CN111346104B - 一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷透皮给药的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷透皮给药的药物组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种透皮给药的药物组合物，包含吗啡‑6‑葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂，该透皮给药药物组合物通过将吗啡‑6‑葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂混合、再经热熔挤出并微粉化，得到吗啡‑6‑葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒。此外，还提供了上述药物组合物的制备方法和应用。该透皮给药药物组合物可以使吗啡‑6‑葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐迅速吸收，达到术后镇痛的目的且不影响呼吸，避免了肌注或静脉注射针刺给患者带来的不良心理作用。同时，该药物组合物还可以用来预防和/或治疗患者腰椎、颈椎性疾病。

Description

一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷透皮给药的药物组合物及其制备 方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂技术，更具体地涉及一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
吗啡-6-葡萄糖醛酸苷[Morphine-6-glucuronide,简称M6G，如式(I)所示，是吗啡在体内的活性代谢物。作为阿片类化合物的吗啡是目前最广泛用于治疗中重度疼痛的麻醉镇痛药，但研究表明吗啡起麻醉镇痛作用的并不是它本身。吗啡主要在肝脏内与葡萄糖醛酸苷结合并产生两种代谢产物：吗啡-3-葡萄糖醛酸苷(M3G)和吗啡-6-葡萄糖醛酸苷(M6G)。M6G能结合阿片受体，动物实验显示其镇痛作用比吗啡强，不良反应较轻微。M3G与阿片受体亲和力较低，没有镇痛作用，且动物实验表明M3G能对抗吗啡和M6G的镇痛作用，可能参与吗啡耐受的形成。
Figure BDA0001915588680000011
中国专利CN107028968A公开了一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的小容量注射液，处方中的稳定剂如依地酸二钠、依地酸钙钠不良反应较多,肾脏损害、心电图T波改变、组胺样反应、低血压、头晕、发热等不良反应；特别是儿童,误用依地酸二钠,可能会导致血钙严重降低引起抽搐甚至死亡。故该注射剂存在诸多的安全隐患。临床上使用时需要在专业医生的指导下使用，且在注射时往往伴随着注射痛，患者用药不便，依从性较差。
因此，需要研发一种制剂，该制剂既可以使式(I)所示化合物在室温下能够稳定储存，又可以降低制剂的生产周期和生产成本，减少副反应、给药次数，使患者用药方便，方便患者的自我管理。
发明内容
为克服上述现有技术中吗啡-6-葡萄糖醛酸苷及其药学上可接受的盐药物制剂制备和使用方面的不足，本发明人开发了一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷及其药学上可接受的盐的药物组合物，尤其是一种透皮给药的药物制剂。
本发明的目的是提供一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物。
本发明的第二目的是提供上述透皮给药药物组合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供透皮给药药物组合物的应用。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，该药物组合物包含吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂，
其中，所述透皮给药药物组合物的制备方法包括所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，再与任选的增熔剂混合、再经热熔挤出并微粉化，得到所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的药学上可接受的盐可以为氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、乙磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、(S)-樟脑磺酸盐、或马来酸盐中的一种或几种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述高分子分散载体材料选自聚维酮(PVP-VA64、聚维酮-S630、或K30)或Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述增熔剂选自聚乙二醇，优选聚乙二醇分子量为2000-6000。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述热熔保护剂为硬脂酸镁或滑石粉。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，在所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒中吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的重量百分比为50～70％，高分子分散载体材料的重量百分比为10～20％，热熔保护剂的重量百分比为1～3％，增熔剂的重量百分比为10～30％。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述热熔挤出的温度为100～180℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒的直径(粒径)为100～300nm，优选150～250nm。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，在所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物中，所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的含量为1～300mg/贴片，优选5～180mg/贴片。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述透皮给药药物组合物包含吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂，还包括磷脂、胆固醇、低分子有机醇、水、透皮吸收促进剂、抗氧剂、压敏胶和高分子骨架载体材料。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述透皮给药药物组合物为透皮贴剂，该贴剂还包括防粘层和背衬层。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述的透皮给药药物组合物的制备方法还包括：将所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒制备成醇脂质体，该醇脂质体与透皮吸收促进剂、抗氧剂搅拌溶解；再与压敏胶混合均匀，然后与高分子骨架载体材料混合；干燥除去醇脂质体中的有机溶剂(即低分子有机醇)，涂布于防粘层上，然后覆盖上背衬层。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述醇脂质体是由所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒、磷脂、胆固醇、低分子有机醇和水组成；优选地，所述醇脂质体的质量百分比组成为：5％～50％吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒、1％～5％磷脂、0.1％～1％胆固醇、20％～50％低分子有机醇，余量为水；更优选地，10～30％吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒、2.0～3.0％磷脂、0.2～0.5％胆固醇、30～40％低分子有机醇，余量为水。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述磷脂选自大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述低分子有机醇选自乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述压敏胶为丙烯酸、或丙烯酸酯中一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述的透皮吸收促进剂选自月桂氮
Figure BDA0001915588680000041
酮、肉豆蔻酸异丙酯、薄荷油、松节油、薄荷醇、丁香挥发油、冰片、杜香萜烯、茉莉精油、玫瑰精油、辛夷精油、薰衣草精油中的一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述的抗氧剂选自BHT、抗氧剂1010、双(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)硫醚、对苯二胺和二氢喹啉、双十二碳醇酯、双十四碳醇酯和双十八碳醇酯中的一种或几种。这里，BHT：又称2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、抗氧剂264、二丁基羟基甲苯；抗氧剂1010为四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述高分子骨架载体材料可以为聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、羟甲基纤维素、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸树脂、和羧甲基纤维素钠中一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述的防粘层可选自3M背衬膜Scotchpak。
在本发明的实施方案中，本发明提供的吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，其中，所述背衬层可选自CoTran、或无纺布中的一种或几种。
另一方面，本发明提供了上述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂混合、再经热熔挤出并微粉化，得到所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒；
(2)将步骤(1)得到微粒制备成醇脂质体。
在本发明的实施方案中，本发明提供的吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物的制备方法，其中，所述微粒制备方法如下：
(i)将吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，混合均匀，制得物理混合物，任选地加入增熔剂；
(ii)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100～180℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(i)得到的混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化。
在本发明的实施方案中，本发明提供的吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物的制备方法，其中，所述醇脂质体的制备方法包括以下步骤：
(i')称取磷脂、胆固醇、低分子有机醇、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒、和水；
(ii')将磷脂、胆固醇、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒溶解于低分子有机醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(iii')将步骤(ii')中得到的混合溶液在搅拌条件下加入水，加入完毕后继续搅拌1.2～3.0h，然后冷却至室温即得醇脂质体。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂混合、再经热熔挤出并微粉化，得到所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒；
(2)将步骤(1)得到微粒、低分子有机醇、磷脂、胆固醇和水制备成醇脂质体；
(3)将步骤(2)制备的醇脂质体与透皮吸收促进剂、抗氧剂搅拌溶解；
(4)将步骤(3)得到的混合物与压敏胶超声混合均匀，然后与高分子骨架载体材料混合，干燥除去有机溶剂(即低分子有机醇)，涂布于防粘层上，然后覆盖上背衬层。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物的制备方法，其中，步骤(1)包括：吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐与高分子载体材料、热熔保护剂混合后再微粉化，再和增熔剂混合均匀，在这个步骤中，加入少量的热熔保护剂，微粉化时可以使吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐与高分子载体材料充分混合均匀，改善其粉体学性质和流动性，同时可保护吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的稳定性，避免热熔挤出的高温使吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐产生分解、和杂质，使吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐在形成无定形形态时避免形成混晶的现象，避免出现吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐释放不符合本发明目的(释放均匀、稳定、充分)的现象。
第三方面，本发明提供了上述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物的应用，所述应用包括预防和/或治疗腰椎、颈椎性疾病。
其中，所述的腰椎、颈椎性疾病又称颈椎综合征，是颈椎骨关节炎、增生性颈椎炎、颈神经根综合征、颈椎间盘脱出症的总称，是一种以退行性病理改变为基础的疾患。主要由于颈椎长期劳损、骨质增生，或椎间盘脱出、韧带增厚，致使颈椎脊髓、神经根或椎动脉受压，出现一系列功能障碍的临床综合征。表现为椎节失稳、松动；髓核突出或脱出；骨刺形成；韧带肥厚和继发的椎管狭窄等，刺激或压迫了邻近的神经根、脊髓、椎动脉及颈部交感神经等组织，引起一系列症状和体征。临床症状主要有颈背疼痛、上肢无力、手指发麻、下肢乏力、行走困难、头晕、恶心、呕吐，甚至视物模糊、心动过速及吞咽困难、腰疼、颈椎痛等。
相比于现有技术，本发明提供的吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，能显著提高药物的透皮渗透性，使药物在长时间内维持高血药浓度，保证药效的持续发挥，可减少副反应、给药次数，方便患者的自我管理。
本发明提供的吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，由于体系稳定、透皮效率高，有利于携带药物进入皮肤深层并促进药物经皮吸收，在外用制剂、化妆品等领域中具有很广泛的应用。
本发明提供的吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮给药药物组合物，在醇脂质体的基础上添加透皮吸收促进剂，并将吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐制备为无定形微粒，防止活性成分以晶体形式析出，易使该药物通过穿透细胞进入皮肤附件管道开口处，提高其靶向性和促进皮肤透皮吸收；以醇脂质体为透皮给药的载体，将需透皮的药物包封于醇脂质体中，提高药物的经皮渗透性，增强了药物的缓控释效果，有利于药物吸收进入体循环，从而发挥局部治疗或全身治疗作用，且具有靶向毛囊的优势。与现有技术相比较，功效成分的皮肤通过率倍量增加，药物用量极大的减少，充分发挥了药物各组分的药效作用，方便了医者对患者的便捷治疗，具有广阔的临床应用前景。
本发明的优点是，所述药物组合物，可以控制吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的血浆浓度和由此获得治疗效果，降低药物的全身吸收，使药物集中于病灶部位，提高其局部生物利用度和靶向性，降低副作用；含有的脂质体的水化磷脂能够促进干燥皮肤的水化,使皮肤细腻光滑，对皮肤具有保护、美容作用。
本发明的透皮给药药物组合物具有良好的生物相容性，能够改善皮肤营养代谢，促进纤维细胞的增殖，皮肤伤口的修复、减少疤痕，增强免疫力等；醇脂质体为透皮给药的载体，可避免肝首过效应明显、生物利用度低等弊端，可有效避免肠胃炎、腹泻、胃肠道出血等消化道不良反应；给药次数少、给药剂量可自我管理；该透皮给药系统能显著提高药物的经皮渗透速率，使血液中的药物浓度达到治疗浓度，从而快速发挥药效，生物利用度与注射剂型相当；本发明透皮给药系统物理以及化学稳定性良好，制备的条件容易满足，使用方便，满足临床用药要求，具有很好的实用价值。
附图说明
图1表示的是吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐的DSC图谱；
图2表示的是吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐与聚维酮S630形成的微粒的DSC图谱；
图3表示的是吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐的X-粉末衍射图谱；
图4表示的是吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐与聚维酮S630物理混合状态下X-粉末衍射图谱；
图5表示的是吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐与聚维酮S630形成微粒的X-粉末衍射图谱；
图6表示的是本申请实施例1制备得到的样品采用Franz透皮扩散仪测得的不同时间下通过鼠皮的累积透药量；其中，1为醇脂质体-Azone，2为醇脂质体，3为无水乙醇。
图7表示的是本申请实施例1制备得到的样品和注射液组给药后动物血浆中主药的平均浓度-时间曲线。
图8表示的是不同样品吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐透皮贴给药后动物血浆中主药的平均浓度-时间曲线。
具体实施方式
结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。以下结合实例对本发明作进一步描述：
仪器：
药物热熔挤出机hartek HTGD-16、MS-Ⅱ小型共混挤出试验机、GSH-01反应釜、TX2003－1型热熔涂布机、Franz透皮扩散仪、XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)、Pyris1热分析仪(美国PerkinElmer公司)。
实施例1吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐的透皮贴制备
(1)将吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐5g和聚维酮(PVP-S630)2g、硬脂酸镁0.1g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量2000)2.9g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在100～150nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒5g，大豆卵磷脂0.2g、胆固醇0.03g、无水乙醇3g、水1.77g；
(4)将大豆卵磷脂、胆固醇、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在300r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体1g、月桂氮
Figure BDA0001915588680000091
酮(Azone)0.7g，抗氧剂1010 0.2g搅拌溶解，与丙烯酸3g超声混合均匀，然后与聚乙烯吡咯烷酮4g、羟丙甲纤维素2g加热至60℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为100μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例2吗啡-6-葡萄糖醛酸苷盐酸盐的透皮贴制备
(1)将吗啡-6-葡萄糖醛酸苷盐酸盐6g和聚维酮(PVP-S630)1g、滑石粉0.2g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量3000)2.8g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在150～200nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒5g，磷脂酰胆碱0.2g、胆固醇0.08g、丙二醇3g、水1.72g；
(4)将磷脂酰胆碱、胆固醇、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷盐酸盐微粒溶解于丙二醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在200r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得吗啡-6-葡萄糖醛酸苷盐酸盐的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体1g、茉莉精油0.4g、玫瑰精油0.4g，BHT 0.2g搅拌溶解，与丙烯酸2g超声混合均匀，然后与丙烯酸树脂6g加热至50℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即丙二醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为100μm，冷却后覆盖上背衬层(CoTran)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例3吗啡-6-葡萄糖醛酸苷硫酸盐的透皮贴制备
(1)将吗啡-6-葡萄糖醛酸苷硫酸盐7g和聚维酮(PVP-VA64)1.5g硬脂酸镁0.1g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量4000)1.4g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为140℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在250～300nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒7g，二棕榈酰磷脂酰胆碱2g、胆固醇0.3g、无水乙醇30g、水60.7g；
(4)将二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷硫酸盐微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在300r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得吗啡-6-葡萄糖醛酸苷硫酸盐的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体1g、丁香挥发油0.4g，冰片0.4g，对苯二胺0.2g搅拌溶解，与丙烯酸酯3g超声混合均匀，然后与醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物5g加热至45℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为100μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例4吗啡-6-葡萄糖醛酸苷磷酸盐的透皮贴制备
(1)将吗啡-6-葡萄糖醛酸苷磷酸盐5g和Soluplus 2g、滑石粉0.3g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量5000)2.7g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经熔融、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在120～180nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒2g，磷脂酰乙醇胺0.2g、胆固醇0.03g、异丙醇3.1g、水4.67g；
(4)将磷脂酰乙醇胺、胆固醇、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷磷酸盐微粒溶解于异丙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在500r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得吗啡-6-葡萄糖醛酸苷磷酸盐的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.1g、薄荷醇0.5g，松节油0.4g，双(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)硫醚1g搅拌溶解，与丙烯酸酯2g超声混合均匀，然后与聚丙烯酸钠3g、羧甲基纤维素钠3g加热至70℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为150μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例5吗啡-6-葡萄糖醛酸苷(S)-樟脑磺酸盐的透皮贴制备
(1)将吗啡-6-葡萄糖醛酸苷(S)-樟脑磺酸盐6g和聚维酮(K30)1.5g、硬脂酸镁0.1g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量5000)2.4g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为160℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在120～180nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒3g，大豆卵磷脂0.2g、胆固醇0.05g、无水乙醇3.1g、水3.65g；
(4)将大豆卵磷脂、胆固醇、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷(S)-樟脑磺酸盐微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在350r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌2.5h，然后冷却至室温即得吗啡-6-葡萄糖醛酸苷(S)-樟脑磺酸盐的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体1g、杜香萜烯0.7g，二氢喹啉0.5g搅拌溶解，与丙烯酸2g超声混合均匀，然后与聚乙烯吡咯烷酮2.8g、羧甲基纤维素钠3g加热至70℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为150μm，冷却后覆盖上背衬层(CoTran)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例6吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的苯磺酸盐的透皮贴制备
(1)将吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的苯磺酸盐5g和聚维酮(PVP-VA64)2g、硬脂酸镁0.2g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量2000)2.8g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为170℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在100～150nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒2g，大豆卵磷脂0.2g、胆固醇0.07g、无水乙醇3g、水4.73g。
(4)将大豆卵磷脂、胆固醇、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的苯磺酸盐微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在300r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的苯磺酸盐的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体1g、月桂氮
Figure BDA0001915588680000131
酮(Azone)0.8g，双十八碳醇酯0.2g搅拌溶解，与丙烯酸5g超声混合均匀，然后与辛夷精油2g、薰衣草精油1g加热至60℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为120μm，冷却后覆盖上背衬层(CoTran)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例7吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的乙磺酸盐的透皮贴制备
(1)将吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的乙磺酸盐5g和聚维酮(PVP-VA64)2g、硬脂酸镁0.1g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量5000)2.9g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为180℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在120～180nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒2g，磷脂酰乙醇胺0.2g、胆固醇0.03g、异丙醇3g、水4.77g；
(4)将磷脂酰乙醇胺、胆固醇、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的乙磺酸盐微粒溶解于异丙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在500r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的乙磺酸盐的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体1g、薄荷醇0.5g，松节油0.2g，双十二碳醇酯0.3g搅拌溶解，与丙烯酸酯2g超声混合均匀，然后与聚丙烯酸钠3g、羧甲基纤维素钠3g加热至70℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即异丙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为200μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例8吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的酒石酸盐的透皮贴制备
(1)将吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的酒石酸盐7g和聚维酮(PVP-VA64)1.5g、滑石粉0.1g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量5000)1.4g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在120～180nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒3g，磷脂酰乙醇胺0.2g、胆固醇0.05g、无水乙醇3g、水3.75g；
(4)将磷脂酰乙醇胺、胆固醇、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的酒石酸盐微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在500r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的酒石酸盐的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体1g、薄荷醇0.5g，松节油0.2g，双十四碳醇酯0.3g搅拌溶解，与丙烯酸酯2g超声混合均匀，然后与聚丙烯酸钠3g、羧甲基纤维素钠3g加热至70℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为150μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例9吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的苹果酸盐的透皮贴制备
(1)将吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的苹果酸盐7g和聚维酮(PVP-VA64)1.5g、硬脂酸镁0.1g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量5000)1.4g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在120～180nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒3g，磷脂酰乙醇胺0.2g、胆固醇0.05g、无水乙醇3g、水3.75g；
(4)将磷脂酰乙醇胺、胆固醇、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的苹果酸盐微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在500r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的苹果酸盐的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.01g、薄荷醇0.5g，松节油0.2g，双十四碳醇酯0.3g搅拌溶解，与丙烯酸酯2g超声混合均匀，然后与聚丙烯酸钠3g、羧甲基纤维素钠3g加热至70℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为150μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例10吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的透皮贴制备
(1)将吗啡-6-葡萄糖醛酸苷7g和聚维酮(PVP-VA64)1.4g、滑石粉0.1g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量5000)1.5g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在120～180nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒3g，磷脂酰乙醇胺0.2g、胆固醇0.05g、异丙醇3g、水3.75g；
(4)将磷脂酰乙醇胺、胆固醇、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷微粒溶解于异丙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在500r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.03g、薄荷醇0.5g，松节油0.2g，双十四碳醇酯0.3g搅拌溶解，与丙烯酸酯2g超声混合均匀，然后与聚丙烯酸钠3g、羧甲基纤维素钠3g加热至70℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为150μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例11本发明吗啡-6-葡萄糖醛酸苷及其药学上可接受的盐的醇脂质体的透皮给药系统的稳定性测试
专利US20060166900A1报道，吗啡-6-葡萄糖醛酸苷及其药用盐在制备和储存过程中易产生如下6个杂质：
Figure BDA0001915588680000171
上述6个杂质均可通过商业渠道购买获得。
本发明人对实施例1制备得到的样品在20～30℃和60％±5％湿度的环境中进行了长期稳定性实验。
HPLC检测条件如下：
仪器：waters2695型高效液相色谱仪(HPLC)
色谱柱：Agilent ZORBAX Eclipse XDB-phenyl
流动相为A：10mg磷酸二氢钾，磷酸调PH3.0；流动相B：乙腈相
流速：1.0ml/min
柱温：40℃
检测：230nm的UV
注射体积：10μl
采用梯度洗脱，梯度为
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
35 15 85
60 15 85
放置条件：25℃±5℃；RH60％±5％
Figure BDA0001915588680000181
由此可见，本发明所得的药物制剂在室温下放置长达三年时间，其质量仍符合质量标准非常的稳定。
实施例12本发明吗啡-6-葡萄糖醛酸苷及其药学上可接受的盐的醇脂质体的透皮给药系统的体外皮肤渗透性测试
对本发明实施例1制备得到的样品采用Franz透皮扩散仪进行体外皮肤渗透性试验，结果见图6所示，具体操作如下：小鼠一只，戊巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射麻醉后，放血处死小鼠，并用电剃刀除去腹部鼠毛，取下已去毛的鼠皮。用沾有生理盐水的脱脂棉除去皮下脂肪，备用。取已经备好的小鼠皮肤固定在Franz扩散池中，透皮扩散有效面积约为2.92cm2，接收池体积约为12mL，使液面与皮肤内层紧密接触，接受液为PBS(pH7.4)，体积12mL。整个实验过程恒温(37±0.2)℃，300r/min搅拌。
取本发明实施例1制备好的样品加于上层供应室中，并用保鲜膜密封，同时覆盖一层锡箔纸避光。在规定时间(1、3、6、9、12、18、24h)抽取接受液2.0mL，并立即补充同温接受液2.0mL，得到含有药物的接受液，4℃冰箱保存。样品的接受液经过滤纸过滤和PBS液稀释后，用UV-2550紫外分光光度计测定染料的吸收值，通过计算(计算方法是本领域公知)得样品随时间变化透过皮肤的累积量，以及透过皮肤的最大值。结果如图6所示，含有Azone的吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐的醇脂质体可透过皮肤，与醇脂质体载吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐、无水乙醇载吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐相比较，透皮效率高且透过皮肤的药物累积量最大。说明了含有Azone的醇脂质体载吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐能够透过皮肤，同时与其他组相比较，该试验组透皮效率高、透过皮肤的药物累积量最大。
实施例13本发明吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐透皮制剂和注射液在SD大鼠体内药代动力学比较
试验选用24只SD大鼠，雌雄各半，随机分为本发明实施1的透皮制剂组(A组)和吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐注射液组(B组，根据专利CN107028968A实施例1的处方1制备)两组，每组12只进行试验。按0.2g/kg将吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐的透皮制剂(本发明实施例1制备的样品)，贴于A组动物的后背上部，确保透皮贴与皮肤完全接触；B组动物经静脉注射4mg/kg的注射液。给药结束后A组的取血点为：0.5、3、6、8、9、12、15、18、24h；B组的取血点为：0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8h。在这些时间点从大鼠尾静脉采集全血约0.4ml。血样采集后，置于放有肝素钠的抗凝管中(1000IU/ml，约10μl)，4℃、4000rpm离心5min，分离血浆并用LC-MS/MS的方法检测血浆中主药的浓度。使用WinNonlin(V6.2)计算主要代谢动力学参数t1/2，Tmax，Cmax，AUC。
实验结果(见图7)如下：
表1.吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐透皮帖和注射液组给药后动物体内需要的代谢动力学参数
Figure BDA0001915588680000191
Figure BDA0001915588680000201
比较吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐透皮制剂和注射液组在SD大鼠体内的药代动力学参数t1/2、Tmax、Cmax、AUC后发现，与注射液相比，生物利用度基本一致，但透皮制剂组具有一定的缓释功能，能在一定程度上延长药物的作用时间，减少用药次数。
实施例14本发明透皮给药系统对皮肤反应测试
皮肤反应等级
等级4：红斑，起泡和大疱形成
等级3：红斑，起泡；无大疱
等级2：红斑覆盖全部贴剂区域；没有起泡
等级1：轻微红斑覆盖小于整个贴剂区域
等级0：在贴剂部位最小或没有反应
取本发明实施例1-10的样品各2份，分别贴于20只背部脱毛的大鼠，24小时后，发现实施例1-10的产品没有皮肤刺激，等级为0。
实施例15吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐的DSC、X-粉末衍射检测
分别取吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐与聚维酮S630形成微粒以及吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐与S630的物理混合物进行DSC、X-粉末衍射进行检测，结果如图1～图5所示。从图中可以看出，经热熔挤出后，吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐由多晶型态转变为了无定形态，且比普通的吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐的无定形形态稳定，有利于药物的储存，更有利于药物的吸收，在制剂研究中也证明了该无定形态的稳定。
检测条件：
粉末X射线衍射(PXRD)
仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：10°/min
差示扫描量热法(DSC)
仪器：Pyris 1热分析仪(美国PerkinElmer公司)
对比例1吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐(多晶型X-粉末衍射图谱如图3所示)透皮贴的制备
(1)将吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐2.5g，大豆卵磷脂0.2g、胆固醇0.03g、无水乙醇3g、水1.77g；
(2)将大豆卵磷脂、胆固醇、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在300r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐的醇脂质体。
(4)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(3)制备的醇脂质体1g、月桂氮
Figure BDA0001915588680000211
酮(Azone)0.7g，抗氧剂1010 0.2g搅拌溶解，与丙烯酸3g超声混合均匀，然后与聚乙烯吡咯烷酮4g、羟丙甲纤维素2g加热至60℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为100μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为4cm2的含有该化合物的透皮贴剂。
图3晶型制备方法：
12g吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐加热溶于50ml甲醇和异丙醇(2：1)混合液中，自然冷却至室温，继续冷却析晶(0～5℃)，过滤，滤饼用少量冰丙酮洗涤；35～45℃减压干燥，得8g，进行X-粉末衍射检测，得图3所示晶型。本申请中采用吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐上述晶型作为API(活性成分，或原料药)。
对比例2吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐(多晶型X-粉末衍射图谱如图3所示)透皮贴的制备(现有技术)
本发明人参照专利CN103655523A实施例1的制备方法，将吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐制备为透皮贴剂，其制备方法如下：
将乙酸钠，环氧树脂和吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐加入乙醇中，在室温搅拌溶解。然后，向混合物中加入有机硅凝胶粘合剂在乙酸乙酯中的溶液和BHT并搅拌。将混合物涂抹于聚对苯二甲酸乙二醇醋膜上，在80℃热交联20分钟，得到50μm厚的粘合剂层。使用此粘合剂层用常规方法制得本发明的透皮给药胶带制剂。
实施例16对比不同样品的吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐透皮贴在SD大鼠体内的药代动力学
试验选用36只SD大鼠，雌雄各半，随机分为三组，分别为吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐样品组(A组，本申请实施例1)、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐样品组(B组，对比例1)和现有技术吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐样品组(C组，对比例2)，每组12只进行试验。将含有0.2g/kg不同样品的吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐透皮制剂，分别贴于A、B、C三组动物的后背上部，确保透皮贴与皮肤完全接触。给药结束后A、B、C三组的取血点为：0.5、3、6、8、9、12、15、18、24h。在这些时间点从SD大鼠尾静脉采集全血约0.4ml。血样采集后，置于放有肝素钠的抗凝管中(1000IU/ml，约10μl)，4℃、4000rpm离心5min，分离血浆并用LC-MS/MS的方法检测血浆中主药的浓度。使用WinNonlin(V6.2)计算主要代谢动力学参数t1/2，Tmax，Cmax，AUC。
实验结果(见图8)如下：
表4.不同样品吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐透皮帖给药后动物体内的药代动力学参数
Figure BDA0001915588680000231
比较不同样品吗啡-6-葡萄糖醛酸苷氢溴酸盐透皮制剂在SD大鼠体内的药代动力学参数t1/2、Tmax、Cmax、AUC后发现，SD大鼠对A组式(I)化合物透皮帖的吸收速度较B、C两组的快，且A组透皮贴在SD大鼠体内的AUC面积高于B、C两组。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (14)

1.一种透皮给药的药物组合物，所述药物组合物包含吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂，其中，所述高分子分散载体材料为聚维酮或聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；任选地，所述增熔剂为聚乙二醇；所述药物组合物的制备方法包括：将所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂混合、再经热熔挤出并微粉化，得到所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒；所述的热熔保护剂为硬脂酸镁或滑石粉；所述热熔挤出的温度为100～180℃；并且所述药物组合物的制备方法还包括：将所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒制备成醇脂质体，该醇脂质体与透皮吸收促进剂、抗氧剂搅拌溶解；再与压敏胶混合均匀，然后与高分子骨架载体材料混合；干燥除去醇脂质体中的低分子有机醇，涂布于防粘层上，然后覆盖上背衬层；这里，所述醇脂质体由所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒、磷脂、胆固醇、低分子有机醇和水组成并且所述透皮给药药物组合物为透皮贴剂，所述透皮贴剂还包括防粘层和背衬层。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、乙磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或(S)-樟脑磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述聚乙二醇分子量为2000-6000。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，在所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒中，吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的重量百分比为50～70％，高分子分散载体材料的重量百分比为10～20％，热熔保护剂的重量百分比为1～3％，增熔剂的重量百分比为10～30％。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷及其药学上可接受的盐的微粒的直径为100～300nm。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷及其药学上可接受的盐的微粒的直径为100～200nm。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷及其药学上可接受的盐的微粒的直径为150～250nm。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的低分子有机醇选自乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或几种；
任选地，所述的磷脂选自大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或几种；
任选地，所述的高分子骨架载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、羟甲基纤维素、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸树脂、和羧甲基纤维素钠中的一种或几种；
任选地，所述抗氧剂选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯、双(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)硫醚、对苯二胺、二氢喹啉、双十二碳醇酯、双十四碳醇酯和双十八碳醇酯中的一种或几种。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为透皮贴片，在所述药物组合物中，吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的含量为1～300mg/贴片。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为透皮贴片，在所述药物组合物中，吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的含量为5～180mg/贴片。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂混合、再经热熔挤出并微粉化，得到所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒；
(2)将步骤(1)得到的微粒制备成醇脂质体。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，所述微粒的制备方法包括：
(i)将所述吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，混合均匀，制得物理混合物，任选地加入增熔剂；
(ii)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100～180℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(i)得到的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其中，所述醇脂质体的制备方法包括以下步骤：
(i')称取磷脂、胆固醇、低分子有机醇、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒、和水；
(ii')将磷脂、胆固醇、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷或其药学上可接受的盐的微粒溶解于低分子有机醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(iii')将步骤(ii')中得到的混合溶液在搅拌条件下加入水，加入完毕后继续搅拌1.2～3.0h，然后冷却至室温即得所述醇脂质体。
14.权利要求1-10中任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗腰椎、颈椎性疾病药物中的应用。
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