DE19508664C2 - Verwendung von Morphin-3-estern, Morphin-3-ester als solche und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Morphin-3-estern als Morphinanalgetikum unter Vermeidung von Obstipation, Morphin-3-ester als solche und ein Verfahren zur Herstellung der Morphin-3-ester.

Morphin ist ein häufig verwendetes Analgetikum, daß ins­ besondere zur Linderung von chronischen Schmerzen eingesetzt wird. Zur erfolgreichen Schmerztherapie sind konstante Morphinkonzentrationen im Plasma erforderlich. Aufgrund seiner geringen Halbwertszeit wird Morphin in Tabletten, die den Wirkstoff kontrolliert freisetzen können, oder durch Vor­ richtungen, wie Pumpen, zur kontrollierten Wirkstoffabgabe appliziert. Jedoch sind diese Anwendungsformen in der Praxis starken Beschränkungen unterworfen.

Ein anderer Nachteil der Langzeit-Morphingabe besteht im Auftreten von Nebenwirkungen, wie Obstipation, die so ernst­ hafte Ausmaße annehmen kann, daß die Schmerztherapie mit Morphin unterbrochen oder aufgegeben werden muß.

WO 92/08459 A1 offenbart Morphinderivate als Prodrug zur transdermalen Verabreichung. Es werden 3-Morphinester be­ schrieben. Khim.-Farm. Zh. 2/7 (1968), Seiten 627 bis 635 offenbart dichlorierte und andere mit -I-, +M- und -M-Gruppen substituierte Benzoylmorphinester. Farmakol. Toksikol. (Moscow)29/5 offenbart die Verbindung Panibin, einen Nitro­ cyclo-hexansäure-morphinester. WO 93/03051 A1 offenbart Morphin-6-glucuronide als stärker wirksame Morphinderivate.

Das der Erfindung zugrundeliegende Problem besteht zum einen darin, Derivate des Morphins anzugeben, die Retardformen des Morphins darstellen und bei enteraler Applikation nicht zu Wechselwirkungen mit den entsprechenden Darmrezeptoren neigen.

Überraschenderweise wird das der Erfindung zugrundeliegende Problem gelöst durch eine Verwendung von Morphin-3-estern gemäß Anspruch 1. Die erfindungsgemäß zu verwendenden Morphinester weisen eine Halbwertszeit der enzymatischen Hydrolyse von 0,5 bis 12 h unter physiologischen Bedingungen und einer nicht enzymatischen Hydrolyse mit einer Halbwertszeit größer als 24 h in wäßrigem Milieu bei pH-Werten von 6-8, ins­ besondere pH 7 auf.

Die erfindungsgemäßen Morphinester gemäß Anspruch 2 sind insbesondere zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet.

Die erfindungsgemäßen Morphinester besitzen aufgrund ihrer Struktur nur schwache oder fehlende Affinität zum Morphin­ rezeptor. Erst nach Hydrolyse des Esters durch spezifische oder unspezifische Esterasen, die unter physiologischen Bedingungen anwesend sind, wird die aktive Verbindung frei­ gesetzt und kann ihre Wirkung entfalten. Demgegenüber sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber nicht enzy­ matischer Hydrolyse bei pH-Werten, wie sie unter physio­ logischen Bedingungen vorliegen, relativ unempfindlich, was sich durch deren Halbwertszeiten von über 24 Stunden im wäßrigen Milieu bei pH-Werten von 6-8, insbesondere pH 7, ausdrückt.

Die WO 93/03051 beschreibt 3-Morphinester, die als Zwischen­ produkte zur Herstellung von Morphin-6-glucuroniden synthe­ tisiert wurden. Die WO 93/03051 offenbart keine relevanten Daten hinsichtlich der Wirksamkeit der dort beschriebenen 3-Morphinester-Derivate, insbesondere des 3-Pivaloylmorphins, 3-Propionyl- und 3-Isobutyrylmorphins. Auch Daten zur Hydro­ lysegeschwindigkeit unter physiologischen oder anderen Bedingungen werden nicht gegeben.

Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Morphinester dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolysegeschwindigkeit und/oder Disposition des Morphinesters zu esterolytischer Aktivität durch sterische oder elektronische Effekte des Säurerestes des Morphinesters eingestellt wird.

Insbesondere bevorzugt sind Morphinester gemäß Patentanspruch 3, bei denen die Substituenten R³ und R⁴ in o- oder p-Stel­ lung zueinander stehen.

Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft Morphinester mit R² als substituierter oder freier Aminogruppe als β-Amino­ zimtsäureester.

Als besonders bevorzugte Morphinester sind zu nennen: 3-(2-Methylbenzoyl)morphin, 3-(α-Methylcinnamoyl)morphin, 3-(2,6-Dimethylbenzoyl)morphin, 3-(2,6-Dipropylbenzoyl)mor­ phin, 3-(2,6-Diphenylbenzoyl)morphin, 3-(2-Phenylbenzoyl)­ morphin, 3-(2,6-Dimethoxybenzoyl)morphin, 3-(2,6-Diethoxy­ benzoyl)morphin, 3-(2-Cyclohexylbenzoyl)morphin, 3-(α-Methyl- β-dimethylamino-cinnamoyl)morphin, 3-(α-Ethyl-β-dimethyl­ aminocinnamoyl)morphin, 3-(β-Dimethylamino-α-propyl-cinna­ moyl)morphin, 3-(β-Diethylamino-α-methylcinnamoyl)morphin, 3-(β-Dibenzylamino-α-methylcinnamoyl)morphin, 3-(α-Methyl-β- phenylaminocinnamoyl)morphin, 3-(α-Ethyl-4-methoxy-cinna­ moyl)morphin, 3-(4-Ethoxy-α-methyl-β-dimethylaminocinna­ moyl)morphin, 3-(1-Ethylcyclohexyl-1-carbonyl)morphin, 3-(1- Propylcyclohexyl-1-carbonyl)morphin, 3-(1-Phenylcyclohexyl-1- carbonyl)morphin, 3-(1-Naphthylcyclohexyl-1-carbonyl)morphin, 3-(N-Methyl-4-proylpiperidin-4-yl-carbonyl)morphin, 3-(N- Methyl-4-phenylpiperidin-4-ylcarbonyl)morphin, 3-(2-Methyl-2- phenylpropionyl)morphin, 3-(2,2-Diphenylpropionyl)morphin, 3-(2-Ethyl-2-phenylbutyryl)morphin.

Die erfindungsgemäßen Morphinester können als Arzneimittel eingesetzt werden. Das Arzneimittel enthält eine wirksame Menge mindestens einer der erfindungsgemäßen Morphinester inklusive 3-Pivaloylmorphin. Insbesondere können die Morphinester gemäß der Erfindung in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze vorliegen, gegebenenfalls mit weiteren Hilfs- und Trägerstoffen.

Die erfindungsgemäßen Morphinester können insbesondere zur Herstellung eines Morphin-Analgetikums eingesetzt werden, welches die Nebenwirkungen von Morphin-Analgetika gemäß dem Stand der Technik vermeidet. Als gravierende Nebenwirkung sei beispielhaft die Obstipation genannt. Desweiteren können die Morphinester gemäß der Erfindung als eine Retardform von Morphin eingesetzt werden. Diese Retardform kann enteral und/oder parenteral verabreicht werden.

Die in einer Darreichungseinheit zu verabreichende Menge an Morphinester entspricht in etwa 0,5 bis 10 mg pro kg Körper­ gewicht.

Die erfindungsgemäßen Morphinderivate können hergestellt werden durch ein Verfahren gemäß J. Org. Chem. 19, 1409 (1954). Danach wird eine Lösung von Morphinhydrochlorid in Wasser in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat, vorzugsweise mit einem Überschuß der entsprechenden Carbonsäurekomponente des zu bildenden Esters als aktivierte Derivate, wie Säure­ halogenide oder -anhydride, versetzt. Es wird bis zur voll­ ständigen Umsetzung gerührt. Die Reaktion kann beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Der gebildete Morphinester kann insbesondere mit organischen Lösungsmitteln, die überwiegend mit Wasser nicht mischbar sind, extrahiert werden, wie beispielsweise mit Methylen­ chlorid. Das zur Extraktion des Morphinesters verwendete organische Solvens wird abgedampft und der Rückstand auf­ gereinigt, beispielsweise durch Säulenchromatographie an geeigneten Trägern, wie Kieselgel. Diese Methode ist nicht zur Herstellung von von 3-(2,6-Dimethoxybenzoyl)morphin geeignet; sie gelingt vielmehr nach einem gängigen Verfahren mit Hilfe von Pyridin als Base und sc Abtrennung des Mono­ esters.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1 Herstellung von Morphin-3-estern

Eine Lösung von 2 mmol Morphinhydrochlorid wird in 50 ml Wasser in Gegenwart von 5 g Natriumhydrogencarbonat in 3 gleich großen Portionen mit 10 mmol Säurechlorid unter kräftigem Rühren versetzt. Es wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Die Reaktion wird mittels Dünnschicht­ chromatographie an Kieselgel in einem Laufmittelsystem Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak conc = 90/10/0,5 kontrol­ liert, bis keine weitere Umsetzung mehr feststellbar ist. Danach wird der Reaktionsansatz mit Methylenchlorid extra­ hiert, das Extraktionsmittel nach Trocknen über Na₂SO_4sicc abgedampft und der erhaltene Rückstand säulenchromatogra­ phisch an Kieselgel mit einem entsprechenden Laufmittel gereinigt.

Tabelle

Beispiel 2 Herstellung von 3-(2,6-Dimethoxybenzoyl)morphin

Eine Lösung von 285 mg Morphinbase (1 mmol) in 2 ml Pyridin­ base wird unter Rühren und Kühlen mit 500 mg 2,6-Dimethoxy­ benzoylchlorid (2,5 mmol) versetzt und 30 min unter Feuchtig­ keitsausschluß auf dem Wasserbad erhitzt. Anschließend gießt man in Eiswasser, extrahiert dreimal mit je 20 ml Methylen­ chlorid und wäscht die organische Phase gründlich mit Wasser. Nach Trocknen über Na₂SO_4sicc wird i. Vak. eingeengt und der Rückstand sc (Kieselgel, CH₂Cl₂/CH₃OH/NH_3conc 90/10/0,5) ge­ reinigt. Ausbeute 31%, Fp. 192-193°C (Zers.).

Claims (6)

1. Verwendung von Morphin-3-estern mit der nachstehenden Formel (I)
wobei R entweder ein Rest mit der nachstehenden Formel (II)
ist und wobei
R³ und/oder R⁴ = H, wenn
R³ und/oder R⁴ ungleich H ist, dann der jeweils andere Rest unabhängig oder gleichzeitig die folgende Bedeutung hat:
R³ und/oder R⁴ = geradkettiger oder verzweigter Alkylrest (CH₂)_nCH₃ mit n als ganzer Zahl zwischen 0 und 10;
R³ und/oder R⁴ ein substituierter geradkettiger oder verzweigter Alkyl­ rest X-(CH₂)_nCH₃ mit n als ganzer Zahl zwischen 0 und 10, wobei X = O, S ist; (CH₂)_n-X-R⁵, wobei X die vorgenannte Bedeutung hat und R⁵ ein Alkyl-Isoalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalk(-en- oder -in)yl-, Aryl- Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroalkyl oder Cycloheteroalk(-en- oder -in-)yl-Rest ist; X-(CH₂)_n-Y-R⁵, wobei Y = X ist oder Y unabhängig von X die oben für X genannte Bedeutung hat, R⁵ die oben genannte Be­ deutung hat;
R³ und/oder R⁴ = Halogen, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalk(-en- oder -in-)yl, Cycloheteroalk(-en- oder -in-)yl- sowie Aryl- und Hetaryl-Reste mit und ohne ^⊖I- oder ^⊖M-Substituenten sind oder
daß der Rest R in Formel (I) die Bedeutung der nachstehenden Formel (III) hat
wobei R¹ die für R³ und R⁴ genannte Bedeutung hat mit der Maßgabe, daß R¹ entweder gleich mit R³ und/oder R⁴ oder unabhängig davon ist;
R^{2 ⊕}M-, ^⊕I- oder ^⊖I-Substituenten bedeutet oder
daß R ein Cycloalk(-en- oder -in-)yl mit der nachstehenden Formel (IV) ist,
wobei R¹, R³ und/oder R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit der Maßgabe, daß einzelne Cyclohexankohlenstoffatome des Restes R durch Heteroatome wie O und/oder S ersetzt sind oder
daß R durch die Formel (V) wiedergegeben ist
wobei die Substituenten R¹, R³ und/oder R⁴ die oben angegebenen Be­ deutungen haben,
als Morphinanalgetikum unter Vermeidung von Obstipation.

2. Morphin-3-ester mit der nachstehenden Formel (I)
wobei R entweder ein Rest mit der nachstehenden Formel (II)
ist und wobei
R³ und/oder R⁴ ungleich H ist, dann der jeweils andere Rest unabhängig oder gleichzeitig die folgende Bedeutung hat:
R³ und/oder R⁴ = geradkettiger oder verzweigter Alkylrest (CH₂)_nCH₃ mit n als ganzer Zahl zwischen 0 und 10; R³ und/oder R⁴ ein substituierter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest X-(CH₂)_nCH₃ mit n als ganzer Zahl zwischen 0 und 10, wobei X = O, S ist; (CH₂)_n-X-R⁵, wobei X die vorgenannte Bedeutung hat und R⁵ ein Alkyl- Isoalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalk(-en- oder -in-)yl-, - aus­ genommen Panibinyl- und Nitrocyclohexanoyl- -, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroalkyl, - ausgenommen Trifluormethyl- -, oder Cycloheteroalk(-en- oder -in-)yl-Rest ist;
X-(CH₂)_n-Y-R⁵ wobei Y = X ist oder Y unabhängig von X die oben für X ge­ nannte Bedeutung hat, R⁵ die oben genannte Bedeutung hat;
R³ und/oder R⁴ = Halogen, ausgenommen Chlor, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalk (-en- oder -in-)yl, Cycloheteroalk(-en- oder -in-)yl- sowie Aryl und Hetaryl- Reste mit und ohne ^⊖I- oder ^⊖M-Substituenten sind oder
daß der Rest R in Formel (I) die Bedeutung der nachstehenden Formel (III) hat
wobei R¹ die für R³ und R⁴ genannte Bedeutung hat mit der Maßgabe, daß R¹ entweder gleich mit R³ und/oder R⁴ oder unabhängig davon ist;
R^{2 ⊕}M-, ^⊕I- oder ^⊖I-Substituenten bedeutet oder
daß R ein Cycloalk(-en- oder -in-)yl mit der nachstehenden Formel (IV) ist,
wobei R¹, R³ und/oder R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß einzelne Kohlenstoffatome des Restes R durch Heteroatome wie O und/oder S ersetzt sind, - ausgenommen R = Nico­ tinoyl.

3. Morphin-3-ester mit der nachstehenden Formel (I)
wobei R ein Rest mit der nachstehenden Formel (II)
ist und wobei
R³ und/oder R⁴ ungleich H ist, dann der jeweils andere Rest unabhängig oder gleichzeitig die folgende Bedeutung hat:
R³ und/oder R⁴ = geradkettiger oder verzweigter Alkylrest (CH₂)_nCH₃ mit n als ganzer Zahl zwischen 0 und 10; R³ und/oder R⁴ ein substitu­ ierter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest X-(CH₂)_nCH₃ mit n als ganzer Zahl zwischen 0 und 10, wobei X = O, S ist; (CH₂)_n-X-R⁵, wo­ bei X die vorgenannte Bedeutung hat und R⁵ ein Alkyl- Isoalkyl-, Al­ kenyl-, Alkinyl-, Cycloalk(-en- oder -in-)yl-, - ausgenommen Panibinyl- und Nitrocyclohexanoyl- -, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroalkyl, - aus­ genommen Trifluormethyl- -, oder Cycloheteroalk(-en- oder -in)yl-Rest ist;
X-(CH₂)_n-Y-R⁵ wobei Y = X ist oder Y unabhängig von X die oben für X genannte Bedeutung hat, R⁵ die oben genannte Bedeutung hat;
R³ und/oder R⁴ = Halogen, ausgenommen Chlor, Alkenyl-, Alkinyl-, Cy­ cloalk(-en- oder -in-)yl, Cycloheteroalk(-en- oder -in-)yl- sowie Aryl und Hetaryl-Reste mit und ohne ^⊖I- oder ^⊖M-Substituenten sind, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R³ und R⁴ in o- oder p-Stellung zueinander stehen.

4. Morphinester nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R² eine substituierte oder freie Aminogruppe ist und einen β-Aminozimtsäureester darstellt.

5. Morphinester nach einem der Ansprüche 2 bis 4, mit folgender Bezeich­ nung: 3-(2-Methylbenzoyl)morphin, 3-(α-Methylcinnamoyl)morphin, 3-(2,6-Dimethylbenzoyl)morphin, 3-(2,6-Dipropylbenzoyl)morphin, 3-(2,6-Di-phenylbenzoyl)morphin, 3-(2,6-Phenylbenzoyl)morphin, 3-(2,6-Dimethoxybenzoyl)morphin, 3-(2,6-Diethoxybenzoyl)morphin, 3-(2-Cyclohexylbenzoyl)morphin, 3-(α-Methyl-β-dimethylamino­ cinnamoyl)morphin, 3-(α-Ethyl-β-dimethylaminocinnamoyl)morphin, 3-(β-Dimethylamino-α-propyl-cinnamoyl)morphin, 3-(β-Diethylamino- α-methylcinnamoyl)morphin, 3-(β-Dibenzylamino-α-methylcinnamoyl)- morphin, 3-(α-Methyl-β-phenylaminocinnamoyl)morphin, 3-(α-Ethyl-4- methoxy-cinnamoyl)morphin, 3-(4-Ethoxy-α-methyl-β-dimethylamino­ cinnamoyl)morphin, 3-(1-Ethylcyclohexyl-1-carbonyl)morphin, 3-(1- Propylcyclohexyl-1-carbonyl)morphin, 3-(1-Phenyl-cyclohexyl-1-car­ bonyl)morphin, 3-(1-Naphthylcyclohexyl-1-carbonyl)morphin, 3-(N- Methyl-4-proylpiperidin-4-yl-carbonyl)morphin, 3-(N-Methyl-4-phe­ nylpiperidin-4-ylcarbonyl)morphin, 3-(2-Methyl-2-phenylpropionyl)- morphin, 3-(2,2-Diphenylpropionyl)morphin, 3-(2-Ethyl-2-phe­ nylbutyryl)morphin.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 5 durch Veresterung des Morphins an 3-Position mit den entspre­ chenden Esterkomponenten.