CN111419826B - 一种舒芬太尼透皮给药的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种透皮给药的药物组合物，包含舒芬太尼或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂，该透皮给药药物组合物通过将舒芬太尼或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂混合、再经热熔挤出并微粉化，得到舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒。此外，还提供了上述药物组合物的制备方法和应用。该透皮给药药物组合物可以使舒芬太尼迅速吸收，达到治疗术后疼痛的目的且不影响呼吸，避免了肌注或静脉注射针刺给患者带来的不良心理作用。同时，该药物组合物还可以用来预防和/或治疗带状疱疹后遗神经痛。

Description

一种舒芬太尼透皮给药的药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂技术，更具体地涉及一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
舒芬太尼为强效的麻醉性镇痛药，具有心血管系统功能稳定、无组胺释放、安全范围大等特点，较低浓度即有明显作用，常用于术后镇痛。术后镇痛能有效地抑制患者应激反应和咳嗽时引起的不适，减少术后并发症和促进功能恢复。维持适当的舒芬太尼血药浓度是术后镇痛的关键，过低的血药浓度达不到镇痛目的，过高容易发生过度镇静、呼吸抑制等不良反应。病人自控镇痛可根据患者的具体情况，定时定量给药，维持药物的有效治疗浓度，避免不同个体使用常规剂量不足或用药过量的情况。
舒芬太尼枸橼酸盐最早由Johnson&Johnson公司开发，是一种强效的阿片类镇痛药，镇痛效果比芬太尼(fentanyl)强好几倍，同时也是一种特异性μ-阿片受体激动剂，对μ-受体的亲合力比芬太尼强7～10倍。枸橼酸舒芬太尼注射液首次于1983年在荷兰上市，如今已广泛应用于美国、德国、加拿大、澳大利亚等国家。结构式如下：
Figure BDA0001915403190000011
目前市场上的枸橼酸舒芬太尼注射液需要直接静脉注射。但临床上需要在专业医生的指导下使用，且在注射时往往伴随着注射痛，患者用药不便，依从性较差。
因此，需要研发一种制剂，该制剂既可以使舒芬太尼在室温下能够稳定储存，又可以降低制剂的生产周期和生产成本，减少副反应、给药次数，使患者用药方便，方便患者的自我管理。
发明内容
为克服上述现有技术中舒芬太尼药物制剂制备和使用方面的不足，本发明人开发了一种舒芬太尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，尤其是一种透皮给药的药物制剂。
本发明的目的是提供一种舒芬太尼及其药用盐的透皮给药药物组合物。
本发明的第二目的是提供上述透皮给药药物组合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供透皮给药药物组合物的应用。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，该药物组合物包含舒芬太尼或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂，
其中，所述透皮给药药物组合物的制备方法包括将舒芬太尼或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，再与任选的增熔剂混合、再经热熔挤出并微粉化，得到所述舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述舒芬太尼的药学上可接受的药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、乙磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、或(S)-樟脑磺酸盐、甲磺酸盐中的一种或几种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述高分子分散载体材料选自聚维酮(PVP-VA64、聚维酮-S630、或K30)或Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述热熔保护剂选自硬脂酸镁或滑石粉。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述增熔剂选自聚乙二醇，优选聚乙二醇分子量为2000-6000。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，在舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒中舒芬太尼或其药学上可接受的盐的重量百分比为5～70％，高分子分散载体材料的重量百分比为15～40％，热熔保护剂的重量百分比为1～3％，增熔剂的重量百分比为10～60％。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述热熔挤出的温度为100～180℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒的直径(粒径)为100～300nm，优选100～200nm或150～250nm。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，在所述舒芬太尼的透皮给药药物组合物中，所述舒芬太尼或其药学上可接受的盐的含量为1～900μg/贴片，优选25～300μg/贴片。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述透皮给药药物组合物包含舒芬太尼或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂，还包括磷脂、胆固醇、低分子有机醇、水、透皮吸收促进剂、抗氧剂、压敏胶和高分子骨架载体材料。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述透皮给药药物组合物为透皮贴剂，该贴剂还包括防粘层和背衬层。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述舒芬太尼的透皮给药药物组合物的制备方法还包括：将所述舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒制备成醇脂质体，该醇脂质体与透皮吸收促进剂、抗氧剂搅拌溶解；再与压敏胶混合均匀，然后与高分子骨架载体材料混合；干燥除去醇脂质体中的有机溶剂(即低分子有机醇)，涂布于防粘层上，然后覆盖上背衬层。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述醇脂质体由所述舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒、磷脂、胆固醇、低分子有机醇和水组成；优选地，所述醇脂质体的质量百分比组成为：0.1％～10％舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒、1％～5％磷脂、0.1％～1％胆固醇、20％～50％低分子有机醇，余量为水；更优选地，0.5～7.5％舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒、2.0～3.0％磷脂、0.2～0.5％胆固醇、30～40％低分子有机醇，余量为水。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述磷脂选自大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述低分子有机醇选自乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述压敏胶为丙烯酸、或丙烯酸酯中一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述的透皮吸收促进剂选自月桂氮
Figure BDA0001915403190000041
酮、肉豆蔻酸异丙酯、薄荷油、松节油、薄荷醇、丁香挥发油、冰片、杜香萜烯、茉莉精油、玫瑰精油、辛夷精油、薰衣草精油中的一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述的抗氧剂选自BHT、抗氧剂1010、双(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)硫醚、对苯二胺和二氢喹啉、双十二炭醇酯、双十四炭醇酯和双十八炭醇酯中的一种或几种。这里，BHT：又称2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、抗氧剂264、二丁基羟基甲苯；抗氧剂1010为四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述高分子骨架载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、羟甲基纤维素、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸树脂、和羧甲基纤维素钠中一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述的防粘层可选自3M背衬膜Scotchpak。
在本发明的实施方案中，本发明提供的舒芬太尼的透皮给药药物组合物，其中，所述背衬层可选自CoTran、或无纺布中的一种或几种。
另一方面，本发明提供了上述舒芬太尼的透皮给药药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述舒芬太尼或其药学上可接受的盐与高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂混合、再经热熔挤出并微粉化，得到所述舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒；
(2)将步骤(1)得到微粒制备成醇脂质体。
在本发明的实施方案中，本发明提供的舒芬太尼的透皮给药药物组合物的制备方法，其中，所述微粒制备工艺如下：
(i)将舒芬太尼或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，混合均匀，制得物理混合物，任选地加入增熔剂；
(ii)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100～180℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(i)得到的混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化。
在本发明的实施方案中，本发明提供的舒芬太尼的透皮给药药物组合物的制备方法，其中，所述醇脂质体制备方法，包括以下步骤：
(i')称取磷脂、胆固醇、低分子有机醇、舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒、和水；
(ii')将磷脂、胆固醇、舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒溶解于低分子有机醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(iii')将步骤(ii')中得到的混合溶液在搅拌条件下加入水，加入完毕后继续搅拌1.2～3.0h，然后冷却至室温即得醇脂质体。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的舒芬太尼的透皮给药药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述舒芬太尼或其药学上可接受的盐与高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂混合、再经热熔挤出并微粉化，得到所述舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒；
(2)将步骤(1)得到的微粒、低分子有机醇、磷脂、胆固醇和水制备成醇脂质体；
(3)将步骤(2)制备的醇脂质体与透皮吸收促进剂、抗氧剂搅拌溶解；
(4)将步骤(3)得到的混合物与压敏胶超声混合均匀，然后与高分子骨架载体材料混合，干燥除去有机溶剂(即低分子有机醇)，涂布于防粘层上，然后覆盖上背衬层。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的舒芬太尼及其药学上可接受的盐的透皮给药药物组合物的制备方法，其中，步骤(1)包括：舒芬太尼或其药学上可接受的盐与高分子载体材料、热熔保护剂混合后再微粉化，再和增熔剂混合均匀，在这个步骤中，加入少量的热熔保护剂，微粉化时可以使舒芬太尼或其药学上可接受的盐与高分子载体材料充分混合均匀，改善其粉体学性质和流动性，同时可保护舒芬太尼或其药学上可接受的盐的稳定性，避免热熔挤出的高温使舒芬太尼或其药学上可接受的盐产生分解、进而产生杂质的现象，使舒芬太尼或其药学上可接受的盐在形成无定形形态时避免形成混晶的现象，进而避免出现舒芬太尼或其药学上可接受的盐释放不符合本发明目的(释放均匀、稳定、充分)的现象。
第三方面，本发明提供了上述舒芬太尼的透皮给药药物组合物的应用，所述应用包括预防和/或治疗带状疱疹后遗神经痛。
其中，所述的带状疱疹后遗神经痛是带状疱疹遗留下来的疼痛，属于后遗症的一种。临床上认为带状疱疹的皮疹消退以后，其局部皮肤仍有疼痛不适，且持续1个月以上者称为带状疱疹后遗神经痛，即PHN。表现为局部阵发性或持续性的灼痛、刺痛、跳痛、刀割痛，严重者影响了休息、睡眠、精神状态等。
相比于现有技术，本发明提供的舒芬太尼的透皮给药药物组合物，能显著提高药物的透皮渗透性，使药物在长时间内维持高血药浓度，保证药效的持续发挥，可减少副反应、给药次数，方便患者的自我管理。
本发明提供的舒芬太尼的透皮给药药物组合物，由于体系稳定、透皮效率高，有利于携带药物进入皮肤深层并促进药物经皮吸收，在外用制剂、化妆品等领域中具有很广泛的应用。
本发明提供的舒芬太尼的透皮给药药物组合物，在醇脂质体的基础上添加透皮吸收促进剂，并将舒芬太尼及其药学上可接受的盐制备为无定形微粒，防止活性成分以晶体形式析出，易于使该药物穿透细胞经皮肤附件管道开口处进入毛囊，提高其靶向性和促进皮肤透皮吸收；以醇脂质体为透皮给药的载体，将需透皮的药物包封于醇脂质体中，提高药物的经皮渗透性，增强了药物的缓控释效果，有利于药物吸收进入体循环，从而发挥局部治疗或全身治疗作用，且具有靶向毛囊的优势。与现有技术相比较，功效成分的皮肤通过率倍量增加，药物用量极大的减少，充分发挥了药物各组分的药效作用，方便了医者对患者的便捷治疗，具有广阔的临床应用前景。
本发明的优点是，所述药物组合物可以控制舒芬太尼及其药学上可接受的盐的血浆浓度和由此获得治疗效果，可降低药物的全身吸收,使药物集中于病灶部位提高其生物利用度和靶向性,降低副作用；含有的脂质体的水化磷脂能够促进干燥皮肤的水化,使皮肤细腻光滑,对皮肤具有保护、美容作用。
本发明的透皮给药药物组合物具有良好的生物相容性，能够改善皮肤营养代谢，促进纤维细胞的增殖，皮肤伤口的修复、减少疤痕，增强免疫力等；醇脂质体为透皮给药的载体可避免肝首过效应明显、生物利用度低等弊端，可有效避免肠胃炎、腹泻、胃肠道出血等消化道不良反应；给药次数少、给药剂量可自我管理；该透皮给药系统能显著提高药物的经皮渗透速率，使血液中的药物浓度达到治疗浓度，从而快速发挥药效，生物利用度与注射剂型相当；本发明透皮给药系统物理以及化学稳定性良好，制备的条件容易满足，使用方便，满足临床用药要求，具有很好的实用价值。
附图说明
图1表示的是枸橼酸舒芬太尼的DSC图谱；
图2表示的是枸橼酸舒芬太尼与Soluplus形成的微粒的DSC图谱；
图3表示的是枸橼酸舒芬太尼的X-粉末衍射图谱；
图4表示的是枸橼酸舒芬太尼与Soluplus物理混合状态下X-粉末衍射图谱；
图5表示的是枸橼酸舒芬太尼与Soluplus形成微粒的X-粉末衍射图谱；
图6表示的是本申请实施例1制备得到的样品采用Franz透皮扩散仪测得的不同时间下通过鼠皮的累积透药量；其中，1为醇脂质体-Azone，2为醇脂质体，3为无水乙醇；
图7表示的是本申请实施例1制备得到的样品和注射液组给药后动物血浆中主药的平均浓度-时间曲线。
图8表示的是不同样品枸橼酸舒芬太尼及其药学上可接受的盐透皮贴给药后动物血浆中主药的平均浓度-时间曲线。
具体实施方式
结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。以下结合实例对本发明作进一步描述：
仪器：
药物热熔挤出机hartek HTGD-16、MS-Ⅱ小型共混挤出试验机、GSH-01反应釜、TX2003－1型热熔涂布机、Franz透皮扩散仪、XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)、Pyris1热分析仪(美国PerkinElmer公司)。
实施例1枸橼酸舒芬太尼的透皮贴制备
(1)将枸橼酸舒芬太尼5g和Soluplus2g、硬脂酸镁0.1g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量2000)2.9g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在100～150nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒0.5g，大豆卵磷脂0.2g、胆固醇0.03g、无水乙醇3g、水6.27g；
(4)将大豆卵磷脂、胆固醇、枸橼酸舒芬太尼微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在300r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得枸橼酸舒芬太尼的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.01g、月桂氮
Figure BDA0001915403190000091
酮(Azone)0.7g，抗氧剂10100.29g搅拌溶解，与丙烯酸3g超声混合均匀，然后与聚乙烯吡咯烷酮4g、羟丙甲纤维素2g加热至60℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为100μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例2盐酸舒芬太尼的透皮贴制备
(1)将盐酸舒芬太尼3g和聚维酮(PVP-S630)1.5g、滑石粉0.2g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量3000)5.3g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在150～200nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒0.3g，磷脂酰胆碱0.2g、胆固醇0.08g、丙二醇3g、水6.42g；
(4)将磷脂酰胆碱、胆固醇、盐酸舒芬太尼微粒溶解于丙二醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在200r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得盐酸舒芬太尼的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.1g、茉莉精油0.4g、玫瑰精油0.4g，BHT 0.2g搅拌溶解，与丙烯酸2g超声混合均匀，然后与丙烯酸树脂6g加热至50℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即丙二醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为100μm，冷却后覆盖上背衬层(CoTran)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例3甲苯磺酸舒芬太尼的透皮贴制备
(1)将甲苯磺酸舒芬太尼0.5g和聚维酮(PVP-VA64)4g、硬脂酸镁0.3g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量4000)5.2g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为140℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在250～300nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒0.5g，二棕榈酰磷脂酰胆碱2g、胆固醇0.3g、无水乙醇30g、水60.7g；
(4)将二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、甲苯磺酸舒芬太尼微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在300r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得甲苯磺酸舒芬太尼的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.01g、丁香挥发油0.4g，冰片0.4g，对苯二胺0.2g搅拌溶解，与丙烯酸酯3.99g超声混合均匀，然后与醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物5g加热至45℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为100μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例4苹果酸舒芬太尼的透皮贴制备
(1)将苹果酸舒芬太尼0.5g和Soluplus 4g、滑石粉0.3g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量5000)5.2g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在120～180nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒0.2g，磷脂酰乙醇胺0.2g、胆固醇0.03g、无水乙醇3.1g、水6.47g；
(4)将磷脂酰乙醇胺、胆固醇、苹果酸舒芬太尼微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在500r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得苹果酸舒芬太尼的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.1g、薄荷醇0.5g，松节油0.4g，双(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)硫醚1g搅拌溶解，与丙烯酸酯2g超声混合均匀，然后与聚丙烯酸钠3g、羧甲基纤维素钠3g加热至70℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为150μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例5舒芬太尼(S)-樟脑磺酸盐的透皮贴制备
(1)将舒芬太尼的(S)-樟脑磺酸盐0.5g和聚维酮(K30)3.5g、硬脂酸镁0.18g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量5000)5.82g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为160℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在120～180nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒0.5g，大豆卵磷脂0.2g、胆固醇0.05g、无水乙醇2.1g、水7.25g；
(4)将大豆卵磷脂、胆固醇、舒芬太尼(S)-樟脑磺酸盐微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在350r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌2.5h，然后冷却至室温即得舒芬太尼(S)-樟脑磺酸盐的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.01g、杜香萜烯0.7g，二氢喹啉0.5g搅拌溶解，与丙烯酸2.99g超声混合均匀，然后与聚乙烯吡咯烷酮2.8g、羧甲基纤维素钠3g加热至70℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为150μm，冷却后覆盖上背衬层(CoTran)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例6舒芬太尼的苯磺酸盐的透皮贴制备
(1)将舒芬太尼的苯磺酸盐5g和聚维酮(PVP-VA64)2g、硬脂酸镁0.13g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量2000)2.87gg；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为170℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在100～150nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒0.6g，大豆卵磷脂0.2g、胆固醇0.07、无水乙醇3g、水6.13g。
(4)将大豆卵磷脂、胆固醇、苯磺酸舒芬太尼微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在300r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得舒芬太尼苯磺酸盐的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.01g、月桂氮
Figure BDA0001915403190000131
酮(Azone)1.79g，双十八炭醇酯0.2g搅拌溶解，与丙烯酸5g超声混合均匀，然后与辛夷精油2g、薰衣草精油1g加热至60℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为120μm，冷却后覆盖上背衬层(CoTran)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例7舒芬太尼的乙磺酸盐的透皮贴制备
(1)将舒芬太尼的乙磺酸盐0.6g和聚维酮(PVP-VA64)4g、硬脂酸镁0.26g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量5000)5.14g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为180℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在120～180nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒2g，磷脂酰乙醇胺0.2g、胆固醇0.03g、异丙醇3g、水4.77g；
(4)将磷脂酰乙醇胺、胆固醇、舒芬太尼的乙磺酸盐微粒溶解于异丙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在500r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得舒芬太尼乙磺酸盐的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.01g、薄荷醇0.5g，松节油0.2g，双十二炭醇酯0.3g搅拌溶解，与丙烯酸酯2.99g超声混合均匀，然后与聚丙烯酸钠3g、羧甲基纤维素钠3g加热至70℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即异丙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为200μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例8舒芬太尼的氢溴酸盐的透皮贴制备
(1)将舒芬太尼的氢溴酸盐7g和聚维酮(PVP-VA64)1.5g、滑石粉0.1g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量5000)1.4g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在120～180nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒0.6g，磷脂酰乙醇胺0.2g、胆固醇0.05g、异丙醇3g、水5.85g；
(4)将磷脂酰乙醇胺、胆固醇、舒芬太尼的氢溴酸盐微粒溶解于异丙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在500r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得舒芬太尼氢溴酸盐的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.01g、薄荷醇0.5g，松节油0.2g，双十四炭醇酯0.3g搅拌溶解，与丙烯酸酯2g超声混合均匀，然后与聚丙烯酸钠3.99g、羧甲基纤维素钠3g加热至70℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为150μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例9舒芬太尼的酒石酸盐的透皮贴制备
(1)将舒芬太尼的酒石酸盐7g和聚维酮(PVP-VA64)1.4g、硬脂酸镁0.1g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量5000)1.5g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在120～180nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒0.8g，磷脂酰乙醇胺0.2g、胆固醇0.05g、无水乙醇3g、水5.95g；
(4)将磷脂酰乙醇胺、胆固醇、舒芬太尼酒石酸盐微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在500r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得舒芬太尼酒石酸盐的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.01g、薄荷醇0.5g，松节油0.2g，双十四炭醇酯0.3g搅拌溶解，与丙烯酸酯2g超声混合均匀，然后与聚丙烯酸钠3g、羧甲基纤维素钠3g加热至70℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为150μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例10舒芬太尼的甲磺酸盐的透皮贴制备
(1)将舒芬太尼的甲磺酸盐0.9g和聚维酮(PVP-VA64)3.1g、滑石粉0.3g微粉化，混合均匀，制得物理混合物，加入聚乙二醇(分子量5000)5.7g；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，粒径控制在120～180nm左右。
(3)称取步骤(2)所制得的微粉化无定形微粒0.9g，大豆卵磷脂0.2g、胆固醇0.05g、异丙醇3g、水5.85g；
(4)将大豆卵磷脂、胆固醇、舒芬太尼的甲磺酸盐微粒溶解于胆固醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(5)将步骤(4)中得到的混合溶液在500r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得舒芬太尼甲磺酸盐的醇脂质体。
(6)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(5)制备的醇脂质体0.01g、薄荷醇0.5g，松节油0.1g，双十四炭醇酯1.39g搅拌溶解，与丙烯酸酯2g超声混合均匀，然后与聚丙烯酸钠3g、羧甲基纤维素钠3g加热至70℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为150μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为4cm2或合适大小的含有该化合物的透皮贴剂。
实施例11本发明的醇脂质体的透皮给药系统的稳定性测试
枸橼酸舒芬太尼在制备和储存过程中易产生如下8个杂质：
Figure BDA0001915403190000161
上述8个杂质均可通过商业渠道购买获得。
对本发明实施例1制备得到的样品在20～30℃和60％±5％湿度的环境中进行了长期稳定性实验。
HPLC检测条件依照英国药典BP2017记载的条件进行检测。
Figure BDA0001915403190000171
由此可见，本发明所得的药物制剂在室温下放置长达三年时间，其质量仍符合质量标准非常的稳定。
实施例12本发明的醇脂质体的透皮给药系统的体外皮肤渗透性测试
对本发明实施例1制备得到的样品采用Franz透皮扩散仪进行体外皮肤渗透性试验，结果见图6所示，具体操作如下：小鼠一只，戊巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射麻醉后，放血处死小鼠，并用电剃刀除去腹部鼠毛，取下已去毛的鼠皮。用沾有生理盐水的脱脂棉除去皮下脂肪，备用。取已经备好的小鼠皮肤固定在Franz扩散池中，透皮扩散有效面积约为2.92cm2，接收池体积约为12mL，使液面与皮肤内层紧密接触，接受液为PBS(pH7.4)，体积12mL。整个实验过程恒温(37±0.2)℃，300r/min搅拌。
取本发明实施例1制备好的样品加于上层供应室中，并用保鲜膜密封，同时覆盖一层锡箔纸避光。在规定时间(1、3、6、9、12、18、24h)抽取接受液2.0mL，并立即补充同温接受液2.0mL，得到含有药物的接受液，4℃冰箱保存。样品的接受液经过滤纸过滤和PBS液稀释后，用UV-2550紫外分光光度计测定染料的吸收值，通过计算(计算方法是本领域公知)得样品随时间变化透过皮肤的累积量，以及透过皮肤的最大值。结果如图6所示，含有Azone的舒芬太尼及其药学上可接受的盐的醇脂质体可透过皮肤，与醇脂质体载舒芬太尼及其药学上可接受的盐、无水乙醇载舒芬太尼及其药学上可接受的盐相比较，透皮效率高且透过皮肤的药物累积量最大。说明了含有Azone的醇脂质体载舒芬太尼及其药学上可接受的盐能够透过皮肤，同时与其他组相比较，该试验组透皮效率高、透过皮肤的药物累积量最大。
实施例13本发明舒芬太尼及其药学上可接受的盐透皮制剂和注射液在猫体内药代动力学比较
试验选用12只猫，雌雄各半，随机分为本发明实施例1的透皮制剂组(A组)和枸橼酸舒芬太尼注射液组(B组，WEST-WARD PHARMS INT，50ug/ml)两组，每组6只进行试验。按250ug/kg将枸橼酸舒芬太尼的透皮制剂(本发明实施例1制备的样品)，贴于A组动物的后背上部，确保透皮贴与皮肤完全接触；B组动物经静脉注射250ug/kg的注射液。给药结束后A组的取血点为：0.083、0.25、0.5、1、1.5、2、3、6、9、12、15、18、21、24、30h；B组的取血点为：0.083、0.167、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6h。在这些时间点采集猫静脉全血约0.4ml。血样采集后，置于放有肝素钠的抗凝管中(1000IU/ml，约10μl)，4℃、4000rpm离心5min，分离血浆并用LC-MS/MS的方法检测血浆中主药的浓度。使用WinNonlin(V6.2)计算主要代谢动力学参数t1/2，Tmax，Cmax，AUC。
实验结果(见图7)如下：
表1.式(I)化合物透皮帖和注射液组给药后动物体内需要的代谢动力学参数
Figure BDA0001915403190000181
Figure BDA0001915403190000191
比较舒芬太尼及其药学上可接受的盐透皮制剂和注射液组在猫体内的药代动力学参数t1/2、Tmax、Cmax、AUC后发现，与注射液相比，生物利用度基本一致，但透皮制剂组具有一定的缓释功能，能在一定程度上延长药物的作用时间，减少用药次数。
实施例14本发明透皮给药系统对皮肤反应测试
皮肤反应等级
等级4：红斑，起泡和大疱形成
等级3：红斑，起泡；无大疱
等级2：红斑覆盖全部贴剂区域；没有起泡
等级1：轻微红斑覆盖小于整个贴剂区域
等级0：在贴剂部位最小或没有反应
取本发明实施例1-10的样品各2份，分别贴于20只背部脱毛的大鼠，24小时后，发现实施例1-10的产品没有皮肤刺激，等级为0。
实施例15枸橼酸舒芬太尼的DSC、X-粉末衍射检测
分别取枸橼酸舒芬太尼、枸橼酸舒芬太尼与Soluplus形成微粒以及枸橼酸舒芬太尼与Soluplus的物理混合物进行DSC、X-粉末衍射进行检测，结果如图1～图5所示。从图中可以看出，经热熔挤出后，舒芬太尼及其药学上可接受的盐由多晶型态转变为了无定形态，且比普通的枸橼酸舒芬太尼无定型形态稳定，有利于药品的储存，更有利于药物的吸收，在制剂研究中也证明了该无定形态的稳定。
检测条件：
粉末X射线衍射(PXRD)
仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：10°/min
差示扫描量热法(DSC)
仪器：Pyris 1热分析仪(美国PerkinElmer公司)
对比例1枸橼酸舒芬太尼化合物(多晶型X-粉末衍射图谱如图3所示)透皮贴的制备
(1)将枸橼酸舒芬太尼0.25g，大豆卵磷脂0.2g、胆固醇0.03g、无水乙醇3g、水1.77g；
(2)将大豆卵磷脂、胆固醇、舒芬太尼及其药学上可接受的盐微粒溶解于无水乙醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在300r/min条件下搅拌并加入蒸馏水，加入完毕后继续搅拌1.5h，然后冷却至室温即得舒芬太尼及其药学上可接受的盐的醇脂质体。
(4)透皮贴剂的制备：
加入上述步骤(3)制备的醇脂质体0.01g、月桂氮
Figure BDA0001915403190000201
酮(Azone)0.7g，抗氧剂10100.29g搅拌溶解，与丙烯酸3g超声混合均匀，然后与聚乙烯吡咯烷酮4g、羟丙甲纤维素2g加热至60℃混合均匀，干燥除去有机溶剂即乙醇，冷却后涂布于防粘层(Scotchpak)上，涂布厚度为100μm，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为4cm2的含有该化合物的透皮贴剂。
图3晶型制备方法：
10g枸橼酸舒芬太尼加于50ml甲醇和丙酮(4：1)的混合液中，加热回流至溶解，倒入冰的异10ml丙醇中，析出固体，过滤并用冰乙酸乙酯洗涤；60℃减压干燥，得6.9g，进行X-粉末衍射检测，得图3所示晶型。本申请中采用枸橼酸舒芬太尼上述晶型作为API(活性成分，或原料药)。
对比例2枸橼酸舒芬太尼(多晶型X-粉末衍射图谱如图3所示)透皮贴的制备(现有技术)
本发明人参照专利CN107106552A实施例1的制备方法，将枸橼酸舒芬太尼制备为透皮贴剂，其制备方法如下：
加入枸橼酸舒芬太尼(0.2500g)和40:60的甲醇/乙酸乙酯的共混物(0.4766g)，并且混合直到所有的舒芬太尼溶解以形成舒芬太尼溶液。将月桂酸甲酯(2.6549)和溶剂化共聚物(28.2867g丙烯酸异辛酯/丙烯酰胺93:7共聚物，31.2％固体，在乙酸乙酯/甲醇91:9中)加入到舒芬太尼溶液中，并混合直至获得均匀的涂布制剂。将涂层制剂以230微米(μm)的湿厚度刮涂到剥离衬垫(SCOTCHPAKTM9742含氟聚合物涂布的剥离衬垫；可从3M公司(3MCompany)获得)上。将涂布的衬垫在43℃下烘干2分钟，然后在63℃下烘干4分钟。将涂布的衬垫层压到背衬(SCOTCHPAKTM9732聚酯膜层压体；可从3M公司(3M Company)获得)上以形成整体透皮贴剂层压体。
实施例16对比不同样品的枸橼酸舒芬太尼透皮贴在猫体内的药代动力学
试验选用18只猫，雌雄各半，随机分为三组，分别为枸橼酸舒芬太尼样品组(A组，本申请实施例1)、枸橼酸舒芬太尼样品组(B组，对比例1)和现有技术枸橼酸舒芬太尼样品组(C组，对比例2)，每组6只进行试验。将含有250ug/kg不同样品的枸橼酸舒芬太尼透皮制剂，分别贴于A、B、C三组动物的后背上部，确保透皮贴与皮肤完全接触。给药结束后A、B、C三组的取血点为：0.083、0.25、0.5、1、1.5、2、3、6、9、12、15、18、21、24、30h。在这些时间点从采集猫静脉全血约0.4ml。血样采集后，置于放有肝素钠的抗凝管中(1000IU/ml，约10μl)，4℃、4000rpm离心5min，分离血浆并用LC-MS/MS的方法检测血浆中主药的浓度。使用WinNonlin(V6.2)计算主要代谢动力学参数t1/2，Tmax，Cmax，AUC。
实验结果(见图8)如下：
表8.不同样品舒芬太尼透皮帖给药后动物体内的药代动力学参数
Figure BDA0001915403190000221
比较不同样品舒芬太尼及其药学上可接受的盐透皮制剂在猫体内的药代动力学参数t1/2、Tmax、Cmax、AUC后发现，猫对A组枸橼酸舒芬太尼透皮贴的吸收速度较B、C两组的快，且A组透皮贴在猫体内的AUC面积高于B、C两组。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (14)

1.一种透皮给药的药物组合物，所述药物组合物包含舒芬太尼或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂，其中，所述高分子分散载体材料为聚维酮或聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；任选地，所述增熔剂选自聚乙二醇；所述药物组合物的制备方法包括：将所述舒芬太尼或其药学上可接受的盐与高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂混合、再经热熔挤出并微粉化，得到所述舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒；所述的热熔保护剂为硬脂酸镁或滑石粉；所述热熔挤出的温度为100～180℃；并且所述药物组合物的制备方法还包括：将所述舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒制备成醇脂质体，该醇脂质体与透皮吸收促进剂、抗氧剂搅拌溶解；再与压敏胶混合均匀，然后与高分子骨架载体材料混合；干燥除去醇脂质体中的低分子有机醇，涂布于防粘层上，然后覆盖上背衬层；这里，所述醇脂质体由所述舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒、磷脂、胆固醇、低分子有机醇和水组成；并且所述透皮给药药物组合物为透皮贴剂，所述透皮贴剂还包括防粘层和背衬层。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述舒芬太尼的药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、乙磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、或(S)-樟脑磺酸盐、或甲磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述聚乙二醇分子量为2000-6000。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，在所述舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒中，舒芬太尼或其药学上可接受的盐的重量百分比为5～70％，高分子分散载体材料的重量百分比为15～40％，热熔保护剂的重量百分比为1～3％，增熔剂的重量百分比为10～60％。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒的直径为100～300nm。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒的直径为100～200nm。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒的直径为150～250nm。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的低分子有机醇选自乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或几种；
任选地，所述的磷脂选自大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或几种；
任选地，所述的高分子骨架载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、羟甲基纤维素、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸树脂、和羧甲基纤维素钠中的一种或几种；
任选地，所述抗氧剂选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯、双(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)硫醚、对苯二胺、二氢喹啉、双十二炭醇酯、双十四炭醇酯和双十八炭醇酯中的一种或几种。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为透皮贴片，在所述药物组合物中，舒芬太尼或其药学上可接受的盐的含量为1～900μg/贴片。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为透皮贴片，在所述药物组合物中，舒芬太尼或其药学上可接受的盐的含量为25～300μg/贴片。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将舒芬太尼或其药学上可接受的盐与高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂混合、再经热熔挤出并微粉化，得到舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒；
(2)将步骤(1)得到的微粒制备成醇脂质体。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，所述微粒的制备方法包括：
(i)将舒芬太尼或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，混合均匀，制得物理混合物，任选地加入增熔剂；
(ii)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100～180℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(i)得到的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其中，所述醇脂质体的制备方法包括以下步骤：
(i')称取磷脂、胆固醇、低分子有机醇、舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒和水；
(ii')将磷脂、胆固醇、舒芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒溶解于低分子有机醇中，加热至30～45℃使其溶解得混合溶液；
(iii')将步骤(ii')中得到的混合溶液在搅拌条件下加入水，加入完毕后继续搅拌1.2～3.0h，然后冷却至室温即得所述醇脂质体。
14.权利要求1-10中任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗带状疱疹后遗神经性疼痛药物中的应用。
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