FI79542B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-substituerade neuraminsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-substituerade neuraminsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79542B FI79542B FI851661A FI851661A FI79542B FI 79542 B FI79542 B FI 79542B FI 851661 A FI851661 A FI 851661A FI 851661 A FI851661 A FI 851661A FI 79542 B FI79542 B FI 79542B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cbz
- formula
- hydrogen
- compound
- chch3
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Electrophonic Musical Instruments (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 79542
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substi-tuoitujen neuramiinihappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien N-substituoitujen 5 neuramiinihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on R10 H OCHo R10 JL Jl ίο ° 0000113 (I) 15 jossa R1 on vety tai asetyyli ja Y on (a) ( Γ) V-CH-jOC-N-CHCO-, jossa R2 on U* 20 -h, ch3, -chch3, -ch2chch3, -chch2ch3, -ch2ch2sch3, ch3 ch3 ch3 y -CH2C6H5, -CH20H, -CHCH3, -CH2SH, -CH2-/QV-OBZI, OH '-' -CH2CONH2, -ch2ch2conh2, -(CH2)3nh-cbz, -(ch2)3nhc=n-cbz,
25 NH-CBZ
-CH2COOBzl, -CH2CH2COOBz1, -ch2ch2chch2nh-cbz,
OH
o » -} jolloin ΒΖ1 on CH^gHg ja CBZ on CgH5CH2OC, ja R on vety tai R ja RJ muodostavat yhdessä hiiliatomin ja typpiatomin kanssa, joihin ne ovat liittyneet, renkaan 2 79542 -N—CH- -N-fH-
u tai O
Oh 5 sillä edellytyksellä, että kun R* on vety, niin ainakin toi- 2 2 nen substituenteista R ja RJ on muu kuin vety? tai Y on (b) HN-CHCO-, jossa Rh on '5 '4 R5 R4 io -h, -ch3, -chch3, -ch2chch3, -chch2ch3, -ch2ch2sch3, CH3 CH3 CH3 j -CH2C6H5, -CH2OH, -CHCH3, -CH2SH, -CH2—\O/-0H/ OH '-' -ch2conh2, -ch2ch2conh2, -(ch2)3nh2, -(ch2)3nhc=n-h, 15 NH2 -ch2cooh, -ch2ch2cooh, -ch2ch2chch2nh2,
OH
20 -CHn"S tai CH2t^® -
: H
c 4 c ja R on vety tax R ja R muodostavat hiiliatomin ja typpi-atomin kanssa, joihin ne ovat liittyneet renkaan : 25 : _* _* -N-CH- -N CH-
k/J tal M
OH
30 sillä edellytyksellä, että, kun R* on vety, niin ainakin toinen substituenteista R4 ja R5 on muu kuin vety.
Näillä yhdisteillä on erinomainen immunologinen aktiivisuus.
: On tunnettua, että N-substituoituja neuramiinihappo- ; 35 johdannaisia esiintyy monilla eläimillä ja lukuisten bak teerien solupinnassa sialihapon kuten glykoproteiinin, gly-kolipidin, oligosakkaridin tai polysakkaridin kompleksina.
3 79542
Viime aikoina N-substituoidut neuramiinihapot ovat tulleet tärkeiksi aineiksi lääketieteessä ja lääkevalmisteissa, mitä tulee hermoston toimintaan, syöpään, tulehduksiin, immuniteettiin, virus-infektioihin, erilaistumiseen, 5 hormonien reseptoreihin jne. Kuitenkaan N-substituoitujen neuramiinihappojen merkitystä sialihapon kompleksina ei ole vielä varmistettu.
N-substituoidut neuramiinihapot ovat myös olleet kemistien kiinnostuksen kohteena ja monenlaisia yksinkertai-10 siä johdannaisia on valmistettu. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole valmistettu johdannaisia, joilla olisi erinomainen immunologinen aktiviteetti.
Ihmisen keskimääräinen elinikä on pidentynyt verta-muodostavien elinten pahanlaatuisten kasvainten useiden 15 syöpälajien sekä kollageenitaudin kehittyneen lääketieteellisen hoidon ansiosta. Toisaalta lääkkeiden käytön voimakas lisääntyminen, esimerkiksi lisämunuaisen kuorikerroksen hormonien tai hylkimistä hillitsevien aineiden käytön voimakas lisääntyminen saa aikaan ei-toivottujen sivuvaikutuk-20 siä sekä alentaa ja vähentää immunologista kykyä.
Suoritetuissa tutkimuksissa on kiinnitetty erityistä huomiota sialihappoon, joka on bioinherenttinen aine, ja immuniteettia sääteleviin aineisiin, joiden sivuvaikutukset kemiallisen modifioinnin ansiosta ovat vähäiset. Nyt on 25 havaittu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on immuniteettiä säätelevä vaikutus, jolloin estäjä T-solu on akti-: voitunut ja B-solun immunoglobuliinin tuotto on estynyt.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tähdellä merkitty hiiliatomi on asymmetrinen, voivat esiintyä D- tai L-muo-30 dossa tai raseemisessa muodossa. Kaavan I mukainen yhdiste-ryhmä käsittää myös nämä muodot.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, V. että N-bentsyylioksikarbonyyliaminohappojohdannainen, jonka kaava on 4 79542 (Γ)\— CHoOC - N - CHCOOH (III) 2 r3 r2 5 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan neuramiinihappojohdannaisen kanssa, jonka kaava on 10 HO H,° H °CH3 o ^7^cooch3 Άύ/1 / (II)
15 H H
jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja Y on ryhmä (a); ja haluttaessa saatu kaavan I mu-20 kainen yhdiste asetyloidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on asetyyli ja Y on ryhmä (a), ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on ryhmä (a), pelkistetään katalyyttisesti, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on ryhmä (b).
25 Kaavan (II) mukaisen neuramiinihapon ja kaavan (III) mukaisen N-bentsyylioksikarbonyyliaminohappojohdannaisen kytkentärekatiota varten voidaan yhdisteet etukäteen aktivoida, minkä jälkeen suoritetaan kytkentäreaktio.
N-terminaalinen aktivointi ja C-terminaalinen akti-30 vointi voidaan suorittaa käyttämällä happokloridia, asti-dia, sekahappoanhydridiä tai aktiivista esteriä.
Konkreettisena esimerkkinä aktivoinnista on menetelmä, jossa disykloheksyylikarbodi-imidiä (seuraavassa lyhennetty DCCtnä) lisätään yhdisteiden (II) ja (III) seokseen. 35 Reaktiossa voidaan käyttää liuottimina metyleenikloridia, ‘ asetonitriiliä, dimetyyliformamidia (seuraavassa lyhennetty 5 79542 DMF:nä), pyridiiniä tai tetrahydrofuraania, jolloin mainitun DCC:n vedettömän pyridiinin ja DMF:n käyttöä pidetään edullisena.
Rasemisen muodon muodostumisen estämiseksi kytkentä-5 reaktio voidaan suorittaa menetelmällä, joka on tunnettu "Eintopf"-(yksivaihe)-menetelmänä, jossa DCC:tä ja N-hydrok-siyhdistettä lisätään karboksyyliryhmän aktivointireagens-sina. Esimerkkinä N-hydroksiyhdisteistä mainittakoon N-hydroksisukkinimidi (seuraavassa lyhennetty HOSuina), 1-10 hydroksibentsotriatsoli (seuraavassa lyhennetty HOBt:nä), 3-hydroksi-4-okso-3,4-dihydro-l,2,3-bentsotriatsiini (seuraavassa lyhennetty HOOBt:nä) ja N-hydroksi-5-norbornene- 2,3-dikarboksi-imidi (seuraavassa lyhennetty HONB:nä). Tet-rahydrofuraania tai dimetyyliformamidia voidaan käyttää 15 liuottimena reaktiossa.
Mainitun N-hydroksi-yhdisteen ja liuottimen yhdistelmänä voidaan edullisesti käyttää HONB:tä ja dimetyyliformamidia .
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on asetyyli, 20 saadaan esimerkiksi antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R^- on vety, reagoida etikkahappoanhydridin kanssa vedettömässä pyridiinissä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y on ryhmä (b) saadaan pelkistämällä katalyyttisesti kaavan I mukainen yh-25 diste, jossa Y on ryhmä (a) .
: : Mainittu katalyyttinen pelkistys voidaan edullisesti :Y; suorittaa hydrogenoimalla käyttäen Pd/C:tä ja liuottimena metanolia. Yhdisteet voidaan helposti saada hydrokloridi-suoloina lisäämällä ammoniumkloridia reaktioseokseen.
30 Esillä olevan keksinnön mukaisesti kaavan (I) ja (V) mukaisilla yhdisteillä on erinomainen aktiviteetti eli kyky säädellä immuunijärjestelmän voimakkuutta. Kyky säädellä immuunijärjestelmän voimakkuutta voitiin todeta seuraavaa menetelmää käyttäen.
35 Toiminta Con Ailia tapahtuvaa hiiren pernan lymfosyy tin aktivointia vastaan: 6 79542
Koska T-solu ei ole erityisesti aktivoitu Con A:11a, lisättiin yhtä kaavan I mukaisista N-substituoiduista neu-ramiinihappo-johdannaisista reaktioon, ja sitten sen toimintaa tutkittiin. Con Aita ja kaavan (I) mukaista yhdistettä 5 lisättiin pernan lymfosyyttiin (SPC), joka oli otettu BALB/C-hiireltä ja seosta viljeltiin 20 tunnin ajan 37°Cissa mikrolevyllä, ja 5 %:n kanssa C02:ta, joka oli lisätty seokseen. Tritiumilla leimattu tymidiini ja pernan lymfosyytti (SPC) otettiin talteen, sen jälkeen kun seosta
O
10 oli viljelty 10 tunnin ajan. SPCm sisältämän JH-tymidiinin määrä määritettiin tuikelaskuria käyttäen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden havaittiin lisäävän
O
H-tymidiinin määrän ja havaittiin myös edistymistä toiminnassa Con Ailia tapahtuvaa T-solun aktivointia vastaan.
15 Toiminta hiiren pernan lymfosyytin immunoglobuliinin tuotantoa vastaan:
Tutkittiin kaavan I mukaisten yhdisteiden immunoglobuliinin muodostumista vastaan kohdistuvaa toimintaa edelleen mittaamalla täpliä muodostavien solujen (PFC) lukumää-20 rä.
Ensimmäiseksi lampaiden punasolujen ja yhtä kaavan (I) mukaisista yhdisteistä lisättiin pernan lymfosyyttiin (SPC) ja seosta viljeltiin 37°C:ssa 5 päivän ajan. SRBCitä ja komplementtia lisättiin saatuun herkistettyyn pernan 25 lymfosyyttiin (SPCiään). Täpliä muodostavien solujen (PFC) lukumäärä laskettiin sen jälkeen kun mainittua seosta oli viljelty Cunningham-kammiossa 37°C:een lämpötilassa 3-12 tunnin ajan.
Havaittiin täpliä muodostavien solujen (PFC:n) luku-30 määrän aleneminen, ja solujen elinkykyisyys oli sama kuin kontrollissa, mikä osoitti, että ehkäisy immunoglobuliinin muodostumista vastaan oli voimistunut.
‘ Kaavan I mukaisilla yhdisteillä havaittiin erinomai nen aktiviteetti edellä esitetyissä kokeissa. Tämän tosi-35 asian perusteella oletetaan, että immunoglobuliinin muodostumisen estyminen johtuu estäjä-T-solun aktivoitumisesta.
7 79542 Tähän mennessä on havaittu estäjä-T-solun toiminnan aleneminen autoimmuunitaudeissa kuten kollageenitaudissa. Tämän mukaisesti kaavan I mukaisten N-substituoitujen neu-ramiinihappo-johdannaisten, joilla on estäjä-T-soluun koh-5 distuva aktivoiva toiminta, oletetaan olevan tehokkaita aineita kliinisessä käytössä immuunijärjestelmän voimakkuuden säätelyssä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 10 Metyyli (metyyli 5-(N-bentsyylioksikarbonyyliglysyy- liamino) -3,5-dideoksi-0-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyran-osid)onaatin valmistus_ 3,0 g (0,01 moolia) metyyli (metyyli 5-amino-3,5-dideoksi-/J-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosid) onaattia 15 (yhdiste (II)), 2,13 g (0,01 moolia) N-CBZ-glysiiniä (yhdiste (III)) ja 3,1 g (0,015 moolia) DCC:tä liuotettiin 350 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tunnin ajan. Tulokseksi saatu suspensio suodatettiin ja liuotin tislattiin kuivaksi. Tä-20 män jälkeen kromatografioitiin silikageelillä ja eluoitiin kloroformi/metanolilla (5:1) ja sitten saatiin 3,92 g väritöntä amorfista ainetta (saanto: 80 %).
Värittömän amorfisen aineen fysikaaliset ominaisuudet :
25 Hajoamispiste: 190 - 193°C
8 79542
Alkuaineanalyysi C21H30N2O11 MW = 509,89
Laskettu C: 49,47 H: 6,44 N: 5,49 5 Löydetty C: 49,48 H; 6,63 N> 5,37 IR ύ max cnrl 3,350 <'0H' "NH)' 1,740 (-COOMe) , 1,700 (-NHC-0-), 1,655 (-C-C-NH-)
10 II II
O O
1H-NMrPP^Hz (DMSO - dg + D20, TMS) 15 1;58 (1H, dd, J = 12,2Hz, J = 10,8Hz, 3-Hax) 2,27 (1H, dd, J = 12,2Hz, J = 4,5Hz, 3-Heq) 3,19 (3H, S, 2-OMe) 3,77 (3H, S, -COOMe) 20 5,08 (2H, S, - 7,39 (5H, S, fenyyljrfl) ^Ä^D°°C ~ 29,6° (C=l, MeOH) 25
Esimerkki 2
Metyyli (metyyli 5-(N-bentsyylioksikarbonyyliglys-yyliamino)-3,5-dideoksi- fb -D-glysero-D-galakto-2-nonulo- 30 pyranosid)onaatin valmistus_.
Esimerkki 2 suoritettiin käyttäen samaa menetelmä-tapaa kuin esimerkissä 1, paitsi että 1,15 g (3,9 mmol) yhdistettä (II), 0,82 g (3,9 mmol) N-CBZ-glysiiniä ja 1,21 g (5,85 mmol) DCC:tä liuotettiin 35 ml:aan vedetöntä 35 dimetyyliformamidia ja saatiin 1,32 g tuotetta (saanto: 70 %).
9 79542
Tuotteen fysikaaliset ominaisuudet:
Hajoamispiste: 190 - 193°C
5 IR ύ max cnrl 3/350 (-OH,-NH), 1,740 (-COOMe),
O
II
1,700 (-NH-C-0-), 1,655 (-C-C-NH-)
II
o 10 1h-NMR60MHz <DMS0 “ d6 + CDC2-3 + D20, TMS) lj 59 (1H, m, 3-Hax) 2;34 (1H, m, 3-Heq) 15 3^ 24 (3H, S, 2-OMe) 3;77 (3H, S, -COOMe) 5;08 (2H, S, <Ö> CH2“°) 7^35 (5H, S,fenyyli-H) - Esimerkki 3
Metyyli (metyyli 5-(N-bentsyylioksikarbonyyliglysyy-liamino) -3,5-dideoksi- yö-D-glysero-D-nonulopyranosid) onaa- : 25 tin valmistus_ 1,0 g (3,39 mmol) yhdistettä (II) ja 0,71 g (3,39 mmol) yhdistettä (III) liuotettiin 30 ml:aan dimetyyliform-amidianhydridiä ja sitten lisättiin 0,31 ml N-etyylimorfo-liinia ja 0,79 g (4,41 mmol) HONBstä (N-hydroksi-5-norbornene-30 2,3-dikarboksi-imidiä) .
Seuraavaksi lisättiin 0,91 g (4,41 mmol) DCC:tä ja sitten saatua seosta sekoitettiin 48 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sen jälkeen kun oli ensin sekoitettu 3 tunnin ajan jäähdyttäen 0°C:een lämpötilaan. Tulokseksi saatu 35 suspensio suodatettiin ja liuotin tislattiin kuiviin. Tämän 10 79542 jälkeen kromatografioitiin silikageelillä, ja eluoitiin kloroformi/metanolilla (5:1) ja sitten saatiin 1,35 g väritöntä amorfista ainetta (saanto 82 %).
Aineen fysikaaliset ominaisuudet:
5 Hajoamispiste: 190 - 193°C
Alkuaineanalyysi ^21^30^2^11 NW = 486^47
Laskettu C : 51^85 H : 6^22 N : 5^76 Löydetty C : 51^80 H : 6^21 N : 5^64 10 IR ^ Sx cnrl 3,350 (“0H»“NH), 1,740 (-COOMe) , 0 1,700 (-NH-C-0-), 1,655 (-C-C-NH-)
15 I
O
1h-NMrPPJJH2 (DMSO - d6, TMS) 20 1j52 (1H' dd' J = 12^ 2Hz, J = 10;8Hz, 3-Hax) 2;19 (1H, dd, J = 12;2Hz, J = 4;5Hz, 3-Heq) 3j18 (3H, S, 2-OMe) 3;71 (3H, S, -COOMe) 25 5;04 (2H, S, <Ö^CH2-0-) 7^ 35 (5H, S,fenyyli-H) 11 79542
Esimerkki 4
Metyyli (metyyli 5-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alanyyliamino)-3,5-dideoksi-^3-D-glysero-D-galakto-2- nonulopyranosid) onaatin valmistus__ 5 Esimerkki 4 suoritettiin käyttäen samaa menetelmää kuin esimerkissä 1 on kuvattu paitsi, että 1,0 g (3,39 mmol) yhdistettä II, 0,76 g (3,9 mmol) N-CBZ-L-alaniinia ja 0,84 g DCC:tä liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja saatiin 1,18 g väritöntä amorfista ainetta (saanto: 70 %). 10 Aineen fysikaaliset ominaisuudet:
Sulamispiste: 74 - 77°C. Hajoamispiste: 193 - 195°C.
Alkuaineanalyysi C22H32N2°11 MW = 500^51
Laskettu C : 52,79 H : 6;44 N : 5;60 15 Löydetty C : 52;77 Hi 6;42 N : 5;58 IR ° Si cnrl 3,350 (-OH,-NH), 1,740 (-COOMe), 1,700 (-NHC-0-), 1,66C (-C-C-NH-)
20 I (I
: lH_NMR90MHz (dms0 “ d6 + CDC£3 + D20, TMS) 1.40 (3H, d, J - 7.07 Hz : : : 25 ' 7 ^CH - £ä3) 1j68 (1H, dd, J = 13;5 Hz, J = 10;8 Hz, 3-Hax) 2;38 (1H, dd, J = 13^5 Hz, J = 4;9 Hz, 3-Heq) 30 3,26 (3H, S, 2-OCH3) 3;73 (3H, S, -COOCH3) 5;05 (2H, S, ^C^-CH2-0-) * 7^29 (5H, S, fenyyli-H) 35 CÄ]D°°C “ 29 , 9° (C = 1, MeOH) i2 79542
Esimerkki 5
Metyyli (metyyli 5-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alanyyliamino)-3,5-dideoksi-yö-D-glysero-D-galakto-2- nonulopyranosid)onaatin valmistus_ 5 Esimerkki 5 suoritettiin käyttäen samaa menetelmä- tapaa kuin edellä esimerkissä 3 esiteltiin, paitsi, että käytettiin 0,76 g (3,39 mmol) N-CBZ-L-alaniinia N-CBZ-glysiinin sijasta ja näin ollen saatiin 1,40 g tuotetta. (Saanto: 83 %) .
10 Tuotteen fysikaaliset ominaisuudet:
Hajoamispiste: 198 - 201°C Esimerkki 6
Metyyli (metyyli 5-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusyyliamino)-3,5-dideoksi- yö-D-glysero-D-galakto-2- 15 nonulopyranosid)onaatin valmistus_
Esimerkki 6 suoritettiin käyttäen samaa menetelmä-tapaa kuin esimerkissä 4 on esitetty, paitsi, että käytettiin 0,9 g (3,39 mmol) N-CBZ-L-leusiinia N-CBZ-L-alaniinin sijasta ja kloroformi/metanoli -(10:1)-liuotinta käytet-20 tiin eluoinnissa ja tämän jälkeen saatiin 1,38 g tuotetta. (Saanto: 75 %).
Tuotteen fysikaaliset ominaisuudet: .: Sulamispiste: 76 - 81°C.
Hajoamispiste: 156 - 158°C.
i3 79542
Alkuaineanalyysi C25H38N2°11· MW * 546,20
Laskettu C: 54,98 H: 7,09 N: 5,13 Löydetty C: 54,97 H: 6,95 N: 5,05 5 IR ^ max cm_1 3,375 (-OH,-NH-), 1,740 (-COOMe), 0 1,700 (-NH-C-0-), 1,655 (-C-C-NH)
10 II
o 1h-NMrPP^Hz (DMSO - d6 + CDC*3 + DaO, TMS) 15 ch3 0,94 (6H, d, J = 4,9Hz, -CH ) CH3 20 2,37 (1H, dd, J = 13,5Hz, J = 5,4Hz, 3-Heq) 3,27 (3H, S, 2-OMe) 3,78 (3H, S, -COOCH3) 5,09 (2H, S, (θ)-0»2-0-) 5 7,34 ^5H/ S,fenyyli-H)
20°C
U]D -29,3° (C=lf MeOH) 30 Toisessa menetelmässä, esimerkissä 6 esitettyä samaa ; yhdistettä valmistettiin käyttäen samaa menetelmätapaa kuin edellä esimerkissä 5, paitsi, että käytettiin 5,39 g N-CBZ-L-leusiinia N-CBZ-L-alaniinin sijasta, sekä käytettiin 6,0 g -· yhdistettä II, 1,86 ml N-etyylimorfoliinia ja 4,74 g HONB:tä.
· 35 Tämän jälkeen saatiin 7,7 g tuotetta (saanto 70 %) ja tuot teen fysikaaliset ominaisuudet olivat samat kuin mitä edellä on esitetty.
i4 79542
Esimerkki 7
Metyyli (metyyli 5-N-(bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialanyyliamino)-3,5-dideoksi-β-D-glysero-D-galakto- 2-nonulopyranosid)onaatin valmistus_ 5 Esimerkki 7 suoritettiin käyttämällä sama mene- telmätapaa kuin edellä esimerkissä 4 esitettiin, paitsi, että käytettiin 1,015 g (3,39 mmol) N-CBZ-L-fenyylialanii-nia N-CBZ-L-alaniinin sijasta ja näin ollen saatiin 1,52 g tuotetta (saanto: 78 %).
10 Tuotteen fysikaaliset ominaisuudet:
Sulamispiste: 75 - 80°C. Hajoamispiste: 168 - 170°C.
Alkuaineanalyysi i-28^36N2®ll MW = 576^60
Laskettu C: 58;33 H: 6;29 N: 4;86 15 Löydetty C; 5^32 H: 6;17 N: 4,83 IR ° Sx cnrl 3,375 1,735 (-COOMe) , 1,700 (-NH-C-0-), 1,655 (-C-C-NH -)
20 I II
OO
- 1h-nmrPPJJHz (DMSO - d6 + d20, TMS) 25 1;55 <1H» ddr J * 12j6Hz, J = 10;8Hz, 3-Hax) 2,22 (1H, dd, J = 12;6Hz, J = 4,05Hz, 3-Heq) 3,21 (3H, S, 2-OCH3) 3;74 (3H, S, -COOCH3) 30 Aj96 (2H, S, (0>CH2-0-> Ϊ et 1 Q°°C -22.8° (C=l, MeOH) 35 ' is 79542
Toisessa menetelmässä, esimerkissä 7 esitettyä samaa yhdistettä valmistettiin käyttäen esimerkissä 5 esitettyä menetelmätapaa, paitsi, että käytettiin 6,08 g N-CBZ-L-fenyylialaniinia N-CBZ-L-alaniinin sijasta, sekä 5 käytettiin 6,0 g yhdistettä II, 1,86 ml N-etyylimorfoliinia ja 4,74 g HONB:tä. Näin ollen saatiin 8,4 g tuotetta (saanto: 72 %) ja tuotteen fysikaaliset ominaisuudet olivat samat kuin edellä on esitetty.
Esimerkki 8 10 Metyyli (metyyli 5-(N-bentsyylioksikarbonyyli- seryyliamino)-3,5-dideoksi- /5 -D-glysero-D-galakto-2-nonulopyronosid)onaatin valmistus_
Esimerkki 8 suoritettiin käyttäen samaa menetelmää kuin edellä esimerkissä 4 on esitetty, paitsi, että käytet- 15 tiin 0,81 g (3,39 mmol) N-CBZ-L-seriiniä N-CBZ-L-alaniinin sijasta ja näin ollen saatiin 1,33 g tuotetta (saanto 76 %). Tuotteen fysikaaliset ominaisuudet:
Sulamispiste: 71 - 76°C. Hajoamispiste: 147 - 151°C.
2q Alkuaineanalyysi C22H32N2O1SL MW = 516j 51
Laskettu Ci 51^16 H: 6,24 N: 5,42 Löydetty C: 51,13 H: 6,17 N: 5,46 ; 25 IR 15 max cnrl 3,375 (-OH, -NH) , 1,740 (-COOMe) , 1,700 (-NH-C-0-), 1,655 (-C-C-NH-)
I II
O O
ie 79542 1h-NMrPP^j2 (DMSO - d6 + d2o, TMS) 1;51 (1H, dd, J - 12;6Hz, J = ll;25Hz, 3-Hax) 2j 21 (1H, dd, J = 12j6Hz, J = 5;0Ηζ, 3-Heq) 3^17 (3H, S, 2-OCH3) 3;72 (3H, S, -COOCH3) 10 04 (2H, S, (q^-ch2-o-) Ίj 37 (5H, S, fenyyli-H) [^3q°°C -22;63° (0=1, MeOH) 15
Toisessa menetelmässä, esimerkissä 8 esitettyä samaa yhdistettä valmistettiin käyttäen samaa menetelmä-tapaa kuin esimerkissä 5 on esitetty paitsi, että käytettiin 4,86 g N-CBZ-L-seriiniä N-CBZ-L-alaniinin sijasta, 2 n sekä käytettiin 6,0 g yhdistettä II 2,42 g N-etyylimorfo-liinia ja 4,73 g HONB:tä. Näin ollen saatiin 7,4 g tuotetta (saanto: 70 %) ja tuotteen fysikaaliset ominaisuudet olivat samat kuin on esitetty edellä.
Esimerkki 9 25
Metyyli (metyyli 5-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyliamino)-3,5-dideoksi-/3-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosid)onaatin valmistus_
Esimerkki 9 suoritettiin käyttäen samaa menetelmä-tapaa kuin on esitetty edellä esimerkissä 4, paitsi, että käytettiin 0,85 g (3,39 mmol) N-CBZ-L-valiinia N-CBZ-L-alaniinin sijasta ja eluoinnissa käytettiin liuottimena kloroformi/metanolia (10:1) ja näin ollen saatiin 1,43 g tuotetta (saanto 80 %).
Tuotteen fysikaaliset ominaisuudet:
Sulamispiste: 78 - 83°C. Hajoamispiste: 153 - 154°C.
17 79542
Alkuaineanalyysi c24h36[I2o11-|h20 MW = 535;77
Laskettu 53^80 H: 6^92 N: 5^23 Löydetty Cj 53^83 Hi 6^81 Ni 5^18 5 IR 0 max cm_:L 3'375 (“ΟΗ,-ΝΗ), 1,730 (-COOCH3) ,
O
II
1,700 (-NH-C-0-) , 1,650 (-C-C-NH-)
II
10 O
1h-nmrPPJJHz (DMSO - d6 + d20, TMS) ch3 15 0;87; 0.90 (6H, d, J = 6;6Hz, -CH^ ) CH3 1j 55 (1H, dd, J = 12.7Hz, J = 10;9Hz, 3-Hax) CHo 20 / 1;73 - 2;10 (1H, m, -CH χ ) ::: CH3 2;23 (1H, dd, J * 12;7Hz, J = 4;4Hz, 3-Heq) 3;19 (3H, S, 2-OCH3) 3;74 (3H, S, -COOCH3) CH3 3;19 - 3;91 (8H, m£ialyyli-H, ^ CH-CH^ ) 30 CH3 5;05 (2H, S, C6H5CH20-) 7j 37 (5H, S, C6H5-) 35 id ] p°°C -26;2° (C-l, MeOH) 18 79542
Toisessa menetelmässä, esimerkissä 9 esitettyä samaa yhdistettä valmistettiin käyttäen samaa menetelmä-tapaa kuin on esitetty edellä esimerkissä 5, paitsi, että käytettiin 5,62 g N-CBZ-L-valiinia N-CBZ-L-alaniinin si-5 jasta, sekä käytettiin 6,0 g yhdistettä II, 2,35 ml N-etyylimorfoliinia ja 4,73 g HONBitä. Näin ollen saatiin 7,84 g tuotetta (saanto 73 %) ja tuotteen fysikaaliset ominaisuudet olivat samat kuin edellä on esitetty.
Esimerkki 10 10 Metyyli (metyyli 5-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L- metionyyliamino)-3,5-dideoksi-/3-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosid)onaatin valmistus_
Esimerkki 10 suoritettiin käyttäen samaa menetelmä-tapaa kuin esimerkissä 4 on esitetty, paitsi, että käytet- 15 tiin 0,96 g (3,39 mmol) N-CBZ-L-metioniinia N-CBZ-L-ala- niinin sijasta ja eluoinnissa käytettiin liuottimena kloro-formi/metanolia (10:1), ja näin ollen saatiin 1,48 g tuotetta (saanto: 78 %).
Tuotteen fysikaaliset ominaisuudet: 20
Alkuaineanalyysi C24H36N2°11S MW = 560;63
Laskettu C: 51,42 H: 6,47 N: 5,00 Löydetty C: 5i;28 H: 6,37 N: 4;97 25 KBr IR ύ max cm_1 3,350 (-OH,-NH), 1,730 (-COOCH3),
O
II
1,700 (-NH-C-0-) , 1,650 (-C-C-NH-j
30 O
19 79542 1h-nmrPPJHz (DMSO - d6 + D20, TMS) lj56 (1H, dd, J = 12;7Hz, J - l^OHz, 3-Hax) 5 1;71 - 2;00 (2H# m, CH3SCH2CH2~) 2j04 (3H, S, CH3-S-) 2j25 (1H, dd, J = 12;7Hz, J = 4;0Hz, 3-Heq) 2;35 - 2j62 (2H, m, CH3SCH2CH2“) 3;19 (3H, S, 2-OCH3) 3;75 (3H, S, -COOCH3) 3;19 - 3785 (8H, m, sialyvli-H, CH3SCH2CH2CH ^ ) 15 05 (2H, S, C6H5CH20-) 7;37 (5H, S, C6H5-)
_ , 20°C
Cä]d -27.5° (C-l, MeOH) 20
Toisessa menetelmässä, samaa esimerkissä 10 esi---- tettyä yhdistettä valmistettiin esimerkissä 5 kuvatun menetelmätavan mukaisesti, paitsi, että käytettiin 5,76 g 25 N-CBZ-L-metioniinia ja N-CBZ-L-alaniinin sijasta, sekä käytettiin 6,0 g yhdistettä II, 2,35 ml N-etyylimorfo-liinia ja 4,73 g HONB:tä. Näin ollen saatiin 8,1 g tuotetta (saanto 71 %) ja tuotteen fysikaaliset ominaisuudet olivat samat kuin mitä edellä on esitetty.
20 79542
Esimerkki 11
Metyyli (metyyli 5-(glysyyliamino)-3,5-dideoksi-y3-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosid)onaatin valmistus 300 mg (1,34 mmol) metyyli (metyyli 5-(N-bentsyyli-5 oksikarbonyyliglysyyliamino)-3,5-dideoksi-^3-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosid)onaattia liuotettiin vedettömään metanoliin ja tämän jälkeen lisättiin 301 mg (0,62 mmol) Pd/C:tä (10 %). Sitten seosta sekoitettiin vetyatmosfäärissä huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajan. Tulokseksi saatu reak-10 tiosuspensio suodatettiin ja liuotin tislattiin kuiviin ja saatiin 210 mg väritöntä amorfista ainetta (saanto 97 %). Aineen fysikaaliset ominaisuudet:
Hajoamispiste: 126 - 130°C
IR i) cm-1 1,740 (-COOCH3) 15 max 1h-NMrPPJH2 (CD3OD, TMS) 20 Ij61 (1H, m, 3-Hax) 2,40 (1H, m, 3-Heq) 3,27 (3H, S, 2-OCH3) 3,81 (3H, S, -COOCH3) 25 3, 41 - 4,36 (9H, m,sialyyli -H, NH2CH2CO-)
Esimerkki 12
Metyyli (metyyli 5-(glysyyliamino) -3,5-dideoksi-/2>-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosid)onaatin hydrokloridi- 30 additiosuolan valmistus_________ 500 mg (10,28 mmol) metyyli (metyyli 5-(N-bentsyyli-oksikarbonyyliglysyyliamino)-3,5-dideoksi-^-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosid)onaattia liuotettiin vedettömään metanoliin ja tämän jälkeen lisättiin 428 mg (0,4 mmol) 35 Pd/C:tä (10 %) ja 200 mg (3,67 mmol) NH^Cl:ää. Sitten 2i 79542 seosta sekoitettiin vetyatmosfäärissä huoneenlämpötilassa 20 tunnin ajan. Tulokseksi saatu reaktio-suspensio suodatettiin ja liuotin tislattiin kuivaksi, ja saatiin 380 mg väritöntä amorfista ainetta (saanto: 95 %).
5 Aineen fysikaaliset ominaisuudet:
Hajoamispiste: 145 - 150°C.
IR ύ KBr cm"* 1,740 (-COOCH3), max J
10 1h-nmr!&2 (CD3OD, TMS) 1;62 (1H, m, 3-Hax) 2j36 (1H, m, 3-Heq) 15 3^27 (3H, S, 2-OCH3) 3;83 (3H, S, -COOCH3) 3^40 - 4^20 (9H, m, sialyyli“H, NH?CH?CQ-) 20 Esimerkki 13 - Metyyli (metyyli 5-(N-bentsyylioksikarbonyyliglysyy- · liamino) -3,5-dideoksi-4,7,8,9-tetra-0-asetyyli- β-D-glysero- D-galakto-2-nonulopyranosid)onaatin valmistus_ 0,15 g (0,31 mmol) metyyli (metyyli 5-(N-bentsyyli-25 oksikarbonyyliglysyyliamino)-3,5-dideoksi-/3-D-glysero-D-·.·. galakto-2-nonulopyranosid)onaattia liuotettiin 3 ml:aan ve detöntä pyridiiniä ja tämän jälkeen lisättiin 3 ml etikka-happoanhydridiä. Sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 2 tunnin ajan. Tulokseksi saatu reaktioseos suoda-30 tettiin ja liuotin tislattiin kuivaksi. Tämän jälkeen kro- matografioitiin silikageelillä ja eluoitiin kloroformi/meta-nolilla (30:1), minkä jälkeen saatiin 0,17 g väritöntä ainetta (saanto: 85 %).
Aineen fysikaaliset ominaisuudet: 35 Sulamispiste: 70 - 74°. Hajoamispiste: 130 - 160°C.
22 79542 IR 0®' cm“l 3,370 (-NH) , 1,740 (-COOCH3),
IuclX
1;57 - 2, 14 (13H, m, CH3CO-, 3-Hax) 5 2;47 (1H, dd, J » 13;0Hz, J = 5;27Hz, 3-Heq) 3,23 (3H, S, 2-OCH3) 3,80 (3H, S, -COOCH3) 5,14 (2H, S, © CH2-O-) 10 3,61 - 5,50 (9H, ra, -NHCH?-CO-, sialyyli-H) 5,62-6,62 (2H, broad S, -NH-) 7,35 (5H, S, fenyyliT-H) 15
Esimerkki 14
Metyyli (metyyli 5-(N-bentsyylioksikarbonyyli-D-alanyyliamino)-3,5-dideoksi-^b-D-glysero-D-galakto-2- nonulopyranosid)onaatin valmistus_ 20 Esimerkki 14 suoritettiin käyttäen samaa menetelmä- tapaa kuin esimerkissä 5 kuvattiin, paitsi, että käytettiin 0,76 g N-CBZ-D-alaniinia N-CBZ-L-alaniinin sijasta, sekä käytettiin 1,0 g yhdistettä (II), 0,36 ml N-etyyli-: morfoliinia ja 0,79 g HONB:tä. Näin ollen saatiin 1,2 g : 25 tuotetta (saanto: 70 S).
Hajoaminen: 209 - 213°C.
Alkuaineanalyysi C12H32N2°11 MW “ 500,51
Laskettu C: 52,79 H: 6,44 N: 5,60 30 Löydetty C: 52,97 H: 6,40 N: 5,73 IR O KBr cm“l 3,400 (-OH,-NH), 1,740 (-C00 CH3), max 79542 23 1,700 (-NH C-0-),
II
O
5 1H-NMRPPJ^j2 (DMSO-d6 + D20, TMS) 1;26 (3H, d, J*7/07 Hz, >CH-CH3) 1;52 (1H, dd, J=13;0 Hz, J=10/8 Hz, 3-Hax) 10 . 2j21 (1H, dd, J=13;0 Hz, J=4;5 Hz, 3-Heq), 3;18 (3H, S, 2-OCH3) 3;74 (3H, S, -COOCH3) 5;04 (2H, S, *i-CH2-0-) 7^37 (5H, S,fenyyli"H) 99 cor C«£] d / “ 12y 91° (C»l, MeOH) 20
Esimerkki 15 ·; Metyyli (metyyli 5-(N-bentsyylioksikarbonyyli-DL- alanyyliamino) -3,5-dideoksi- y3-D-glysero-D-galakto-2- nonulopyranosid)onaatin valmistus_ 25 Esimerkki 15 suoritettiin käyttäen samaa menetelmä- - tapaa kuin esimerkissä 5, paitsi, että käytettiin 0,76 g N-CBZ-DL-alaniinia N-CBZ-L-alaniinin sijasta, sekä käytettiin 1,0 g yhdistettä (II), 0,36 ml N-etyylimorfoliinia ja 0,79 g HONBrtä. Näin ollen saatiin 1,23 g tuotetta 30 (saanto 74 %) .
- Tuotteen fysikaaliset ominaisuudet:
Hajoamispiste: 192 - 195°C
Alkuaineanalyysi C12H32N2°11 Mw = 500^51
Laskettu C: 52.79 H: 6;44 N: 5/60 Löydetty C: 52;88 H: 6;30 N: 5;65 35 24 79542 1h-NMrPP5MHz(DMSO-<36 + D20, TMS) 1^218; lj 223 (6H, d, J = 7^10 Hz, > CH-CH3) 5 1^503 (1H, in, 3-Hax) 2^161 (1H, m, 3-Heq) 3;168; 3j176 (3H, S, 2-OCH3) 4;045; 4^ 142 (1H, m, >CH-CH3) 10 IR D cm“l 3,400 (-OH,-NH), 1,740 (-COOCH3),
uiclX
1,700 (-NH C-0-), 1,660 (-C-C-NH-)
I II
O O
15 Esimerkki 16
Metyyli (metyyli 5-(N-bentsyylioksikarbonyyli-D-valyyliamino)-3,5-dideoksi-p-D-glysero-D-galakto-2- nonulopyranosid)onaatin valmistus_
Esimerkki 16 suoritettiin käyttäen samaa menetelmä-20 tapaa kuin esimerkissä 5, paitsi, että käytettiin 0,43 g N-CBZ-D-valiinia N-CBZ-L-alaniinin sijasta, sekä käytettiin 0,5 g yhdistettä (II), 0,18 ml N-etyylimorfoliinia ja 0,40 g HONBrtä. Näin ollen saatiin 627 mg tuotetta (saanto: 70 %) .
25 Tuotteen fysikaaliset ominaisuudet:
Hajoamispiste: 229 - 231°C.
Alkuaineanalyysi C24H36N2°11 MW « 528/56
Laskettu C: 54;54 H: 6787 N: 5;30 30 Löydetty C: 54;61 H: 6;72 N: 5/44 25 79542 KB r IR ^max cra 1 3,400 (-OH,-NH), 1,740 (-COOCH3), 1,700 (-NH-C-0-),
II
O
5 [-i] 25,6°C _33^8o (Csl# DMF)
Esimerkki 17
Metyyli (metyyli 5-L-alanyyliamino-3,5-dideoksi-y6 -D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosid)onaatin valmistus
Esimerkki 17 suoritettiin käyttäen samaa menetelmä-10 tapaa kuin esimerkissä 11, paitsi, että lähtöaineena käytettiin 1,5 g esimerkissä 4 valmistettua väritöntä amorfista ainetta. Näin ollen saatiin 0,77 g tuotetta (saanto: 70 %) .
Saadun tuotteen fysikaaliset ominaisuudet: 15 Hajoamispiste: 164 - 170°C.
KB r IR ^ max cm_1 3,300 (-NH2,-OH), 1,740 (-COOCH3) ...... 20 T-H-NMrPPJJj^ (DMS0-d6 + D20, TMS) 1/19 (3H, d, J = 6^8 Hz, -CH3) 3;17 (3H, S, 2-OCH3) 3;73 (3H, S, -COOCH3) : 25
Esimerkki 18
Metyyli (metyyli 5-L-leusyyliamino-3,5-dideoksi-/3-30 D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosid)onaatin valmistus
Esimerkki 18 suoritettiin käyttäen samaa menetelmä-tapaa kuin esimerkissä 11, paitsi, että lähtöaineena käytettiin 1,5 g esimerkissä 6 valmistettua tuotetta. Näin ollen saatiin 0,93 g tuotetta (saanto: 82 %).
35 Saadun tuotteen fysikaaliset ominaisuudet:
Hajoamispiste: 196 - 199°C.
26 79542 IR ^ max cnrl 3,400 - 3,200 (-NH2, -OH), 1,740 (-COOCH3)
lH-NMRPPm (DMSO-d6, TMS) n K90MHZ
5 ch3^ 0.89 (6H, d, J = 6,18 Hz, >CH-) CH3 ' 3;18 (3H, S, 2-OCH3) 3.71 (3H, S, -COOCH3) 10 '
Esimerkki 19
Metyyli (metyyli 5-L-fenyyli-alanyyliamino-3,5-dideoksi- -D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosid)onaatin valmistus_ 15 Esimerkki 19 suoritettiin käyttäen samaa menetelmä- tapaa kuin esimerkissä 11, paitsi, että lähtöaineena käytettiin 1,5 g esimerkin 7 mukaisesti valmistettua tuotetta.
Näin ollen saatiin 0,91 g tuotetta (saanto 79 %).
Saadun tuotteen fysikaaliset ominaisuudet: 20 Hajoamispiste: 181 - 187°C.
IRU1^ cm-1 3,350 (-OH,-NH2) , 1,740 (-COOCH3) max ·; lH“NMR90MHz(DMSO"d6^ TMS) : 25 3jl8 (3H, S, 2-OCH3) 3j 71 (3H, S, -COOCH3) ,, 79542 27
Esimerkki 20
Metyyli (metyyli 5-L-seryyliamino-3,5-dideoksi-yö-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosid)onaatin valmistus
Esimerkki 20 suoritettiin käyttäen samaa menetelmä-5 tapaa kuin esimerkissä 11, paitsi, että lähtöaineena käytettiin 1,5 g esimerkissä 8 valmistettua tuotetta.
Näin ollen saatiin 0,91 g tuotetta (saanto 82 %) .
Saadun tuotteen fysikaaliset ominaisuudet:
Hajoamispiste: 118 - 124°C.
10 fCB r IR ° max cnrl 3'350 (-OH,-NH2), 1,740 (-COOCH3) lH-NMRPP^Hz(DMSO-d6 + D20, TMS) 15 3;17 (3H, S, 2-OCH3) 3^ 73 (3H, S, -COOCH3) 20 Esimerkki 21
Metyyli (metyyli-5-L-varyyliamino-3,5-dideoksi-/5- : D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosid) onaatin valmistus : : : Esimerkki 21 suoritettiin käyttäen samaa menetelmä- tapaa kuin esimerkissä 11, paitsi, että lähtöaineena käy- 25 tettiin 1,5 g esimerkissä 9 valmistettua tuotetta. Näin ollen saatiin 0,93 g tuotetta (saanto 83 %) .
Saadun tuotteen fysikaaliset ominaisuudet:
Hajoamistuote: 112 - 118°C. td « KBr m1 IR 0 max cm 3,300 - 3,400 (-0H,-NH2) , 30 1,740 {-COOCH3) lH-NMRPP^2(DMSO-d6, TMS) 35 °/897 (6H, d, J=6 j 2 Hz, g|3 ^>CH-) 3j180 (3H, S, 2-OCH3) 3^710 (3H, S, -COOCH3)
Claims (10)
- 28 79542 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitujen neuramiinihappojohdannaisten valmista-5 miseksi, joiden kaava on
- 1 OCH- RÖH j 3 R ----T^COOCH- / 3 u>
- 10 Y - H jossa R^ on vety tai asetyyli ja Y on (a) 15 -CH2OC-N - CHCO-, jossa R2 on '-' R3 R2 20 “H, ~CH3, -CHCH3, -CH2CHCH3, 6h3 ch3 -chch2ch3, -ch2ch2sch3, -ch2c6h5, ch3 /—\
- 25 -CH2OH, -CHCH3, -CH2SH, -CH;/ O VoBzl, OH '-' -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -(CH2)3NH-CBZ, 30 -(CH2)3NHC=N-CBZ, -CH2COOBz1, NH-CBZ -CH2CH2COOBzl, -CH2CH2CHCH2NH-CBZ, ®zl OH ” 'C"O “ H 29 7 9 5 4 2 O jolloin BZ1 on CH2C6H5 ja CBZ on C6H5CH2OC, ja R3 on vety tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä hiiliatomin ja typpi-atomin kanssa, joihin ne ovat liittyneet, renkaan r - N-CH - - N-CH - O sillä edellytyksellä, että, kun R^ on vety, niin ainakin 2 3 toinen substituenteista R ja R on muu kuin vety; tai Y 10 on (b) HN-$HCO-, jossa R4 on '5 '4 R R -H, ~CH3, -CHCH3, -CH2CHCH3, CH3 CH3 -CHCH2CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CgH5, 15 ^H /--\ -CH2OH, -CHCH3, -ch2sh, ~CH2 \Q / 0H' OH -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -(CH2)3NH2, 20 -(CH2)3NHC=N-H, -ch2cooh, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CHCH2NH2, H OH I! ^ ^ . H 30 5 4 5 ja R on vety tai R ja R muodostavat hiiliatomin ja typpiatomin kanssa, joihin ne ovat liittyneet renkaan - N-CH - - N--CH - 35 kk tai kk OH 30 79542 sillä edellytyksellä, että, kun on vety, niin ainakin 4 5 toinen substituenteista R ja R on muu kuin vety, tunnettu siitä, että N-bentsyylioksikarbonyyli-aminohappojohdannainen, jonka kaava on 5 (O )—CH?°C - N - CHCOOH (III) V-/ P P 10 3 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan neuramiinihappojohdannaisen kanssa, jonka kaava on
- 15 HO H OCH-. HO. "f Ji V/T^o ^V^COOCH-, HO' / * / 3 ---yLa UD H H 20 jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety ja Y on ryhmä (a); ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste asetyloidaan, jolloin saadaan kaavan 25. mukainen yhdiste, jossa R1 on asetyyli ja Y on ryhmä (a), ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on ryhmä (a), pelkistetään katalyyttisesti, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on ryhmä (b). 31 79542 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt an-vändbara N-substituerade neuraminsyraderivat med formeln 5 R10 „ och3 o -^"v^coocHt rV /1 / / (I) ίο I ^ ^r-H där R^· är väte eller acetyl och Y är (a) 15 /F^\- " 2 .. (M V- CH2OC-N - CHCO-, där Rz ar N-/ R3 r2 -H, CH3, -CHCH3 r -CH2CHCH3,
- 20 CH3 CH3 -CHCH2CH3, -CH2CH2SCH3, “ch2c6h6 ^ ch3 -ch2oh, -chch3, -CH2SH, -CH2-/Q\-OBz1, OH '-' -ch2conh2, -ch2ch2conh2, -(ch2)3nh-cbz, 30 -(CH2)3NHC=N-CBZ, -CH2COOBz1, NH-CBZ -CH2CH2COOBzl, -ch2ch2chch2nh-cbz, Bzl OH CHrÖ eii~ 'CHncto) H 79542 32 O " T .. varvid BZ1 är CH2CgH5 och CBZ är CgH5CH2OC, och RJ ar vate eller R^ och R^ bildar tillsammans med kolatomen och kväve-atomen, tili vilka de är bundna, en ring
- 5 -N-CH- -N-CH- kk eller u 10 förutsatt att, dä R1 är väte, sä är ätminstone den ena av substituenterna R^ och R·^ annat än väte; eller Y är (b) HN-CHCO-, där R4 är I 5 I λ R·3 R4 -h, ch3, -chch3, -ch2chch3,
- 15 CH3 CH3 -chch2ch3, -ch2ch2sch3, -ch2c6h5, -ch2oh, -chch3, -CH2SH, -CHZ\kk/°H' OH '-' 20 -ch2conh2, -ch2ch2conh2, -(ch2)3nh2, -(ch2)3nhc=n-h, -ch2cooh, nh2 -ch2ch2cooh, -ch2ch2chch2nh2,
- 25 OH H CH2~Ö
- 30 H och R5 är väte eller R4 och R5 bildar tillsammans med kolatomen och kväveatoinen, tili vilka de är bundna, en ring * * -N-CH- _N-CH- 35 |^J eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8819384 | 1984-05-01 | ||
| JP59088193A JPS60231690A (ja) | 1984-05-01 | 1984-05-01 | Ｎ―置換ノイラミン酸誘導体 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851661A0 FI851661A0 (fi) | 1985-04-26 |
| FI851661L FI851661L (fi) | 1985-11-02 |
| FI79542B true FI79542B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79542C FI79542C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=13936061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851661A FI79542C (fi) | 1984-05-01 | 1985-04-26 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-substituerade neuraminsyraderivat. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4663443A (fi) |
| EP (1) | EP0160925B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60231690A (fi) |
| KR (1) | KR880001233B1 (fi) |
| AT (1) | ATE54666T1 (fi) |
| AU (1) | AU550918B2 (fi) |
| DE (1) | DE3578687D1 (fi) |
| DK (1) | DK166354C (fi) |
| ES (1) | ES8606374A1 (fi) |
| FI (1) | FI79542C (fi) |
| HU (1) | HU194261B (fi) |
| ZA (1) | ZA853197B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1262130A (en) * | 1985-10-11 | 1989-10-03 | Shoji Yoshimura | Process for preparing n-glycolylneuraminic acid derivatives |
| JPS6287598A (ja) * | 1985-10-11 | 1987-04-22 | Mect Corp | Ｎ−グリコリルノイラミン酸誘導体 |
| SE8506094D0 (sv) * | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Astra Laekemedel Ab | New antibacterial agents and intermediates therefor |
| SE8506095D0 (sv) * | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Astra Laekemedel Ab | New enzyme inhibitor |
| US5042488A (en) * | 1987-09-29 | 1991-08-27 | The Washington University | Methods employing deuterium for obtaining direct, observable deuterium magnetic resonance images in vivo and in situ |
| US5177062A (en) * | 1988-08-09 | 1993-01-05 | Mect Corporation | Method for treating immune complex diseases with n-acetylneuraminic acid |
| JPH05320046A (ja) * | 1992-05-19 | 1993-12-03 | Mect Corp | 鎮咳剤 |
| IT1260156B (it) * | 1992-08-03 | 1996-03-28 | Fidia Spa | Derivati dell'acido neuraminico |
| US5783564A (en) * | 1993-12-24 | 1998-07-21 | Mitsubishi Chemical Corporation | Sialic acid derivatives |
| TW479061B (en) * | 1993-12-24 | 2002-03-11 | Mitsubishi Chem Corp | Sialic acid derivatives |
| DE102007046388A1 (de) * | 2007-09-21 | 2009-09-10 | Universität Hamburg | Entwicklung eines Bindungsassays und Darstellung neuartiger Inhibitoren des Myelin Assoziierten Glycoproteins |
| CN105985389B (zh) * | 2015-03-06 | 2019-03-19 | 北京大学 | 苯乙醇苷类似物及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2216617A (en) * | 1938-08-31 | 1940-10-01 | Katz Jacob | Surface active anionic compounds of amino alcohols |
| US3480613A (en) * | 1967-07-03 | 1969-11-25 | Merck & Co Inc | 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof |
| US4086416A (en) * | 1977-05-17 | 1978-04-25 | Stanford Research Institute | Septacidin analogs |
| JPS6019917B2 (ja) * | 1981-05-22 | 1985-05-18 | 関東医師製薬株式会社 | Ｎ―アセチルノイラミン酸誘導体 |
-
1984
- 1984-05-01 JP JP59088193A patent/JPS60231690A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-26 FI FI851661A patent/FI79542C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-29 AU AU41800/85A patent/AU550918B2/en not_active Ceased
- 1985-04-30 HU HU851658A patent/HU194261B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-30 AT AT85105295T patent/ATE54666T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-30 ZA ZA853197A patent/ZA853197B/xx unknown
- 1985-04-30 EP EP85105295A patent/EP0160925B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-30 DE DE8585105295T patent/DE3578687D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-30 ES ES542745A patent/ES8606374A1/es not_active Expired
- 1985-05-01 KR KR1019850002964A patent/KR880001233B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-05-01 US US06/729,360 patent/US4663443A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-01 DK DK195685A patent/DK166354C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0160925B1 (en) | 1990-07-18 |
| ES8606374A1 (es) | 1986-04-16 |
| DE3578687D1 (de) | 1990-08-23 |
| ATE54666T1 (de) | 1990-08-15 |
| US4663443A (en) | 1987-05-05 |
| DK195685A (da) | 1985-11-02 |
| AU550918B2 (en) | 1986-04-10 |
| ES542745A0 (es) | 1986-04-16 |
| JPS60231690A (ja) | 1985-11-18 |
| FI851661A0 (fi) | 1985-04-26 |
| HUT38623A (en) | 1986-06-30 |
| FI851661L (fi) | 1985-11-02 |
| HU194261B (en) | 1988-01-28 |
| EP0160925A2 (en) | 1985-11-13 |
| KR850008348A (ko) | 1985-12-16 |
| ZA853197B (en) | 1986-01-29 |
| DK195685D0 (da) | 1985-05-01 |
| DK166354B (da) | 1993-04-13 |
| DK166354C (da) | 1993-09-06 |
| KR880001233B1 (ko) | 1988-07-12 |
| EP0160925A3 (en) | 1987-09-02 |
| JPH0570635B2 (fi) | 1993-10-05 |
| AU4180085A (en) | 1985-11-07 |
| FI79542C (fi) | 1990-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79542B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-substituerade neuraminsyraderivat. | |
| EP0600062B1 (en) | Polymer-bound paclitaxel derivatives | |
| US4943579A (en) | Water soluble prodrugs of camptothecin | |
| AU705147B2 (en) | High molecular weight polymer-based prodrugs | |
| EP0328446B1 (fr) | Conjugués de dérivé de vinca comportant une chaine détergente en position C-3 | |
| US5180722A (en) | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs | |
| JPH0662634B2 (ja) | 治療上活性な化合物 | |
| CN111704614B (zh) | 一种系列免疫激动剂 | |
| HU193737B (en) | Process for preparing transferrin-indole-dihydroindole alkaloid derivatives | |
| EP0096870B1 (en) | Ester of metronidazole with n,n-dimethylglycine and acid addition salt thereof | |
| FI91071C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen sialosyylikolesterolin valmistamiseksi | |
| PT92540B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de anfotericina b | |
| EP0133887A1 (en) | Water-soluble rifampicin derivatives | |
| RU2065863C1 (ru) | Производные дезацетилколхицина, способ их получения и противоопухолевая композиция | |
| EP3275882A1 (en) | Process of synthesizing substituted pyridine and pyrimidine compound | |
| FR2739857A1 (fr) | Nouveaux derives amines de 2",3"-didesoxyglycosides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux | |
| KR970004044B1 (ko) | 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체 | |
| Li et al. | Synthesis, anticancer activities, antimicrobial activities and bioavailability of berberine-bile acid analogues | |
| EP3299381B1 (en) | Water soluble rapamycin derivative | |
| Vodovozova et al. | A diglyceride derivative of methotrexate: synthesis and cytotoxic activity in addressed liposomes | |
| KR920002143B1 (ko) | 5-치환 우리딘 유도체 및 그의 제조 중간체 | |
| CN114437054B (zh) | 降解erk1/2蛋白的靶向嵌合体及其应用 | |
| BG100164A (bg) | Нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди и метод за получаването им | |
| EP0563908A1 (en) | Amino sugar derivatives | |
| CN116583529A (zh) | 阿比特龙衍生物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MECT CORPORATION |