FI91071C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen sialosyylikolesterolin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen sialosyylikolesterolin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91071C FI91071C FI880103A FI880103A FI91071C FI 91071 C FI91071 C FI 91071C FI 880103 A FI880103 A FI 880103A FI 880103 A FI880103 A FI 880103A FI 91071 C FI91071 C FI 91071C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- oac
- group
- cholesterol
- formula
- Prior art date
Links
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title claims description 31
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- -1 sialosyl cholesterol Chemical compound 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000006994 Koenigs-Knorr glycosidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 claims 3
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 claims 3
- 101150088702 Denr gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical group [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000016726 Coat Protein Complex I Human genes 0.000 description 1
- 108010092897 Coat Protein Complex I Proteins 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M sodium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i 91071
Menetelma terapeuttisesti aktiivisen sialosyylikolestero-lin valmistamiseksi
Tama keksintO koskee menetelmaå sialosyylikoleste-5 rolin valmistamiseksi, joka on kSyttOkelpoinen aareis- ja keskushermojen vaurioiden aiheuttamien erilaisten sairauk-sien hoitoon kSytettavfinS aineena.
Tahan asti on ollut tunnettua, etta siaalihappoa esiintyy monien eiaimien elimistOssa ja muutamien baktee-10 rien solupinnalla sialyloituneena molekyylikompleksina, esimerkiksi glykoproteiinina, glykolipidina, oligosakka-ridina tai polysakkaridina.
Viime aikoina on ajateltu, etta tamå yhdiste on tarkea laaketieteellisesti ja farmaseuttisesti hermotoi-15 minnan, syovan, tulehdusten, immuniteetin, virusinfektioi- den, erilaistumisen, hormonireseptorien tms. yhteydessa. Tahan yhdisteeseen on lisaksi kiinnitetty paljon huomiota solun pinnalla sijaitsevana erikoisena aktiivisena aineena. Siaalihapon roolia sialyloituneessa molekyylikomplek-20 sissa ei kuitenkaan ole viela saatu selville.
Monet luonnonainekemistit ovat lisaksi tutkineet tata yhdistetta ja on saatu aikaan sen monia johdoksia. Viela ei kuitenkaan ole valmistettu johdoksia, joilla oli-si merkittavaa fysiologista aktiivisuutta.
25 Verta muodostavan elimen pahalaatuisen kasvaimen, monenlaisten syOpien ja kollageenisairauden laaketieteel-lisessa hoidossa tapahtuneet erilaiset parannukset ovat lisaksi todella pidentåneet ihmisen keskimaaraista elin-ikaa. Nama edistysaskeleet ovat kuitenkin vaistamattOmasti 30 lisanneet laakkeiden, kuten lisamunuaisen kuoren hormonin, immuunisuppressanttien jne., kayttoa. Siksi on tullut esiin joukko epatoivottavia sivuvaikutuksia, kuten irnrnuu-nikompetenssin aleneminen.
Taman keksinnOn tekijat ovat kiinnittaneet erityis-35 ta huomiota siaalihappoon, joka on biologisesti luontainen 2 aineosa ja tehneet intensiivisifi tutkimuksia, jotka koske-vat immuunijarjestelmaa saatelevaa ainetta, jolla ei ole kaytannOllisesti katsoen ollenkaan sivuvaikutuksia ja jolla on immuunivalvontaa saateleva vaikutus, muuntamalla 5 kemiallisesti siaalihappoa. Tuloksena tåman keksinnOn te-kijat ovat valmistaneet sialosyylikolesterolia, joka on kåyttdkelpoinen hermosairausiaakkeena. Tama perustuu ha-vaintoon, etta keksinnon mukaisesti valmistettu sialosyy-likolesteroli edistaa hiiresta peraisin olevien neuroblas-10 toomasolujen (Neuro 2a) neuriittien kasvua, kun sialosyy-likolesterolin aktiivisuutta tutkitaan lisaamaiia sitå Neuro 2a -viljelmaan.
Julkaisussa Nihon Yakugakkai nro 105 esitetaan me-netelma, jossa metyyli-2-kloori-4,7,8,9-tetra-0-asetyyli-15 neuraminaatti (jaijempånå mainittu yhdiste 1) saatetaan reagoimaan kolesterolin kanssa. Saatu yhdiste on kuitenkin selvasti erilainen kuin esilia olevan keksinnOn mukaisesti valmistetut yhdisteet, silia tunnetussa yhdisteessa on monia suojaryhmia, kuten O-asetyyliryhmia, N-asetyyliryhma 20 ja (COOCH3:n)CH3-ryhmå, ja se on siten polyfunktionaalinen. Esilia olevan keksinnOn mukaisesti valmistettujen yhdis-teiden ja tunnetun yhdisteen kemiallisen rakenteen erojen vuoksi uusilla yhdisteilia on lisaksi ylivoimaiset kemial-liset, biologiset ja farmakologiset vaikutukset tunnet-25 tuun yhdisteeseen verrattuna.
Taman keksinnbn tarkoituksena on tarjota kaytetta-vaksi menetelma sialosyylikolesterolin valmistamiseksi. KeksinnSn mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat kayttd-kelpoisia erityisesti hermosairausiaakkeena.
30 Koska keksinnon mukaisesti valmistettu sialosyyli- kolesteroli esiintyy Na-suolamuodossa, on kolesteroli my6s erinomaisesti veteen liukeneva, mika laajentaa kolesterolin kayttoaluetta.
Tama keksintd koskee menetelmaa yhdisteen valmista-35 miseksi, jolla on yleinen kaava
II
91071 3 HO OH F*
Ar^o-Tv (b) HO / /
5 —"-J
OH
jossa toinen ryhmistS R3 ja R4 on -COONa ja toinen ryhmå, 10 jolla on kaava 15 - 20 toisin sanoen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava H 3 C CHa H 3 C I ''''x p u 25 3 HO_OH COONa I_ HO / ° / ° (4)
30 OH
tai kaava 35 4 CH,
1I3C
H s C
H0 0H 0-(5) O'*"/' COON a ho / /
AcHiN.
10 v^y
OH
jolloin menetelmålle on tunnusomaista, etta saatetaan yh-diste, jolla on kaava 15
AcO OAc c e.
y /^^0'/vcooch5 (i)
AcO / /
AcHK\Z^7--^/ 20 / OAc reagoimaan kolesterolin kanssa Koenigs-Knorr-katalysaatto-rin låsnåollessa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on 25 yleinen kaava
AcO OAc R‘ / R‘ (A) __ AcO / / OAc jossa toinen ryhmistå R1 ja R2 on -COOCH3 ja toinen ryhmS, 35 jolla on kaava
II
91071 5 10 ja hydrolysoidaan sitten yhdiste (A).
KeksintOå selostetaan yksityiskohtaisesti jåljempå- na.
Keksinndn mukaisesta menetelmåssS yhdisteen 4 tai 5 valmistamiseksi esitetåSn yhteenveto seuraavan kaavion 15 avulla.
6 * *T i.
>·.
« r» - r-A
:c " O
v )" £ 5 5 -S
y >, y * 8. as / \_ o £ / \ ==/ ) ^ jf7 \ « \ / cm \ / >n 1 ' ( 3: "2 „ i o> I o £ _£ I w 1 o >· o “ is o ° 'Π o-·· / (^s ° y \ °
O \ 3 <C
^yATt Γλ '-°s __1 O O O *X-·^ O -=1^ “= .
- ----* °| „ r.
5 =3: " " rt « \L 1 {_> t_> »C —,-- j32 g \/ X / 55
\-__ί \ £ o \ / 1 y j I
CJ t?7 \ I il ,, LiT“7 \ / O-H-l * ~ \ /—^ rs = = y)—\ ^ \ s I I 5 -o
0 1 tU I O X
=c « l *j o >* 8 g I « + 1 8 „ o o o ^ <->— ^-77 ^s Y--7 1 I u u / w = /__ v° / W «X U) / \>o 3: V -----\ yy - Tr·-? a ~i
\ -03: o-l 3:0 31 »T
o-i υ 2 sn »« il
1Γ Æ<= *T
il 91071 7 Tåmån keksinndn mukaisessa menetelmåsså kåytettåvå yhdiste (1) on tunnettu yhdiste ja kaupallisesti saatavis-sa.
Edellå mainitussa reaktiossa yhdiste (1) saatetaan 5 reagoimaan kolesterolin kanssa Koenigs-Knorr-katalyytin låsnåollessa suunnilleen låmpotilassa 20 - 25 eC normaali-paineessa noin 1-7 vuorokauden ajan. Tåsså tapauksessa kolesteroli saatetaan reagoimaan yhdisteen (1) kanssa moo-lisuhteessa noin 1-5 moolia kolesterolia yhtå moolia 10 kohden yhdistettå (1).
Katalyytti voi olla elohopea(II)bromidi, elohopea-(Il)syanidi, hopeaperkloraatti, hopeatrifluorimetaanisul-fonaatti, hopeatrifluoriasetaatti tms. Katalyyttiå kåyte-tåån noin 1,0 - 1,2 ekvivalenttia yhtå ekvivalenttia koh-15 den yhdistettå (1).
Tåmån keksinnOn mukaisessa menetelmåsså kéytetta-viin liuottimiin kuuluvat asetonitriili, nitrometaani, asetoni, bentseeni, tetrahydrofuraani, dikloorimetaani jne. Niiden joukosta edullisia liuottimia ovat bentseeni, 20 dikloorimetaani ja tetrahydrofuraani. MenetelmSssa voi- daan kSyttåé kuivausainetta. Kuivausaineena voidaan kSyt- taa DrieriteS tai molekyyliseulaa 4A.
Tuloksena olevat yhdisteet (2) ja (3) erotetaan ja puhdistetaan tavanomaisella menetelmållå, kuten pylvSskro-25 matografialla.
Sitten yhdisteet hydrolysoidaan niiden metoksikar-bonyyliryhmien muuttamiseksi natriumkarboksyyliryhmiksi ja niiden asetyyliryhmien muuttamiseksi vetyryhmiksi. Tålla hydrolyysillå voidaan valmistaa yhdisteitå (4) tai (5).
30 Tåmå hydrolyysi tehdåån yleenså jollakin tavanomaisella menetelmållå. Hydrolyysi tehdåån esimerkiksi kåsittelemål-lå yhdisteitå låmpOtilassa noin 15-25 °C 5 - 15 tuntia emåsliuoksella, jonka pitoisuus on noin 1 - 3 N.
Keksinndn mukaisesti valmistettu yhdistettå voidaan 35 antaa suun kautta. Yhdistettå on kuitenkin edullista antaa silmåån, inhaloimalla, lihakseen ruiskuttamalla, ihonalai- 8 sena ruiskeena tai laskimonsis&isena ruiskeena. Annettava maarå vaihtelee sairauden asteen ja potilaan palnon mu-kaan. MaSré on kuitenkin edullisesti 0,001 - 10 mg.
Tata keksintoa selostetaan yksityiskohtaisemmin 5 esimerkkien avulla.
Esimerkki 1
Metyyli-5-asetoamidi-4,7,8,9-tetra-0-asetyyli-2-0-asetyyli-2-0-( 5-kolesten-3-8~yyli )-3, 5-dideoksi-a-D-glyse-ro-D-galakto-2-nonulopyranosaatin synteesl 10 0,77 g (2 mmol) ennalta taysin kuivattua koleste- rolia liuotettiin liuottimeen (10 ml), kuten kuivattuun metyleenikloridiin. Kun 0,5 g molekyyliseulaa 4A, joka oli ennalta kuivattu alipaineessa korkeassa lampdtilassa, oli lisatty kolesteroliliuokseen, sekoitettiin tuloksena ole-15 vaa seosta 30 min - 1 tunti huoneen låmpdtilassa argonvir-rassa. Tahan seokseen lisåttiin 1,02 g (2 mmol) yhdistetta (1) ja sitten 2-2,4 mmol hopeatrifluorimetaanisulfonaat-tia. Tuloksena olevaa seosta sekoitettiin sitten yksi yd huoneen lampdtilassa kallistetun valon alla reaktion ai- 20 kaansaamiseksi.
Reaktioliuos suodatettiin Celiten avulla. Hopea-suola poistettiin kyliastetylia suolaliuoksella. Seos kui-vattiin vedettdmaiia natriumsulfaatilla tms. Sitten poistettiin liuotin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin 25 valkea kiintea aine.
Valkoiselle kiinteaile aineelle tehtiin pylvdskro-matografia (silikageeli) yhdisteiden (2) ja (3) erottami-seksi ja puhdistamiseksi. Saatiin 0,56 g (33 %) yhdistetta (2) ja 0,55 g (32 %) yhdistetta (3).
30 Yhdisteen (2) fysikaaliset ominaisuudet:
Massa (El) m/z 860 (M+l), 800 (m-59)
Alkuaineanalyysi (%) yhdisteelle C47H73013N Laskettu: C 65,63 H 8,55 N 1,63 Saatu: C 65,41 H 8,61 N 1,60 35 [a]f -23,8° (c = 1, kloroformi)
sp. 113 - 115 °C
II
91071 9 IR υ film 3250, 2940, 1745, 1660 ja 1540 cm'1 max *H NMR CDC13 δ (TMS) 400 MHz 5 0,669 3H, s, CH3-I8 0,985 3H, s, CH3-I9 1,883 3H, s, NAc 2,026, 2,031, 2,126, 2,145, 3H x 4, s x 4, OAc x 4 2,596 IH, dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 2-Heq 10 3,650 IH, m, H-3 3,790 3H, s, COOMe 4,02 - 4,09 2H, m, H-4', H-5' 4,166 IH, dd, J = 5,8, 12,5 Hz, Ha-8' 4,347 IH, dd, J = 2,5, 12,8 Hz, Hb-8' 15 4,854 IH, ddd, J = 5,2, 9,8, 12,0 Hz, H-3' 5,205 IH, d, J = 10,1 Hz, NH 5,33 - 5,37 2H, m, H-6’, 7'
Yhdisteen (3) fysikaaliset ominaisuudet:
Massa (El) m/z 860 (M+l), 800 (M-59) 20 Alkuaineanalyysi (%) yhdisteelle C47H7301313N Laskettu: C 65,63 H 8,55 N 1,63
Mitattu: C 65,89 H 8,58 N 1,66
[a]p5 -40,2° (c = 1, kloroformi) sp. 138 - 140 °C
25 IR υ film 3420, 3250, 2930, 1740, 1660 ja 1540 cm'1 max *H NMR CDCI3 6(TMS) 400 MHz 0,670 3H, s, CH3-I8 30 0,999 3H, s, CH3-19 1,871 3H, s, NAc 2,021, 2,021, 2,077, 2,130, 3H x 4, s x 3, OAc x 4 2,525 IH, dd, J = 4,9, 13,1 Hz, Heq-2' 3,572 IH, m, H-3 35 3,798 3H, s, COOCH3 4,04 - 4,13 2H, m, H-4', 5' 4,146 IH, dd, J = 7,6, 12,5 Hz, Ha-8' 4,888 IH, dd, J = 1,8, 12,5 Hz, Hb-8' 10 5,07 IH, tt, J = 2,0, 8,2Hz, H-7' 5,22 - 5,27 H, m, H-3' 5,34 - 5,38 2H, m, NH, H-6'
Esimerkki 2 5 5-asetoamidi-2-0-(5-kolesten-3^-yyli)-3,5-dideok- si-a-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosonihapon synteesi Esimerkissa 1 valmlstettu yhdiste (2) liuotettiin etanoliin (2 ml). Liuokseen lisåttiin 3 ml natriumhydrok-sidin 1 N vesiliuosta ja sekoitettiin sitten yksi yO huo-10 neen lampdtilassa. Kun saatuun liuokseen oli lisåtty 2 ml vetta, liuos neutraloitiin Dowex 50:lia (H*), erotettiin pieni sakka suodattamalla ja kuivattiin suodos alipainees-sa, jolloin saatiin 31,4 mg (79,7 %) yhdistetta (4) (valkea j auhe).
15 30,0 mg (76,1 %) yhdistetta (5) valmistettiin yh- disteesta (3) edellå kuvatulla tavalla.
Yhdisteen (4) fysikaaliset ominaisuudet: IR u film 2750, 1570 cm'1 max 20 XH NMR CDC13 δ (TMS) 90 MHz 0,71 3H, s, CH3-I8 0,84 ja 0,91 6H, CH3-26 ja CH3-27 0,95 3H, d, J = 4,5 Hz, CH3-21 25 1,00 3H, s, CH3-I9 2,01 3H, s, NAc 2,43 IH, dd, J = 4,5 ja 12,6 Hz, 3-Heq [a]j;2 -12,58° (c = 0,41, metanolissa)
Yhdisteen (5) fysikaaliset ominaisuudet: 30 IR uSi 2870, 1620 ja 1550 cm'1 XH NMR CD30D 6( TMS) 90 MHz 0,71 3H, s, CH3-I8 0,86 ja 0,92 6H, CH3-26 ja CH3-27 0,95 3H, d, J = 4,5 Hz, CH3-21 35 1,00 3H, s, CH3-I9 2,00 3H, s, NAc 2,39 IH, dd, J = 4,5 ja 12,6 Hz, 3-Heq [a]o° -31,77° (c = 0,78, metanolissa) 11 91071 11
Eslmerkki 3 50 mg yhdistettå (2), metyyli-5-asetoamidi-4,7,8,9-tetra-O-asetyyli-2-0-( 5-kolesten-3-p-yyli )-3,5-dideoksi-a-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosonaattia, liuotet-5 tiin metanoliin (100 ml). Tåhån liuokseen lisåttiin ti-poittain noin 20 ml 2 N natriumhydroksidin vesiliuosta sekoittaen, jolloin saatiin noin 0,2 N natriumhydroksidi-metanoliliuos, jota sitten sekoitettiin yksi y5 huoneen låmpdtilassa yhdisteen saippuoimiseksi.
10 Saatuun liuokseen lisåttiin seuraavaksi Dowex 50W
-hartsia (H*) sekoittaen. Kun liuoksen pH oli siirtynyt happamalle alueelle (pH noin 4), hartsi poistettiin. Sit-ten liuos kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin valkea jauhe, 5-asetoamidi-2-0-asetyyli-(5-kolesten-3-p-yyli)-15 3,5-dideoksi-a-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosonihap- po. Tåmå jauhe liuotettiin natriumhydroksidin 0,02 N vesi-liuokseen. Saatu liuos johdettiin Dianon HP 20 -hartsia sisåltflvån kromatografiapylvåån låpi, jolloin tapahtui adsorboituminen hartsiin, joka pestiin vedellå. Kun oli 20 eluoitu 75 % metanolia sisåltåvållå vesiliuoksella, metanoli poistettiin tislaamalla ja tehtiin kylmåkuivaus, jolloin saatiin 37 mg (91 %) valkeaa jauhetta, natrium-5-asetoamidi-2-0- ( 5-kolesten-3-p-yyli ) -3,5-dideoksi-a-D-gly-sero-D-galakto-2-nonulopyranosonaattia [yhdiste (4)]. Yh-25 disteen (4) fysikaaliset ominaisuudet olivat suurin piir- tein samat kuin esimerkin 2 mukaisen yhdisteen.
Esimerkki 4 50 mg yhdistettå (2) liuotettiin metanoliin (100 ml), johon lisåttiin 20 ml natriumhydroksidin 2 N vesi-30 liuosta. Saatua liuosta sekoitettiin yksi yd huoneen låm-potilassa saippuoitumisen aikaansaamiseksi. Kun liuokseen oli lisåtty Dowex 50W:tå (H*) ja sekoitettu seosta, seoksen pH asettui arvoon 7-8. Seokselle tehtiin imusuodatus ja sen jålkeen pesu metanolilla hartsin poistamiseksi. Suo-35 dos ja pesuun kåytetty metanoli yhdistettiin ja metanoli tislattiin pois. Saostunut valkoinen liukenematon aine 12 suodatettiin ja kylmåkuivattiin sitten, jolloin saatiin 39 mg (96 %) valkeaa jauhetta [yhdiste (4)].
Yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet:
Massa (FD) m/z 722 (M+Na), 700 (M+l), 386, 336 ja 314 5 Alkuaineanalyysi (%) yhdisteelle C38H6209NNA· 2HzO Laskettu: C 61,96 H 8,42 N 1,90 Mitattu: C 61,92 H 8,71 N 2,04 [a]p4 +22° (c = 1,0 metanoli) IR υ“* 3250, 2940 ja 1605 cm’1 10 *Η NMR CDjOD 6(TMS) 400 MHz 0,704 3H, s, CH3-18 0,870 ja 0,885 3H x 2, d, J = 1,7 Hz, CH3-26, CH3-27 0,936 3H, d, J = 6,5 Hz, CH3-21 15 0,992 3H, s, CH3-19 2,010 3H, s, NAc 2,839 IH, dd, J = 4,2 ja 12,0 Hz, 2'-Heq 5,332 IH, d, J = 5,5 Hz, 6-H 13C NMR CD3OD 6 ( TMS ) 100 MHz 20 175,91 NAc, 175,26 l'-COONa 142,87 C-5 122,59 C-6 102,57 C-l’ 25 70,50 C-3 41,00 C-2
Esimerkki 5
Toistettiin muuten esimerkin 3 mukainen menetelma, mutta kéytettiin yhdistetta (3), metyyli-5-asetoamidi-30 4,7,8,9-tetra-0-asetyyli-2-0-(5-kolesten-3-p-yyli)-3,5- dideoksi-p-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosonaattia yhdisteen (2) tilalla, jolloin saatiin 36 mg (88 %) yhdistetta (5), natrium-5-asetoamidi-2-0-(5-kolesten-3-p-yyli)-3,5-dideoksi-p-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosonaat-35 tia. Yhdisteen (5) fysikaaliset ominaisuudet olivat suurin piirtein samat kuin esimerkin 2 mukaisen yhdisteen.
Il 91071 13
Esimerkki 6
Toistettiin muuten esimerkin 4 mukainen menettely, mutta kåytettiin yhdistettå (3) yhdisteen (2) tilalla, jolloin saatiin yhdistettS (5) (40 mg, 98 %).
5 Yhdisteen (5) fysikaaliset ominaisuudet:
Massa (FD) m/z 722 (M+Na), 700 (M+l) ja 386 Alkuaineanalyysi (%) yhdisteelle C38H6209NNa·H20 Laskettu: C 63,52 H 8,91 N 1,95
Mitattu: C 63,81 H 9,25 N 2,13 10 [α]84 -10,6° (c = 1,0, metanoli) IRu“; 3270, 2950 ja 1608 cm'1 *H NMR CDjOD 6(TMS) 400 MHz 0,700 3H, s, CH3-18 0,861 ja 0,880 3H x 2, d, J = 1,5 Hz, 15 CH3-26, CH3-27 0,928 3H, d, J = 6,5 Hz, CH3-21 0,991 3H, s, CH3-I9 1,972 3H, S, NAc 2,482 H, dd, J = 4,5 ja 13,0 Hz, 2'-Heq
20 5,282 IH, d, J = 5,3 Hz, 6-H
13C NMR CD3OD δ (TMS) 100 MHz 176,95 NAc, 174,51 l'-COONa 143,08 C-5 25 122,46 C-6 10.37 C-l’ 72.37 C-3 43,82 C-2’
Esimerkki 7 30 50 mg yhdistetta (2) liuotettiin vedettdmåSn meta- noliin (100 ml). Tåhån liuokseen lisåttiin 0,02 ml 28-%:ista natriummetylaattiliuosta ja sekoitettiin sitten tuloksena olevaa liuosta noin yksi tunti huoneen lSmpO-tilassa deasetyloitumisen aikaansaamiseksi. Sitten tulok-35 sena olevaan liuokseen lisåttiin Dowex Wx8 -hartsia (H+), sekoitettiin liuosta ja neutraloitiin se. Liuos imusuoda- - Ί-- 14 tettiin ja pestiin metanolilla hartsin poistamiseksi. Suo-dos ja pesuun kåytetty metanoli yhdistettiin ja lisåttiin sitten 20 ml 2 N natriumhydroksidin vesiliuosta liuokseen, jota sekoitettiin ydn yli huoneen låmpdtilassa, jolloin 5 tapahtui saippuoituminen. Saippuoituun liuokseen lisåttiin Amberlite IRC-50 -hartsia (H+). Tuloksena olevaa liuosta sekoitettiin ja sen pH såådettiin arvoon 5-7. Liuokselle tehtiin imusuodatus ja sen jålkeen metanoli-pesu hartsin poistamiseksi. Suodos ja pesuun kaytetty me-10 tanoli yhdistettiin ja kuivattiin alipaineessa metanolin tislaamiseksi pois. Pieni måårå saostunutta valkeaa liuke-nematonta materiaalia suodatettiin ja kylmåkuivattiin, jolloin saatiin 38 mg (93 %) valkeaa jauhetta [yhdiste (4)]. Yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat suurin 15 piirtein samat kuin esimerkin 2 mukaisen yhdisteen.
Esimerkki 8
Toistettiin muuten esimerkin 7 mukainen menetelmå, mutta kåytettiin yhdistettå (3) yhdisteen (2) tilalla, jolloin saatiin 35 mg (86 %) yhdistettå (5). Yhdisteen 20 fysikaaliset ominaisuudet olivat suurin piirtein samat kuin esimerkin 2 mukaisen yhdisteen.
Esimerkki 9
Inj ektiokoostumus
Ampulliin pakattiin 2,5 mg keksinnon mukaista yh-25 distettå, 0,25 mg natriumdivetyfosfaattihydraattia, 3 mg dinatriumvetyfosfaattidodekahydraattia ja tislattua, in-jektioihin tarkoitettua vettå, jolloin saatiin injektio-koosturnus, jonka kokonaismåårå oli 1 ml.
Esimerkki 10 30 Ennen kåyttdå liuotettava injektiokoostumus
Injektiokoostumus, joka valmistettiin sekoittamal-la 0,5 mg keksinndn mukaista yhdistettå ja 1 ml fysiolo-gista suolaliuosta ja tekemållå kylmåkuivaus, pakattiin pulloon ja lisåttiin pulloon 1 ml tislattua vettå, jolloin 35 injektiokoostumus liukeni.
il 91071 15
Esimerkki 11
Silmåån annettavaksi tarkoitettu koostumus
Pulloon pakattiin 1 mg keksinndn mukaista yhdistet-ta, 52,5 mg boorihappoa, 14,5 mg booraksia, sopiva mSårS 5 bentsalkoniumklorldia ja silmSSn annettavaksi sopivaa liu-kenemisen aikaansaavaa liuosta, jolloin saatiin silmåån annettava koostumus, jonka kokonaismåårå oli 5 ml.
Esimerkki 12
Inhalaatiokoostumus 10 KeksinnOn mukainen yhdiste jauhettiin agaattihuh- maressa hienojakoiseksi jauheeksi, jossa hiukkaslSpimitta oli 1 - 20 pm. Jauheeseen lisåttiin laktoosia, jauhettiin ja sekoitettiin keskenSSn. Seokseen lisSttiin edelleen laktoosia våhitellen ja aineosat jauhettiin hienojakoisik-15 si ja sekoitettiin hyvin keskenSSn, jolloin saatiin tritu-raatio 20-40. 20 - 40 mg jauhetta pakattiin kapseliin tai pulveripaperiin tavanomaisella menetelmållS. Kapselia kåytettiin jauheaerosoliin. Paperiin pakattua jauhetta kéytettiin nesteaerosoliin.
20 Seuraavassa kuvataan kokeita, jotka tehtiin keksin- ηΰη mukaisesti valmistetun yhdisteen neuriittien kasvua edistavån vaikutuksen vahvistamiseksi.
Koe 1
Vaikutus Neuro 2a -kannan neuroblastoomasolun pro-25 liferaatioon
Neuro 2a -solut laitettiin kellumaan kasvualustal- le, joka koostui Dulbecco's Modified Eagle's Medium -alus-tasta (90 %) ja naudan sikiOseerumista (FCS, 10 %) ja si-sSlsi 100 yksikkbS/ml penisilliini G:tS ja 100 μ/ml strep-30 tomysiinisulfaattia, ja viljeltiin sitten lSmpOtilassa 37 °C hiilidioksidi-inkubaattorissa, joka sisålsi ilmaa, johon oli sisailytetty 5 % hiilidioksidia. Kåytetty astia oli polystyreenimalja, jonka lSpimitta oli 60 mm. Kuhunkin maljaan siirrostettiin 1 - 2 x 104 neuroblastoomasolua ja 35 viljeltiin 48 tuntia. FCS-pitoinen kasvualusta poistettiin tuloksena olevasta soluviljelmSsta. ViljelmSSn, joka ei 16 sisaitanyt FCS:åå (tåma viljelmå sisålsi 100 % MEM-alustaa ja antibioottipitoisuudet olivat samat kuin viljelmåsså ennen FCS:n poistamista), lisåttiin tutklttavlksi nåyt-teiksi yhdistettå (4) (taulukko 1), yhdistettå (5) 5 (taulukko 2), Gal(p 1-3)-GalNac(β l-4)<NAcNeu(a 2-3)>Gal-(β l-4)Glc(p 1-1)-keramidia (tastedes kaytetaån lyhennet-tå GM) (taulukko 3) ja <NAcNeu(a 2-8)NAcNeu(a 2-3)>Gal-(β l-3)GalNAc^ 1-4)NacNeu(a 2-8)<NAcNeu(a 2-3)>Bal-(β 1-4)-β1ο(β 1-1)-keramidia (tåstedes kåytetaån lyhennet-10 ta GQlb) (taulukko 4) ennalta mååråtyt mååråt, ja jatket-tiin viljelyå. Kun oli kulunut 24 - 48 tuntia nåiden lååk-keiden lisaamisestå, mitattiin eiavien solujen lisaantynyt lukumåårå viljelmåsså, neuriittien lisaantynyt maara ja neuriittien pituus. Koe tehtiin kolmella maljalla kunkin 15 pitoisuuden suhteen. Saadut tulokset ilmoitettiin keskiar-vona + standardipoikkeamana (S.E.).
YhdiSteen (4), GM^n ja GQlb:n pienimmat vaikutta-vat pitoisuudet 48 tunnin kuluttua naiden lååkkeiden li-saamisesta viljelmaan olivat 10 ng/ml, 10 μ/ml ja vastaa-20 vasti 10 μ/ml. Kun otetaan huomioon naiden aineiden mole-kyylipainot, on yhdisteen (4) aktiivisuus 420 kertaa niin suuri kuin GMjrn ja 270 kertaa niin suuri kuin GQlb:n. Yhdisteen (5) pienin vaikuttava pitoisuus 48 tunnin kuluttua laakkeen lisaamisesta on 100 mg/ml ja yhdisteen (5) 25 aktiivisuus on 42 kertaa niin korkea kuin GM1:n ja 27 kertaa niin suuri kuin GQlb:n.
GM1:lia ja GQlb:lia ei lisåksi ole mitaan vaikutusta viljelyn kestettya 24 tuntia. Yhdisteet (4) ja (5) osoit-tivat sen sijaan aktiivisuutta 24 tunnin viljelyaikana, 30 kun nåita yhdisteita kaytettiin pitoisuutena 10 mg/ ml. Nåmå tulokset osoittavat selvåsti, ettå yhdisteillå (4) ja (5) on voimakas neuriittien kasvua ediståvå vaikutus.
Akuutin toksisuuden testaaminen
Akuutti toksisuus testattiin injektoimalla laski-35 monsisåisesti yhdisteita 45 viikon ikaisiin ddy-uroshii-riin. Tulokset osoittavat, etta yhdisteiden (4) ja (5) LD50-arvot ovat 93 mg/kg ja vastaavasti 291 mg/kg.
Il 91071 17 o o o o oooo P W K K K ^ •h -a · ^3 o o o o · oooo
4-. u ω γη U O
4-.OT.O +| +| +| +| . +1 +1 +1 +1
•h :3 w ui D D
" = +|^ Π N N M CMCNCMCN
3 ,s! O. “- *~ * *-
0) 0 ZZ i—I r—I r—1 Ήi r-l i—I i—I iH
Z H ^ * K * * * * * * * *
CH r—I (N (N CO CO O OJ
^•«•COr-liH O <H r-l CO
ς. ^ *-··.*-. *h- ·*-·-·-*“ •h rHCMLfi^rvo· in o co
4-1 · o U CJ
+1+1 +1+1 · +1+1 +1+1 ΐ 2 ·\ D ^ ϊ μ Μ E -3 -3 r~ -3 vo cn o m φ η + |a ·- ·- ·- ·- ^ ^ ^ z e. ^ m cm o o m r-ι vo vo > σι σι n o cn cn m
I-H i—I r-l rH ι—I
c 0) 01 •Η 33 ϋ ·ρ *-^ in in m σ» η-σιοοοο
•Η t/3 dP | ·-»-·- ·~ I
•HO^OiHrHO CM VO Γ— ΟΊ ^ ^rcoTTin -3 ^3 -a· -3 0) 3 o Z -* n: n:
3 I
>H tn I
3 *H 3 (T5 Ο Ή CQ ·
Η ·π 3 Λ E
4-1 -H 3
«£ 44 JZ
£α·ΗΗ ^ H Γ' ο U vocnmcMU
•r-> (¾ »H '»D CO Γ^“ O · O »H 0> CO ·
o U CN CN H iH D
rH 3 CQ O (5 1) 3 CO Cfl c > 18 ^ιηΓΟ^τ n'T^rn c οοοο σοοσ Q) ·». ·»*. ·._ •Η :« · 3 0 0 0 0 · ΟΟΟΟ · υ ^ ω η cj rj •η « · ° +ι +ι +ι +ι · +ι +ι +ι +ι •η Ε C<0 ^ ^ >- - + j γη m m cm <ν cm cm ro cm 3-^3.*-**.·^·» ^-
^ —* r—I rH rH rH r-ir—I rH rH
Z I-H w * * * * * * * romoo co ro m σ\
CN LO rH O O CM CO
·< Κ «Ν. »> K. *h. ► C — <N LO LD · ^ VD IT) ·
Il · r u U
•HcnWæ +1 +1 +1 +1 · +1 +1 +1 +1
*H 3 * \ ^ O
^3W£ ^ ^ ^ 00 V£> VO rH <T> 3 Ί-1 -f· I w *«· ·»·»* ·» ^ — o o o o co o in co ^ ^ r-corHm o ή co ro
rH rH rH rH rH rH
C
<u CJ •Η Ί3 zi ^ lo ro o co r- o cm in . ^ 5 <#> ·* * w * i
ϋ — o o ro CN Γ' O LD
>_, > "a· m m tj« rp m in 3 tn CN 3 3 z .* o 3 I :co ih tn 1 Vj 3 *h tn :co CQ O *H Π3 :ctj H -T-3 3 Z* £ 4-1 «Η 3 · o o ro U o o cm cn u c.cTj4-ip vo cn in r—i · o cm (—1 in ·
QJ 3- *n rH ,_j r~H (N O CN CM CM CM D
•r-j CO *rl 3 J-ι Π rH 3 3 O eo OJ 3 c/u w C >
CO
C *H · ·
<D co Γ^ι—i^rvoU m cm cm O
7cl,:ti h ^ co 01 · co r- cn in · z] Jji co co co O ^ rr D in o o d :3 0 CO «-Η E ^
O
V
rH r-H r—I r—I r—IrHrHrH Qj eeee eeee * \\\\ \\\\ * ooocn 0000 *fc
C C ZL ;Z C C Zi. ZL
S OOi-HO 00>Ho“iH
>, r-l O Ή Ή O r-i.Ho :3 rH rH > ·*-
G 3 O
n} m m in in in in in in ϋ * 3 S *
-3 ·η Z
CO -U CO 3 1—1
•H >, Z -HZ O
•u H >_3 <u OJ o> dj u Z <u 3 <l> 3 o c M 4J W 4J 4J CM4JW4-IAJ.. fc.
3 < cn cn cn cn 3 < cn cn cn cn ,_ 4-1 H 1-1 Ή -H -Ι-t U Η ·Η ·Η -Η Ή r , τΐ Οί Ό TJ Ό T3 BtTDTOO'd'-’j: ~cr z z .e x: .c 00 w χ: χ χ: x »di
II
91071 19 _ m in vo vo in ιο in in ιο ·3> m 3 ^oooooo oooooo 4-1(-..-1 O o o o o o oooooo +1 +| +| +| +| +| +1 +| +| +| +! +1 U P w «Η Λ 3^+|ο.η ^ ^ co m m lti *v K *
2 1 * r-H r-H f-H rH i—i rH rHi—Ii-Hi—1(H»H
* •it *
-<T *3* 0> ^ Γ"* CO rH f^· CTs CN
o o ^ r* oo vo ο α> o ^ <n fw »» »· r. ·» ·— k.
c ^ vd in u) ^ ro in in vo in in ϋ Μ H S +1 +| +| +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 •H 3 · \ 2 U1 E o <T\ i—I r- ro in cd r- oo nj co ov C 4-1 -^. | r- r— ^^^-'nH'S’fHcrioo in m co σ\ m co
ο ο o o co σ\ OCTiOOrHOV
rH <—I ·—I Ή I—I 1—I
C
01 <D •H "3 4-1 JZ
4-13 l£> "T CO CN CO in O CO Γ~ Ο 1—I o 'rls'-inm^Ninin oo co ·3· o cn o
3 55 ^ in LO VO VO
m φ co z ^ o
P I
»—I CO I
33 ·Η CO
CO O iH CO
Η ·Γ-> O ^ B
4J ·Η P
•v jz -u c co -u z3 vo m (N o c\ ch rr vo ή m co 0) d *H H *3» f-·*. CO CV in rH O O'*
rH rH rH f-H l-H rH rH r-| rH CN CN rH
P «u U *
ι-i p CO
O ifl 1) 3 CO CO c >
CO
C ·ιΗ a) co o^rr-cNino co ro σ> cn o
T? 5 i cm ro <p co cn »—i co co in co rH
co co co ro co co Ο Ο P ICO w ^ η g
i-H r-H r—l f-H rH rH rH f-H rH r-H
£ ε ε ε ε s εεεεε :3 \ \ \ \ \ \ \ \ \ \
C 0"3 CP CP CP 0^> CP CP CP CP CP
rt CC3.3131 CC=L3l=l
^ OOr-lOO OOr-lOO
4J rH Ο ίΗ O 1-10 1—10
4-1 rH rH rH rH
•H
3^ 3 *£? H 3 32 -HO ° 4-1 H HI 4-1 1-3 ·-
C >—I CM O
3 < 3 < v ^ £Γ?γ—IrHrHrHrH ^^rHrHrHrHrHQj “SSSSS cogSSSSS* cn >oouoe> <t>vovoo*
He 20 m in rr tn co in ΰ ^ 5 ^ o o o o o ooooo _< ·__ »1_ 1— ► fc— · u V · i—lOOOOO · ooooo ·
•u :TO ro o U U
V c 1“+1+1+1 +1+1 · +I+I+I+I+I
Ϊ Iw^: D D
LO CN fH CO
QJ ' — 1-··-·“·“ ·1.
Z M w «——I »—I i—i »—i i—I i—I i-H r-I rH r-I
* O r^l m CO (—( VD VD O CTt ^ o o σ> vor^o^ro^ C O ----·" <d m vo m ^ ^ if> · ^lovo^ovd·
•h , o O U
ϋ a “ +1 +1 +ι +| +ι · +ι +ι +ι +ι +ι £ w ·\ s =» •h-coE O L-Π o cn CD LO in H 3 + | 1 - 1- ·-- ►- ^ 1-
C Η «I— rHOO^r^^r LO o o VO CN
O CO CO CT> rH <T\ O CTi O CN
2 ^ rH rH <H Ή iH
C
CU Q)
•Η Z 4_t Z
4-> α ^vocooocn ovoh^co •r-< CO c^3 1. r- ►. ·- »- | »» »>~ 1>·»1» |
j? '— LT) rH CO rH ΓΟ CO <Ν ^ Γ- rH
^ £ ^rm^mvD
^ 0) CT3 Z H O Hi
O I
IH CO I
3 1H CO
C3 O Ή (3 ·
Η ·η C Λ: E
J-1 ή 3
ciotjli ή> ^ cn ^ u~i O co co <N ^ U
Qj Z 1r-i r- Γ2 l/Ί LO O · CO LO LD CO rH ·
•ro CO -H fH r-H rH pH CN D rH «Η rH rH CN D
0 4-» H 1 H J (3 o <o ty 3 in co c >
CO
C 1H 1 ·
ti n] O O i—I CO rH O m —I I" ^ ID CJ
-I-) C I :W CN f1t m O CM · 00 Γ~ ·1Τ CO ·
aoD^ronmcnmCD ncncocoroD
<“I JICO O O 3 ICO
CO —I E
QJ iHiHiHf—li—I i—(iHiHi—li—Ir« ti ε ε ε ε ε ε ε ε ε ε m
\ \ \ \ \ \ \ \ \ \ CO
’c CT> CT> θ'» CT> CT> G» CP G> C71 T1 C C 3 3 3 C C 3. 2. 3 > C3 4_) > OOlHoO O O i—I O O -u fj i—I O iHO i—I O i-H O 3
j_j rH rH rH rH H
ti H £ 2 M c
M 1H rH
CO 3 <J 3J O
*H H Z μ Z °
Η H HH
CM Z M O
3 <-QX}JDX)ja z <X).O.Q.Q.D»1V
μ Hc-HrHiHi-HiH H HrHrHiHrHrH » Pi <1 σοοοσ „ «ασσσσυ-κ ^ > o u u u u 5 gOUUUU^·1 91071 21
Esilia olevan keksinnOn mukaisesti valmistettua yhdistetta ja julkaisusta Nihon Yakugakkai nro 105 tunnettua yhdistetta verrattiin keskenaan seuraavassa vertailuko-keessa.
5 Edelia esitetyssa kokeessa kuvatulla tavalla siir- rostettiin jatkoviljeltyja Neuro 2a -soluja viljelylevylle tiheytena 10* solua/levy ja viljeltiin 48 tuntia. Sitten solut siirrettiin Dulbeccon modifioimaan Eaglen vaiiainee-seen, jossa ei ollut seerumia mutta joka sisalsi keksinniin 10 mukaisesti valmistettua yhdistetta 4 tai tunnettua yhdistetta pitoisuutena 10'6 M. 24 tunnin viljelyn jålkeen neu-riittien pituus mitattiin ja ilmaistiin suhteellisena pi-tuutena kontrollin pituuteen. Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 5.
15
Taulukko 5
Lisattv vhdiste_Neuriitin suhteellinen pituus
Ei yhdistetta 1,00 20 Yhdiste 4 1,85
Tunnettu yhdiste (metwliesteri )_1,01_
Tulokset osoittavat, etta esilia olevan keksinnttn 25 mukaisesti valmistetun yhdisteen 4 (Na-suola) vaikutus neuroblastoomasolun, Neuro 2a -kannan, lisåMntymiseen on selvåsti suurempi kuin tunnetulla yhdisteelia (metyylies-teri). Tallainen vaikutus viittaa siihen, etta keksinnbn mukaisesti valmistetut yhdisteet olisivat kayttdkelpoisia 30 neurologisena lååkkeena.
Claims (4)
10 OH jossa toinen ryhmistå R3 ja R4 on -COONa ja toinen ryhmå, jolla on kaava 15 20 — tunnettu siita, ettS saatetaan yhdiste, jolla on kaava 25 AcO OAc C £ /^°^C00Cfi’ (1) AcHN\Z-<r\^ /
30 OAc reagoimaan kolesterolin kanssa Koenigs-Knorr-katalysaatto-rin låsnSollessa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on 35 yleinen kaava II 91071 AcO OAc R 1 , /T^·· ^ A c O / j OAc josna toinen ryhmistå R1 ja R2 on -COOCH3 ja toinen ryhmå, 10 jolla on kaava 15 ja hydrolysoidaan sitten yhdiste (A). Ftirfarande fGr framstållning av en terapeutiskt aktiv sialosylkolesterol med den allmånna formeln 5 H° OH ?* / r (B) HO / /
10 AcHN OH vari den ena av grupperna R3 och R4 år -COONa och den andra Sr en grupp med formeln 15 20 kånnetecknat dårav, att man omsåtter en 25 fGrening med formeln Ac£ OAc C£ AcO / °'/^C00CH3 (1) 30 / OAc med kolesterol i nårvaro av en Koenigs-Knorr-katalysator, 35 varvid det bildas en fGrening med den allmånna formeln I! 91071 A c 0 0A c R1 ° r 2 (A) AcO / /
5 AcHN\/^7^-^/ OAc vari en av grupperna R1 och R2 Sr -COOH3 och den andra Sr en 10 grupp med formeln 20 varefter fdreningen (A) hydrolyseras.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10822886A JPH0696535B2 (ja) | 1986-05-12 | 1986-05-12 | シアロシルコレステロ−ルの神経障害疾患治療剤 |
| JP10822886 | 1986-05-12 | ||
| JP61208380A JPH07116216B2 (ja) | 1986-09-04 | 1986-09-04 | シアロシルコレステロ−ルの製造方法 |
| JP20838086 | 1986-09-04 | ||
| PCT/JP1987/000288 WO1987006936A1 (fr) | 1986-05-12 | 1987-05-11 | Sialosylcholesterol, procede de preparation et medicament contre les troubles du systeme nerveux |
| JP8700288 | 1987-05-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880103L FI880103L (fi) | 1988-01-11 |
| FI880103A0 FI880103A0 (fi) | 1988-01-11 |
| FI91071B FI91071B (fi) | 1994-01-31 |
| FI91071C true FI91071C (fi) | 1994-05-10 |
Family
ID=26448165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880103A FI91071C (fi) | 1986-05-12 | 1988-01-11 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen sialosyylikolesterolin valmistamiseksi |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5023239A (fi) |
| EP (1) | EP0267297B1 (fi) |
| AU (1) | AU594468B2 (fi) |
| CA (1) | CA1324603C (fi) |
| DE (1) | DE3787437T2 (fi) |
| DK (1) | DK170648B1 (fi) |
| FI (1) | FI91071C (fi) |
| HU (1) | HU198216B (fi) |
| WO (1) | WO1987006936A1 (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987006936A1 (fr) * | 1986-05-12 | 1987-11-19 | Mect Corporation | Sialosylcholesterol, procede de preparation et medicament contre les troubles du systeme nerveux |
| DE69118405D1 (de) * | 1990-07-17 | 1996-05-02 | Europ Colour Plc | Synthese von karminsäure und hauptzwischenprodukten |
| US5438125A (en) * | 1991-03-06 | 1995-08-01 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Sialic acid derivatives |
| DK0678097T3 (da) * | 1993-01-08 | 2000-02-07 | Astra Ab | Hidtil ukendte colon- eller ileumspecifikke steroidderivater |
| USRE39300E1 (en) | 1993-01-28 | 2006-09-19 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on an addictive substance |
| US5352683A (en) * | 1993-03-05 | 1994-10-04 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Method for the treatment of chronic pain |
| US5783564A (en) * | 1993-12-24 | 1998-07-21 | Mitsubishi Chemical Corporation | Sialic acid derivatives |
| WO1997000885A1 (fr) * | 1995-06-23 | 1997-01-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | Derives d'acide sialique |
| ATE479425T1 (de) * | 1998-04-10 | 2010-09-15 | Mitsubishi Chem Corp | Sialsäure-derivate enthaltende feste dispersion |
| JP2009523406A (ja) * | 2005-11-15 | 2009-06-25 | オクソニカ・インコーポレーテッド | 生体剤（ｂｉｏａｇｅｎｔｓ）の検出のためのＳＥＲＳに基づく方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4229441A (en) * | 1978-12-01 | 1980-10-21 | Merck & Co., Inc. | Immunologic adjuvant |
| JPS5735598A (en) * | 1980-08-08 | 1982-02-26 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Sterylglucoside derivative |
| JPS60190791A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-28 | Kanto Ishi Pharma Co Ltd | シアル酸誘導体およびその製造法 |
| IT1177863B (it) * | 1984-07-03 | 1987-08-26 | Fidia Farmaceutici | Una miscela gangliosidica come agente terapeutico capare di eliminare il dolore nele neuropatie periferiche |
| JPS62209094A (ja) * | 1986-03-10 | 1987-09-14 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 新規シアル酸誘導体及びその製造方法 |
| WO1987006936A1 (fr) * | 1986-05-12 | 1987-11-19 | Mect Corporation | Sialosylcholesterol, procede de preparation et medicament contre les troubles du systeme nerveux |
| JPS6344590A (ja) * | 1986-08-12 | 1988-02-25 | Mect Corp | シアル酸誘導体の製造方法 |
-
1987
- 1987-05-11 WO PCT/JP1987/000288 patent/WO1987006936A1/ja not_active Ceased
- 1987-05-11 DE DE87902772T patent/DE3787437T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-11 HU HU872932A patent/HU198216B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-05-11 AU AU73943/87A patent/AU594468B2/en not_active Ceased
- 1987-05-11 CA CA000536745A patent/CA1324603C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-11 EP EP87902772A patent/EP0267297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-11 US US07/150,647 patent/US5023239A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-11 FI FI880103A patent/FI91071C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-12 DK DK012388A patent/DK170648B1/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-01 US US07/649,531 patent/US5126330A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK12388A (da) | 1988-03-14 |
| DK170648B1 (da) | 1995-11-20 |
| HUT46039A (en) | 1988-09-28 |
| DE3787437D1 (de) | 1993-10-21 |
| FI880103L (fi) | 1988-01-11 |
| WO1987006936A1 (fr) | 1987-11-19 |
| HU198216B (en) | 1989-08-28 |
| AU7394387A (en) | 1987-12-01 |
| EP0267297A1 (en) | 1988-05-18 |
| DK12388D0 (da) | 1988-01-12 |
| US5023239A (en) | 1991-06-11 |
| AU594468B2 (en) | 1990-03-08 |
| EP0267297B1 (en) | 1993-09-15 |
| FI880103A0 (fi) | 1988-01-11 |
| FI91071B (fi) | 1994-01-31 |
| EP0267297A4 (en) | 1988-08-29 |
| US5126330A (en) | 1992-06-30 |
| CA1324603C (en) | 1993-11-23 |
| DE3787437T2 (de) | 1994-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5091521A (en) | Cis-platinum complexes, a process for the preparation thereof, and pharmaceuticals containing these compounds | |
| EP0136438B1 (en) | Ganglioside derivatives | |
| EP2223929A1 (en) | Gambogic glycoside derivatives and analogs, the preparation and the application thereof | |
| FI91071C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen sialosyylikolesterolin valmistamiseksi | |
| AU2019227986A1 (en) | Nanoparticle compositions | |
| DE69710573T2 (de) | Morpholinyl-anthracyclinderivate | |
| WO2012175045A1 (zh) | 用于肿瘤治疗的含氟水溶性铂配合物及其制备方法 | |
| FI79542C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-substituerade neuraminsyraderivat. | |
| KR102640022B1 (ko) | 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 그의 중간체, 그의 제조방법, 의약 조성물 및 사용 | |
| CN105037429A (zh) | 一种鬼臼毒素类磷脂化合物、其药物组合物及应用 | |
| US20030092637A1 (en) | Novel compounds | |
| CN108752404B (zh) | 一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物及其制备方法和用途 | |
| KR890004136B1 (ko) | 시 알로실 콜레스테롤 및 그의 제조 방법 및 시알로실 콜레스테롤로 이루어지는 신경성 질환 치료제 | |
| US4131649A (en) | Daunorubicin derivatives, their preparation and their use | |
| DE3424217A1 (de) | Cis-platin(ii)-komplexe mit diaminozucker-derivaten als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltendes arzneimittel | |
| JPS62919B2 (fi) | ||
| EP0378706B1 (en) | 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation | |
| HU202245B (en) | Process for producing phsophono-oxy-alkyl-derivatives of mitomycin-c, their corresponded sulfur-analogues and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN121135801A (zh) | 一种含胍基的cdn类似物及其制备方法和应用 | |
| US4978783A (en) | 2,6-dimethoxyhydroquinone-3-mercaptopropionic acid, 2,6-dimethoxyhydroquinone-3-mercaptoacetic acid, and antitumor use thereof | |
| JPH0696535B2 (ja) | シアロシルコレステロ−ルの神経障害疾患治療剤 | |
| KR0177806B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 및 그 제조방법 | |
| MXPA00012207A (en) | Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use | |
| KR20180015266A (ko) | 스테로이드성 락탐 및 비스(2-클로로에틸)아미노페녹시 프로피온산 유도체의 에스테르 | |
| EP0584014A1 (en) | Pradimicin compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MECT CORPORATION |