ·

8. példa

N-propil-N-C 6-bróm-hexanoil)-4-metoxi-fenetil-amin előállítása g (48 mmól) N-propil-4-metoxi-fenetil-amin, 10 g K₂C0^, 200 cm^ víz és 500 etil-acetát hideg (0-5°C-os) elegyéhez cseppenként hozzáadunk 10 cm^ (65 mmól) 6-bróm-hexanoil-klóridőt. Az elegyet 2 órát keverjük. A szerves fázist választótölcsérben elkülönítjük, és Na^O^-on szárítjuk. A szárítószert szűréssel távolitjuk el. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 14 g (78%) (12) általános képletnek megfelelő N-propil-N-(6-bróm-hexanoil)-4-metoxi-fenetil-amin köztiterméket kapunk sárga olaj alakjában.

9, példa (R)-2-( 3,4-dimetoxi-benzil)-l-( 5-(N-( 4-metoxi-fenetil·)-N-propil-amino)-karbonil-pentil)-pirrolidin előállítása g (8) általános képletnek megfelelő (R)-2-(5,4-dimetoxi-benzil)-pirrolidin köztiterméket, 5 g (12) általános képletnek megfelelő N-propil-N-( 6-bróm-hexanoil)-4-metoxi-fenetil-amin z köztiterméket, 5 trietil-amint, 1 g K₂CO^-ot és 0,1 g NaJ-ot o

beviszünk 50 cm^y DMF-ba. Az elegyet 60 C-on tartjuk 18 órát. Ekkor beleöntjük 200 cm^ jeges vízbe. Az oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk, és Et₂0-rel mossuk. A vizes réteget elkülönítjük, 10 %-os NaOH oldattal meglúgosítjuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist Na-^SO^-on szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 2,7 g (13) általános képletnek megfelelő (R)-2-(5,4-dimetoxi-benzil)-l-(5-(N-(4-metoxi-fenetil)-N-propil-amino)-karbonil-pentil)-pirrolidin köztiterméket kapunk.

« « • · · ♦ · · «···« · * · · • ···· ·· · ··· ·

10, példa (R) -2-( 3 .4-dimetoxi-benzil) -l-( 6-(N-( 4-metoxi-fenetil) -N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin előállítása ? A (13) általános képletnek megfelelő (R)-2-( 3,4-dimetoxi-benzil) -l-( 5-( N-( 4-metoxi-fenetil) -N-propil-amino) -karbonil-pentil)-pirrolidin köztiterméket feloldjuk 20 cm^ THF-ban, és lassan hozzáadjuk visszafolóyhűtő alatt forrásban lévő 150 cm^ THF-hoz, amelyben 1 g LAH van feloldva. Az oldatot tovább forraljuk még 3 órát, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A LAH fölöslegét óvatos vízadagolással elbontjuk. Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk vákuum alatt. így megkapjuk a nyers, (14) általános képletnek megfelelő vegyületet viszkózus olaj formájában. Szilikagél oszlopon 3 % metanolt tartalmazó C^C^-dal végzett kromatografálás után 1 g (14) általános képletnek megfelelő (R)-2-(3,4-dimetoxi-benzil)-l-(6-(N-( 4-metoxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin köztiterméket nyerünk.

11. példa (R)-2-( 3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 6-(N-( 4-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrobromid előállítása g (14) általános képletnek megfelelő (R)-2-(3,4-dihidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin köztiterméket x o feloldunk 20 cnr C^Clp-ban, és N₂ atmoszférában lehűtjük 0 C-ra. x

Fölöslegben 15 cm^y 1 M BBr^ metilén-kloridos oldatát adjuk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Amikor a reakció teljessé válik, amit vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrzünk, az oldatot 0°C-ra hűtjük, és metanolt adunk hozzá. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, ismét metanolt adunk hoz• « · · · · «··«· · ·· · • ·*·· ·* ···· ·

-36zá és újra bepároljuk, vákuum alatt, 4O°C-on, majd szobahőmérsékleten, ugyancsak vákuumban 18 órát szárítjuk. Az így nyert 0,75 g (61 %) rózsaszínű hab az (I) általános képletnek megfelelő (R)-2-( 3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 6-(N-(4-hidroxi-fenetil) -N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrobromid. = -5,14.

12. példa (R)-2-( 3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 6-(N-( 4-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidroklorid előállítása g (R)-2-(3 ,4—di met oxi-benzil)-l-( 6-(N-( 4-metoxi-f enetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidint feloldunk 4 cnr’ vízmentes CH₂Cl₂-ban, és gömblombikba helyezzük. 1 mól (8 mólegyen érték) bór-triklorid metilén-kloridos oldatát keverés közben gyorsan hozzáadjuk. A reakcióelegyet visszafolyóhűtő alatt enyhe forrásban tartjuk 15 óra hosszat. Ez után a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és óvatosan hozzáadunk 10 cm^ vízmentes metanolt. Az oldatot visszafolyóhűtő alatt 45 percig forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ismét hozzáadunk 10 cm^ vízmentes metanolt, majd az oldószert újból elpárologtatjuk csökkentett nyomáson, végül ezt a ciklust harmadszor is megismételjük. A maradékot 40-50°C-on 3 órát vákuum alatt szárítjuk. Metanol/etil-acetátból végzett átkristályosítás után 0,69 g (86%) (R)-2-(2,3-dihidroxi-benzil)-l-( 6-(N-( 4-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrokloridot kapunk fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja: 7O,5-73°C.

13A. példa

A só átalakítása szabad bázissá • ·· «·♦· ·« ··»· • · · · · Λ · • · ♦ · · ·

4···· · · · · · ··*· ·« «··« ·

-37“

Háromliteres gömblombikba bemérünk 14,5 g (R)-2-(3,4-dihidroxi-benzil)-l-(6-(N-(4-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrobromidot, 600 cm^ vizet, 1200 cm^ x

etil-acetátot és 25 cnr metanolt, majd keverés közben, cseppenX ként hozzáadunk 175 cnr telített nátrium-bikarbonát oldatot.

A teljes beadagolás után a szerves (EtOAc-os) fázist, amely a szabad bázis többségét tartalmazza, elkülönítjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és MgSO^ fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és visszamarad a szabad bázis viszkózus olaj alakjában, amely állás közben nyersszínű szilárd anyaggá dermed. Kitermelés: 10,69 g (kvantitatív). Olvadáspontja: 113,5“116°C.

13B« példa

A szabad bázis átalakítása sóvá g (4,4 mmól) (R)-2-(3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 6-(N-(4-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidint feloldunk 5 cm^ metanolban, és hozzáadjuk 1,02 g (8,8 mmól) maleinsav x

cm-⁷ metanolos oldatát. Az oldatot minimális mennyiségű metanol megmaradásáig töményítjük. Ekkor addig adunk hozzá dietil-étert, amíg az oldat nem válik homályossá. Ezután az oldatot mintegy 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, mialatt fehér szilárd anyag válik ki. Ezt szűréssel összegyűjtjük, és 40-50°C-on nitrogén alatt megszárítjuk. így 2,75 g (91 %) (R)-2-( 3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 6-(N-( 4-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pírrólidin-dimaleátot kapunk. Olvadáspontja: 147-149,5°C.

-3814. példa

Só átalakítása sóvá

Háromliteres gömblombikba bemérünk 14,5 g (R)-2-(3,4-dihidroxi-benzil)-1-( 6-(N-(4-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrobromidot, 600 cm^ vizet, 1200 cm^ etil-acetátot és 25 cnr metanolt, majd keverés közben, cseppenként hozzáadunk cm-² telített nátrium-bikarbonát oldatot

A teljes beadagolás után a szerves (EtOAc-os) fázist, amely a szabad bázis többségét tartalmazza, elkülönítjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és MgSO₄-on szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot feloldjuk 5 cm^ metanolban. Az oldatot hozzáadjuk 1,02 g (8,8 mmól) maleinsav 5 cm^ metanolos oldatához. Az elegyet minimális mennyiségű metanol megmaradásáig töményítjük, majd addig adunk hozzá dietil-étert, amíg az oldat homályossá nem válik. Ezután az oldatot mintegy 20 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, mialatt fehér szilárd anyag válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk, 40-50°Con nitrogén alatt megszárítunk, így 2,75 g (91 %) (R)-2-(3,4-dihidroxi-benzil)-l-(6-(N-( 4-hidroxi-fenetil) -N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dimaleátot kapunk. Olvadáspontja: 147-149,5°c.

15. példa

Goldberg-féle in vivő kutyakísérlet vese- és combartériákkal

A találmány szerinti vegyületeket az L.I. Goldberg által kidolgozott vizsgálatnak vetjük alá. Kutya vese- és combartériáját kipreparáljuk, és a szereket intraartériásan alkalmazzuk. Vizsgáljuk a DA1 illetve DA2 dopamin-aktivitást. A módszer részleteit lásd European J. Pharmacol. 89. 137 (1983) • ·· ···· ·· ···· • *· · · · · · • · · · V 4 ···· · · · · « • ···· ·· ··*· ·

-wés Hypertension 6, 1-25 (1984), továbbá J.L. McNay és L.I. Goldberg: JPET 151. 23-51 (1966).

A vegyületeket nagy mértékben aktívnak találjuk, ha a dopamin DA1 standarddal és a dipropil-dopamin DA2 standarddal hasonlítjuk össze.

A vegyületeket közvetlenül a vese- vagy combartériába injekciózzuk a DA1 illetve DA2 aktivitás meghatározása céljából. Mivel a vegyületeket minimális dózisokban visszük be a DA1 és DA2 receptorágyakba, rendszerhatást nem, de specifikus vese- és combértágulást tapasztalunk. A vegyületek aktivitását a standard DA1 agonista, a dopamin, illetve a standard DA2 agonista, a DPDA aktivitásaihoz viszonyítva vizsgáljuk. A vizsgált vegyületek fajlagos DA1 vagy DA2 aktivitását Sch 25590-nel vagy domperidon blokáddal igazoljuk.

Mindkét nembeli, 12-20 kg-os, felnőtt korcs kutyákat nátrium-pentobarbitallal (55 mg/kg intravénásán) narkotizálunk. Az állatokat Harvard légzőkészülékkel csőledugással lélegeztetjük szobalevegő alkalmazásával.

Vese

A hasi aortát 5F nagyságú, Millar-féle mikroszondával katéterezzük a jobb combartérián keresztül a vérnyomás mérése céljából. A jobb comb vénát PE-160 csővel pungáljuk intravénás fiziológiás só infúzió és azt kiegészítő pentobarbital bevitele céljából. A bal vese artériáját hasi oldalbemetszéssel kipreparáljuk. Megfelelő méret! (kb. 8-11 mm) elektromágneses áramlásmérő szondát helyezünk az artéria köré, és összekapcsoljuk Carolina Medical típusú elektromágneses áramlásmérővel. Felületi EKG-vezetékeket vezetünk be a mellbőr és a combbőr alá a szívritmus megfigyelése céljából. 19 mm hosszú, 25-ös tút 4 mm-rel a hegye alatt 90°-ban meghajlítunk, és bevezetjük a

40veseartériába a szonda mellé, összekapcsoljuk infúziós szivatyx tyúval, amely 1 cnr/perc sebességgel fiziológiás sóoldatot szállít. 1 ug norepinefrinnel (NE) való provokálás után (0,2 cm^ injekciós térfogatban, fiziológiás sóval) az állatot intrartériásan 0,5 mg/kg/perc fenoxi-benzaminnal kezeljük infúzióval, 10-20 percig, amíg a NE-provokáció teljes blokádját el nem érjük. A vérnyomást további (10-20 cm^/kg) intravénás sóinfúzióx val tartjuk fenn. Intraartériásan, 0,2 cnr fiziológiás sóoldatban 0,60 nmól bradikinin nemspecifikus standard értágítót adunk be, mielőtt felvesszük a dopamin dózisválasz görbéjét 4-szeres dózisnöveléssel, 5-tól 48 nmólig, intraartériásan, 0,2 cm^ fiziológiás sóoldatban ( intraartériás kapszula). A vizsgált vegyületeket is hasonlóan, 4-szeres dózisnöveléssel visszük be, maximálisan 5000 nmólig. A vegyületekkel ismételjük a kísérletet optimális dózisukkal, Sch 25590-es előkezelés (0,05-0,10 mg/kg intravénásán) után.

Comb

A mellkasi aortát 5F nagyságú, Millar-féle mikroszonda transzduktorral katéterezzük a jobboldali nyaki verőéren keresztül, a vérnyomás mérése céljából. A jobb külső nyaki vénát ΡΕ-160-as csővel pungáljuk kiegészítő pentobarbital beviteléhez. A bal comb artériát kiprpparáljuk, és megfelelő méretű (kb.

8-11 mm) elektromágneses áramlásmérő szondát helyezünk az artéria köré, és összekapcsoljuk Carolina Medical típusú elektromágneses áramlásmérővel. Felületi EKG-vezetékeket vezetünk be a mellbőr és a combbőr alá, a szívritmus megfigyelése céljából. 19 mm hosszú, 25-ös fecskendőtút 4 mm-rel a hegye alatt 90°-ban meghajlítunk, és bevezetjük a combartériába a szonda mellé, összekapcsoljuk infúziós szivattyúval, amely 1 cm^/perc sebességgel fiziológiás sóoldatot szállít. Intraartériásan, 0,2 cm^ • · · · ·· ···· • · · · · « *

-41fiziológiás sóval beviszünk 0,02-0,04 nmól bradikinint. E provokáció után felvesszük a DPDA dózisválasz görbéjét 4-szeres dózisnöveléssel, intraartériásan, 5-tól 48 nmólig 0,2 cm^ fiziológiás sóoldatban. A vizsgált vegyületeket is hasonlóan, 4-szeres dózisnöveléssel visszük be, maximálisan 3000 nmólig. A vegyületekkel ismételjük a kísérletet optimális dózisukkal, 10-40 ug/kg domperidon intravénás előkezelés után.

Adatfeldolgozás

A hatásossági arányokat úgy határozzuk meg, hogy a vizsgált vegyülettel elért optimális választ elosztjuk a standard szerrel kapott optimális válasszal. A vegyület optimális dózisa az, amely maximális véráramiás-növekedést eredményez, de még nem okoz szervezeti vérnyomásváltozást. Az ED^q értékeket regressziós analízissel határozzuk meg az egyedileg felvett dózisválasz görbékből. A gyógyszerhatás arány a standard szer és a vizsgált vegyület ED^q értékeinek a hányadosa. A következő táblázatokban ezt az adatot és az antagonista beadása után a hatóanyagok optimális dózisa által kiváltott százalékos blokádot tűntetjük fel. Ha a vizsgált vegyület gátló hatása hasonló a dopaminéhoz, illetve a DPDA-éhoz, a vegyületet DA1, illette DA2 agonistának tekintjük.

Vese DA1 vizsgálata

Vegyület n	ED50 (nmól)	Relatív gyógyhatás DA1 standardhoz képest	Relatív hatásosság DA1 standardhoz képest	Blokkolás SCH 23390 után %
ö'üandard Dopamin 9		1,00	1,00	100 %
1 3	0,87	6,44	1,10	100 % (R)
2 3	0,34	17,47	0,93	100 % (R)

R = a válasz fordított a Schering 23390 blokád után • · · ·

-42Vese DA2 vizsgálat

Vegyület	n	ED 50 (nmól)	Relatív gyógyhatás DA2 standardhoz képest	Relatív hatásosság DA2 standardhoz képest	Blokkolás domperidon után %
Standard DPDA	19		1,00	1,00	100%
1	3	0,02	327,50	1,29	0% (n=2)
2	3	0,04	216,00	1,26	24% (n=3)

A vizsgálathoz felhasznált két vegyület:

1, vegyület: (R)-2-( 3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 6-(N-(4-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin-dihidrobromid

2. vegyület: (R)-2-( 3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 6-(N-(3-hidroxi-

-fenetil)-N-propil-amino)-hoxil)-pirrolidin-dihidrobromid

16. példa

Spontán vizelethajtóaktivitás magas vérnyomású patkányokon

A találmány szerinti vegyületek vizelethajtó hatását vizsgáljuk az orális alkalmazást követő 6 órában, sóterheléssel magas vérnyomásúvá tett patkányokon (SHR). E vizsgálat módszerét Rosenkranz és mts. írták le (Proc. West. Pharmacol. Soc. 28, 87 /1985/)· A vegyületek által kifejtett vizelethajtó és nátriumhajtó hatást az azonnali jelentkezés jellemzi. A hatórás vizsgálat tartama alatt a vegyületeket ugyanolyan hatásosaknak találjuk, mint a hidroklorotiazid standard vizelethajtót.

Spontán magas vérnyomású (SHR), 320-430 g testsúlyú, hím NCrlBR patkányokat négy hétfős csoportra osztunk. Mindegyik állatot egy éjszakán át éhezhetjük és szomjazhatjuk. Másnap reggel mindegyik csoportot 20 cm^/kg ionmentes vízzel megitatjuk 45 perccel a szerek beadása előtt.

-43A patkányokat egyedi anyagcsere-egységekbe helyezzük, miután vagy csak vivőanyagot, vagy hatóanyagot is beadtunk nekik. 15 perccel a bevitel után orálisan 30 cm^/kg fiziológiás sóoldatot kapnak az állatok. A sóbevitel után 1, 3 és 6 órával öszszegyűjtjük a vizeletüket. Mérjük a vizelet térfogatát, és lángfotometriásan a nátrium- és kálium-tartalmát.

Az időfüggés kétdimenziós varianciaanalízisét végezzük el ismételt mérésekből a kezelésekre és kölcsönhatásaikra vonatkozóan. Egydimenziós varianciaanalízis szekunder modelljét (idő szerint) specifikált ellentétpárokra alkalmazzuk. Az ellentétpárok p-értékeit a Fisher-féle LSD-stratégia szerint rendezzük minden egyes időpontra vonatkozóan.

mg/kg vizsgált vegyület orális alkalmazása után egy és három órával szignifikáns vizelethajtás és nátriumürítés észlelhető. 30 mg/kg dózis esetén 1, 3 és 6 órával a beadagolás után vizelethajtás és nátriumürítés észlelhető (p<fO,O5).

mg/kg 1. vegyület orális alkalmazása szignifikáns kálium· tést mutat 1, 3 és 6 órával a beadás után,

1, vegyület

Vizelet térfogat ( cm^) n = 7

Eltelt X + standard deviáció

idő (h)	Kontrol . „ b vivoanyag	Hatóanyag mg/kg orálisan
3	10	30
1	6,1+2,2	4-,6±l,9* 9,9±3,θ*	1A, 7+2,3*
3	8,7±1,9	7,8+1,4	n,4±3,9	18,6+2,8*
6	10,0+1,9	9,4+1,8	ll,ö±3,9	19,5+2,7*

—44—

Vizelet Na⁺-tartalma (mekv/minta) n = 7

Eltelt X + standard deviáció idő ---------------------------------------------------------(h) Kontrol Hatóanyag mg/kg orálisan vivőanyag 5 10 50

0,05 + 0,05

0,15 + 0,08

0,26 + 0,15

0,02 + 0,02*

0,07 + 0,05*

0,25 + 0,10

0,28 _± 0,13*

0,51 ± 0,22

0,51 ± 0,27

0,61 + 0,16*

1,15 ± 0,25*

1,51 ± 0,27*

Eltelt idő ----------(h) Kontrol vivőanyagb

Vizelet K⁺-tartalma (mekv/minta) n = 7

X + standard deviáció

Hatóanyag mg/kg orálisan

10 30

0,04	+	0,02	0,03	+	0	,04	0,06	+	0,03	0,07	+	0,02*
0,10	+	0,03	0,11	+	0	,05	0,16	+	0,08	0,24	+	0,05*
0,18	+	0,03	0,20	+	0	,07	0,22	+	0,11	0,31	+	0,06

*p<0,05 a kontrolhoz képest (SAS statisztikai analízis program). ^u2% etanol és 0,5% tween ionmentes vízben.

• ·· ·

-452. vegyület

Vizelet térfogat (cm^) n = 7

Eltelt X + standard deviáció

idő (h)	Kontrol . „ b vivőanyag	Hatóanyag mg/kg orálisan
3	10	30
1	5,9+1,8	5,2+1,4*	8,9±1,6*	13,0+2,2*
3	8,8+1,6	7,9+0,7	11*2+2,0	15,7+2,1*
6	9,8+1,5	9,l±0,8	11,7+2,4	15,9+2,1*
		Vizelet Na+	-tartalma (mekv/minta)

n = 7

Eltelt X + standard deviáció idő ------------------------------------------------------------

(h)	Kontrol . „ b vivoanyag	Hatóanyag mg/kg orálisan
3	10	30
1	0,02+0,02	0,00+0,00*	0,09+0,05*	0,16+0,05*
3	0,13+0,09	0,06+0,04*	0,26+0,12	0,40+0,12*
6	0,27+0,17	O,19±O,O7	0,31+0,17	1,45+0,12*

Eltelt idő ----------(h) Kontrol vivő anyag¹³

Vizelet K⁺-tartalma (mekv/minta) n = 7

X + standard deviáció

Hatóanyag mg/kg orálisan

10 30

1	0,03+0,01	0,02+0,01*	0,02+0,01*	0,03+0,02*
3	0,11+0,05	0,09+0,04*	0,10+0,06	O,13±O,O7*
6	0,18+0,05	O,17±O,O5	0,13+0,09	0,17+0,09*

* p<0,05 a kontrolhoz képest (SAS statisztikai analízis program), ¹³ 2% etanol ionmentes vízben.

···· ···· ·· ···· • · » · • · · • · · · ·· · ·· · · —46—

17. példa

Vérnyomáscsökkentő hatás spontán magas vérnyomású patkányokon

A találmány szerinti vegyületeket, orálisan alkalmazva, vérnyomáscsökkentő hatásra szűrjük öntudatnál lévő, rögzített, spontán magas vérnyomású patkányok vizsgálatával.

320-410 g testsúlyú, spontán magas vérnyomású, hím NCrlBr patkányokat (SHR) egy éjszakán át éheztetünk. Másnap reggel mindegyik patkány bal combjának artériáját és vénáját enyhe éteres narkózis alatt pungáljuk. A sebészeti beavatkozás után az állatokat patkányrögzítő táblára erősítjük, és várunk 1 órát, hogy az éteres kábulatból magukhoz térjenek. Az állat mellére BKG-vezetékeket erősítünk a szívritmus megfigyelése céljából. A patkányokat négyfős csoportokra osztjuk, és beadjuk nekik a vizsgálandó vegyületeket.

Az első 15 percben ötpercenként, ez után 15 percenként mérjük a vérnyomást és a szívritmust a szer bevitele után 4 óra hosszat. Az adatokat kétfarkú páros t-próbával értékeljük.

Az 1. vegyület esetében mind az átlagos vérnyomás, mind a szisztolés vérnyomás legnagyobb csökkenése 20 %, míg a 2. vegyülettel 17 % érhető el. A hatás időtartama eléri a 4 órát. Az 1. és 2. vegyület alkalmazása a szívritmust nem változtatja meg szignifikánsan.

• · · · • · · · • · ♦ · · · • · · · · · ····· ··· · • ···· ·« ···· ·

-471. vegyület mg/kg orálisan

ΧΛ + standard ~ deviáció

Átlagos vérnyomás (_Hgmm)

Kontrol	144+5	149	+	6	152	+	5
1 óra után	-17 + 8*	-17	+	10*	-20	+	3*
2 óra után	-14 + 7*	-23	+	7*	-17	+	3*
5 óra után	-25 + 17	-17	+	18	-24	+	9*
4 óra után	-30 + 5*	26	±	8*	-26	+	4*
Percenkénti
Kontrol	415 ± 13	428	+	10	451	+	20
1 óra után	3 + 13	-11	+	13	-5	+	11
2 óra után	1 + 22	-6	+	11	1	+	17
5 óra után	0 + 18	-6	+	18	0	+	15
4 óra után	8 + 25	10	+	9	-8	±	26
Szisztol.és_	v érny omásj Hgmm/
Kontrol	192 + 10	207	+	10	202	+	11
1 óra után	-29 + 12*	-29	+	15*	-23	+	9*
2 óra után	-25 + 14*	-41	+	15*	-22	+	7*
5 óra után	-51 + 16*	-25	+	27	-27	+	9*
4 óra után	-58 + 18*	-44	+	12*	-37	+	6*
Dias_ztol_és_	_v érnyomás_( Hgmm)
Kontrol	116 + 6	119	+	7	125	+	6
1 óra után	-11 + 3*	-14	+	9	-14	+	3*
2 óra után	-5 + 8	-14	+	8*	-15	+	5*
5 óra után	-13 ± 13	-13	+	11	-16	+	8*
4 óra után	-19+ 5*	-17	+	3*	-24	+	5*

*p< 0,05 a kontrolhoz képest * ·

ΛΛ Λ

-482. vegyület

ΧΔ, + standard deviáció mg/kg orálisan

30 η = 4 η = 4

Átlagos. vérnyomás. (Hgmm)
Kontrol	148 +	8
1 óra után	-12 +	18
2 óra után	-7 +	8
3 óra után	-8 ±	14
4 óra után	14 ±	9
Percenkénti szívritmus
“*· “ ·” ·*· “	“
Kontrol	423 ±	18
1 óra után	-5 +	12
2 óra után	5 ±	11
3 óra után	8 +	18
4 óra után	10 +	23
Szisgtolés_	v érny_omás_( Hgimn)
Kontrol	204 +	18
1 óra után	-13 +	25
2 óra után	-9 +	15
3 óra után	-19 ±	22
4 óra után	-29 +	19
Diasztolés_	_V£rnyomás_	_(Hgmjn2
Kontrol	117 ±	8
1 óra után	-8 +	12
2 óra után	-6 +	5*
3 óra után	-4 +	17
4 óra után	-9 +	7»

156 ±	15	148	+	6
-21	+	5*	-5	+	9
-21	+	8*	-14	+	14
-27	+	4«	-17	+	11
-22	+	12«	25	+	21
406	+	15	406	+	15
-11	+	6*	-1		10
-6	+	8	9	+	10
-5	+	11	18	+	15
1	+	5	20	+	16
206	+	23	194	+	9
-26	+	6*	-4	+	14
-28	+	10*	-18	+	10*
-56	+	23	-26	+	17
-51	+	20	-52	+	20*
132	+	15	125	+	4
-19	+	5*	-6	+	5
-11	+	21	-17	+	6*
-19	+	8«	-15	+	5»
-16	+	7«	-20	+	9»

* ρ<0,05 a kontrolhoz képest.

• · • · • · · ·· · · ·

18, példa

Toxicitás

A fenti vizsgálatokban a találmány szerinti vegyületek nem bizonyulnak toxikusnak.

A jelen találmányi leírás azt rögzíti, amit a legcélszerűbb és legelőnyösebb megvalósításnak tekintünk. Le kell azonban szögezni, hogy a találmány hatályán belül ezek csupán kiindulópontok lehetnek, és hogy ezeken a leíráshoz képest eszközölhetők gyakorlott szakemberek számára nyilvánvaló módosítások.

Claims (13)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R szubsztituensként hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil-csoport van; mindegyik R^· szubsztituens egymástól függetlenül lehet hidrogén, -OH, -NH-CO-H, -C0-NH₂, -NH-C0-NH₂, -NHS0₂R² o

   csoport vagy halogén; R helyén kis szénatomszámú alkil-csoport, adott esetben szubsztituált fenil-csoport szerepel; m egészszám, értéke lehet 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; n pedig egészszám 0 és 10 között; e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak, (R) vagy (S) sztereoizomerjelnek, valamint ezek racém vagy nem racém keverékeinek előállítására, azzal jellemez v e, hogy

   a) (14) általános képletü vegyülőtét, amelyben R^ szubsztituensként OR csoport van, ahol R, m és na fenti meghatározásoknak felelnek meg, a védőcsoportot leválasztó reagenssel reagáltatunk; vagy

   b) (I) általános képletü vegyületet átalakítunk az (I) általános képletü vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójává; vagy

   c) (I) általános képletü vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját átalakítjuk a szabad, (I) általános képletü vegyületté; vagy

   d) (I) általános képletü vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját átalakítjuk az (I) általános képletü vegyület másik, gyógyszerészetileg elfogadható sójává; vagy

   e) (I) általános képletü vegyületet szétválasztunk (R) és (S) sztereoizomerjeire.

   ·· ···♦ ·
2. 2. Eljárás (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R szubsztituensként hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil-csoport van; mindegyik R^· szubsztituens helyén védett hidroxil-csoport áll; m egészszám, értéke lehet Ο, 1, 2, 5, 4, 5 vagy 6; n pedig egészszám 1 és 10 között; e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak, (R) vagy (S) sztereoizomerjeinek, valamint ezek racém vagy nem racém keverékeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy (15) általános képletú vegyületet, amelyben r\ m és n az előbbi meghatározásoknak felelnek meg, redukálószerrel reagáltatunk.

   5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyekben R szubsztituensként kis szénatomszámú alkil-csoport van, R^ szübsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogének vagy hidroxil-csoportok 5 és/vagy 4 helyzetben az egyes fenil-csoportokon, m értéke 5 vagy 4, n értéke 5 vagy 6, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. 4. A 5. igénypont szerinti eljárás olyan, (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyekben R szubsztituensként propil-

   -csoport van, R szubsztituens pedig hidroxil-csoport 5 és/vagy

   4 helyzetben az egyes fenil-csoportokon, m értéke 5 vagy 4, n értéke 5 vagy 6, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás (R)-2-(5,4-dihidroxi-benzil)-1-( 5-(N-(5,4-dihidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-pirrolidinnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savval alkotott addíciós sójának előállítására, vagyis ahol az (I) általános képletben m=4 és n=5, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   • ·· ···« 99···· • » · · · · · • 9 9 9 9w ·*·· · 4 9 ·9
5. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás (R)-2-(3,4-dihidroxi-benzil)-l-( 6-(N-( 3 ,4-dihidroxi-fenetil) -N-propil-amino) -hexil) -pirrolidinnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savval alkotott addíciós sójának előállítására, vagyis ahol az (I) általános képletben m=4 és n=6, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás (R)-2-(3,4-dihidroxi-benzil)-1-(5-(N-(4-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-pentil)-pirrolidinnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savval alkotott addíciós sójának előállítására, vagyis ahol az (I) általános képletben m=3 és n=5, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. 8. A 4. igénypont szerinti eljárás (R)-2-(3,4-dihidroxi-benzil)-1-( 6-(N-( 4-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidinnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savval alkotott addíciós sójának előállítására, vagyis ahol az (I) általános képletben m=3 és n=6, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. 9. A 4. igénypont szerinti eljárás (R)-2-(3,4-dihidroxi-benzil)-1-( 5-(N-( 3-hidroxi-fenetil) -N-propil-amino) -pentil) -pirrolidinnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savval alkotott addíciós sójának előállítására, vagyis ahol az (I) általános képletben m=3 és n=5, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. 10. A 4. igénypont szerinti eljárás (R)-2-(3,4-dihidroxi-benzil)-1-( 6-(N-(3-hidroxi-fenetil)-N-propil-amino)-hexil)-pirrolidinnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savval akotott addíciós sójának előállítására, vagyis ahol az (I) általános képletben m=3 és n=6, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   • ·· ·®«· ·< ··»· ϊ . · · ·«· * • · · € · * ···· · * · * · • ···· ·* ···· ·
10. 11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet, amelyben R szubsztituensként hidrogén vagy kis szénatomszámu alkil-csoport van; mindegyik szubsztituens egymástól függetlenül lehet hidrogén, -OH, -NH-CO-H, -C0-NH₂, -NH-C0-NH_2>

    2 2

    -NHS0₂R csoport vagy halogén; R helyén kis szénatomszámu alkil-csoport, adott esetben szubsztituált feni1-csoport szerepel; m egésszám, értéke lehet 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; n pedig egészszám 1 és 10 között; ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját, (R) vagy (5) sztereoizomerjeit, illetve racém vagy nem racém keverékeit gyógyszerészeti lég elfogadható vivőanyaggal keverjük össze és igy gyógyászati készítményt állítunk elő.
11. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletü vegyület gyógyszerészeti lég elfogadható sóját alkalmazzuk, amelyben R szubsztituensként propil-csoport, R^ helyén pedig hidroxil-csoport van az egyes fenil-csoportok 3 és/vagy 4 helyzetében, m értéke 3 vagy 4, n értéke pedig 5 vagy 6.
12. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) általános képletü vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójának (R) sztereoizomerjét alkalmazzuk.
13. 14. A 11. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) általános képletü vegyület, az (R)-2-(3,4-dihidroxi-benzil)-l-(6-(N-(4-hidroxi-fenetil)

    -N-propil-amino)-hexil)-pirrolidin gyógyszerészeti lég