JPH029898A - シアル酸結合オクタペプチドおよびその製造方法 - Google Patents

シアル酸結合オクタペプチドおよびその製造方法

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JPH029898A
JPH029898A JP63159947A JP15994788A JPH029898A JP H029898 A JPH029898 A JP H029898A JP 63159947 A JP63159947 A JP 63159947A JP 15994788 A JP15994788 A JP 15994788A JP H029898 A JPH029898 A JP H029898A
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Katsutaka Nagai
永井　克孝
Shohei Shibayama
柴山　庄平
Masaaki Numata
昌明 沼田
Shoji Yoshimura
吉村　昌治
Makoto Tanaka
誠 田中
Masayoshi Ito
伊藤　正善
Akira Awaya
昭 粟屋
Akira Kobayashi
小林　昶
Hayao Abe
安部　速郎
Yusaku Ishizuka
石塚　雄作
Tomoya Ogawa
智也 小川
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Mitsui Toatsu Chemicals Inc
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Mect Corp
Mitsui Toatsu Chemicals Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なシアル酸結合オクタペプチドおよびその
製造方法に関する。
〔従来技術およびその課題〕
胸腺因子の１つであるＦ　Ｔ　Ｓ　（Ｆａｃｔｅｕｒ　
ＴｈｙｍｉｑｕｅＳｅ’ｒｉｑｕｅ）は胸腺内で産生さ
れ胸腺を通過するＴ細胞に作用してＴ細胞の増殖、分化
を促進し、成熟したＴ細胞を誘導する効果を有する生理
活性物質であり、胸腺機能の低下および異常に対する治
療剤として用いられる。ＦＴＳは、バッチ等（ＪＢａｃ
ｈ　ｅｔ、　ａｌ、　　１９７６年）により血中からと
り出されたアミノ酸９分子より成るペプチドで、既に有
機合成され、基礎・臨床的応用の検討がなされている。
しかしながらＦＴＳは血中における半減期が数分と極め
て短時間であり、ｉｎ　ｖｉｖｏに投与する際有効な効
果が得られない。
そこで血中における半減期がより長く、ＦＴＳ同様の生
理活性を有する新規化合物に対する要求が存在した。
したがって本発明の目的は上記新規化合物およびその製
造方法を提供することにある。
〔課題解決のための手段〕
本発明は式（１）で表わされるシアル酸結合オクタペプ
チドに関する。
０ｇ ＦＴＳは胸腺内でＴｌ１ｌ胞の成熟を促進する生理活性
物質で、＜Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｇｉｎ−
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−３ｅｒ−＾ｓｎで表わされるアミノ酸
９分子からなるペプチドである（＜Ｇｉｎ　はＬ−ピロ
グルタミン酸を示す）。
本発明のペプチド鎖はこのＦＴＳの最小活性アミノ酸８
分子より成り、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は
このペプチド鎖のアミノ末端にシアル酸を縮合させた化
合物である。式（Ｉ）において、Ｒ′は低級アルキル基
、アラルキル基、′水素原子またはアルカリ金属を表わ
す。低級アルキルとは炭素数１〜４のアルキル基をいい
、例えばメチル、エチノベプロピル、ブチル等があげら
れ、好ましくはメチルである。アラルキルとしてはペン
ジノペフェネチルがあげられ、好ましくはベンジルであ
る。好ましいアルカリ金属としてはナトリウムを挙げる
ことができる。
本発明のシアル酸結合オクタペプチドとして好適な化合
物としては〔（メチル　５−アセタミド−４，７，、８
，９−テトラ−０−アセチル−３゜５−ジデオキシ−α
−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−〕二ニレピラノシ
ルオネート）オキシアセチル）　−Ａｌａ−Ｌｙｓ−３
ｅｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−３ｅｒ−Ａｓｎ。
〔（メチル５−アセタミド−３，５−ジデオキシ−α−
Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−〕二ニレピラノシル
オネート）オキシアセチル：］　−Ａｌａ−しｙｓ−３
ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−３ｅｒ−Ａｓｎ　、お
よび〔（ナトリウム　５−アセタミド−３，５−ジデオ
キシ−α−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−〕二ニレ
ピラノシルオネート）オキシアセチル］　−Ａｌａ−Ｌ
ｙｓ−３ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−３ｅｒ−Ａｓ
ｎが挙げられる。
本発明は、また、式（ＩＩ）で表わされる化合物と式（
ＩＶ）で表わされる化合物 ｐ Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ｚ、）−３ｅｒ（’２２）−Ｇｉｎ−
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−３ｅｒ（Ｚ２）−Ａｓｎ−Ｚｓ　　−
（但し、Ｚ１１Ｚ２およびＺ３は保護基）（ＩＶ） を脱水縮合剤の存在下に反応させ、生成した式（Ｉ）で
表わされる化合物をパラジウムブラックの存在下 ｐ 加水素分解反応させることを特徴とする式（Ｉ　ａ）で
表わされるシアル酸結合オクタペプチドの！！遣遣方−
関する。
ｐ Ｒ′で表わされる低級アルキル基は炭素数１〜４のアル
キル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブ
チルがあげられ、好ましくはメチルであり、アラルキル
基は前記のとおりである。
Ｚ＋　、Ｚ２およびＺ３の保護基としては通常使用され
る保護基を使用することができ、例えばＺｌとしては、
パラ−クロロベンジルオキシカルボニル基およびｔ−ブ
トキシ−カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、
Ｚ２としては、ベンジル基およびｔ−ブチル基、Ｚ３と
してはパラ−ニトロベンジルエステル基およびｔ−ブチ
ル基が挙げられる。
本発明の式（ｎ）で表わされる化合物と式（Ｉ”ｉ／）
で表わされる化合物との反応は、脱水縮合剤の存在下に
溶媒中で行うことができる。脱水縮合剤としては、通常
アミド生成に使用される脱水縮合剤を使用することがで
き、好ましい脱水縮合剤としては１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（以下、
ＷＳＣという）、ＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイ
ミド）をあげることができる。また溶媒としてはテトラ
ハイドロフラン、無水ジメチルホルムアミド、無水アセ
トニトリルと無水ジメチルホルムアミドの混合液、また
は、無水塩化メチレンと無水ジメチルホルムアミドの混
合液を使用することができ、好ましい溶媒は、無水ジメ
チルホルムアミドでアル。
本発明の式（ＩＩＩ）で表わされる化合物はパラジウム
ブラックの存在下酢酸と水の混合溶媒中で加水素分解反
応処理することにより式（Ｉ　ａ）で表わされるシアル
酸結合オクタペプチドにかえることができる。反応溶媒
としては、水或は酢酸が使用でき、その混合溶媒が好ま
しい。
本発明は更に、式（Ｉ　ａ）で表わされる化合物に更に
アルカリを作用させる式（Ｉ　ｂ）で表わされるシアル
酸結合オクタペプチドの製造方法に関する。
この製造方法に使用できるアルカリとしては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウムがあげられる。
本発明のシアル酸結合オクタペプチドの製造に使用され
る式（ＩＩ＞で表わされる化合物は次のプロセスで製造
することができる。
（ＩＩａ） ｎ＋＋ Ｈ （ＩＩｂ） また式（ＩＶ）で表わされる化合物は、グイディル　ブ
ラノット（Ｄｉｄｉｅｒ　Ｂｌａｎｏｔ）著、インク・
ジェイ・ペプチド　プロティン　リサーチ（［ｎｔ、　
Ｊ。
Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、）　、Ｌ　
４、第４１〜５６頁（１９７９年）、またはタカシ　ア
ビ：ｌ　（Ｔａｋａｓｈｉ＾ｈｉｋａ）著、ケム・ファ
ーム・ブ／ｌ／　（Ｃｈｅ＋ｎ、　Ｐｈａｒｍ。
Ｂｕｌｌ、）　２７（９）ｊｌ！２２０７〜２２１１頁
（１９７９年）の各文献記載の方法に従って合成するこ
とができる。
式（ＴＶ）で表わされる化合物にかえてＡｌａ−Ｌｙｓ
　（Ｚ　＋）−３ｅｒ　（Ｌ）−ＧＩｎ　（２４）−Ｇ
Ｉｙ−Ｇｌｙ−３ｅｒ　（Ｚ、）−Ａｓｎ−２３で表わ
される化合物を使用することもできる。Ｚ、はアミノ基
保護基を表わし、例えば４．４′−ジメトキシベンズヒ
ドリル基をあげることができる。
〔発明の効果〕
本発明のシアル酸結合オクタペプチドはＦＴＳ同様の生
理活性を有し血中における半減期がＦＴＳに比し長く、
胸腺機能の低下または異常に対する治療剤として有効に
使用しうる。
〔実施例〕
実施例１ 〔（メチル　５−アセタミド−４，７，８，９−テトラ
−０−アセチル−３，５−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセ
ローＤ−ガラクトー２−ノニュロピラノシルオネート）
オキシアセチル）　−Ａｌａ−Ｌｙｓ（４ＣＩ！　−Ｚ
）　−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｇ　１ｙ
−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）　−Ａｓｎ−ＯＮｂ（Ｉ）の製造 （但シ、４−Ｃｌ　−Ｚ　ｌ！パラ−クロロベンジルオ
キシカルボニル基、Ｂｚｌはベンジル基、ＯＮｂはパラ
−ニトロベンジルオキシ基を示す。）メチル（カルボキ
シメチル　５−Ｎ−アセ′チルー３，５−ジデオキシ−
４，７，８，９−テトラ−〇−アセチルーα−Ｄ−グリ
セローＤ−ガラクト−２−ノニュロピラノシド）オネー
ト（ＩＩ）　３２ｍｇ　（５８，２３６８フィクロモル
）、Ａｌａ−Ｌｙｓ（４−Ｃ１−Ｚ）−３ｅｒ（Ｂｚｌ
）−Ｇｉｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓ
ｎ−ＯＮｂ　・ＨＣｊ　７４ｍｇ　（５８，２３６８フ
ィクロモル）、ＷＳＣ１３，４■（６９，８８４２マイ
クロモル）及びＨＯＮＢ（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボ
ルネン−２，３−ジカルボキシイミド）　　１０．４ｍ
ｇ　（５８，２３６８マイクロモル）を、無水ジメチル
ホルムアミード１ｍｌに溶かし、氷冷却下、Ｎ−メチル
モルホリン６　ｍｇ（５８，２３６８マイクロモル）を
加え、２時間撹拌し、次で室温下４８時間撹拌した。反
応液より、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣にメタ
ノールを加え、析出物を濾取し、これをメタノール洗浄
後、真空乾燥し粉末２５ｍｇ（２３，６％）を得た。
得られた粉末について以下の如き物性直を得た。
融点　１９５〜２００℃ ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．８８　　（シリカゲノベｎ−ブタノ
ール：ピリジン：酢酸：水＝３０ ：２０：６：２４） １．６８０（ｓ、　　−ＮＨＣ匹ｈ）、１．９２ｇ　　
、１．９６６　．２．００３　．２．０６６（ａｌｌ　
　５−ＯＣＯＣｈ）、 ３、７５６　（ｓ、　　−ＣＯＯＣＪｈ）　　、４、４
８１　（ｓ、　　Ｐｈ−Ｃｈ−［］−）　　、４．９８
５．５．２１８（ａＨ，ｓ、Ｃｊ２−Ｐｈ−ＣｊｉｌＯ
−ＮＯ□−ｐｈ−釘Ｌｌ−０−）、 ７．１５−８．３０　（ｍ、　　ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）実
施例２ 〔（メチル　５−アセタミド−３，５−ジデオキシ−α
−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−〕二ニレピラノシ
ルオネート）オキシアセチル）　−Ａｌａ−Ｌｙｓ（４
−Ｃｊ２−Ｚ）−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−
Ｇｌｙ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｎ−ＯＮｂ　　（ＩＩ
Ｉ）の製造 メチル（カルボキシメチル　５−Ｎ−アセチル−３，５
−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセロー〇−ガラクトー２−
）ニレロピラノシド）オネート（ＩＩ）　３０ｍｇ（７
８，６マイクロモル）、＾１ａ−１ｙＳ（４−ＣＡ−２
）　−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−
３ｅｒ　（Ｂｚｌ）　−Ａｓｎ−ＯＮｂＨＣｊ！４７．
２ｍｇ　（３７，２フィクロモル）、ＷＳＣ９ｍｇ（４
６，９マイクロモル）及びＨＯＮ８９ｍｇ（５０，２マ
イクロモル）を無水ジメチルホルムアミド５ｒｎｌに溶
かした後、水冷下、Ｎ−メチルモルホリン３．８ｍｇ　
（３７，５マイクロモル）を加え、室温下６０時間撹拌
した。反応液より減圧下、溶媒を留去し得られた残渣に
水５ｍｊｌ！を加えて析出した沈澱物を濾取し、これを
水洗後、真空乾燥し白色粉末３８ｍｇ（収率７４％（ｏ
ｃｔａｐｅｐｔ　ｉｄｅ基準）を得た。
得られた白色粉末について以下の測定値を得た。
融点、１８６〜１９０℃ ＴＬＣ５Ｒｆ＝０．８２４　　（シリカゲル、ｎ−ブタ
ノール：ピリジン：酢酸：水＝３０ ：２０：６：２４） １．８６１（ｓ、　　−ＮＨＣＯＣ）Ｉ、）、３．７１
４（ｓ、　　−ＣＯＯＣＨ３）　　、４、４８３　（ｓ
、　　Ｐ　ｈ−［：ＬＯ−）、４、９８６．５．２１８
　（ａｌｌ　　ｓ、　　ＣＩ　ＰＨＣＪＪ−ｚＯ−ＮＯ
□−ＰｈＣＪＬ２０−）、 ７．２１〜７．４５（ｍ、　　ｐｈｅｎｙｌ−）１）実
施例３ 〔（メチル　５−アセタミド−４，７，８，９−テトラ
−０−アセチル−３，５−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセ
ローＤ−ガラクトー２−メニュロビラノシルオネート）
オキシアセチル〕−Ａｌａ−Ｌｙｓ−３ｅｒ−Ｇｌｎ−
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−３ｅｒ−Ａｓｎ　（Ｉａ）の製造実施
例１で得られた化合物１０ｍｇ　（５，６７１６マイク
ロモル）を酢酸：水（２：１）３＋ｎｌに溶解後、パラ
ジウムブラック３０ｍｇを加え接触還元を室温下、４８
時間撹拌下に行った。反応混合物を濾過し、得られた濾
液を凍結乾燥し、無色無定形晶５ｍｇ（６８，９％）を
得た。
得られた結晶について以下の測定値を得た。
分解点　１７５℃ ＴＬＣ５Ｒｆ＝０．２４　　（シリカゲル、ｎ−ブタノ
ール；ピリジン；酢酸：水＝３０ ：２０：６：２４） １、９６６　（ｓ、　　−ＮＨＣＯＯｉ３）２．１００
．２．１４２．２．２１１　．２．２４５（ａｌｌ、　
　ｓ。
−０ＣＯ（ｊｉ３）、 ３、８９３　（ｓ、　　−ＣＯＯＣＨ３）（ＮＭＲにお
いてベンジル基、フェニル基は全て消失している。） 実施例４ 〔（メチル　５−アセタミド−３，５−ジデオキシ−α
−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−ノニュロピラノシ
ルオネート）オキシアセチル）　−Ａｌａ−Ｌｙｓ−３
ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−３ｅｒ−Ａｓｎ　（Ｉ
ａ）の製造実施例２で得られた化合物（ＩＩＩ）　　２
２ｍｇ　（１３，７マイクロモル）を、酢酸：水（２：
１）１０−に溶解後、パラジウム−ブラック６０ｍｇを
加え接触還元下、室温に３日間撹拌した。反応混合物を
セライトで濾過し、得られた濾液を凍結乾燥後、セファ
デックスＧ−２５クロマトカラム（展開溶媒；水）にて
精製し、得られた分画液を凍乾し白色粉末１１．３ｍｇ
（収率８７．６％）を得た。
得られた白色粉末について以下の測定値を得た。
分解点　１７０℃ ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．１３３　　（シリカゲル、ｎ−ブタ
ノール：ピリジン：酢酸：水＝１５ ：１０：３：１２） ＩＲｖ、、Ｘｃｒ’　：１７４０　（エステル）’Ｈ−
ＮＭＲｓｏｏｘｎｇ　　（０２０、ｔ−ＢｕＯＨ）２、
０４２　（ｓ、　　Ｎ）ＩＣＯ（Ｊｉ３）３、８６８　
（ｓ、　　−ＣＤＯＣＨ３）（ＮＭＲにおいてベンジル
基、フェニル基は全て消失している。） 実施例５ 〔（ナトリウム　５−アセタミド−３，５−ジデオキシ
−α−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−〕二ニレピラ
ノシルオネート）オキシアセチル〕−Ａｌａ−Ｌｙｓ−
３ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−３ｅｒ−Ａｓｎ　（
Ｉｂ）の製造実施例４で得られた化合物（Ｉａ）　２０
ｍｇ　（２１，３マイクロモル）を水１ｒｎｆ！及び、
メタノール０．１６ｍ１混合液に溶解し次いで０．７６
９Ｎ水酸化ナトリウム８６μｌを加え、室温下、２日間
撹拌した。
反応液をセファデックスＧ−２５クロマトカラム（展開
溶媒；水）にて精製し、得られた分画液を凍乾して白色
粉末１８ｍｇ（収率８９％）を得た。
得られた白色粉末について次の結果を得た。
分解点　１８０℃ ＴＬＣ、、Ｒｆ＝０．０８５　　（シリカゲル、ｎ−ブ
タノール：ピリジン：酢酸：水＝１５ ：１０：３：１２） ’Ｈ−ＮＭＲｓｏｏｘＨｚ　（０２０、ｔ−ＢｕＯＨ）
２．０４０　（ｓ、　　−ＮＨＣ［］ＣＬ）（エステル
基のメチルシグナルは消失した。）１６５０　（アミド
）、

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）で表わされるシアル酸結合オクタペプ
    チド ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） 〔ここでＲはＨまたはＣＨ＿３ＣＯ基、 Ｒ′は低級アルキル基、アラルキル基、 水素原子またはアルカリ金属を表わす。〕
  2. （２）式（II）で表わされる化合物と式（IV）で表わさ
    れる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） 〔ここでＲはＨまたはＣＨ＿３ＣＯ基、 Ｒ′は低級アルキル基、水素原子またはアラルキル基を
    表わす。〕 Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ｚ＿１）−Ｓｅｒ（Ｚ＿２）−Ｇｌｎ
    −Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（Ｚ＿２）−Ａｓｎ−Ｚ＿３
    ・・・（IV）（但し、Ｚ＿１、Ｚ＿２およびＺ＿３は保
    護基）を脱水縮合剤の存在下に反応させ、生成した式（
    III）で表わされる化合物をパラジウムブラックの存在
    下 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（III） 〔ここでＲはＨまたはＣＨ＿３ＣＯ基、 Ｒ′は低級アルキル基、水素原子またはアラルキル基、 Ｚ＿１、Ｚ＿２およびＺ＿３は保護基を表わす。〕加水
    素分解反応させることを特徴とする 式（ I ａ）で表わされるシアル酸結合オクタペプチド
    の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ａ） 〔ここでＲはＨまたはＣＨ＿３ＣＯ基、 Ｒ′は低級アルキル基、アラルキル基、 水素原子を表わす。〕
  3. （３）請求項（２）記載の式（ I ａ）で表わされる化
    合物に更にアルカリを作用させる式（ I ｂ）で表わさ
    れるシアル酸結合オクタペプチドの製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ｂ） 〔ここでＲはＨまたはＣＨ＿３ＣＯ基、 Ｒ′はアルカリ金属を表わす。〕
JP63159947A 1988-06-28 1988-06-28 シアル酸結合オクタペプチドおよびその製造方法 Pending JPH029898A (ja)

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AU37056/89A AU617487B2 (en) 1988-06-28 1989-06-27 Sialic acid-bonded octapeptide and preparation thereof
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