DE69903291T2 - Synthese von morphin-6-glucuronid - Google Patents

Synthese von morphin-6-glucuronid

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zum Synthetisieren von Morphin-6-Glucuronid (M6G) und Intermediärprodukten dafür.
  • Die Synthese von M6G von 3-Acetylmorphin und Methyl-2-α- bromo-3,4,5-tri-O-acetylglucuronat wird von Lacy, C., et al. beschrieben (Tetrahedron Letters, 36 (22), (1995), 3949- 3950).
  • Hidetoshi, Y. et al., (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, JP, TOKYO, 16 (11), (1968), 2114-2119) beschreiben die Synthese von M6G durch die Reaktion von 3-Acetyl-Morphin mit einem Bromderivat von Glucuronsäure, um ein Methyl[3- acetylmorphin-6-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D- glucopyranosidjuronat-Intermediärprodukt zu bilden, das anschließend zu M6G hydrolysiert wird.
  • Die WO93/05057 offenbart die Herstellung von M6G durch die Reaktion von 3-Acetyl-Morphin mit Methyl-1α-bromo, 1- Desoxy, 2,3,4-tri-O-Acetyl-D-glucopyranuronat und anschließende Hydrolyse des resultierenden Intermediärprodukts zu M6G.
  • Bei der Synthese von M6G besteht das zu lösende Hauptproblem darin, die Glykosidverknüpfung mit sehr hoher β- Selektivität zu erhalten, da bisherige Verfahren das α-Anomer produzieren.
  • Ein Verfahren zur Erzielung hoher β-Selektivität ist die Verwendung von Trichlorimidat als Austrittsgruppe, wie in der WO 93/03051 beschrieben wird: Fig. 1 (Salford Ultrafine Chemicals and Research Limited).
  • Orthoester können ohne weiteres von ihren jeweiligen Bromiden¹ synthetisiert werden. In der Literatur² wird von einer Reaktion zwischen Glucuronatorthoester (2) und dem Zuckerderivat (3), katalysiert durch Lutidiniumperchlorat³ (4), berichtet (Schema 1). Schema 1
  • Als diese Reaktion mit t-Butylorthoacetat (5) und Cyclohexanol (6 Äquivalente) wiederholt wurde, wurde das gewünschte Produkt (6) mit einer Ausbeute von 9% isoliert. Zwei andere Produkte, die ebenfalls nahelegten, dass sie das gewünschte Produkt waren, allerdings mit dem Verlust einer Acetylgruppe, wurden mit einer kombinierten Ausbeute von 43% isoliert (Schema 2). Schema 2
  • Als 1,2 Äquivalente von 4-tert-Butylcyclohexanol verwendet wurden, wurde die gewünschte Verbindung (7) mit einer Ausbeute von 17% gewonnen. Andere von der Reaktion gewonnene Verbindungen schienen ebenfalls die gewünschten Peaks im NMR zu enthalten, erwiesen sich aber nach einer weiteren Untersuchung als das Produkt der Transorthoveresterung (8) (Schema 3). Schema 3
  • Reaktion von Orthoester (5) mit geschütztem Morphin
  • Zunächst wurden 1,2 Äquivalente von 3-TBS-geschütztem Morphin und Orthoester (5) in Chlorbenzol gelöst, die Hälfte des Lösungsmittels wurde abdestilliert und anschließend wurden 0,1 Äquivalente von Lutidiniumperchlorat (4) in Chlorbenzol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde kontinuierlich abdestilliert, während frisches Lösungsmittel zugegeben wurde, und nach 2,5 Stunden wurde eine weitere Verbindung mit ähnlichen TLC-Eigenschaften wie das geschützte Morphin gebildet. Im Rahmen einer Aufarbeitung und Chromatographie wurde eine Verbindung erhalten, die dem transorthoveresterten Material (9) entsprach. Das gewünschte Material wurde nicht gewonnen (Schema 4). Schema 4
  • Dieses Produkt (9) wurde wieder den Reaktionsbedingungen ausgesetzt (0,1 Äquivalente von Lutidiniumperchlorat und geschütztem Morphin in rückflusskochendem Chlorbenzol), wobei sich nach 4 Stunden keine neuen Produkte bildeten. Zwei weitere Reaktionen wurden mit zwei Äquivalenten von Orthoester (5) und 0,2 Äquivalenten von Lutidiniumperchlorat und 1 Äquivalent von Orthoester (5) und 1,2 Äquivalenten von Lutidiniumperchlorat ausprobiert, allerdings gingen aus beiden unterschiedliche Orthoester-Ausbeuten (9) hervor.
  • Wir sind zu dem Schluss gelangt, dass eine andere, sperrigere Alkylgruppe auf dem Orthoester nötig war, um einen Angriff dort zu verhindern. Zunächst wurde die Isopropylgruppe untersucht. Mit der ersten Reaktion, einer Perisobutyrylierung, konnte jedoch keine Verbindung erzeugt werden, die von Benzin rekristallisierte, so dass die α- und β-Anomere nicht getrennt werden konnten. Folglich lenkte man die Aufmerksamkeit auf die Pivaloylgruppe.
  • Die Erfindung wird ausführlicher unter Bezugnahme auf Begleitfigur 2 beschrieben, die eine Zusammenfassung eines Reaktionsschemas gemäß der Erfindung zum Synthetisieren von M6G darstellt.
  • Synthese des perpivalierten Glucuronids
  • Die Synthese von perpivaliertem Glucuronid erwies sich zunächst als schwierig und erbrachte eine Mischung aus 3 und 4 nichtperpivaliertem Material (Schema 5). Schema 5
  • Nachforschungen in der Literatur ergaben, dass Glucose durch 3-stündiges Erwärmen der Reaktion auf Rückfluss und anschließendes 7-tägiges Rühren perpivaliert werden kann.
  • Als diese Reaktion auf ringgeöffnetem Glucurono-3,6- lacton (Schema 6) wiederholt wurde, wurde ein perpivaliertes Produkt (10) durch Kristallisieren des Rohproduktes von MeOH (oder EtOH) und Wasser und Trocknen der Kristalle durch Auflösen in DCM, Abscheiden von eventuell vorhandenem Wasser, Trocknen und dann Verdampfen der organischen Lage mit einer Produktausbeute von 29-52% erhalten, was eine wesentliche Verbesserung gegenüber vorherigen Ausbeuten im Rahmen dieses Schrittes war. Schema 6
  • DMAP wurde zur Unterstützung der Perpivalation zugegeben, obschon es keinen Beweis dafür gibt, dass dies notwendig ist. Die Abweichung bei den angegebenen Ausbeuten ist wahrscheinlich auf die MeOH-Menge zurückzuführen, die im ersten Schritt übrigbleibt. Die angegebene hohe Ausbeute (52 %) wurde durch die Verwendung von 6 (anstelle von 5) Äquivalenten von tBuCOCl erhalten. Eine leichte Färbung des Endprodukts erwies sich im nächsten Schritt nicht von Nachteil, da nach einem Silikastopfen und einer Rekristallisation reine weiße Kristalle gewonnen wurden.
  • Synthese des Orthoesters (6)
  • Die Umwandlung des perpivalierten Materials (10) in α- Bromid (11) erforderte eine sanfte Erwärmung (auf etwa 35ºC), um das Substrat im Reaktionsgemisch zu lösen. Die Reaktion lief gemäß TLC-Analyse sehr sauber und zeigte eine Punkt-zu- Punkt-Umwandlung. Versuche zur Reduzierung der verwendeten HBr-Menge auf fünf Äquivalente führten zu einer unvollständigen Umwandlung des Ausgangsmaterials, so dass 12 Äquivalente wie zuvor verwendet wurden. Das Produkt kristallisierte langsam von EtOH/Wasser oder MeOH/Wasser und erbrachte lange weiße Kristalle mit einer Ausbeute von 52-78 %. Eine hohe Ausbeute wurde stets mit frischem HBr/AcOH erzielt. Die Kristalle wurden getrocknet, indem sie wieder in Dichlormethan gelöst wurden, das Wasser abgeschieden und die organische Lage getrocknet und verdampft wurde.
  • Der Orthoester (12) wurde mit einer Ausbeute von 63-81% gewonnen, indem ein 1 : 1-Gemisch von EtOH : Collidin bei 70ºC (Ölbadtemperatur) mit Bromid (11) und 0,8 Äquivalenten von Et&sub4;NBr gerührt wurde (Schema 7). Das Produkt kristallisiert ohne weiteres von EtOH/Wasser Wasser oder MeOH/Wasser als weiße Kristalle, wobei noch immer eine Spur von Collidin vorhanden ist (am Geruch erkennbar!), die die nächste Reaktion allerdings nicht beeinflusst. Ein interessantes Nebenprodukt aus dieser Reaktion (zu etwa 10% gewonnen) ist das Ergebnis eines EtOH-Angriffs der anomeren Position, um das β-Anomer (13) zu erhalten. Auch hier hatte die schwierige Trocknung der Kristalle zur Folge, dass sie in Benzin (40-60) gelöst wurden, das Wasser abgeschieden und die organische Lage getrocknet und verdampft wurde. Schema 7
  • Synthese von 3-pivaliertem Morphin (14)
  • Eine selektive Deprotonierung des Phenol-OH von Morphin wurde mit NaH erreicht (überraschenderweise stellte sich heraus, dass das Anion in THF löslich ist); Trimethylacetylchlorid wurde tropfenweise zugegeben, um das gewünschte Produkt nach der Rekristallisation von MeOH/Wasser zu erhalten (Schema 8). Auch hier hatte die schwierige Trocknung der Kristalle zur Folge, dass sie in Dichlormethan gelöst wurden, das Wasser abgeschieden und die organische Lage getrocknet und verdampft wurde, um ein weißes Pulver mit einer Ausbeute von 81% zu erhalten. Schema 8
  • Es wurden 1,1 Äquivalente von Trimethylacetylchlorid verwendet, allerdings führte dies zu einem gewissen Anteil an dipivaliertem Morphin, dessen Rekristallisation sich getrennt von monopivaliertem Morphin (14) oder dem geschützten M6G (16) als schwierig erwies. In Zukunft wäre es daher von Vorteil, 1 Äquivalent von Trimethylacetylchlorid zu verwenden.
  • Synthese von Lutidiniumperchlorat (15)
  • Diese wurde einfach durch die Zugabe von wässriger Perchlorsäure in eine Etherlösung von Lutidin (überschüssig, da dies in der Et&sub2;O-Lage verbleibt) (Schema 9) und Verdampfen des Wassers erreicht, bis sich Kristalle ausbildeten, die durch Filtration aufgefangen wurden. Schema 9
  • Die Kristalle sind zerfließend und müssen daher vor der Verwendung unter hohem Unterdruck getrocknet werden.
  • Es wurden noch andere Säurekatalysatoren in der folgenden Kopplungsreaktion untersucht, allerdings ohne Erfolg. Diese Verbindung zeigte jedoch keine Abbautendenzen, wodurch sowohl eine Wärme- als auch Stoßbeständigkeit nachgewiesen wurde, so dass beim Scale-up keine Probleme auftreten dürften.
  • Kopplung des Orthoesters (12) mit 3-pivaliertem Morphin (14)
  • Eine Kopplung des Orthoesters (12) mit 1,1 Äquivalenten von 3-pivaliertem Morphin (14) wurde dadurch erreicht, dass alle 15 Minuten 0,1 Äquivalente von Lutidiniumperchlorat (15) zugegeben wurden, bis 1,2 Äquivalente zum destilliertem Chlorbenzol zugegeben waren. Die Reaktion wurde dann unter Rückfluss weitere 2 Stunden gerührt, um ein Gemisch aus 3- pivaliertem Morphin (14), geschütztem M6G (16) und weit weniger polaren Materialien zu erhalten. Durch eine Aufarbeitung und Rohreinigung durch Chromatographie wurden geschütztes M6G (16) und 3-pivaliertes Morphin (14) gewonnen, das durch Rekristallisation von MeOH/(Wasser, geringe Menge) gereinigt wurde, um (16) mit einer Ausbeute von 29% zu erhalten (ohne nachweisbare Menge von α-Anomer oder transorthoverestertem Material aus NMR-Analyse) (Schema 10). Schema 10
  • Diese Ausbeute ist die größte von dieser Reaktion erhaltene Menge, so dass weitere Verbesserungen möglich sind. Lutidiniumperchlorat (15) wurde alle 15 Minuten zugegeben, wenn sich ein Feststoff von dem Reaktionsgemisch zu kristallisieren schien (vermutlich das 3-pivalierte Morphinperchlorat), und als kein weiterer Katalysator zugegeben wurde, erwies sich das Hauptprodukt als das transorthoveresterte Material (ähnlich dem Orthoester (9) in Schema 14). Als 1,2 Äquivalente von Lutidiniumperchlorat (15) direkt zur Reaktion gegeben wurden, wurden nur 6% an gekoppeltem Material erhalten (vermutlich da das gesamte 3- pivalierte Morphin aus der Reaktion als Perchloratsalz entfernt worden war). Das Hauptproblem bei der Zugabe des Katalysators ist seine Unlöslichkeit in Chlorbenzol bei einer Temperatur von weniger als etwa 100ºC. Wenn es im großtechnischen Maßstab möglich ist, Lutidiniumperchlorat (15) zu Chlorbenzol bei 100ºC zu geben, dann ist nicht nur die Zugabe des Katalysators einfacher, sondern es werden auch höhere Ausbeuten erzielt. Die Reaktion muss außerdem zwei weitere Stunden unter Rückfluss erhitzt werden, nachdem das gesamte Lutidiniumperchlorat (15) zugegeben wurde, um zu bewirken, dass sich das transorthoveresterte Material zum erwünschten Material umgruppiert.
  • Globale Schutzaufhebung bei geschütztem M6G (16)
  • Eine Erwärmung von geschütztem M6G (16) in MeOH bis zu seiner Auflösung vor der Zugabe von Wasser (durch das es aus dem Reaktionsgemisch kristallisiert) und Ca(OH)&sub2; scheint die sanfteste Art und Weise zur Durchführung dieser Reaktion zu sein. Im Anschluss an einen dreitägigen Rührvorgang erbrachte die Reaktion gemäß TLC-Analyse M6G (17) und Morphin (Schema 11). Schema 11
  • Die Reaktion lief aufgrund der Unlöslichkeit von Ca(OH&sub2;) in Wasser recht langsam ab; als die Reaktion jedoch gemäß TLC-Analyse für beendet gehalten wurde, wurden 6,5 Äquivalente von Schwefelsäure zugegeben oder bis die Reaktion einen pH-Wert von 4 erreichte. Das so gebildete CaSO&sub4; wurde abfiltriert und die ebenfalls erzeugte Trimethylessigsäure wurde durch Waschen des Filtrats mit DCM entfernt. Das Verdampfen des Wassers erwies sich aufgrund einer übermäßigen Schaumbildung als schwierigster Teil dieser Reaktion. Ein Teil des CaSO&sub4; verblieb im Filtrat; es wurde entfernt, indem MeOH zugegeben wurde, um es auszukristallisieren. Der nach dem Verdampfen des gesamten Wassers entstandene Rückstand wurde durch wiederholtes Waschen mit MeOH gereinigt, da M6G in MeOH praktisch unlöslich ist, während Morphin darin löslich ist. Das im Rohrückstand vorhandene Morphin kam wahrscheinlich deshalb dort an, weil das dipivalierte Morphin die Kopplungsreaktion durchlief und in diesem letzten Schritt dann sein Schutz zu Morphin aufgehoben wurde. Durch die Verwendung von genau 1 Äquivalent von Trimethylacetylchlorid wird das dipivalierte Morphin hoffentlich eliminiert, so dass eine Reinigung von M6G noch leichter und die Ausbeute für den letzten Schritt erhöht wird.
  • Die Erfindung wird nachfolgend ausführlicher nur beispielhaft beschrieben. 1. Beispiel Methyl-1-β,2,3,4-tetra-O-pivaloylglucuronat
  • Glucurono-6,3-lacton (147 g, 0,8 Mol) wurde als eine Suspension in Methanol (1 l, nicht getrocknet) unter Stickstoff gerührt. Eine katalytische Menge von Natriummethoxid (147 mg, 2,6 mmol) wurde zur Suspension gegeben, und nach 2 Stunden war der größte Teil der Suspension noch immer präsent. Die Reaktion lief sehr langsam bei Raumtemperatur (~ 18ºC) ab, wurde jedoch bei Erwärmung merklich schneller, so das die Reaktion folglich behutsam auf ~ 25ºC erwärmt wurde. Nach weiterem einstündigem Rühren war der größte Teil der Suspension aufgelöst und hinterließ eine klare gelbe Lösung, die dann verdampft wurde. Der Rückstand war ein Feststoff, der unter Vakuum zur Schaumbildung neigte, wodurch eine Entfernung des gesamten Methanols schwierig war. Chloroform (400 ml), gefolgt von 6 Äquivalenten von Pyridin (400 ml, 4,8 Mol) und einer katalytischen Menge von N,N- Dimethyl-4-aminopyridin (4 g) wurde dann zum Rückstand gegeben, der sich in diesem Gemisch langsam auflöste. Die Lösung wurde mit einer magnetischen Rührplatte und einem "Floh" gerührt, allerdings würde aufgrund der Probleme in Verbindung mit dem kontinuierlichen Rühren dieses Reaktionsprodukts ein mechanischer Überkopfrührer in diesem Stadium bevorzugt. Das Reaktionsprodukt wurde dann auf 0ºC abgekühlt, und es wurden 5 Äquivalente von Trimethylacetylchlorid (500 ml, 4 Mol) allmählich zugegeben, dabei ließ man das Reaktionsprodukt nicht auf eine Temperatur über ~ 8ºC erwärmen. Die gelb/orange Lösung wurde auf die Zugabe des ersten Teils Trimethylacetylchlorid hin farblos, und nachdem etwa die Hälfte des Volumens zugegeben worden war, wurde ein weißes Präzipitat beobachtet (pyr.HCl). Nach Abschluss der Zugabe wurde das Reaktionsprodukt über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt; während dieses Zeitraums wurde das Reaktionsprodukt schwarz, wobei das weiße Präzipitat noch immer vorhanden war. Eine TLC-Analyse ergab, dass das gewünschte Produkt erzeugt worden war (Rf 0,5, 1 : 1 Et&sub2;O : Benzin), allerdings blieb ein gewisser Teil an ungeschütztem Mono-Material übrig (Rf 0,3 und 2,8, 1 : 1 Et&sub2;O : Benzin). Man ließ das Reaktionsprodukt dann über 3 Stunden lang auf Raumtemperatur und dann weiter auf 0ºC abkühlen, bevor Methanol allmählich zugegeben wurde (dadurch wird das überschüssige Trimethylacetylchlorid abgeschreckt, um Methyltrimethylacetat zu erhalten, das mit dem Lösungsmittel abgedampft wird). Die schwarze Lösung wurde dann in einen 2 Liter fassenden Trenntrichter gegossen und mit Wasser (600 ml), 1M HCl (2·600 ml), Wasser (600 ml) und gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; (2·600 ml) gewaschen. Die organische Lage wurde dann mit MgSO&sub4; getrocknet und durch etwa 5 cm Silika auf einem Sintertrichter geleitet (wodurch eine schwarze Basislinienverbindung entfernt wurde). Die Silika wurde mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen, und die kombinierten Filtrate verdampften und hinterließen ein schwarzes viskoses Öl, das in Ethanol (~ 1 l) wieder aufgelöst wurde; Wasser wurde zugegeben, bis die Lösung trüb wurde (~ 500 ml). Es wurde noch mehr Ethanol zugegeben, bis sich die trübe Lösung klärte, und die Lösung wurde zum Kristallisieren über Nacht stehen gelassen. Die gelben Kristalle wurden in Dichlormethan (300 ml) gelöst und eventuell überschüssiges Wasser würde durch Abscheidung entfernt, die Dichlormethanlage wurde dann getrocknet und verdampft.
  • Das weiße Pulver (113,5 g, 26%) wurde dann in der nächsten Reaktion verwendet. Methyl-1-desoxy-1-α-bromo-2,3,4-tri-O-pivaloylglucuronat
  • Methyl-1(β),2,3,4-tetra-O-pivaloylglucuronat (108,5 g, 0,2 Mol) wurde in Eisessigsäure (500 ml) (mithilfe einer leichten Erwärmung) gelöst und in ein kaltes Wasserbad gegeben. 12 Äquivalente von 33% HBr in Essigsäure (500 ml, 2,9 Mol) wurden dann in einer Rate zugegeben, die erforderlich ist, damit die Essigsäure nicht gefriert, ohne dass die Reaktion zuviel Wärme abgibt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, ließ man das Reaktionsprodukt auf Raumtemperatur erwärmen. Übrigbleibender weißer Feststoff (Ausgangsmaterial) wurde durch sanftes Erwärmen des Reaktionsprodukts gelöst, wonach man das Reaktionsprodukt wieder abkühlen ließ und über Nacht rührte. Die orange/braune Lösung wurde dann vorsichtig in Dichlormethan (500 ml)/ Wasser (500 ml) gegossen, die organische Lage wurde abgeschieden und mit Wasser (500 ml) und gesättigtem NaHCO&sub3; (500 ml) gewaschen (behutsam, um eine zu rasche Entwicklung von CO&sub2; zu verhindern). Die organische Lage wurde dann getrocknet (MgSO&sub4;) und durch etwa 2 cm Silika geleitet, die Silika wurde mit mehr Dichlormethan (50 ml) gewaschen und die kombinierten Filtrate wurden verdampft (dabei achtete man darauf, dass das gesamte Dichlormethan entfernt wurde). Der Rückstand wurde dann in EtOH (~ 400 ml) gelöst und es wurde Wasser zugegeben, bis das Reaktionsprodukt trüb wurde. Es wurde noch mehr Ethanol zugegeben, bis sich die Lösung gerade klärte; man ließ das Produkt über Nacht kristallisieren und fing die Kristalle durch Filtration auf. Die Kristalle wurden in Dichlormethan gelöst und die organische Lage von eventuell übrigbleibendem Wasser getrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft.
  • Das weiße Pulver (76 g, 72%) wurde dann in der nächsten Reaktion verwendet. Methyl-1α,2-ethylorthopivalat-3,4-di-O-pivaloylglucuronat
  • Methyl-1-desoxy-1-α-bromo,2,3,4-tri-O-pivaloylglucuronat (69 g, 0,13 Mol) wurde in Collidin (300 ml) (vorgetrocknet durch Destillation auf aktivierten 3Å-Sieben) und Ethanol (300 ml) (vorgetrocknet durch Destillation von NaOEt auf aktivierten 3Å-Sieben) gelöst. 0,8 Äquivalente von vorgetrocknetem Tetraethylammoniumbromid (22 g, 0,1 Mol) wurden dann zur Reaktion gegeben, die über Nacht bei 60ºC (Ölbadtemperatur 70ºC) gerührt wurde. Das Reaktionsprodukt wurde dann abgekühlt, in Dichlormethan (500 ml)/Wasser (500 ml) gegossen und die organische Lage getrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft. Das Collidin wurde durch Niederdruckdestillation entfernt (eine vollständige Verdampfung ist nicht nötig), der Rückstand wurde in EtOH (~ 400 ml) gelöst und Wasser wurde zugegeben, bis das Produkt auszukristallisieren begann. Die weißen Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und in Benzin gelöst. Die organische Lage wurde dann von eventuell übrigbleibendem Wasser getrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft.
  • Das weiße Pulver (50 g, 78%) wurde dann in der nächsten Reaktion verwendet. 3'-O-Pivaloylmorphin
  • Morphin (12 g, 42 mmol) wurde portionsweise in eine THF- Suspension (80 ml, Na-getrocknet) von 1,05 Äquivalenten von mit Benzin gewaschenem NaH (60%ige Dispersion in Öl, 1,768 g, 44 mmol) bei 0ºC gegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 1,1 Äquivalente von Trimethylacetylchlorid (5,7 ml, 46 mmol) bei 0ºC zu dem klaren Reaktionsgemisch gegeben, und schließlich fällte ein weißer Feststoff aus der Reaktion aus. Nach 1 Stunde wurden MeOH (10 ml) und dann gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat (100 ml) zum Reaktionsprodukt gegeben, die dann mit Et&sub2;O (2 · 200 ml) extrahiert wurde. Die kombinierten Extrakte wurden mit Lake (200 ml) gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde von MeOH/Wasser rekristallisiert, und die Kristalle wurden in Dichlormethan gelöst und die organische Lage von eventuell übrigbleibendem Wasser getrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft.
  • Das weiße Pulver (12,6 g, 81%) wurde dann in der nächsten Reaktion verwendet. Lutidiniumperchlorat
  • Eine 60%ige wässrige Lösung von Perchlorsäure (29 ml, 0,27 Mol) wurde zu 1,1 Äquivalente von Lutidin (34 ml, 0,29 ml) in Et&sub2;O (250 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 0,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die wässrige Lage getrennt und das Wasser verdampft, bis ein weißer Feststoff aus dem Wasser kristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Et&sub2;O gewaschen, so dass ein weißes kristallines Feststoffprodukt (30 g, 54%) gewonnen wurde. Das Produkt wurde unter hohem Unterdruck getrocknet, bevor es verwendet wurde. Methyl-1β-6'-O-(3'-O-pivaloylmorphin)-2,3,4-tri-O- pivaloylglucuronat
  • Eine Chlorbenzollösung (400 ml) (destilliert von CaH&sub2; auf aktivierten 3Å-Sieben) aus 1,1 Äquivalenten von 3-O- Pivaloyoloxymorphin (8,49 g, 23 mmol) und Methyl-1α,2- ethylorthopivalat-3,4-di-O-pivaloylglucuronat (10 g, 20 mmol) wurde unter Rückfluss erhitzt, um etwa die Hälfte des Lösungsmittels abzudestillieren. 0,1 Äquivalente von Lutidiniumperchlorat (415 mg, 2 mmol) wurden dann zum Reaktionsprodukt gegeben, die sich immer noch unter Rückflusserhitzung befand. Das Reaktionsprodukt wurde anschließend unter Rückflusserhitzung 15 Minuten lang gerührt, wobei Chlorbenzol kontinuierlich abdestilliert und frisches Chlorbenzol zugegeben wurde. Danach wurden weitere 0,1 Äquivalente von Lutidiniumperchlorat (415 mg, 2 mmol) zum Reaktionsprodukt gegeben. Dieser Vorgang wurde alle 15 Minuten wiederholt, bis 1,2 Äquivalente von Lutidiniumperchlorat (5,2 g, 25 mmol) zugegeben worden waren. Das Reaktionsprodukt wurde dann unter Rückflusserhitzung 2 Stunden lang gerührt, wobei Chlorbenzol kontinuierlich abdestilliert und frisches Chlorbenzol zugegeben wurde. Danach wurde die Reaktion abkühlen gelassen und in Dichlormethan (500 ml)/Wasser (500 ml) gegossen, die organische Lage wurde getrennt, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (500 ml) gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde, nachdem ein Teil des Chlorbenzols unter Niederdruck entfernt worden war, auf die Oberseite einer Silikasäule gegeben und mit Diethylether eluiert, um die unpolaren Nebenprodukte zu entfernen, und dann mit 5%igem Methanol in Dichlormethan. Das gewünschte Produkt wurde von 3-Piv-M durch Rekristallisation von MeOH/Wasser getrennt, um ein weißes kristallines Pulver (4,76 g, 29%) zu gewinnen. Morphin-6-Gluconorid
  • Methyl-1β-6'-O-(3'-O-pivalayloxymorphin)-2,3,4-tri-O- pivaloylglucuronat (3,06 g, 3,77 mmol) wurde in MeOH (60 ml) (mithilfe von etwas Wärme) gelöst; anschließend wurden Wasser (7 ml) und dann 6,5 Äquivalente von Calciumhydroxid (1,817 g, 24,5 mmol) zugegeben. Das Reaktionsprodukt wurde zwei Tage lang gerührt, dann wurde Wasser (60 ml) zugegeben, und das Reaktionsprodukt wurde einen weiteren Tag lang gerührt, bis eine TLC-Analyse ergab, dass die Reaktion abgeschlossen war (Rf 0,3, 45% nBuOH; 15% Wasser; 20% Aceton; 10% Essigsäure; 10% einer 5%igen wässrigen Ammoniaklösung). 6,5 Äquivalente von 0,25 M wässriger Schwefelsäure (98 ml, 24,5 mmol) wurden zugegeben (pH 4) und das Reaktionsprodukt wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde dann filtriert, um CaSO&sub4; zu entfernen und der Feststoff wurde mit Wasser (30 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde dann mit DCM (2 · 100 ml) gewaschen, dreiviertel des Wassers wurden verdampft und die gleiche Menge an MeOH zugegeben. Der weiße Feststoff (hauptsächlich CaSO&sub4;) wurde dann filtriert und das Filtrat verdampft. In den Rückstand (1,56 g) wurde MeOH (100 ml) gegeben, der weiße Feststoff wurde filtriert und wiederholt mit MeOH gewaschen, um die gewünschte Verbindung (1,05 g, 60 %) zu erhalten, die, der Literatur zufolge, von H&sub2;O/MeOH rekristallisiert werden könnte (obschon dies auf diesem Material nicht stattfand).
  • Quellenangaben
  • 1. Ein Überblick über Orthoester und ihre synthetischen Applikationen ist in N. K. Kochetkov und A. F. Bochkov, Recent Developments in the Chemistry of Natural Carbon Compounds, Hrsg. R. Bogn r, V. Brucker und Cs. Sz ntay, Akadémiai Kiadó: Budapest, 1971, Bd. 4, S. 77-191 enthalten.
  • 2. H. P. Wessel, L. Labler und T. B. Tschopp. Helv. Chim. Acta., 1989, 72, 1268.
  • 3. Über die Verwendung von 2,6-Dimethylpyridiniumperchlorat (4) wurde als erstes von N. K. Kochetkov, A. F. Bochkov, T. A. Sokolovskaya und V. J. Snyatkova, Carbohydr. Res. 1971, 16, 17 berichtet.

Claims (13)

1. Verfahren zur bevorzugten Synthese des β-Anomers von M6G, umfassend den im Schema 10 dargestellten Schritt:
Schema 10
2. Synthese nach Anspruch 1, umfassend den im Schema 7 dargestellten Schritt:
Schema 7
3. Synthese nach Anspruch 1 oder 2, umfassend den im Schema 6 dargestellten Schritt:
Schema 6
mit bedarfsabhängiger Verwendung von DMAP.
4. Synthese nach einem der vorherigen Ansprüche, umfassend den im Schema 8 dargestellten Schritt:
Schritt 8
5. Synthese nach einem der vorherigen Ansprüche, umfassend den im Schema 9 dargestellten Schritt:
Schritt 9
6. Synthese nach einem der vorherigen Ansprüche, umfassend einen Schritt zur Hydrolyse der Schutzgruppen von Verbindung 16.
7. Synthese nach Anspruch 6, bei der die Hydrolyse der Darstellung im Schema 11 entspricht:
Schema 11
8. Verbindung der Formel (12) nach Anspruch 1 oder ein Derivat davon, zur Verwendung in einem Verfahren nach Anspruch 1.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (10) nach Anspruch 2 oder eines Derivats davon, in einem Verfahren nach Anspruch 2.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (11) nach Anspruch 2 oder eines Derivats davon, in einem Verfahren nach Anspruch 2.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel (14) nach Anspruch 4 oder eines Derivats davon, in einem Verfahren nach Anspruch 1.
12. Verwendung einer Verbindung der Formel (15) nach Anspruch 5 oder eines Derivats davon, in einem Verfahren nach Anspruch 1.
13. Verwendung einer Verbindung der Formel (16) nach Anspruch 1 oder eines Derivats davon, in einem Verfahren nach Anspruch 1.
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