JP5616356B2 - モルヒネ−6−グルクロニドの誘導体、これらの調製方法および治療におけるこれらの使用 - Google Patents
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Description
R1はハロゲン原子並びに基(C1−C4)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ハロ(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキルオキシ、(C1−C4)アルキルオキシ、アリール(C1−C4)アルキルおよびアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換される5員ヘテロ芳香族基であり、前記アリール基は基(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシルおよび(C1−C4)アルキルオキシから選択される1以上の基で任意に置換される。)
式(I)の化合物は1以上の非対称炭素原子を含むことができる。従って、これらはエナンチオマー異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらのエナンチオマー異性体およびジアステレオ異性体並びに、その上、ラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明の一部を形成する。
− ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子;
− (C1−C4)アルキル基:1から4個の炭素原子を含有する、置換または非置換、直鎖または分岐鎖飽和脂肪族基;挙げることができる例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびtert−ブチル基が含まれる;
− ハロ(C1−C4)アルキル基:1個以上の水素原子が上で定義されるハロゲン原子で置換されているアルキル基;挙げることができるハロ(C1−C4)アルキル基の例には、特に、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロエチル、ジクロロエチルおよびトリクロロエチル基が含まれる;
− ヒドロキシル基:−OH基;
− オキソ基:基=O
− 基(C1−C4)アルキルオキシ:基(C1−C4)アルキルが前に定義される通りである基−O−(C1−C4)アルキル;挙げることができる例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブチルオキシ基が含まれる;
− 基ハロ(C1−C4)アルキルオキシ:1個以上の水素原子が上で定義されるハロゲン原子で置換されている基(C1−C4)アルキルオキシ;挙げることができる例には、基−OCF3、−OCHF2および−OCCl3が含まれる;
− アリール基:5から14個の炭素原子を含有する置換または非置換環状芳香族基;挙げることができる非置換アリール基の例にはフェニルおよびナフチル基が含まれる;挙げることができる置換アリール基の例には基(C1−C4)アルキルオキシフェニル、例えば、メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェニルおよびブチルオキシフェニル基が含まれる;
− 基アリール(C1−C4)アルキル:1個以上の水素原子がアリール基で置換されているアルキル基;挙げることができる例はベンジル基である;
− 5員ヘテロ芳香族複素環基:1から4個の炭素原子を含有し、および1個以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素またはイオウを含む環状芳香族基;挙げることができる5員ヘテロ芳香族複素環基の例には、ピロリル、フリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリル基が含まれる。
− ヘテロ芳香族複素環基がピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾールおよびチアジアゾール基から選択され、並びに
− ヘテロ芳香族複素環基が1以上の基で置換されるとき、前記基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェニルおよびブチルオキシフェニル基から選択される。
− ヘテロ芳香族複素環基がテトラゾール、トリアゾール、特に、1,2,4−トリアゾールおよびオキサジアゾール、特に、1,3,4−オキサジアゾール基から選択され、並びに
− ヘテロ芳香族複素環基が少なくとも1つの基で置換されるとき、前記基はメチル、トリフルオロエチルおよびp−メトキシフェニル基から選択される、
式(I)の化合物を挙げることができる。
− モルフィン−6−イル5−C−(テトラゾル−5−イル)−α/β−D−キシロピラノシド(1/1)
− モルフィン−6−イル5−C−(テトラゾル−5−イル)−β−D−キシロピラノシド
− モルフィン−6−イル5−C−(2−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−5−イル)−α/β−D−キシロピラノシド(2/3)
− モルフィン−6−イル5−C−(2−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−5−イル)−α−D−キシロピラノシド
− モルフィン−6−イル5−C−(2−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−5−イル)−β−D−キシロピラノシドおよび
− モルフィン−6−イル5−C−[5−(4−メトキシフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]−β−D−キシロピラノシド。
以下の文章において、「保護基PG」という用語は、第1に、合成の最中に反応性官能基、例えば、ヒドロキシルまたはアミンを保護することができ、および、第2に、合成の最後に無傷の反応性官能基の再生を可能にすることができる基を意味する。保護基並びに保護および脱保護法の例は「Protective Groups in Organic Synthesis」Greene et al.,2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.,New York)に示される。
この態様の別のものによると、本発明の主題は一般式(III)、(IV)および(V)の化合物でもある。これらの化合物は一般式(I)の化合物を合成するための中間体として有用である。
1.1. 1,2,3,4−テトラ−O−ベンゾイル−α/β−D−グルクロノニトリル
ピリジン(100mL)中のD−グルクロンアミド(25.0g、0.129mol)の懸濁液に、ジクロロメタン(90mL)中の塩化ベンゾイル(102mL、0.878mol)の溶液を室温で30分にわたって添加する。この反応系を室温で一晩撹拌した後、ジクロロメタン(200mL)および水(200mL)を添加する。有機相を1N塩酸溶液(200mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)で3度にわたって洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で溶媒を除去する。この残渣(黄色油)をエタノール(200mL)中で摩砕し、アノマーの混合物(43.4g、57%)を淡黄色結晶の形態で得る。重水素クロロホルムCDCl3中での1H NMRスペクトルでは2:1のα:β比を示す。
予め調製した1,2,3,4−テトラ−O−ベンゾイル−α/β−D−グルクロノニトリル(43.0g、72.8mmol)のトルエン(500mL)溶液に、酸化ビス(トリブチルスズ)(3.70mL、7.26mmol)およびトリメチルシリルアジド(28.7mL、216mmol)を添加する。この反応系を還流温度で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1から0:1 シクロヘキサン/酢酸エチル)によって残渣を精製して、1,2,3,4−テトラ−O−ベンゾイル−5−C−(テトラゾル−5−イル)−α/β−D−キシロピラノース(27.0g、59%)を褐色結晶の形態で得る。CDCl3中での1H NMRスペクトルでは2:1のα:β比を示す。
1,2,3,4−テトラ−O−ベンゾイル−5−C−(テトラゾル−5−イル)−α/β−D−キシロピラノース(21.0g、33.12mmol)のテトラヒドロフラン(210mL)溶液に、トリエチルアミン(5.5mL、39.46mmol)および塩化4−メトキシベンジル(5.0mL、36.71mmol)を添加する。この反応系を還流温度で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(4:1シクロヘキサン/酢酸エチル)によって残渣を精製して、異性体の混合物(18.5g、73%)を淡黄色結晶の形態で得る。CDCl3中での1H NMRスペクトルでは2:1の(IIIb1):(IIIb2)比を示し、(IIIb1)については2:1のα/β比を、(IIIb2)については2:1のα/β比を示す。
工程1.3において得られた混合物(13.4g、1777mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、酢酸ヒドラジン(2.45g、26.60mmol)を0℃で15分にわたって少しずつ添加する。この反応系を0℃で1時間、次いで室温で4時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(7:3 シクロヘキサン/酢酸エチル)によって残渣を精製して、期待される生成物の異性体の混合物(8.0g、70%)を黄色結晶の形態で得る。CDCl3中での1H NMRスペクトルでは2:1の(IVb2):(IVb1)比を示し、(IVb2)については5:1のα/β比を、(IVb1)については5:1のα/β比を示す。
C35H31N4O9の計算質量[M+H]+651.2091、実測値651.2111。
工程1.4において得られた混合物(6.0g、9.23mmol)のジクロロメタン(170mL)溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(278μL、1.86mmol)、次いでトリクロロアセトニトリル(14.6ml、184mmol)を室温で添加する。この反応系を室温で1時間撹拌する。酢酸(105μL、1.83mmol)を含む水(50ml)溶液を添加する。相を分離し、有機相を水(50mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水させる。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中のトリエチルアミンの5%溶液で洗浄することによって予め中和したシリカ(7:3 シクロヘキサン/酢酸エチル)によって残渣を精製して、期待される生成物の異性体の混合物(4.7g、65%)を黄色結晶の形態で得る。CDCl3中での1H NMRスペクトルでは3:1の(Vb2):(Vb1)比を示す。
工程1.5において得られた混合物(3.6g、4.54mmol)および3−O−ピバロイル−N−エトキシカルボニルノルモルヒネ(1.0g、2.34mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、アルゴンの下、0℃で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(1.7mL、9.38mmol)を添加する。この反応系を0℃で30分間、次いで室温で30分間撹拌する。N−ジイソプロピルエチルアミン(1mL)を添加し、この混合物を15分間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固する。シリカゲルクロマトグラフィー(3:2 シクロヘキサン/酢酸エチル)によって残渣を精製し、期待される化合物(1.7g、69%)を白色結晶の形態で得る。
工程1.6において得られた化合物(1.6g、1.51mmol)のトリフルオロ酢酸(4.5mL、60.6mmol)溶液を15分間還流する。この反応系を濃縮乾固し、残渣をトルエン(10mL)で2度にわたって溶解して再濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 シクロヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、期待される化合物(850mg、60%)を淡黄色結晶の形態で得る。
水素化アルミニウムリチウム(300mg、7.91mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)懸濁液に、工程1.7において得られた化合物(500mg、0.532mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液を添加する。この反応系を還流温度で1時間撹拌する。酢酸エチルを添加して過剰の水素化アルミニウムリチウムを無効化し、1N塩酸溶液を添加することによって媒体をpH1にする。反応系を濃縮乾固する。この残渣を、最初に、逆相クロマトグラフィーカラム(純粋なH2O、次いで80:20(H2O+0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル)で精製して塩を除去する。逆相分取用クロマトグラフィー((H2O+0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリルの95:5から20:80の勾配)による第2精製で期待される化合物が白色結晶の形態で得られる(42mg、16%)。
2.1. 3−O−アセチルモルフィン−6−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−C−(2−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−5−イル)−β−D−キシロピラノシド
実施例1の工程1.8において得られる、モルフィン−6−イル5−C−(テトラゾル−5−イル)−β−D−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩(134mg、0.28mmol)の無水酢酸(3mL)溶液を一晩還流する。この反応系を濃縮乾固し、残渣をトルエン(10mL)で2度にわたって溶解して再濃縮する。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(98:2から95:5 クロロホルム/メタノール)によって精製し、期待される化合物(102mg、55%)を淡黄色結晶の形態で得る。
予め調製された3−O−アセチルモルフィン−6−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−C−(2−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−5−イル)−β−D−キシロピラノシド(100mg、0.15mmol)のメタノール(2mL)溶液にナトリウムメトキシド(32mg、0.59mmol)を室温で添加する。この反応系を室温で3時間撹拌した後、アンバーライトH+(登録商標)(Rohm & Haas)の名称で販売される樹脂を添加することによって中和する。この溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を逆相分取用クロマトグラフィー((H2O+0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリルの95:5から20:80までの勾配)によって精製し、期待される生成物(34mg、46%)を白色結晶の形態で得る。
3.1. 1,2,3,4−テトラ−O−ベンゾイル−5−C−[5−(4−メトキシフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]−α/β−D−キシロピラノース
実施例1の工程1.2において得られる、1,2,3,4−テトラ−O−ベンゾイル−5−C−(テトラゾル−5−イル)−α/β−D−キシロピラノース(10.0g、15.77mmol)のトルエン(119mL)溶液にトリエチルアミン(4.3mL、30.85mmol)および塩化2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシベンジル)アセトイミドイル(7.9g、31.47mmol)を添加する。この反応系を還流温度で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 シクロヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、期待される生成物(7.3g、56%)を淡黄色結晶の形態で得る。CDCl3中での1H NMRスペクトルでは5:2のα:β比を示す。
工程3.1において調製した化合物(7.2g、8.77mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、0℃で、酢酸ヒドラジン(1.2g、13.0mmol)を15分にわたって少しずつ添加する。この反応系を0℃で1時間、次いで室温で2.5時間撹拌する。酢酸エチル(100mL)および水(50mL)を添加する。相を分離する。水相を酢酸エチル(50mL)で1回再抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水させる。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(2:3 シクロヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、期待される生成物(3.1g、49%)を白色結晶の形態で得る。CDCl3中での1H NMRスペクトルでは9:1のα/β比を示す。
工程3.2において調製した生成物(2.8g、3.91mmol)のジクロロメタン(65mL)溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(115μL、0.770mmol)、次いでトリクロロアセトニトリル(7.8ml、77.8mmol)を室温で添加する。この反応系を室温で1時間撹拌する。水(25mL)中の酢酸(45μL、0.786mmol)の溶液を添加する。相を分離し、有機相を水(25mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水させる。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲル(酢酸エチル中、トリエチルアミンの5%溶液で洗浄することによって予め中和されたシリカ)クロマトグラフィー(7:3 シクロヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、期待される生成物(2.1g、63%)を白色結晶の形態で得る。CDCl3中での1H NMRスペクトルでは5:4のα/β比を示す。
工程3.3において調製した生成物(1.20g、1.40mmol)および3−O−ピバロイル−N−エトキシカルボニルノルモルヒネ(410mg、0.96mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、アルゴン下、0℃で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(696μL、3.84mmol)を添加する。この反応系を0℃で30分間、次いで室温で30分間撹拌する。N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を添加し、この混合物を15分間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(3:7 シクロヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、期待される化合物(680mg、63%)をオレンジ結晶の形態で得る。
水素化アルミニウムリチウム(311mg、8.19mmol)のテトラヒドロフラン(13mL)懸濁液に、工程3.4において得られる化合物(622mg、0.55mmol)のテトラヒドロフラン(13mL)溶液を添加する。この反応系を還流温度で1時間撹拌する。酢酸エチルを添加して過剰のLiAlH4を無効化し、1N塩酸溶液を添加することによって媒体をpH1にする。この反応系を濃縮乾固する。逆相クロマトグラフィーカラム(純粋なH2O、次いで80:20(H2O+0.1%トリフルオロ酢酸)/CH3CN)に連続して2回通過させて塩を除去することにより、残渣を精製する。分取用逆相クロマトグラフィー((H2O+0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリルの95:5から20:80の勾配)による最終精製で、期待される化合物を白色結晶の形態で得る(35mg、10%)。
4.1 3−O−ピバロイル−N−エトキシカルボニルノルモルフィン−6−イル2,3,4−トリ−O−ベンゾイル−5−C−(テトラゾル−5−イル)−α/β−D−キシロピラノシド
実施例1の工程1.6において得られた、3−O−ピバロイル−N−エトキシカルボニルノルモルフィン−6−イル2,3,4−トリ−O−ベンゾイル−5−C−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾル−5−イル]−β−D−キシロピラノシド(1.6g、1.51mmol)のトリフルオロ酢酸(4.5mL、60.6mmol)溶液を45分間還流する。この反応系を濃縮乾固し、残渣をトルエン(10mL)で2度にわたって溶解して再度濃縮する。シリカゲルによる濾過(酢酸エチル)で非極性不純物を除去する。この残渣(1.3g)をさらに精製しないで還元工程で用いる。
モルフィン−6−イル5−C−(テトラゾル−5−イル)−α/β−D−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩を、前に得られた3−O−ピバロイル−N−エトキシカルボニルノルモルフィン−6−イル2,3,4−トリ−O−ベンゾイル−5−C−(テトラゾル−5−イル)−α/β−D−キシロピラノシド(1.30g、1.38mmol)から、実施例1の工程1.8に記述されるものと同じ手順に従って合成する。
5.1 3−O−アセチルモルフィン−6−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−C−(2−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−5−イル)−α−D−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩および3−O−アセチルモルフィン−6−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−C−(2−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−5−イル)−α/β−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩
実施例4の工程4.2において得られる、モルフィン−6−イル5−C−(テトラゾル−5−イル)−α/β−D−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩(300mg、0.62mmol)の無水酢酸(7mL)溶液を一晩還流する。この反応系を濃縮乾固し、残渣をトルエン(10mL)で2度にわたって溶解して再度濃縮する。この生成物をシリカゲルのカラム(98:2から95:5のCHCl3−CH3OH)で精製し、2つの画分を得る:
− 一方は純粋なαアノマー(45mg)を含有し、
− 他方はαおよびβアノマーの混合物(92mg)を含有する。CDCl3中での1H NMRスペクトルでは、NMRおよびHPLCによって推定された2:3のα/β比を示す。全反応収率は33%である。
3−O−アセチルモルフィン−6−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−C−(2−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−5−イル)−α−D−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩(45mg、0.07mmol)のメタノール(0.5mL)溶液にナトリウムメトキシド(14mg、0.26mmol)を室温で添加する。この反応系を室温で3時間撹拌した後、アンバーライトH+(登録商標)樹脂(Rohm & Haas)を添加することによって中和する。この溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、モルフィン−6−イル5−C−(2−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−5−イル)−α−D−キシロピラノシドトリフルオロ酢酸塩(31mg、92%)を淡黄色結晶の形態で得る。
実施例5の工程5.1において得られる3−O−アセチルモルフィン−6−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−C−(2−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−5−イル)−α/β−D−キシロピラノシド(2:3 α:β)混合物(92mg、0.14mmol)で出発して、実施例5の工程5.2に記載されるものと同じプロトコルを用いる。期待されるアノマーの混合物が淡黄色結晶の形態で得られる(62mg、90%)。CDCl3中での1H NMRスペクトルでは、NMRおよびHPLCによって推定された2:3のα/β比を示す。
− 「アノマー」欄において、「α」および「β」は、それぞれ、純粋なαおよびβアノマーを表し、「α/β」はこれらの混合物を表し、括弧内の比は比(α:β)である;
− 「質量」欄は化学イオン化法に従って得られる化合物の質量の結果を示す;
− 「融点」欄は摂氏度での化合物の融点値を示す;
− 「αD」欄は化合物の旋光度を示す;溶媒および測定濃度が括弧内に示される;並びに
− 「塩」欄において、「CF3COO−」はトリフルオロ酢酸塩形態にある化合物を表す。
本発明に記載の化合物に薬理学的試験を施してこれらの鎮痛効果を決定した。
手順
オスSwissマウス(Iffa Credo)において鎮痛活性を「テイル・フリック」試験によって決定した。この試験は、痛みを伴う熱刺激(赤外源)によって生じる、動物の尾の除去の自発的侵害性反射に基づく。「テイル・フリック」試験(D’Amour−Smith試験、1941、Pharmacol.Exp.Ther.; 72: 74−79)は、生成物を投与した後、侵害性熱刺激(約55から60℃の表面温度)が生じるようにマウスの尾を赤外源の焦点に置くことからなる。マウスの反応時間(RT)(光線を作動させる瞬間とマウスがこの尾を取り除く瞬間との潜伏時間)を、生成物を投与した後20分から120分の範囲の異なる時間に2回測定した。熱強度はこの除去反射が対照動物において0.5から3.5秒であるように調節され、これが最小鎮痛(0%)の基準を任意に表す。生成物の投与に先立って各々のマウスについて2回の反応時間測定を行い、基線測定時間を確立した。動物を火傷させることによって組織損傷を誘発することがないように8秒の最大時間を最大反応時間として選択し、これが最大鎮痛(100%)の基準を任意に表す。反応時間は、鎮痛剤により、いかなる処置も受けていない対照動物に対して増加する。生成物は(塩として表して)1.25から30mg/kgの用量で皮下および経口投与した。
本発明の化合物について得られた結果を表2に示すが、この表は以下のデータを提示する:
− (試験用量で)各々の化合物について得られる鎮痛活性の最大パーセンテージ(% MPE max指数)、
− 50%鎮痛が得られる各々の化合物の有効用量に相当する(mg/kgで表される。)ED50;これは化合物の投与後の所定時間で計算される;および
− 所定の用量での鎮痛作用の持続時間。
% MPE=(RT投与後−RT投与前)*100/(RTmax−RT投与前)
本発明に記載の化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
ナトリウムクロスカルメロース 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
Claims (13)
- 前記芳香族複素環基が1以上の基で置換されるとき、前記基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェニルおよびブチルオキシフェニル基から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
- 前記芳香族複素環基が1以上の基で置換されるとき、前記基はメチル、トリフルオロエチルおよびp−メトキシフェニル基から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
- − モルフィン−6−イル5−C−(テトラゾル−5−イル)−α/β−D−キシロピラノシド(1/1)
− モルフィン−6−イル5−C−(テトラゾル−5−イル)−β−D−キシロピラノシド
− モルフィン−6−イル5−C−(2−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−5−イル)−α/β−D−キシロピラノシド(2/3)
− モルフィン−6−イル5−C−(2−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−5−イル)−α−D−キシロピラノシド
− モルフィン−6−イル5−C−(2−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−5−イル)−β−D−キシロピラノシドおよび
− モルフィン−6−イル5−C−[5−(4−メトキシフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]−β−D−キシロピラノシド、
から選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物。 - 請求項1から4のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、または医薬的に許容される酸とのこの化合物の付加塩、または式(I)の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする、疼痛を治療または予防するための医薬。
- 請求項1から4のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、または医薬的に許容される溶媒、この化合物の水和物もしくは溶媒和物、および、その上、少なくとも1種類の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、疼痛を治療または予防するための医薬組成物。
- 疼痛を治療または予防するための医薬の調製に対して、請求項1から4のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- R1がテトラゾール、1,2,3,4−テトラ−O−ベンゾイル−5−C−2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール、1,2,3,4−テトラ−O−ベンゾイル−5−C−1 −(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾールおよび5−(4−メトキシフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,4−トリアゾール基から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の一般式(III)の化合物。
- R1が1,2,3,4−テトラ−O−ベンゾイル−5−C−2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール、1,2,3,4−テトラ−O−ベンゾイル−5−C−1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾールおよび5−(4−メトキシフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,4−トリアゾール基から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の一般式(IV)の化合物。
- R1が1,2,3,4−テトラ−O−ベンゾイル−5−C−2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール、1,2,3,4−テトラ−O−ベンゾイル−5−C−1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾールおよび5−(4−メトキシフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,4−トリアゾール基から選択されることを特徴とする、請求項12に記載の一般式(V)の化合物。
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