JPS62209094A - 新規シアル酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は生理学的に活性な新規シアル酸誘導体及びその
薬学的に許容される塩並びにその製造方法に関する。

（従来の技術） シアル酸は主として動物界に広く分布しているが、天然
にはほとんど遊離の状態では存在せず、糖タンパク質や
ガングリオシドのへテロオリゴ糖の非還元末端を構成し
ている。特に動物細胞表面に多数存在し、細胞の陰性荷
電に大きく寄与していることが知られている。近年、免
疫、癌、炎症、ウィルス感染、細胞分化、ホルモン受容
体等に関与する生理活性物質として重要視されつつある
。

本発明者らは、生理活性物質としてのシアル酸誘導体に
注目して鋭意研究を行った結果、優れた生理活性を有す
る新規シアル酸誘導体及び新規なグリコジル化反応によ
る該化合物の製造方法を見出し、本発明を完成した。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、新規なシアル酸誘導体及び該化合物の
製造方法を提供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、種々のシアル酸誘導体について研究する
うち、優れた生理活性を有する新規シアル酸Ｍ’Ｌ体及
びその新規な製造方法を見出し、本発明を完成した。

本発明化合物は次の一般式（１）で表される新規シアル
酸誘導体である。

（式中、Ｒ，、Ｒ，は各々異なってカルボキシル基、低
級アルコキシカルボキシル基、グルコース、ガラクトー
ス、ステロール又はノイラミン酸誘導体を表し、Ｒ３、
Ｒ，は各々同−若しくは異なって水素又はアシル基を表
す、） 上記一般式（１）におけるＲ＋、Ｒｉの低級アルコキシ
カルボキシル基はメトキシカルボキシル、エトキシカル
ボキシル、ｎ−プロポキシカルボキシル、１ｓｏ−プロ
ポキシカルボキシル、ｎ−ブトキシカルボキシル、１ｓ
ｏ−ブトキシカルボキシル、５ｅｃ−ブトキシカルボキ
シル、ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボキシル等の炭素数１
乃至４のアルコキシカルボキシル基を意味し、好ましく
はメトキシカルボニル、エトキシカルボニルである。

グルコース及びガラクトースは立体異性体のＤ型、Ｌ型
のいずれをも包含し、例えばα−Ｄ−グルコピラノシル
、β−Ｄ−グルコピラノシル、α−Ｌ−グルコピラノシ
ル、β−Ｌ−グルコピラノシル、α−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル、β−Ｄ−ガラクトピラノシル、α−Ｌ−ガラク
トピラノシル、β−Ｌ−ガラクトピラノシル等が挙げら
れる。

また、前記グルコース及びガラクトースという用語は、
各ヒドロキシ基の全部又は一部が各々同−若しくは異な
って、アセチル等のアシル基、メチル基等の低級アルキ
ル基又はハロゲン等の置換基を有していてもよいベンジ
ル基などで０−アシル化、０−ベンジル化又は０−アル
キル化したものを包含する。

これらグルコース及びガラクトースのグルコシド結合部
位は３位又は６位が好ましい。

ステロールとしてはコレステロール、７−ジヒドロコレ
ステロール、デスモスチロール、エルゴステロール、ラ
ドステロール、ラドステロール、チモステロール、メト
ステロール、２４　、２５−ジヒドロラノステロール、
コレスタ−７，２４−ジエン−３β−オール、コレスタ
−５，７，２４−トリエン−３β−オール、４α−メチ
ルコレスタ−７−エン−３β−オール、４α−メチルコ
レスタ−８−エン−３β−オール等のステロール類、好
ましくはコレステロールが挙げられる。

−ａ式（１）におけるノイラミン酸誘導体は、＋１１　
各ヒドロキシ基及び５位のアミノ基の全部又は一部をア
セチル基等のアシル基でエステル化したもの、＋２１２
　、３−ジヒドロ体、（３）２−又は３−ブロモ体或い
は２．３−ジブロモ体、（４）メチル、エチル等の低級
アルキルとのエステル体、（５）上記グルコース、ガラ
クトース等と２位でグリコシド結合しているもの等を包
含する。

前記一般式（１）におけるＲｘ、Ｒａとしては各々同−
若しくは異なって水素、トリチル基又はアシル基、例え
ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、１
ｓｏ−ブチリル等の低級アシル基やベンゾイル基が挙げ
られ、アセチルが好ましい。

本発明シアル酸誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表される
化合物の薬学的に許容しろる塩を包含し、例えば、ナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグ
ネシウム、バリウム等のアルカリ土類金属、その他アル
ミニウム等の金属塩、又は塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸
、プロピオン酸、クエン酸等の存機酸との酸付加塩、或
いはアンモニア等の有機塩基との塩が挙げられる。

これらの塩は公知の方法により遊離の本発明シアル酸誘
導体より製造でき、或いは相互に変換することができる
。

次に、本発明化合物の製造方法について述べる。

一般式（ＩＩ） （式中、Ｒ′ｔ　は低級アルコキシカルボキシル基、Ｒ
τ及びＲ′４はアシル基、Ｘはハロゲン、Ｙは水素又は
ハロゲンを表す） で表される化合物と、保護基を有するグルコース、ガラ
クトース、ステロール又はノイラミン酸とをグリコシド
結合させたのち脱保護することにより、前記一般式（１
）で表される本発明シアル酸誘導体を製造することがで
きる。

上記製造方法においてグルコース、ガラクトース、ノイ
ラミン酸等の保Ｉ！基としては、グリコジル化反応で通
常用いられる保ｉ１基が利用でき、例えば、ベンジル基
又はアセチル等のアシル基などが挙げられる。

−ａ式（Ｉｔ）において、Ｒつの低級アルコキシカルボ
キシル基並びにｎ７及びＲ７のアシル基は前記一般式（
１）の各基と同様のものが使用できる。

Ｘ及びＹのハロゲンとしては、弗素、塩素、臭素、沃素
等が挙げられ、塩素及び臭素が好ましい。

以下に上記製造方法をさらに詳細に説明する。

（＋）一般式（ＩＩ）においてＸが塩素、Ｙが水素の場
合ニ ーｍ式ＣＩ＋）の２−クロロ体を出発原料として使用す
る方法は、糖の１級水酸基やコレステロールの水酸基等
の求核性の強いものとのグリコジル化反応に有用である
。又、生成するグリコジル化物はα及びβの画体が得ら
れる。この立体異性体はシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーや高速液体クロマトクラフィー等で分離が可能で
あり、従って、α体及びβ体のいずれをも目的物とする
ことが可能である。

しかし、求核性の弱い水酸基とではグリコジル化反応力
ぐ進行せず、また反応したとしても非常に収率が低い、
又、反応中に２−クロロ体の３位アキシャルプロトンの
脱離が容易に起き、２．３−ジヒドロ体が生成するとい
う問題点もある。

グリコジル化反応は、−Ｃ式（Ｉｆ）においてＸが塩素
、Ｙが水素の化合物と保護基を有するグルコース、ガラ
クトース、ステロール又はノイラミン酸とを、ベンゼン
等の反応を阻害しない適当な溶媒中、リン酸二ナトリウ
ム等の塩基を中和剤として用い、トリフルオロメタンス
ルホン酸銀等のグリコシデーシラン触媒の存在下で反応
させることにより実施できる。

反応温度は一２０℃乃至１５０℃と広い温度範囲が許容
され、反応時間も数十分乃至数日間と特に限定されない
。

保護基の除去は通常の方法に従って行うことができる０
例えば、脱ベンジル化はメタノール等の適当な溶媒中、
パラジウム−炭素存在下に接触還元することにより行う
、又、アセチル基等の脱離はメタノール、エタノール等
の適当な溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウム
メトキシド等のアルキル金属アルコキシドなどの塩基性
触媒の存在下で行うことができる。

（ｉｉ　）一般式（ｎ）においてＸ及びＹが臭素の場合
：本発明者らは、糖の２級水酸基やＮ−アセチルノイラ
ミン酸の８位の水酸基等の求核性の低い水酸基とシアル
酸とのグリコジル化反応を可能にするため、Ｍ　式（Ｉ
Ｉ　）の２．３−ジブロモ体を出発原料として使用する
方法を見出した。

即ち、一般式（ＩＩ）においてＸ及びＹが臭素の化合物
と保護基を有するグルコース、ガラクトース、ステロー
ル又はノイラミン酸とを、ベンゼン等の反応を阻害しな
い適当な溶媒中、リン酸二ナトリウム等の塩基を中和剤
として用い、トリフルオロメタンスルホン酸銀等のグリ
コシデーシラン触媒の存在下で反応させることにより目
的を達成できる０反応時間、反応温度等の反応条件及び
保護基の除去は上記製法（ｉ）と同様の条件、除去方法
が許容できる。

出発原料の一般式（ｎ）の２．３−ジブロモ体は、２．
３−ジヒドロ体に臭素を付加することにより、例えば、
２，３−ジブロモ体を塩化メチレン等の適当な溶媒に溶
解し、臭素を加え攪拌することにより容易に得ることが
できる。

グリコジル化反応後に残った３位の臭素は、通常の脱臭
素性、例えば、反応を阻害しないテトラヒドロフラン等
の不活性溶媒中、水素化トリブチルスズ等の還元剤を用
いて除去することができる。

本製造方法の特徴は、糖の２級水Ｍ基やＮ−了セチルノ
イラミン酸の８位の水酸基等の求核性の低いものとシア
ル酸との収率の高いグリコジル化反応を可能にした点で
ある。又、製法（１）では２．３−ジヒドロ体の副反応
生成物が生じたが、本性では３位の臭素の存在により副
反応は起こらず、非常に高収・率で目的化合物を得るこ
とができる。さらに、従来のグリコジル化反応では受容
体を大過剰に用いていたが、本反応ではほぼ１当量で済
み、この点でも有用性が高い。

本製造方法においては３位の臭素の立体障害により選択
的にβグリコジル体のみが生成される。これはβグリコ
ジル体のみが目的物である場合には、分離精製の処理が
必要なく有利である。

上記の如く得た生成物に同様の方法で糖類を縮合させ、
更に伸長していくことができる。

以上のように得られた本発明化合物は、蒸溜、クロマト
グラフィー、再結晶等の通常の手段により精製し、元素
分析、融点測定、比旋光度、ＩＲ，ＮＭＲ，ＵＶ、マス
スペクトル等により同定を行った。

尚、α及びβ体は主にＮＭＲを用いて区別し同定した。

以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

（実施例） 実施例１゜ メチル５−アセタミド−４，７，８，９−テトラ−０−
アセチル−２，３−ジブロモ−２，３，５−トリデオキ
シ−一〇−工ＩスローＬ−マンノー２−ノヌロピラノ２
８ＯＮのメチル５−アセタミド−４，７−４，７，８，
９−テトラ−０−アセチル−２，６−アンヒドロ−２，
３゜５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−
ノン−２−エノピラノソネートを乾燥し窒素置換した後
、乾燥塩化メチレン５−に溶解した。水浴中で冷却し臭
素０．０４−を滴下して１０分間攪拌した。溶媒を溜去
して得られた粗生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンより
再結晶して３５０　ｍｉｒの化合物１を白色針状結晶と
して得た。（収率：９３％） ａａ、ｐ、：　　　　１５６−１５７　　℃　（分解）
〔α）　、　：　　−５７，７°　（Ｃ＝１．１．　Ｃ
ｌＩＣｌ５）ＩＲ（にＢｒ）：　　３４００．１７５３
．１６４９．１５６０　ｃｓ−’ＦＡＲ−Ｍａｓｓ：　
　Ｍ／Ｚ　６３４　（Ｍ＋ｌＩ）元素分析：　　Ｃｔｏ
　Ｈｚｑ　Ｎ　Ｏ＋　Ｊｒｚとして０％　　　［１％　
　　Ｎ％ 計算値：　　３７．９３　　４．３０　　　２．２１実
測値：　　３７．８４　　４．２３　　　２．０６Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｈ）　：　　δ−１，９６（３Ｈ，ｓ）
、　２．０６（３１１，ｓ）。

２．０９（３１１，ｓ）、　２−１１（３Ｈ１ｓ）＋　
２．１６（３Ｈ，ｓ）、　３．９１（３１１，ｓ）、　
４．１５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−２，８，５，５Ｈ２）、　
４．４５（０１，ｄｄ、Ｊ＝２．８．１２．５１１ｚ）
、　４．４６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１，８゜１０．７１１
ｚ）、　４．５１（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝９．９．１０．
０．　ｌｏ、７Ｈｚ）。

５．０５（１Ｂ、ｄ、Ｊ−３，４１１ｚ）、　５．２５
（ＩＩＩ、ｄｄｄ、Ｊ−２，８，５，５゜７．０ＩＩｚ
）、　５．４２（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ−１，８，１０，７
１１ｚ）、　５．５４（１１（、ｄ、Ｊ−９，９１１ｚ
）、　５．７Ｔ（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ−３，４，１０，Ｑ
ＩＩｚ）実施例２゜ ＋１１４００■の化合物１、メチル２，３．４−　）ツ
ー０−ベンジル−６−ヒドロキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド３１０■及びリン酸二ナトリウム３４０■を乾燥
し窒素置換した後、乾燥ベンゼン６−を加えた９次に乾
燥ベンゼン６−に溶かしたトリフルオロメタンスルホン
酸銀１７０■を滴下し室温下３０分間攪拌した。吸引濾
過しベンゼンで洗い、濾液を５％チオ硫酸ナトリウム、
５％炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗い無水硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗生
成物をシリカゲルカラムで精製して４５０　ｏｖのシロ
ップ状の化合物２ａを得た。（収率：〔α〕。：　　　
　４９．６°　（Ｃ−１，１，ＣＩＩＣｈ）ＩＲ（にＢ
ｒ）：　　３４００．１？５０．１５４２．７４０．７
００　ｅｌｍ−’元素分析：　　Ｃ４５ＨｓｓＮＯ１１
１Ｂｒとして０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　５６．６９　　５．７５　　　１．３８実
測（直：　　　５６．９８　　　　５．５４　　　　　
１．０４（２）３８０■の化合物２ａを乾燥し窒素置換
した後、乾燥テトラヒドロフラン５−を加え、水素化ト
リブチルスズ０．２−を滴下して油浴上６０℃で３０分
間攪拌した。

減圧上濃縮しアルミナカラムで精製して化合物２ａの３
位を脱臭素化した３４０■のシロップ状の化合物２ｂを
得た。（収率：９７％） 〔α〕。：　　　２３．３°　（Ｃ”１．０．　ＣＨＣ
ｌ３）Ｉ　ｎ（ＫＢｒ）：　　３４００．１？４８．１
５４０．７４０．７００　Ｃ１１−’元素分析：　　Ｃ
４５ＨｓｑＮＯ＋ｓとして０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　６１．４６　　６．３４　　　１．４９実
測値：　　６１．５９　　６．３４　　　１．３１＋３
１２００■の化合物２ｂに、１０％パラジウム−炭素２
００■及び無水メタノール１０艷を加え室温下約２日間
激しく攪拌した。触媒を濾別しメタノールでよく洗し１
濾液を濃縮後、残渣を減圧下乾燥し無水メタノ−１し５
艷に溶解した。触媒量のカリウムｔ−ブトキシドを加え
室温下３０分間攪拌した１次にＩＮ水酸化ナトリウム溶
液を添加し１時間攪拌し、氷冷下ｒＪｏｗｅｘ５開×８
を少しずつ加え中和した。樹脂を濾去しメタノールでよ
く洗い濾液を濃縮した。残渣をエーテル／メタノールよ
り結晶化して３０１Ｉ１ｇの化合物２を白色粉末として
得た。（収率：８３％） ｍ、Ｇ１．：　　　１４８−１５０　　℃（α）ｎ：　
　　３４．３°　（Ｃ−１，０，Ｈ！Ｏ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ
ｒ）：　　３４００．１？４０．１６４０．１５６０ロ
ー１ＦＡＢ−Ｍａｓｓ：　　Ｍ／Ｚ　４８６　（１１＋
Ｉｌ）元素分析：　　Ｃ＋　＊　Ｈｓ　＋　Ｎ　Ｏ＋　
ａとして０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値：　　４４．５４　　６．４４　　　２．８８実
測（ｉ：　　４４．５０　　６．０９　　　２．９８Ｎ
　Ｍ　Ｒ（ＤｚＯ，ｔ−８ｕ０１１−１．２３ｐｐｍ）
　：　　δ−１，７７（ＩＨ，’ｄｄ、Ｊ＝ＬＬ３．１
３．１）１ｚ）、　２．０４（３）１．ｓ）、　２．４
６（ｉｌｌ。

ｄｄ、Ｊ−４，９，１３，１１１ｚ）、　３．４Ｈ３ｔ
ｌ、ｓ）、　４．ＬＯ（ＩＩＩ。

ｄｄｄ＋Ｊ’４．９，１１．３１１ｚ）、　４．７９（
ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝３．７１１ｚ）実施例３゜ ＋１１３１０■の化合物１とコレステロール２００■を
実施例２（１）と同様に処理し、得られた粗生成物をｎ
−ヘキサン／酢酸エチルより再結晶して４０５■の化合
物３ａを白色結晶として得た。（収率：８８％）諧＋ｐ
、：　　　２２４−２２５　　℃（α）　ｏ　：　　　
１５．０°　（Ｃ・１．１．　ＣｌＩＣ１ｔ）Ｉ　ＲＣ
ＫＢｒ）：　　３４２０．１７６２．１７４５．１５３
３　ｃｍ−’元素分析：　　Ｃ４？　Ｈ、ｘ　Ｎ　Ｏ＋
　Ｊｒとして０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値：　　６０．１２７．７３　　　１．４９実測ｉ
：　　６０．４６　　７．４６　　　１．３２（２１３
００ｇの化合物３ａを実施例２（２）と同様に処理して
３位を脱臭素化した２６５■の化合物３ｂを白色結晶と
して得た。（収率：９６％） ＋ｓ、ｐ、：　　　１１９　　１２０　　℃〔α〕。：
　　−４０，０°　（Ｃ鄭１．１．　ＣＨＣｈ）ＩＲ（
にＢｒ）：　　３４００．１７５５．１６６５．１５５
０　ｃｓ−’元素分析：　　ＣａｔＨｔｓＮＯ＋Ｊｒと
して０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値７　６５，６３　　８．５６　　　１．６３実測
値：　　６５．５２　　８．２８　　　１．３７（３）
　３３０■の化合物３ｂを乾燥し無水メタノールＩＯ−
に溶かした後、触媒量のカリウムｔ−ブトキシドを添加
し室温下１時間攪拌した０次にＬＮ水酸化ナトリウム溶
液２．５−を添加し２時間攪拌し、氷冷下ｎｏｗｅｘ　
５０ｗＸ　Ｇ３を加え中和した。樹脂を濾去しメタノー
ルでよく洗い濾液を濃縮した。残渣をメタノール／水よ
り結晶化して　２５０■の化合物３を白色粉末として得
た。（収率：９６％） （ＪＨ 鴎、ｐ、：　　　　１５６−１５７　　℃（（ｒ）　”
ｓ　　：　　　　　　４１．５　°　　（Ｃ−１，１，
ＭｅＯＩｌ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３４３０．１？４
０．１６３０．１５８０　ｃｓ−’元素分析：　　Ｃｚ
＊ＨｈｚＮＯｑとして０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値：　　６７．３２　　９．３７　　　２．０７実
測値：　　６７．３０　　９．７８　　　２．０ＯＮ　
Ｍ　Ｒ（ＭｅＯｔｌ−Ｄ＃）　：　　δＪ、７Ｈ３ｔｌ
、ｓ）、　０．８７（３）１．ｄ。

Ｊ−６，４Ｈ２）、　０．８８（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，４
１１ｚ）、　０．９３（３１１，ｄ。

Ｊ−６，４１１ｚ）、　１．００（３１１，ｓ）、　１
．５７（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ−１１，３゜・１２．５１１
ｚ）、　２．００（３１１，ｓ）、　２．４５（ＩＩＩ
、ｄｄ、Ｊ−５，０゜１２．５１１ｚ）、　４．０２（
ＩＬｄｄｄ、Ｊ−５，０，１０，１，１１，３１１ｚ）
５．２４−５．２８（ｉｌｌ、ｍ） 実施例４゜ メチル３−Ｏ−（５−アセ　ミド−３，５−ジデオキシ
−β−Ｄ−グリセローＤ−ガークトー２−ノヌロビーノ
シル　−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ヒＡ（１１３５
０■の化合物１とメチル２．４．６−　トリー〇−ベン
ジルー３−ヒドロキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド２
７０■を実施例２（２）と同様に処理して２８０■のシ
ロップ状の化合物４ａを得た。（収率：５０％）〔α）
　ｏ　：　　　３４．４　＠（Ｃ＝１．０．　ＣＨＣｌ
５）ＩＲ（にＢｒ）：　　３４０５．１７５０．１３７
０．１２２２　ａｍ−’元！分析：　　Ｃ４５Ｈｓ＊Ｎ
Ｏ＋ｔＢｒとして０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　５６．６９　　５．７５　　　１．３８実
測値：　　５５．９８　　５．６２　　　１．１７（２
１１４５■の化合物４ａを実施例２（２）と同様に処理
して３位を脱臭素化した１２８＋Ｉ１ｇのシロップ状の
化合物４ｂを得た。（収率：９６％） 〔α〕”：：　　　　５．３°　（Ｃ−１，０，ＣｌＩ
Ｃ１２）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３４００．１７４３．
７３Ｂ、　７００　ｃｓ−’元素分析：　　Ｃａ　ｍ　
Ｈｓ　ｑ　Ｎ　Ｏ＋　ｓとして０％　　　　　Ｎ％　　
　　　Ｎ％ 計算値：　　６１．４６　　６．３４　　　１．４９実
測値：　　６１．２３　　６．２７　　　１．０８＋３
１１１０■の化合物４ｂを実施例２（３）と同様に処理
して５１■の化合物４を白色粉末として得た。（収率：
９０％） すｉ ■、ｐ、：　　　　２１５−２１７　　℃〔α）”：　
：　　　−１８，３＠（Ｃ−１，２，ＭｅＯＨ）Ｉ　Ｒ
（ＫＢｒ）：　　　３５００．　１？３０．　１６６０
．　１５７０　ｃｓ−’ＦＡＢ−Ｍａｓｓ：　　　Ｍ／
Ｚ　５０８　　（Ｍ＋Ｎａ）元素分析：０１゜Ｈ□Ｎｏ
、、とじて ０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値ｊ　　４４．５４　　６．４４　　　２．８８実
測値：　　４４．５５　　６．６２　　　２．９２Ｎ　
Ｍ　Ｒ（Ｄ、Ｏ，ｔ−ＢｕＯＨ−１，２３９ｐｍ）　：
　　δ−１，７３（１８゜ｄｄ、Ｊ−１１，７，１３，
１Ｈｚ）、　２．０９（３１１，ｓ）、　２．５０（Ｈ
ｌ。

ｄｄ、Ｊ−４，６，１３，１ＩＩｚ）、　３．６５（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ−７，９゜１０．４１１ｚ）、　３．７４
（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝３．１．１０．４１１ｚ）、　４
．２０（１Ｂ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．６．　１０．５．　１
１．７Ｈ２）、　　４．２８（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−０，３，１Ｈｚ）、　　４．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−
７，９）実施例５゜ （１１４７０■のメチル５−アセタミド−２，６−アン
ヒドロ−２，３，５−）リゾオキシ−〇−グリセロー〇
−ガラクトーノン−２−エノピラノソネート及び２５０
■のＤｏｗｅｘ　５０ＷＸ　８を乾燥し窒素置換した。

乾燥アセトン５０−を加え油浴上４０℃で５時間攪拌し
た後、樹脂を吸引濾去し、アセトンで樹脂をよく洗った
。濾液を濃縮して得られる粗結晶をクロロホルム／ｎ−
へキサンより再結晶して３９０■の化合物５ａを白色結
晶として得た。（収率ニア３％） （Ｊｌ−１ 驕、ｐ、：　　　　１６６−１６７　　℃（α）　ｏ　
　：　　　　５０．８’　　（Ｃ−１，１，ＭｅＯＨ）
Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３３５０．３２９０．１？１５
．１６６０．１５３６　ｃｍ−’ＦＡＢ−Ｍａｓｓ：　
　　Ｍ／Ｚ　３４６　　（Ｍ＋８）元素分析：　　Ｃ＋
５ＨｔｘＮＯ＠として０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　５２．１？　　　６．７１　　　４．０６
実測値：　　５２．３８　　６．７３　　　３．８８＋
２１３６０■の化合物５ａを乾燥し窒素置換した。乾燥
ピリジン４−及び無水酢酸２艷を加え、油浴上６０℃で
６時間攪拌した後、減圧上濃縮しトルエンで２度共沸し
た。残渣をシリカゲルカラムで精製して得た粗結晶を四
塩化炭素より再結晶して化合物５ａの４．７位を０−ア
セチル化した４４０ｍｇの化合物５ｂを白色結晶として
得た。（収率：９８％） 踊、ｐ、：　　　　７７−７８℃ 〔α）”′：：　　　４６．７°　（Ｃ−１，０，Ｃｌ
ＩＣｌ５）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３３１０．１７４７
．１６５８．１５５２　ａｍ−’ＦＡＢ−Ｍａｓｓ：　
　Ｍ／Ｚ　４３０　（Ｍ＋ｌＩ）元素分析：　　Ｃ＋ｑ
Ｈ□Ｎｏ、。とじて０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　５３．１４　　６．３４　　　３．２６実
測値：　　５３．３１　　６．７４　　　３．３３（３
１８４０■の化合物５ｂに８０％酢酸５ｍＪＩを加え、
油浴上６０℃で１時間攪拌した。減圧下儂縮して得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムで精製して８．９位のイ
ソプロピリデン基を除去しヒドロキシ基に復した６２０
Ｂの油状の化合物５Ｃを得た。（収率：８１％）〔α）
　ｏ　：　　　４４．５°　（Ｃ−１，１，ＣＨＣｌ５
）Ｉ　ＲＣＫｎｒ＞：　　３３２０．１７３Ｂ、　１６
６０．１５４５　ｃｒｌ−’ＦＡＲ−Ｍａｓｓ：　　　
　Ｍ／Ｚ　　３９０　　（Ｍ＋Ｈ）元素分析：　　Ｃ＋
　ａ　Ｈ＊　ｓ　Ｎ　Ｏ＋。とじて０％　　　Ｎ％　　
　Ｎ％ 計算値：　　４９．３６　　５．９５　　　３．６０実
測値：　　４９．３１　　５．９８　　　３．８５（４
１６２０■の化合物５ｃを乾燥した後、乾燥ピリジン６
．５−に溶解し、ドライアイス／メタノール浴で一２０
℃に冷やす０次に塩化アセチル０．１２−を滴下し３０
分間攪拌後、減圧上濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
で精製して化合物５ｃの９位を○−アセチル化した５２
５ｍｇの化合物５ｄを得た。（収率ニア６％）〔α）　
Ｄ　：　　　４８．１°　（Ｃ−１，１，ＣｌＩＣ１３
）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３３８０．１７４０．１６６
０．１５４３　ａｍ−’ＦＡＢ−Ｍａｓｓ；　　Ｍ／Ｚ
　４３２　（Ｍ＋Ｈ）元素分析：　　Ｃ，ａＨ□Ｎ　Ｏ
＋　＋として０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　５０．１１　　５．８４　　　３．２５実
測値：　　５０．３２　　５．５７　　　３．３５＋５
１７２０■の化合物１と４９０■の化合物５ｄを実施例
２（１）と同様に処理して６５０ｍｇのシロップ状の化
合物５ｅを得た。（収率：５８％） 〔αｊｏ：　　　５７．１°　（Ｃ−１，２，ＣＨＣｈ
）ｒ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３４００．１？５２．１６６
５．１５４０　ｃｍ−’元素分析：　　Ｃｓ５Ｈｓ＋Ｎ
ｔＯｚＪｒとして０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　４６．４０　　５．２２　　　２．８５゛
　実測値：　　４６．３３　　５．１２　　　２．４２
（６１１２０ｎｇの化合物５ｅを実施例２（２）と同様
に処理して３位を脱臭素化した１０５ｍｇのシロップ状
の化合物５ｆを得た。（収率：９５％） （ｔ！　）”Ｓ　：　　　３１．２　＠（Ｃ＝１．２．
　ＣＨＣ＋＋）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３４００．１？
４５．１６６２．１５３８　ｅｌｌ−’ＦＡＲ−Ｍａｓ
ｓ：　　　　Ｍ／Ｚ　　９０５　　（Ｍ＋Ｈ）元素分析
：　　Ｃａ　＊　Ｈｓ　ｚ　Ｎ　ｚ　Ｏ＊　ｓとして０
％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　５０．４４　　５．７９　　　３．１０実
測値：　　５０．６４　　５．６６　　　３．４９（７
）７０■の化合物５ｆを実施例３（３）と同様に処理し
て４２■の化合物５を白色粉末として得た。（収率：９
３％）ｎ）−１ リロ ｍ、ｐ、：　　　　２３２　　２３５　　℃　（分解）
〔α〕　。７　　　４２．６°　（Ｃ＝１．１．　　Ｈ
ｚＯ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　　３４００．　１？２０
．　１６３０．　１５７０　ｃｓ−’ＦＡＲ−Ｍａｓｓ
：　　　Ｍ／Ｚ　６０５　　（Ｍ＋Ｎａ）元素分析：　
　Ｃｚ　ｔ　Ｈ３ａ　Ｎ　ｚ　ＯＩｈとして０％　　　
Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　４５．３６　　５．８８　　　４．８１実
測値：　　４５．２２　　５．９８　　　４．４８Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ＪＯ，ｔ−［１ｕＯ）ｌ−１，２３１）ｐｍ）
：　　　δ＝２．０３（３１１゜ｓ）、　２．０６（３
）１．ｓ）、　２．１５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１１，９，
１３，ｌ１１ｚ）。

２．３１（１１（、ｄｄ、Ｊ＝４．９．１３．１Ｈｚ）
、　３．５９（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１．１．９．２１１ｚ）、　３．６１（ｉｌｌ、ｄ
ｄ、Ｊ−１，１，９，２Ｈｚ）。

３．６１（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−２，４，５，５Ｈｚ）、　
３．６９（ＬＨ，ｄｄｄ。

Ｊ−２，４，５，５，９，２＋１ｚ）、　　３．７９（
１１１，ｄｄ、Ｊ−２，４゜１１．９Ｈｚ）、　３．８
５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝０．５．７．０Ｈｚ）、　３．９
０（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−１０，１，１０，４Ｈｚ）、　
　４．０２（Ｉｌｌ、ｄｄ。

Ｊ−１，１，４０，１Ｈｚ）、　　４．０５（ＬＨ，ｄ
ｄｄ、Ｊ−４，９，１０，４゜１１．９Ｈｚ）、　４．
０６（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ−３，５，７，０，７−９Ｈｚ
）＋４．２９（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−８，５，９，５Ｈｚ
）、　　４．５１（ＬＨ，ｄｄｄ。

Ｊ−３，５，１，０，７，９Ｈｚ）、　　４．５２（ｉ
ｌｌ、ｄｄｄ、Ｊ−８，５゜９．５１１ｚ）、　　４．
６６（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ−７，９，１１，９Ｈｚ）、　
　４．８９（１１１，ｄｄ、Ｊ＝３．５．　１１．９ｔ
ｌｚ）、　　６．０３（２１１，ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ
）実施例６゜ ｆｉ＋上記実施例５（６）で得られた３０ｍｇの化合物
５ｆを実施例１と同様に処理して２．３位をブロモ化し
、３５ｍｇのシロップ状の化合物６ａを得た。（収率：
９９％）〔α〕”：：　　　−１５，６°　（Ｃ・０．
６．　ＣｌｌＣｌ　３）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３４０
０．１７４Ｂ、　１６５Ｑ、　１５３８　ＣＪＩ−’元
素分析：　　Ｃ３ｓＨｓｚＣ５５ＨｓｚＮとして０％　
　　８％　　　Ｎ％ 計算値：　　４２．８７　　４．９２　　　２．６３実
測値：　　４２．１９　　５．３０　　　２．４６（２
１３５■の化合物６ａ及び１７■のメチル２，４．６−
　トリー〇−ベンジルー３−ヒドロキシ−β−Ｄ−ガラ
クトピラノシドを実施例２（ｌ）と同様に処理して３３
■のシロップ状の化合物６ｂを得た。（収率：６９％）
〔α〕。：　　　８．６＠（Ｃ−０，８，ＣｌＩＣ１，
）ＩＲ（にＢｒ）：　　　３４２０．１７５０．１５３
０．７４０．７０２　ｃｍ−’元素分析：　　Ｃｈｈ　
Ｈ＊３Ｎ　ｔ　ＯｚＪｒとして０％　　　８％　　　Ｎ
％ 計算値：　　５４．７３　　５．７８　　　１．９３実
測値：　　５４．５５　　５．４４　　　１．８７（３
１１１■の化合物６ｂを実施例２（２）と同様に処理し
て脱臭素化し、９．ｓｍｇのシロップ状の化合物６を得
た。

（収率；９１％） 〔α）ｏ：　　−２，０°　（ＣＪ、３．１ｊｌｃＩ＋
）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３４１０．１？５０．１５３
５．７４２．７０２　ｃｍ−’元素分析：　Ｃ６゜Ｈａ
　ａ　Ｎ　ｚ　Ｏ！　ｖとして０％　　　８％　　　Ｎ
％ 計算イ直：　　　５７．８９　　　　６．１８　　　　
　２．０５実測値：　　５７．６４　　６．０９　　　
１．６２又、３−プロモーシアル酸誘導体（化合物５ｅ
）を化合物５ｆの代わりに出発物質として用いても、同
様の操作で同物質を得ることができた。

実施例７゜ ラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシド（ヒＡ　７）９
イ１叉 ｆｉｌ　２００■のメチル５−アセタミド−４，１，８
，９−テトラ−０−アセチル−２（ａ）−クロロ−２，
３，５−トリデオキシ−Ｄ−エリスローＬ−マンノー２
−ノンウロピラノソネート、４００■のメチル２．３．
４−トリー〇−ベンジル−６−ヒドロキシ−α−〇−グ
ルコピラノシド３１０■及びリン酸二ナトリウム３８５
１ｇを実施例２（ｌ）と同様に処理し、てシロップ状の
９５ａｖ（２６χ）の化合物２ａ　（α体）及び１３０
■（３５χ）の化合物２ａ　（β体）を得た。

一化合物２ａ　（α体）− （（ＩＦ）　Ｄ　：　　　−１，０＠（Ｃ−１，０，Ｃ
ＩＩＣＩｆｆ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３３００．１？
４２．１６６０．１５４０゜７３５、７００　ｃｒａ−
’ 元素分析：　　Ｃ４＠　Ｈｓ　ｑ　Ｎ　ＯＩｅとして０
％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値：　　６１．４６　　６．３４　　　１．４９実
測値：　　６１．２３　　６．２７　　　１．０８（２
）化合物２ａ　（α体）７０■を実施例２（３）と同様
に処理して化合物２のα体である化合物７を３０■の白
色粉末として得た。（収率：８３％） −・ρ、：　　　　１３０−１３２　　℃（α）　、　
：　　　３９．１°　（Ｃ−１，０，ＭｅＯＨ）Ｉ　Ｒ
（ＫＢｒ）：　　３４００．１７３０．１６４２．１５
６３　ａｍ−’ＦＡＲ−Ｍａｓｓ：　　Ｍ／Ｚ　４８６
　（Ｍ＋Ｈ）元素分析：　　Ｃ，ＩＨツ＋　Ｎ　Ｏ＋　
４として０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値：　　４４．５４　　６．４４　　　２．８８実
測値：　　４４．２５　　６．１９　　　２．６７Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ＤｚＯ，ｔ−ＢｕＯｔｌ＝１．２３ｐｐｍ）　
：　　δ−１，７９（ＩＩＩ。

ｄｄ、Ｊ−４，６，１３，０ＩＩｚ）、　２．０２（３
Ｈ，ｓ）、　２．７ＨＩＩＩ。

ｄｄ、Ｊ−４，６，１３，０Ｉｌｚ）、　３．８５（１
８，ｄｄｄ、Ｊ−４，６゜１１．５１１ｚ）、　４．７
７（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝３．１１１ｚ）実施例８゜ ５−アセタミド−３，５−ジデオキシ−α−Ｄ−グリ！
１１３５０■のメチル５−アセタミド−４，フ、８．９
−テトラ−０−アセチル−２（ａ）−クロロ−２，３，
５−トリデオキシ−Ｄ−エリスロート−マンノ−２−ノ
ンウロピラノソネート、５３０■のコレステロール及び
リン酸二ナトリウム４００■を実施例２（１）と同様に
処理し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルより結晶化して２０
０■（３３χ）の化合物３ａ　（α体）及び２２０＋ａ
＋ｒ（３７χ）の化合物３ａ　（β体）を得た。

一化合物３ａ　（α体）− ロ嗜、ｐ、：１０５−１０６℃ 〔α〕イ：　　−２４，１°　（Ｃ−１，１，ＣｌＩＣ
１３）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３４００．１７５３．１
６６７、１５４５　ｃｓａ−’元素分析：　　ＣａｑＨ
１ｓＮＯ＋ｓとして０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値：　　６５．６３　　８．５６　　　１．６３実
測値：　　６５．４３　　８．７４　　　１．３９ｆ２
１１１０■の化合物３ａ　（α体）を実施例３（３）と
同様に処理して化合物３のα体である化合物８を８０■
の白色結晶として得た。（収率：９２％） ｆ−１ ｍ、ｐ、：　　　　１７０−１７１　　℃〔α）”ｏ　
：　　１１．３°（Ｃ＝０．６．　ＣｔｌＣＩｘ／Ｍｅ
Ｏ！ｌ・１：１）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３４００．１
？２３．１６４０．１５７０　ｅｓｃ−’元素分析：　
　ＣｚｓＨｉ３ＮＯｖとして０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値：　　６７．３２　　９．３７　　　２．０７実
測値：　　６７．１５　　９．２６　　　１．９８Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　：　　δ−０，６５（３１
１，ｓ）、　０．８４（３Ｈ，ｄ。

ＪＪ、３Ｈｚ）、　０．８５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３１
１ｚ）、　０．９０（３１１，ｄ。

Ｊ−６，４１１ｚ）、　０．９５（３１１，ｓ）、　１
．５２（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ−１１，３゜１２．５１１ｚ
）、　１．９０（３１１，ｓ）、　２．５４（ＩＩＩ、
ｄｄ、Ｊ＝１．５゜１２．５Ｈ２）、　５．２５−５．
２９（１１１，１１）（作用） 以下に本発明化合物の薬理作用について述べる。

血止ｍ町」１里 ３．８％クエン酸ナトリウム溶液にヒト血液を採取し、
１．００Ｏｒｐｍ、　１０分間遠心して上清の多血小板
血漿（ＰＲＰ）を得た。沈渣を３．ＯＯＯｒｐｍ、　１
０分間遠心して乏血小板血１（ＰＰＰ）を上清として得
た。血小板カウンターにより血小板の数をカウントし、
ＰＰＰを用いて血小板の数を３　ＸＩＯ’／ａｓ’に希
釈調製した。

上記のように調製したＰＲＰ４２５μｉに生理食塩水２
５μ！に溶解した被検薬を加え、凝集剤５０μｌを添加
した後、血小板凝集針を用いて血小板凝集能を測定した
。但し難溶性の化合物については、ＤＭＳＯに溶解して
使用した。

結果の一例を第１表に示す。

（以　下　余　白） 第１表 （発明の効果） 以上の結果から明らかなように、本発明化合物はアラキ
ドン酸、コラーゲン、Ｌ−エピネフリン、リセトセチン
等の種々の凝集剤による血小板の凝集を阻害するので、
血小板凝集によって惹起される各種の血栓症、脳血管障
害、動脈硬化症、静脈血栓症、虚血性心疾患（心筋梗塞
、冠動脈硬化症）などの予防又は治療剤として、あるい
は血液透析時における血栓障害の予防又は治療剤、手術
時又は術後における血管壁への血小板凝集の阻害剤とし
て有用である。

又、天然に存在するシアル酸含有化合物の生理活性から
見て、免疫調製剤、自己免疫疾患治療剤、髄膜炎治療剤
、抗癌剤、細胞表面の認識マーカー及び拮抗剤などとし
ての有用性も期待される。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は各々異なってカルボキシル基
   、低級アルコキシカルボキシル基、グルコース、ガラク
   トース、ステロール又はノイラミン酸誘導体を表し、Ｒ
   ＿３、Ｒ＿４は各々同一若しくは異なって水素又はアシ
   ル基を表す。） で表されるシアル酸誘導体及びその薬学的に許容しうる
   塩。
2. （２）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ′＿２は低級アルコキシカルボキシル基、Ｒ
   ′＿３及びＲ′＿４はアシル基、Ｘはハロゲン、Ｙは水
   素又はハロゲンを表す） で表される化合物と、保護基を有するグルコース、ガラ
   クトース、ステロール又はノイラミン酸とをグリコシド
   結合させたのち、所望により還元して一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は各々異なってカルボキシル基
   、低級アルコキシカルボキシル基、グルコース、ガラク
   トース、ステロール又はノイラミン酸誘導体を表し、Ｒ
   ＿３、Ｒ＿４は各々同一若しくは異なって水素又はアシ
   ル基を表す。） で表されるシアル酸誘導体を製造する方法。