FI91071B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen sialosyylikolesterolin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen sialosyylikolesterolin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91071B FI91071B FI880103A FI880103A FI91071B FI 91071 B FI91071 B FI 91071B FI 880103 A FI880103 A FI 880103A FI 880103 A FI880103 A FI 880103A FI 91071 B FI91071 B FI 91071B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- oac
- group
- cholesterol
- solution
- Prior art date
Links
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title claims description 31
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- -1 sialosyl cholesterol Chemical compound 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000006994 Koenigs-Knorr glycosidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 claims 2
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 claims 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical group [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101710094396 Hexon protein Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M sodium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
91071
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen sialosyylikolestero-lin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää sialosyylikoleste-5 rolin valmistamiseksi, joka on käyttökelpoinen ääreis- ja keskushermojen vaurioiden aiheuttamien erilaisten sairauksien hoitoon käytettävänä aineena.
Tähän asti on ollut tunnettua, että siaalihappoa esiintyy monien eläimien elimistössä ja muutamien baktee-10 rien solupinnalla sialyloituneena molekyylikompleksina, esimerkiksi glykoproteiinina, glykolipidinä, oligosakkaridina tai polysakkaridina.
Viime aikoina on ajateltu, että tämä yhdiste on tärkeä lääketieteellisesti ja farmaseuttisesti hermotoi-15 minnan, syövän, tulehdusten, immuniteetin, virusinfektioi den, erilaistumisen, hormonireseptorien tms. yhteydessä. Tähän yhdisteeseen on lisäksi kiinnitetty paljon huomiota solun pinnalla sijaitsevana erikoisena aktiivisena aineena. Siaalihapon roolia sialyloituneessa molekyylikomplek-20 sissa ei kuitenkaan ole vielä saatu selville.
Monet luonnonainekemistit ovat lisäksi tutkineet tätä yhdistettä ja on saatu aikaan sen monia johdoksia. Vielä ei kuitenkaan ole valmistettu johdoksia, joilla olisi merkittävää fysiologista aktiivisuutta.
25 Verta muodostavan elimen pahalaatuisen kasvaimen, monenlaisten syöpien ja kollageenisairauden lääketieteellisessä hoidossa tapahtuneet erilaiset parannukset ovat lisäksi todella pidentäneet ihmisen keskimääräistä elinikää. Nämä edistysaskeleet ovat kuitenkin väistämättömästi 30 lisänneet lääkkeiden, kuten lisämunuaisen kuoren hormonin, immuunisuppressanttien jne., käyttöä. Siksi on tullut esiin joukko epätoivottavia sivuvaikutuksia, kuten immuu-nikompetenssin aleneminen.
Tämän keksinnön tekijät ovat kiinnittäneet erityis-35 tä huomiota siaalihappoon, joka on biologisesti luontainen 2 aineosa ja tehneet intensiivisiä tutkimuksia, jotka koskevat immuunijärjestelmää säätelevää ainetta, jolla ei ole käytännöllisesti katsoen ollenkaan sivuvaikutuksia ja jolla on immuunivalvontaa säätelevä vaikutus, muuntamalla 5 kemiallisesti siaalihappoa. Tuloksena tämän keksinnön tekijät ovat valmistaneet sialosyylikolesterolia, joka on käyttökelpoinen hermosairauslääkkeenä. Tämä perustuu havaintoon, että keksinnön mukaisesti valmistettu sialosyy-likolesteroli edistää hiirestä peräisin olevien neuroblas-10 toomasolujen (Neuro 2a) neuriittien kasvua, kun sialosyy-likolesterolin aktiivisuutta tutkitaan lisäämällä sitä Neuro 2a -viljelmään.
Julkaisussa Nihon Yakugakkai nro 105 esitetään menetelmä, jossa metyyli-2-kloori-4,7,8,9-tetra-0-asetyyli-15 neuraminaatti (jäljempänä mainittu yhdiste 1) saatetaan reagoimaan kolesterolin kanssa. Saatu yhdiste on kuitenkin selvästi erilainen kuin esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, sillä tunnetussa yhdisteessä on monia suojaryhmiä, kuten O-asetyyliryhmiä, N-asetyyliryhmä 20 ja (COOCH3:n)CH3-ryhmä, ja se on siten poly funktionaalinen. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ja tunnetun yhdisteen kemiallisen rakenteen erojen vuoksi uusilla yhdisteillä on lisäksi ylivoimaiset kemialliset, biologiset ja farmakologiset vaikutukset tunnet-25 tuun yhdisteeseen verrattuna.
Tämän keksinnön tarkoituksena on tarjota käytettäväksi menetelmä sialosyylikolesterolin valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia erityisesti hermosairauslääkkeenä.
30 Koska keksinnön mukaisesti valmistettu sialosyyli- kolesteroli esiintyy Na-suolamuodossa, on kolesteroli myös erinomaisesti veteen liukeneva, mikä laajentaa kolesterolin käyttöaluetta.
Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteen valmista-35 miseksi, jolla on yleinen kaava il 3 91071 HO OH F* /r^o-TV (B) HO / /
5 —"-J
OH
jossa toinen ryhmistä R3 ja R4 on -COONa ja toinen ryhmä, 10 jolla on kaava 15 - 20 toisin sanoen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava H 3 C CHa
H 3 C I ''''x p M
25 3 HO_OH COONa I_ HÖ / ° / ° (4)
30 OH
tai kaava 35 4 CH,
1I3C
H s C
H0 0H 0-(5) O'*"/' COON a ho / /
AcHiN.
10 v^y
OH
jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava 15
AcO OAc c e.
y /^^0'/vcooch5 (l)
AcO / /
AcHK\Z^7--^/ 20 / OAc reagoimaan kolesterolin kanssa Koenigs-Knorr-katalysaatto-rin läsnäollessa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on 25 yleinen kaava
AcO OAc R‘ / R‘ (A) __ AcO / / OAc jossa toinen ryhmistä R1 ja R2 on -COOCH3 ja toinen ryhmä, 35 jolla on kaava
II
5 91071 10 ja hydrolysoidaan sitten yhdiste (A).
Keksintöä selostetaan yksityiskohtaisesti jäljempänä.
Keksinnön mukaisesta menetelmässä yhdisteen 4 tai 5 valmistamiseksi esitetään yhteenveto seuraavan kaavion 15 avulla.
6 * *T i.
>·.
rt r» -- r-A
:c " O
v )" £ 5 5 -S
y >, y * 8. as / \_ o / \ ==/ ) ^ jf7 \ « \ / cm \ / >n 1 ' ( 3: "2 „ I <u I O £ J2 l v» I o ίο “ is o ° 'o o—— / (^s ° y \:°
O \ 3 <C
^yATt Γλ '-°s __1 O O O *X-·^ o «*** “= .
- ----* °| „ r.
5 =3: " " λ « s \/ \y 55 \-__ί \ £ o \ / 1 y j \ CJ t?7 \ I il ,, LiT“7 \ / (->—)-\ * ~ \ /—^ rs = = y)—\ ^ ^\_y~~\ s | I 5 ·α o 1 tu I o x =C « l *J o >* 8 g i « + 1 γ „ o o o ^ | V~---j / / u ^-1 / w = /__ v° / W «UI / V^O 3: V \ s =2 s. ys “v. / yy - Tr·-? a ~i
\ -03: o-l 3:0 31 »T
o-i υ o sn -« Ϊ1
1Γ e<= *T
il 7 91071 Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävä yhdiste (1) on tunnettu yhdiste ja kaupallisesti saatavissa.
Edellä mainitussa reaktiossa yhdiste (1) saatetaan 5 reagoimaan kolesterolin kanssa Koenigs-Knorr-katalyytin läsnäollessa suunnilleen lämpötilassa 20 - 25 eC normaali-paineessa noin 1-7 vuorokauden ajan. Tässä tapauksessa kolesteroli saatetaan reagoimaan yhdisteen (1) kanssa moo-lisuhteessa noin 1-5 moolia kolesterolia yhtä moolia 10 kohden yhdistettä (1).
Katalyytti voi olla elohopea(II)bromidi, elohopea- (Il)syanidi, hopeaperkloraatti, hopeatrifluorimetaanisul-fonaatti, hopeatrifluoriasetaatti tms. Katalyyttiä käytetään noin 1,0 - 1,2 ekvivalenttia yhtä ekvivalenttia koh-15 den yhdistettä (1).
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviin liuottimiin kuuluvat asetonitriili, nitrometaani, asetoni, bentseeni, tetrahydrofuraani, dikloorimetaani jne. Niiden joukosta edullisia liuottimia ovat bentseeni, 20 dikloorimetaani ja tetrahydrofuraani. Menetelmässä voi daan käyttää kuivausainetta. Kuivausaineena voidaan käyttää Drieriteä tai molekyyliseulaa 4A.
Tuloksena olevat yhdisteet (2) ja (3) erotetaan ja puhdistetaan tavanomaisella menetelmällä, kuten pylväskro-25 matografiällä.
Sitten yhdisteet hydrolysoidaan niiden metoksikar-bonyyliryhmien muuttamiseksi natriumkarboksyyliryhmiksi ja niiden asetyyliryhmien muuttamiseksi vetyryhmiksi. Tällä hydrolyysillä voidaan valmistaa yhdisteitä (4) tai (5).
30 Tämä hydrolyysi tehdään yleensä jollakin tavanomaisella menetelmällä. Hydrolyysi tehdään esimerkiksi käsittelemällä yhdisteitä lämpötilassa noin 15-25 °C 5 - 15 tuntia emäsliuoksella, jonka pitoisuus on noin 1 - 3 N.
Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdistettä voidaan 35 antaa suun kautta. Yhdistettä on kuitenkin edullista antaa silmään, inhaloimalla, lihakseen ruiskuttamalla, ihonalai- 8 sena ruiskeena tai laskimonsisäisenä ruiskeena. Annettava määrä vaihtelee sairauden asteen ja potilaan painon mukaan. Määrä on kuitenkin edullisesti 0,001 - 10 mg.
Tätä keksintöä selostetaan yksityiskohtaisemmin 5 esimerkkien avulla.
Esimerkki 1
Metyyli-5-asetoamidi-4,7,8,9-tetra-0-asetyyli-2-0-asetyyli-2-0-( 5-kolesten-3-p-yyli )-3, 5-dideoksi-a-D-glyse-ro-D-galakto-2-nonulopyranosaatin synteesi 10 0,77 g (2 mmol) ennalta täysin kuivattua koleste rolia liuotettiin liuottimeen (10 ml), kuten kuivattuun metyleenikloridiin. Kun 0,5 g molekyyliseulaa 4A, joka oli ennalta kuivattu alipaineessa korkeassa lämpötilassa, oli lisätty kolesteroliliuokseen, sekoitettiin tuloksena ole-15 vaa seosta 30 min - 1 tunti huoneen lämpötilassa argonvir-rassa. Tähän seokseen lisättiin 1,02 g (2 mmol) yhdistettä (1) ja sitten 2-2,4 mmol hopeatrifluorimetaanisulfonaat-tia. Tuloksena olevaa seosta sekoitettiin sitten yksi yö huoneen lämpötilassa kallistetun valon alla reaktion ai- 20 kaansaamiseksi.
Reaktioliuos suodatettiin Celiten avulla. Hopea-suola poistettiin kyllästetyllä suolaliuoksella. Seos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla tms. Sitten poistettiin liuotin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin 25 valkea kiinteä aine.
Valkoiselle kiinteälle aineelle tehtiin pylväskro-matografia (silikageeli) yhdisteiden (2) ja (3) erottamiseksi ja puhdistamiseksi. Saatiin 0,56 g (33 %) yhdistettä (2) ja 0,55 g (32 %) yhdistettä (3).
30 Yhdisteen (2) fysikaaliset ominaisuudet:
Massa (EI) m/z 860 (M+l), 800 (m-59)
Alkuaineanalyysi (%) yhdisteelle C47H73013N Laskettu: C 65,63 H 8,55 N 1,63 Saatu: C 65,41 H 8,61 N 1,60 35 [a]f -23,8° (c = 1, kloroformi)
sp. 113 - 115 °C
II
9 91071 IR υ film 3250, 2940, 1745, 1660 ja 1540 cm'1 max *H NMR CDC13 δ (TMS) 400 MHz 5 0,669 3H, s, CH3-I8 0,985 3H, s, CH3-I9 1,883 3H, s, NAc 2,026, 2,031, 2,126, 2,145, 3H x 4, s x 4, OAc x 4 2,596 1H, dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 2-Heq 10 3,650 1H, m, H-3 3,790 3H, s, COOMe 4,02 - 4,09 2H, m, H-4', H-5' 4,166 1H, dd, J = 5,8, 12,5 Hz, Ha-8' 4,347 1H, dd, J = 2,5, 12,8 Hz, Hb-8' 15 4,854 1H, ddd, J = 5,2, 9,8, 12,0 Hz, H-3'
5,205 1H, d, J = 10,1 Hz, NH
5,33 - 5,37 2H, m, H-6’, 7'
Yhdisteen (3) fysikaaliset ominaisuudet:
Massa (EI) m/z 860 (M+l), 800 (M-59) 20 Alkuaineanalyysi (%) yhdisteelle C47H7301313N Laskettu: C 65,63 H 8,55 N 1,63
Mitattu: C 65,89 H 8,58 N 1,66
[a]*5 -40,2° (c = 1, kloroformi) sp. 138 - 140 °C
25 IR υ film 3420, 3250, 2930, 1740, 1660 ja 1540 cm'1 max *H NMR CDCI3 6(TMS) 400 MHz 0,670 3H, s, CH3-I8 30 0,999 3H, s, CH3-19 1,871 3H, s, NAc 2,021, 2,021, 2,077, 2,130, 3H x 4, s x 3, OAc x 4 2,525 1H, dd, J = 4,9, 13,1 Hz, Heq-2' 3,572 1H, m, H-3 35 3,798 3H, s, COOCH3 4,04 - 4,13 2H, m, H-4', 5' 4,146 1H, dd, J = 7,6, 12,5 Hz, Ha-8' 4,888 1H, dd, J = 1,8, 12,5 Hz, Hb-8' 10 5,07 1H, tt, J = 2,0, 8,2Hz, H-7' 5,22 - 5,27 H, m, H-3' 5,34 - 5,38 2H, m, NH, H-6'
Esimerkki 2 5 5-asetoamidi-2-0-(5-kolesten-3^-yyli)-3,5-dideok- si-a-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosonihapon synteesi Esimerkissä 1 valmistettu yhdiste (2) liuotettiin etanoliin (2 ml). Liuokseen lisättiin 3 ml natriumhydrok-sidin 1 N vesiliuosta ja sekoitettiin sitten yksi yö huo-10 neen lämpötilassa. Kun saatuun liuokseen oli lisätty 2 ml vettä, liuos neutraloitiin Dowex 50:llä (H*), erotettiin pieni sakka suodattamalla ja kuivattiin suodos alipaineessa, jolloin saatiin 31,4 mg (79,7 %) yhdistettä (4) (valkea j auhe).
15 30,0 mg (76,1 %) yhdistettä (5) valmistettiin yh disteestä (3) edellä kuvatulla tavalla.
Yhdisteen (4) fysikaaliset ominaisuudet: IR u film 2750, 1570 cm'1 max 20 XH NMR CDC13 δ (TMS) 90 MHz 0,71 3H, s, CH3-I8 0,84 ja 0,91 6H, CH3-26 ja CH3-27 0,95 3H, d, J = 4,5 Hz, CH3-21 25 1,00 3H, s, CH3-I9 2,01 3H, s, NAc 2,43 1H, dd, J = 4,5 ja 12,6 Hz, 3-Heq [a]j;2 -12,58° (c = 0,41, metanolissa)
Yhdisteen (5) fysikaaliset ominaisuudet: 30 IR uSi 2870, 1620 ja 1550 cm'1 XH NMR CD30D 6( TMS) 90 MHz 0,71 3H, s, CH3-I8 0,86 ja 0,92 6H, CH3-26 ja CH3-27 0,95 3H, d, J = 4,5 Hz, CH3-21 35 1,00 3H, s, CH3-I9 2,00 3H, s, NAc 2,39 1H, dd, J = 4,5 ja 12,6 Hz, 3-Heq [a]o° -31,77° (c = 0,78, metanolissa) 11 11 91071
Esimerkki 3 50 mg yhdistettä (2), metyyli-5-asetoamidi-4,7,8,9-tetra-O-asetyyli-2-0-( 5-kolesten-3-p-yyli )-3,5-dideoksi-a-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosonaattia, liuotet-5 tiin metanoliin (100 ml). Tähän liuokseen lisättiin ti-poittain noin 20 ml 2 N natriumhydroksidin vesiliuosta sekoittaen, jolloin saatiin noin 0,2 N natriumhydroksidi-metanoliliuos, jota sitten sekoitettiin yksi yö huoneen lämpötilassa yhdisteen saippuoimiseksi.
10 Saatuun liuokseen lisättiin seuraavaksi Dowex 50W
-hartsia (H*) sekoittaen. Kun liuoksen pH oli siirtynyt happamalle alueelle (pH noin 4), hartsi poistettiin. Sitten liuos kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin valkea jauhe, 5-asetoamidi-2-0-asetyyli-(5-kolesten-3-p-yyli)-15 3,5-dideoksi-a-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosonihap- po. Tämä jauhe liuotettiin natriumhydroksidin 0,02 N vesi-liuokseen. Saatu liuos johdettiin Dianon HP 20 -hartsia sisältävän kromatografiapylvään läpi, jolloin tapahtui adsorboituminen hartsiin, joka pestiin vedellä. Kun oli 20 eluoitu 75 % metanolia sisältävällä vesiliuoksella, me-tanoli poistettiin tislaamalla ja tehtiin kylmäkuivaus, jolloin saatiin 37 mg (91 %) valkeaa jauhetta, natrium-5-asetoamidi-2-0- ( 5-kolesten-3-p-yyli ) -3,5-dideoksi-a-D-gly-sero-D-galakto-2-nonulopyranosonaattia [yhdiste (4)]. Yh-25 disteen (4) fysikaaliset ominaisuudet olivat suurin piir tein samat kuin esimerkin 2 mukaisen yhdisteen.
Esimerkki 4 50 mg yhdistettä (2) liuotettiin metanoliin (100 ml), johon lisättiin 20 ml natriumhydroksidin 2 N vesi-30 liuosta. Saatua liuosta sekoitettiin yksi yö huoneen lämpötilassa saippuoitumisen aikaansaamiseksi. Kun liuokseen oli lisätty Dowex 50W:tä (H*) ja sekoitettu seosta, seoksen pH asettui arvoon 7-8. Seokselle tehtiin imusuodatus ja sen jälkeen pesu metanolilla hartsin poistamiseksi. Suo-35 dos ja pesuun käytetty metanoli yhdistettiin ja metanoli tislattiin pois. Saostunut valkoinen liukenematon aine 12 suodatettiin ja kylmäkuivattiin sitten, jolloin saatiin 39 mg (96 %) valkeaa jauhetta [yhdiste (4)].
Yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet:
Massa (FD) m/z 722 (M+Na), 700 (M+l), 386, 336 ja 314 5 Alkuaineanalyysi (%) yhdisteelle C38H6209NNA· 2HzO Laskettu: C 61,96 H 8,42 N 1,90 Mitattu: C 61,92 H 8,71 N 2,04 [a]p4 +22° (c = 1,0 metanoli) IR u“* 3250, 2940 ja 1605 cm’1 10 *Η NMR CDjOD δ (TMS) 400 MHz 0,704 3H, s, CH3-18 0,870 ja 0,885 3H x 2, d, J = 1,7 Hz, CH3-26, CH3-27 0,936 3H, d, J = 6,5 Hz, CH3-21 15 0,992 3H, s, CH3-19 2,010 3H, s, NAc 2,839 1H, dd, J = 4,2 ja 12,0 Hz, 2'-Heq
5,332 1H, d, J = 5,5 Hz, 6-H
13C NMR CD3OD 6(TMS) 100 MHz 20 175,91 NAc, 175,26 l'-COONa 142,87 C-5 122,59 C-6 102,57 C-l’ 25 70,50 C-3 41,00 C-2
Esimerkki 5
Toistettiin muuten esimerkin 3 mukainen menetelmä, mutta käytettiin yhdistettä (3), metyyli-5-asetoamidi-30 4,7,8,9-tetra-0-asetyyli-2-0-(5-kolesten-3-p-yyli)-3,5- dideoksi-p-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosonaattia yhdisteen (2) tilalla, jolloin saatiin 36 mg (88 %) yhdistettä (5), natrium-5-asetoamidi-2-0-(5-kolesten-3-p-yyli)- 3,5-dideoksi-p-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosonaat-35 tia. Yhdisteen (5) fysikaaliset ominaisuudet olivat suurin piirtein samat kuin esimerkin 2 mukaisen yhdisteen.
Il 13 91071
Esimerkki 6
Toistettiin muuten esimerkin 4 mukainen menettely, mutta käytettiin yhdistettä (3) yhdisteen (2) tilalla, jolloin saatiin yhdistettä (5) (40 mg, 98 %).
5 Yhdisteen (5) fysikaaliset ominaisuudet:
Massa (FD) m/z 722 (M+Na), 700 (M+l) ja 386 Alkuaineanalyysi (%) yhdisteelle C38H6209NNa·H20 Laskettu: C 63,52 H 8,91 N 1,95
Mitattu: C 63,81 H 9,25 N 2,13 10 [α]84 -10,6° (c = 1,0, metanoli) IRu“; 3270, 2950 ja 1608 cm'1 *H NMR CDjOD δ (TMS) 400 MHz 0,700 3H, s, CH3-18 0,861 ja 0,880 3H x 2, d, J = 1,5 Hz, 15 CH3-26, CH3-27 0,928 3H, d, J = 6,5 Hz, CH3-21 0,991 3H, s, CH3-I9 1,972 3H, S, NAc 2,482 H, dd, J = 4,5 ja 13,0 Hz, 2'-Heq
20 5,282 1H, d, J = 5,3 Hz, 6-H
13C NMR CD3OD 6 (TMS) 100 MHz 176,95 NAc, 174,51 1'-COONa 143,08 C-5 25 122,46 C-6 10.37 C-l’ 72.37 C-3 43,82 C-2'
Esimerkki 7 30 50 mg yhdistettä (2) liuotettiin vedettömään meta- noliin (100 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0,02 ml 28-%:ista natriummetylaattiliuosta ja sekoitettiin sitten tuloksena olevaa liuosta noin yksi tunti huoneen lämpötilassa deasetyloitumisen aikaansaamiseksi. Sitten tulok-35 sena olevaan liuokseen lisättiin Dowex Wx8 -hartsia (H+), sekoitettiin liuosta ja neutraloitiin se. Liuos imusuoda- 14 tettiin ja pestiin metanolilla hartsin poistamiseksi. Suo-dos ja pesuun käytetty metanoli yhdistettiin ja lisättiin sitten 20 ml 2 N natriumhydroksidin vesiliuosta liuokseen, jota sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, jolloin 5 tapahtui saippuoituminen. Saippuoituun liuokseen lisättiin Amberlite IRC-50 -hartsia (H+). Tuloksena olevaa liuosta sekoitettiin ja sen pH säädettiin arvoon 5-7. Liuokselle tehtiin imusuodatus ja sen jälkeen metanoli-pesu hartsin poistamiseksi. Suodos ja pesuun käytetty me-10 tanoli yhdistettiin ja kuivattiin alipaineessa metanolin tislaamiseksi pois. Pieni määrä saostunutta valkeaa liukenematonta materiaalia suodatettiin ja kylmäkuivattuin, jolloin saatiin 38 mg (93 %) valkeaa jauhetta [yhdiste (4)]. Yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat suurin 15 piirtein samat kuin esimerkin 2 mukaisen yhdisteen.
Esimerkki 8
Toistettiin muuten esimerkin 7 mukainen menetelmä, mutta käytettiin yhdistettä (3) yhdisteen (2) tilalla, jolloin saatiin 35 mg (86 %) yhdistettä (5). Yhdisteen 20 fysikaaliset ominaisuudet olivat suurin piirtein samat kuin esimerkin 2 mukaisen yhdisteen.
Esimerkki 9
Inj ektiokoostumus
Ampulliin pakattiin 2,5 mg keksinnön mukaista yh-25 distettä, 0,25 mg natriumdivetyfosfaattihydraattia, 3 mg dinatriumvetyfosfaattidodekahydraattia ja tislattua, injektioihin tarkoitettua vettä, jolloin saatiin injektio-koostumus, jonka kokonaismäärä oli 1 ml.
Esimerkki 10 30 Ennen käyttöä liuotettava injektiokoostumus
Injektiokoostumus, joka valmistettiin sekoittamalla 0,5 mg keksinnön mukaista yhdistettä ja 1 ml fysiologista suolaliuosta ja tekemällä kylmäkuivaus, pakattiin pulloon ja lisättiin pulloon 1 ml tislattua vettä, jolloin 35 injektiokoostumus liukeni.
il 15 91071
Esimerkki 11
Silmään annettavaksi tarkoitettu koostumus
Pulloon pakattiin 1 mg keksinnön mukaista yhdistettä, 52,5 mg boorihappoa, 14,5 mg booraksia, sopiva määrä 5 bentsalkoniumkloridia ja silmään annettavaksi sopivaa liukenemisen aikaansaavaa liuosta, jolloin saatiin silmään annettava koostumus, jonka kokonaismäärä oli 5 ml.
Esimerkki 12
Inhalaatiokoostumus 10 Keksinnön mukainen yhdiste jauhettiin agaattihuh- maressa hienojakoiseksi jauheeksi, jossa hiukkasläpimitta oli 1 - 20 pm. Jauheeseen lisättiin laktoosia, jauhettiin ja sekoitettiin keskenään. Seokseen lisättiin edelleen laktoosia vähitellen ja aineosat jauhettiin hienojakoisik-15 si ja sekoitettiin hyvin keskenään, jolloin saatiin tritu-raatio 20-40. 20 - 40 mg jauhetta pakattiin kapseliin tai pulveripaperiin tavanomaisella menetelmällä. Kapselia käytettiin jauheaerosoliin. Paperiin pakattua jauhetta käytettiin nesteaerosoliin.
20 Seuraavassa kuvataan kokeita, jotka tehtiin keksin nön mukaisesti valmistetun yhdisteen neuriittien kasvua edistävän vaikutuksen vahvistamiseksi.
Koe 1
Vaikutus Neuro 2a -kannan neuroblastoomasolun pro-25 liferaatioon
Neuro 2a -solut laitettiin kellumaan kasvualustal le, joka koostui Dulbecco's Modified Eagle's Medium -alustasta (90 %) ja naudan sikiöseerumista (FCS, 10 %) ja sisälsi 100 yksikköä/ml penisilliini G:tä ja 100 μ/ml strep-30 tomysiinisulfaattia, ja viljeltiin sitten lämpötilassa 37 °C hiilidioksidi-inkubaattorissa, joka sisälsi ilmaa, johon oli sisällytetty 5 % hiilidioksidia. Käytetty astia oli polystyreenimalja, jonka läpimitta oli 60 mm. Kuhunkin maljaan siirrostettiin 1 - 2 x 104 neuroblastoomasolua ja 35 viljeltiin 48 tuntia. FCS-pitoinen kasvualusta poistettiin tuloksena olevasta soluviljelmästä. Viljelmään, joka ei 16 sisältänyt FCS:ää (tämä viljelmä sisälsi 100 % MEM-alustaa ja antibioottipitoisuudet olivat samat kuin viljelmässä ennen FCS:n poistamista), lisättiin tutkittaviksi näytteiksi yhdistettä (4) (taulukko 1), yhdistettä (5) 5 (taulukko 2), Gal(p 1-3)-GalNac(β l-4)<NAcNeu(a 2-3)>Gal-(β 1-4)01ο(β 1-1)-keramidia (tästedes käytetään lyhennettä GM) (taulukko 3) ja <NAcNeu(a 2-8)NAcNeu(a 2-3)>Gal-(β l-3)GalNAc^ 1-4)NacNeu(a 2-8)<NAcNeu(a 2-3)>Bal-(β 1-4)-β1ο(β 1-1)-keramidia (tästedes käytetään lyhennet-10 tä GQlb) (taulukko 4) ennalta määrätyt määrät, ja jatkettiin viljelyä. Kun oli kulunut 24 - 48 tuntia näiden lääkkeiden lisäämisestä, mitattiin elävien solujen lisääntynyt lukumäärä viljelmässä, neuriittien lisääntynyt määrä ja neuriittien pituus. Koe tehtiin kolmella maljalla kunkin 15 pitoisuuden suhteen. Saadut tulokset ilmoitettiin keskiarvona + standardipoikkeamana (S.E.).
Yhdisteen (4), GM^n ja GQlb:n pienimmät vaikuttavat pitoisuudet 48 tunnin kuluttua näiden lääkkeiden lisäämisestä viljelmään olivat 10 ng/ml, 10 μ/ml ja vastaa-20 vasti 10 μ/ml. Kun otetaan huomioon näiden aineiden mole-kyylipainot, on yhdisteen (4) aktiivisuus 420 kertaa niin suuri kuin GMjrn ja 270 kertaa niin suuri kuin GQlb:n. Yhdisteen (5) pienin vaikuttava pitoisuus 48 tunnin kuluttua lääkkeen lisäämisestä on 100 mg/ml ja yhdisteen (5) 25 aktiivisuus on 42 kertaa niin korkea kuin GM1:n ja 27 kertaa niin suuri kuin GQlb:n.
GM1:llä ja GQlb:llä ei lisäksi ole mitään vaikutusta viljelyn kestettyä 24 tuntia. Yhdisteet (4) ja (5) osoittivat sen sijaan aktiivisuutta 24 tunnin viljelyaikana, 30 kun näitä yhdisteitä käytettiin pitoisuutena 10 mg/ ml. Nämä tulokset osoittavat selvästi, että yhdisteillä (4) ja (5) on voimakas neuriittien kasvua edistävä vaikutus.
Akuutin toksisuuden testaaminen
Akuutti toksisuus testattiin injektoimalla laski-35 monsisäisesti yhdisteitä 45 viikon ikäisiin ddy-uroshii-riin. Tulokset osoittavat, että yhdisteiden (4) ja (5) LD50-arvot ovat 93 mg/kg ja vastaavasti 291 mg/kg.
Il 17 91071 co en ^ oooo oooo P W K K K ^ •h -a · ^3 o o o o · oooo
4-. u ω γη U U
4-.OT.O +| +| +| +| . +1 +1 +1 +1
•h :3 w ui D D
" = +1^ n N N M CMCNCMCN
3 ,s! D. “- *~ * *-
<U 0 i—I r—I r—1 r-1 r-l I—I i-H fH
Z H ^ * K * * * * * * * *
CO r—I (N CN CO CO O OJ
^•«•COr-liH O «Η rH CO
ς. ^ *h- ·*-·-·-*“ •h rHCMLfi^rvo· m o co
4-. . o u CJ
+1+1 +1+1 · +1+1 +1+1
ΐ 2 ·\ D O
ϊ μ M E -3 -3 t~~ *3 id cr. o co 0)*H+|3-*-·-·^*- ^ ^ ^ ^
Z O. ^ CTi CM ID O CO .—I ID ID
Γ- <7. <T\ CO O CM CM in
I-H rH (—1 rH rH
C
0) 01 •Η 33 ϋ ·ρ *-^ m m m σ» r·- σ\ co co
Ή »1 dP » i. ► ► I I
•HD^OiHrHO (N ID r- O
^ co m -3 ^3 m· -3 0) 3
o Z
3 I
rH tn I
3 *rl 3 CO Ο Ή CQ · h ·--> 3 e 4-. Ή 3
» D 4-. JZ
£α·ΗΗ ^ H Γ' ο u vocncocMU
•r-> (¾ »H '»D CO Γ^“ O · O »H 0> CO ·
o U CSCNHiHD
rH 3 CQ O 1) 3 CO Cfl c > 18 *3· m ro n'T^rn c οοοο σοοσ Q) ·». ·»*. »ta. k. ►«-.
•H :e3 · 3 o O O O · OOOO · u H QJ fj •h « · S +l +1 +1 +1 · +1 +1 +1 +1 •H E CO ^ ^
i- 2+JrH ΓΟ CO CN <N CN <N CO CN
3 Cu *-*-·»» *. ^-
2^ ^ rH rH rH rH r-1 r—I rH rH
Z I-H w * »e
* * * -ie -K
ro ro en vo co ro ro σ\
<3* (N LT) rH O CN CO
·< K «N. »> K. »h. ► C — <N LO LD · ^ VD m ·
Il · r u U
h m w S +1 +1 +1 +1 · +1 +1 +1 +1
*H 3 · \ ^ O
^ 3 CO E ^ **r rr co vp vo rH en 3 -f I 3- ·*-·».·*.··* *«· ·»·»* ·» ^ erv cr» vo o ro o m co ^ ^ r- co rH ro o Ή ro ro
rH rH rH rH rH rH
C
CD CJ •H Ί0 uj ^3 p—. lo ro vd co h (T\ (N in .*!?*> ·> ► >- p i ^ - i
ϋ — O Ό· O CO CN Γ' O LD
>_, > o· co m rp m ui 3 tn IN 3 3 z a; o 3«: 3 I :co i-H tn 1 1-1 3 -h tn 13 CQ O *H Π3 :ctj H -T-J 3 -* £ 4-1 «H 3 *
• 3 w ^ o VO ro U VO VO (N <N U
C. CT? 4-1 3 VO CN m rH · O CN rH lO ·
αΐα·ηΗ H H H (N D CN CS (N CN D
•r-j cO *H 3 4-1 U
3 cfl O CO OJ 3 C/5 W C >
II
19 91071 _ m m vo vo in ιο ιηιηνο'Τ'^ιη 3 ^ ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο 4-> . Η Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο +1 +| +| +| +| +| +1 +| +| +| +| +1 ^ D W Η Λ 3^+lAm ^ ^ ^ co ro m m ΟίΞΠ^ »v K *
2 1 * r-H r-H f-H rH i—i rH rH i-H i-H i-H iH *H
•K
* it *ςτ ^ co «h r^* crs cn o vo o ^ r- oo vo o α> o *3· <n »· »». ·» ·— k. ^ c ^ vo vo in vo *3* m in in vo m in ϋ BH g +1 +| +| +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 •H 3 · \ 2 ui E o <T\ h f'- m m co r'- cd γμ oo en 0 4-1 -^. | r- ► ·—►—*— *— ^^^-'nH'S’fHcriovo in m co en m co ^ ^ o en o o co en en en o o h en
I-H rH I—I Ή i—I 1—I
e 01 11 •h -a u _c 4-10 ^-.vO'TcocNCOin o ro r~ σ> >—i en ‘rlS'—incor'CMinin oo co ^ σ> cn o 3 jj tn in vo vo en <v co z n* o
O I
»—I CO |
P *H CO
CO o *H CO
h ·γ-> o ^ e
4J ·Η P
•v x: -u cco4-»o vo m cm o σ\ nj rr vo ή m m m ci *h h *3» ^ f-·*. co σν m »H o <t»
« r1 rH rH rH rH rH rH ,H H .H CM CM rH
P «u U *
I-H p CO
o co a) o CO CO e >
CO
C *H
o) co o r- cn tn o m m <r <n o T? 5 i oa m σ\ en <n f—\ com^rinmr-f m m m m m m O O P ICO w ^ h £
I-H rH rH I-H rH I-H rH rH i-H rH
£ ε ε ε ε s εεεεε :3 \ \ \ \ \ \ \ \ \ \
C CT CT CT CT 0^> CT CT CT» CT CT
rt CC3.D-D. CCD-2121
rt O O Γ-l o O O O >H o O
4J iHO rH O rHO rHO
4-1 »H rH i-H i-H
•H
n! H « H 3 32 H 20 o
J-ι H H 4-i H
C H C H O
3 < 3 < v ^ ^ r—i I-H f-H I-H I-H ^^rHr-Hr-Hi-HrHQj ^ “SSSSS cogsssss* cm > o o u o o <f > o o u o o * * 20 m in tj· tn o in ΰ ^ 5 ^ o o o o o ooooo _< · »1_ »— ► fc— —- · uV . rH O O O O O · OOOOO ·
•u :TO ro o U U
^:g.“+|+|+|+|+| · +I+I+I+I+I
ΐ Stn^: D s 3 _5 +1 z <"n ^ m ^ ^ ΙΠ CN PO ΓΟ Z M w «—H »—I i—J »—I i—| »—| i—H r—i r—f ·—l * o nj m co f—ι vo vo o <Tt ^ o o σ> vor^o^ro^ C 3 ----·" <d ^ vo m rr rt uo · ^ m vo vo ·
•h , o O U
ϋ a “ +1 +1 +i +| +i · +i +i +| +i +| £ w ·\ s =» •h-co£ o m o cp co ^ m m V-O+lvl 1 - 1- ·-- ►- ^ k- 1- C H -— rHOOVOr^^r in o o vo cn
,2 1ί O CO CO CP H <P O <P O CN
2 ^ rH H <H Ή iH
C
CU Q) •H z
4_t Z
UO ^.VOCOOOO'i O VO rH ^ CO
•H CO c#3 1. r- ►. ·- »- | »» »>~ 1>·»1» |
'£·? '— LT) rH CO rH ΓΟ CO <Ν ^ Γ- rH
^ m 1o1 m vo ^r^rr^rvo 0) CT3 Z ^
O
Hi
O I
rH CO |
3 H CO
C3 O H CO ·
H ·η C Λ: E
π ή 3
C 1θ ϋ 13 VO ^ CP Γ- m O ^COCOCN^U
φ Cl, Ti Γ- Γ2 m LO O · CO in LD CO rH ·
•ro CO -H fH r-H rH pH CN D rH »H rH rH CN D
D 4-» H 1 H C (¾ o <o q) a m co c > i
CO
C 1H 1 ·
tl n] O O I—I CO >—I u ro I—I I— ^ ΙΟ CJ
ι-i c i :n (n n n o cm · oor^^co^r ·
303>-ronmnmD m m ro m ro D
m jc 2 :co o o o :co m r-ι e QJ i“I i—I r—I i—I i—I i—I iH i—I ι—I ι—I — ti ε ε ε ε ε e e e e e m £ \ \ \ \ \ \ \ \ \ \ w ’c CT» CT» CT» CT» CT» CT» CT» CP CT» CT» ‘71 C C 3 3 3 C C 3. 2. 3 > C3 4_) > OOiHoO O O i—I O O -u fj iHO —I O iHO i-H O 3
j_j «H rH rH rH H
tl H £ 2 M c
M 1H H
CO 3 <J 3J O
*H H Z m Z °
H H H H
CM Z M O
3 <-QX}JDX)ja z <X).O.Q.Q.D»1V
m Hr-HrHHi-HrH H H »H rH f-H rH rH 1Qj ^ σοοοσ „ «ασσσσυ-κ ^ > o u o u u 5 gOUUUU^·1 21 91071
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä ja julkaisusta Nihon Yakugakkai nro 105 tunnettua yhdistettä verrattiin keskenään seuraavassa vertailukokeessa.
5 Edellä esitetyssä kokeessa kuvatulla tavalla siir- rostettiin jatkoviljeltyjä Neuro 2a -soluja viljelylevylle tiheytenä 10* solua/levy ja viljeltiin 48 tuntia. Sitten solut siirrettiin Dulbeccon modifioimaan Eaglen väliaineeseen, jossa ei ollut seerumia mutta joka sisälsi keksinnön 10 mukaisesti valmistettua yhdistettä 4 tai tunnettua yhdistettä pitoisuutena 10'6 M. 24 tunnin viljelyn jälkeen neu-riittien pituus mitattiin ja ilmaistiin suhteellisena pituutena kontrollin pituuteen. Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 5.
15
Taulukko 5
Lisätty yhdiste_Neuriitin suhteellinen pituus
Ei yhdistettä 1,00 20 Yhdiste 4 1,85
Tunnettu yhdiste (metvvliesteri )_1,01_
Tulokset osoittavat, että esillä olevan keksinnön 25 mukaisesti valmistetun yhdisteen 4 (Na-suola) vaikutus neuroblastoomasolun, Neuro 2a -kannan, lisääntymiseen on selvästi suurempi kuin tunnetulla yhdisteellä (metyylies-teri). Tällainen vaikutus viittaa siihen, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet olisivat käyttökelpoisia 30 neurologisena lääkkeenä.
Claims (5)
10 OH jossa toinen ryhmistä R3 ja R4 on -COONa ja toinen ryhmä, jolla on kaava 15 20 — tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava 25 AcO OAc C £ /^°^C00Cfi’ (1) AcHN\Z-<r\^ /
30 OAc reagoimaan kolesterolin kanssa Koenigs-Knorr-katalysaatto-rin läsnäollessa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on 35 yleinen kaava II 91071 AcO OAc R 1 , /T^·· <a> A cO / / OAc jossa toinen ryhmistä R1 ja R2 on -COOCH3 ja toinen ryhmä, 10 jolla on kaava 15 ja hydrolysoidaan sitten yhdiste (A). Förfarande för framställning av en terapeutiskt aktiv sialosylkolesterol med den allmänna formeln 5 H° OH F* X^rT~^' o^/r4 (b) HÖ / /
10 AcliN OH väri den ena av grupperna R3 och R4 Sr -COONa och den andra Sr en grupp med formeln 15 20 kännetecknat därav, att man omsätter en 25 förening med formeln Ac£ OAc C£ AcO / °'/^C00CH3 (1)
30 AcilN\/w^\ / OAc med kolesterol i närvaro av en Koenigs-Knorr-katalysator, 35 varvid det bildas en förening med den allmänna formeln I! 91071 A c 0 0A c R1 ° r 2 (A) AcO / / lA'
5 AcHN\/^7^-^/ OAc väri en av grupperna R1 och R2 är -COOH3 och den andra är en 10 grupp med formeln 20 varefter föreningen (A) hydrolyseras.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10822886A JPH0696535B2 (ja) | 1986-05-12 | 1986-05-12 | シアロシルコレステロ−ルの神経障害疾患治療剤 |
| JP10822886 | 1986-05-12 | ||
| JP61208380A JPH07116216B2 (ja) | 1986-09-04 | 1986-09-04 | シアロシルコレステロ−ルの製造方法 |
| JP20838086 | 1986-09-04 | ||
| PCT/JP1987/000288 WO1987006936A1 (fr) | 1986-05-12 | 1987-05-11 | Sialosylcholesterol, procede de preparation et medicament contre les troubles du systeme nerveux |
| JP8700288 | 1987-05-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880103A0 FI880103A0 (fi) | 1988-01-11 |
| FI880103L FI880103L (fi) | 1988-01-11 |
| FI91071B true FI91071B (fi) | 1994-01-31 |
| FI91071C FI91071C (fi) | 1994-05-10 |
Family
ID=26448165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880103A FI91071C (fi) | 1986-05-12 | 1988-01-11 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen sialosyylikolesterolin valmistamiseksi |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5023239A (fi) |
| EP (1) | EP0267297B1 (fi) |
| AU (1) | AU594468B2 (fi) |
| CA (1) | CA1324603C (fi) |
| DE (1) | DE3787437T2 (fi) |
| DK (1) | DK170648B1 (fi) |
| FI (1) | FI91071C (fi) |
| HU (1) | HU198216B (fi) |
| WO (1) | WO1987006936A1 (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU594468B2 (en) * | 1986-05-12 | 1990-03-08 | Mect Corporation | Sialosylcholesterol, process for its preparation, and drug for treating diseases of nervous system |
| JPH05509095A (ja) * | 1990-07-17 | 1993-12-16 | ヨーロピアン カラー ピーエルシー | カルミン酸および主要中間体の合成 |
| US5438125A (en) * | 1991-03-06 | 1995-08-01 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Sialic acid derivatives |
| ATE183192T1 (de) * | 1993-01-08 | 1999-08-15 | Astra Ab | Neue colon-oder ilean-spezifische steroid derivate |
| USRE39300E1 (en) | 1993-01-28 | 2006-09-19 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on an addictive substance |
| US5352683A (en) * | 1993-03-05 | 1994-10-04 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Method for the treatment of chronic pain |
| US5783564A (en) * | 1993-12-24 | 1998-07-21 | Mitsubishi Chemical Corporation | Sialic acid derivatives |
| JP4094662B2 (ja) * | 1995-06-23 | 2008-06-04 | 三菱化学株式会社 | シアル酸誘導体 |
| WO1999052931A1 (fr) * | 1998-04-10 | 1999-10-21 | Mitsubishi Chemical Corporation | Dispersion solide contenant un derive d'acide sialique |
| US20090298197A1 (en) * | 2005-11-15 | 2009-12-03 | Oxonica Materials Inc. | Sers-based methods for detection of bioagents |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4229441A (en) * | 1978-12-01 | 1980-10-21 | Merck & Co., Inc. | Immunologic adjuvant |
| JPS5735598A (en) * | 1980-08-08 | 1982-02-26 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Sterylglucoside derivative |
| JPS60190791A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-28 | Kanto Ishi Pharma Co Ltd | シアル酸誘導体およびその製造法 |
| IT1177863B (it) * | 1984-07-03 | 1987-08-26 | Fidia Farmaceutici | Una miscela gangliosidica come agente terapeutico capare di eliminare il dolore nele neuropatie periferiche |
| JPS62209094A (ja) * | 1986-03-10 | 1987-09-14 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 新規シアル酸誘導体及びその製造方法 |
| AU594468B2 (en) * | 1986-05-12 | 1990-03-08 | Mect Corporation | Sialosylcholesterol, process for its preparation, and drug for treating diseases of nervous system |
| JPS6344590A (ja) * | 1986-08-12 | 1988-02-25 | Mect Corp | シアル酸誘導体の製造方法 |
-
1987
- 1987-05-11 AU AU73943/87A patent/AU594468B2/en not_active Ceased
- 1987-05-11 EP EP87902772A patent/EP0267297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-11 WO PCT/JP1987/000288 patent/WO1987006936A1/ja not_active Ceased
- 1987-05-11 DE DE87902772T patent/DE3787437T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-11 US US07/150,647 patent/US5023239A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-11 CA CA000536745A patent/CA1324603C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-11 HU HU872932A patent/HU198216B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-11 FI FI880103A patent/FI91071C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-12 DK DK012388A patent/DK170648B1/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-01 US US07/649,531 patent/US5126330A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK170648B1 (da) | 1995-11-20 |
| FI91071C (fi) | 1994-05-10 |
| WO1987006936A1 (fr) | 1987-11-19 |
| EP0267297B1 (en) | 1993-09-15 |
| EP0267297A1 (en) | 1988-05-18 |
| CA1324603C (en) | 1993-11-23 |
| HUT46039A (en) | 1988-09-28 |
| AU594468B2 (en) | 1990-03-08 |
| DE3787437T2 (de) | 1994-01-20 |
| DK12388D0 (da) | 1988-01-12 |
| EP0267297A4 (en) | 1988-08-29 |
| US5126330A (en) | 1992-06-30 |
| DE3787437D1 (de) | 1993-10-21 |
| AU7394387A (en) | 1987-12-01 |
| US5023239A (en) | 1991-06-11 |
| HU198216B (en) | 1989-08-28 |
| FI880103A0 (fi) | 1988-01-11 |
| DK12388A (da) | 1988-03-14 |
| FI880103L (fi) | 1988-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5091521A (en) | Cis-platinum complexes, a process for the preparation thereof, and pharmaceuticals containing these compounds | |
| EP1580216B1 (en) | High-molecular weight derivatives of camptothecins | |
| EP2223929A1 (en) | Gambogic glycoside derivatives and analogs, the preparation and the application thereof | |
| FI91071C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen sialosyylikolesterolin valmistamiseksi | |
| JPS6123183B2 (fi) | ||
| KR19990044409A (ko) | 가수분해를 촉진시키는 소수성 탁산 유도체 | |
| JPH041759B2 (fi) | ||
| EP0670317B1 (en) | Epoxycyclohexenedione derivative | |
| Ginzinger et al. | Water‐Soluble Cationic Derivatives of Indirubin, the Active Anticancer Component from Indigo naturalis | |
| US20030092637A1 (en) | Novel compounds | |
| HU199496B (en) | Process for producing sialocyl glycerolipids | |
| KR890004136B1 (ko) | 시 알로실 콜레스테롤 및 그의 제조 방법 및 시알로실 콜레스테롤로 이루어지는 신경성 질환 치료제 | |
| CN114437151B (zh) | 白蛋白结合型喜树碱衍生物前药及其制备方法与应用 | |
| US4314076A (en) | Cystamine derivatives suitable for use as medicaments | |
| AU656137B2 (en) | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof | |
| DE3424217A1 (de) | Cis-platin(ii)-komplexe mit diaminozucker-derivaten als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltendes arzneimittel | |
| US4874779A (en) | Mitomycin phosphate derivatives | |
| KR920002143B1 (ko) | 5-치환 우리딘 유도체 및 그의 제조 중간체 | |
| EP0257488B1 (en) | Novel diaminopyrimido[4,5-d]pyrimidine glycoside and glycotide and process | |
| JPH03170494A (ja) | アルコキシメチリデンエピポドフィロトキシングルコシド | |
| JPS61243096A (ja) | シアル酸誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0696535B2 (ja) | シアロシルコレステロ−ルの神経障害疾患治療剤 | |
| EP0610076A1 (en) | Cytotoxic compounds | |
| EP1464636A1 (en) | Novel substance having antitumor/anti-inflammatory activity | |
| WO1990015811A1 (fr) | Spicamycine x et son utilisation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MECT CORPORATION |