DE240075C

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Description

r^RLicHES

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

■ .- M 240075 -KLASSE 12o. GRUPPE

Dr. ADOLF GRÜN und Dr. FRITZ KADE in ZÜRICH.

Verfahren zur Darstellung von Glykol- und Glykolhydrinestern der Diglyceridphosphorsäiiren.

Patentiert im Deutschen Reiche vom 20. August 1910 ab.

Das vorliegende Verfahren ermöglicht die Synthese von Derivaten einer neuen Verbindungsklasse, der »gemischten« Ester der Phosphorsäure mit Diglyceriden einerseits und negativ substituierten Alkoholen andererseits.

Diese Verbindungen der allgemeinen Formel:

(OCOR)₂

ίο Q #5 /OH

OPk=O

^OCH₂-CH₂X

(R = Alkyl, X = Halogen oder Hydroxyl) sind als Zwischenprodukte zur synthesischen Darstellung der Lecithine technisch wichtig und sind auch an sich therapeutisch wertvoll.

Zu ihrer Herstellung kann man von den a, a- oder α, β - Diglyceridphosphorsäureestern ausgehen, die nach Hundeshagen durch Einwirkung von Phosphorsäuren oder Phosphorsäureanhydrid auf die Diglyceride erhalten werden (T. Hundeshagen, Journal für prakt. Chemie [2] 28, 219, 1883).

Diese Diglyceridphosphorsäuren, die primären Ester, werden durch Behandeln mit Äthylenglykol oder Glykolhalogenhydrinen, auch Äthylenhalogeniden, allein oder bei Gegenwart eines Wasser- bzw. Chlorwasserstoff entziehenden Mittels (wie Kupfersulfat, Phosphorpentoxyd usw.) weiter esterifiziert, d. h.

es wird ein zweites Wasserstoffatom der Phosphorsäure durch ein Radikal, C₂ H_i X, ersetzt, so daß sekundäre Ester entstehen.

Es ist nicht nötig, von den reinen Orthophosphorsäureestern der Diglyceride auszugehen, vielmehr können die Gemenge von Ortho-, Meta- und Pyrophosphorsäureestern, welche sich bei der Einwirkung von Phosphorsäur eanhydrid auf Diglyceride bilden, mit Glykol oder Glykolchlorhydrinen direkt in die gemischten Ester der Orthophosphorsäure umgewandelt werden.

Diese gemischten Phosphorsäureester bilden sich ferner auch neben geringen Mengen anderer Produkte bei gleichzeitiger Einwirkung von Phosphorsäureanhydrid, Diglyceriden und Glykol oder Glykolhalogenhydrinen aufeinander und können aus dem Reaktionsgemisch leicht abgeschieden werden.

Beispiele:

I. 10 Teile α, β - Distearin werden bei Wasserbadwärme erst geschmolzen und dann in die erstarrende Masse 1 Teil Phosphorsäureanhydrid in kleinen Anteilen eingerührt.

Nach genügender Einwirkung, welche je nach der absoluten Menge des Reaktionsgemisches verschiedene Zeit erfordert, fügt man mindestens 1,3 Teile Äthylenchlor hydrin partienweise zu, rührt erst und knetet dann bis zum vollkommenen Erstarren.

Wird die Masse nunmehr vorsichtig erwärmt, so schmilzt sie, ohne einen Rückstand zu hinterlassen, zu einer klaren Flüssigkeit. Man erwärmt dieselbe hierauf noch längere Zeit wenig über den Schmelzpunkt.

Das so erhaltene Reaktionsprodukt besteht aus ungefähr gleichen Teilen Glykolester und

Glykolhydrinester der Distearinphosphorsäure, da das Glykolchlorhydrin zum Teil unter Abspaltung des Chlors, zum wenig geringeren Teil unter Abspaltung der Hydroxylgruppe mit einem Wasserstoffatom, der Distearylphosphorsäure reagiert. ' .

C. H.

3 "4

PO

(OCOC₁₁HJ, O

ίΟΗ [OH

PO

(OCOC₁₁HJ,

LOH [ O C₂ F₄ Cl

UOCOC₁₁HJ₂

PO

iOH [OC₂H₄OH.

II

Man löst hierauf in der eben nötigen Menge Thionylchlorid oder noch besser in Oxalylchlorid, erwärmt kurze Zeit, destilliert den Überschuß des Säurechlorids ab und wäscht gründlich mit Äther bis zum Verschwinden der Chlorionenreaktion.

Das Produkt besteht aus dem fast reinen Distearylchlorhydrinester I.

0,1691 g Substanz ergaben 0,0289 g Ag-Cl,

0,0724g - - 0,1652 g P₂ O₅ + 24 Mo O₃.

P₂ O₅ gefunden 9,0 Prozent, berechnet 9,2 Prozent,

Cl - 4,2 - 4,6 - .

Zur Reinigung kann die Verbindung rasch aus Schwefelkohlenstoff, Benzol usw. umkristallisiert und mit kaltem Alkokol und Äther gewaschen werden, wodurch sie in mattweißen Kristallenen, die bei 6o° sintern und bei 65 bis 66° klar schmelzen, erhalten wird.

Sie ist bedeutend beständiger als Diste-

arylphosphorsäureester. Die Lösungen reagieren schwach sauer und geben mit Aminen Salze.

So entsteht z. B. bei Einwirkung von unverdünntem oder in Äther oder Alkohol gelöstem Trimethylamin auf eine Suspension oder Lösung des Esters in einem neutralen Medium in vorzüglicher Ausbeute das normale Trimethylaminsalz

CHOCOC₁₁H₃₆

CH₂-O-P^O-N(CHJ₃ ^X OCH₂ I
CH₂Cl, ein Isomeres des salzsauren Lecithins, während bei weiterer Einwirkung ein zweites Molekül Trimethylamin derart reagiert, daß es sich unter Bildung des Triniethylaminsalzes des salzsauren Lecithins einlagert.

CH₂OCOC₁₁Hs

'17"3S

CH₂-O-P^-O-N (CH₃)

3/ 3

OCH₉

Durch Umkristallisieren aus Äther, Schwefelkohlenstoff, Benzol oder ähnlichen Mitteln, Waschen mit kaltem Alkohol, wird die erste Verbindung rein erhalten in Form weißer zäher Kristalle, die bei 66° sintern und bei 69⁰ schmelzen. Das Salz ist wesentlich beständiger als der freie saure Ester.

0,1854 S Substanz· ergaben 0,3978 g 24 Mo O₃ P₂ O₅, 0,1504 g - - 2,1 N bei i8° -f- 720,6 mm.

P₂ O₅ gefunden 8,46 Prozent, berechnet 8,6 Prozent, N - 1,53 - - 1.69 -

II. ioo Teile α, ß-Distearin werden in gleicher Weise mit ii Teilen Phosphorsäureanhydrid und io Teilen Äthylenglykol behandelt.

Das fast reine Reaktionsprodukt wird direkt weiter verarbeitet, indem es fein pulverisiert, in Äther aufgeschlämmt und mit einem doppelten Überschuß 30 prozentiger alkoholischer Trimethylaminlösung zwei Stunden geschüttelt wird. Hierauf wird abgesaugt, mit Äther und Alkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Man erhält so die Verbindung:
(OCOC₁₇H₃₅),

,0

O. N(CH₃J₃

(isomer mit Stearinsäure-Lecithin), der schon der iV-reichere Körper (Einlagerungsprodukt, vgl. Beispiel I) beigemengt ist.

0,0798 g Substanz ergaben 0,1720 g 2

0,2196 g - 5,0 cm³ N bei 20⁰· + 720 mm.

P₂ O₅ gefunden 8,50 Prozent, berechnet 8,79 Prozent,
N - 2,46 - - 1,70

Die Verbindung zeigt in den physikalischen Eigenschaften bereits Ähnlichkeit mit Lecithin, unterscheidet sich jedoch von demselben chemisch in charakteristischer Weise (z. B. Abspaltung des Trimethylamins durch Säuren).

III. 1O⁵JTeUe α, α-Distearin werden mit etwa ι Teil Phosphorsäureanhydrid und 1,3 Teilen Glykolchlorhydrin eine Stunde lang reagieren gelassen.

Die Reaktion verläuft noch leichter als beim Verestern der α, ß-Diglyceride. Das in vorzüglicher Ausbeute entstehende Gemisch von Glykol- und Glykolchlorhydrinestern der α, α-Distearylphosphorsäure wird, wie bei I. angegeben, chloriert und der Ester durch Umkristallisieren gereinigt.

I. 0,1599 g Substanz ergaben 0,3432 g (24 MoO₃ + P₂ O₅), II. 0,0724 g - - 0,1652 g (24 Mo O₃ + P₂ O₅).

_n \ gefunden I. 8,47
^υ* j - II. 9,00

Prozent

Die Verbindung gleicht in allen Eigenschaften dem Isomeren aus a, ß-Distearin.

IV. 2 Teile reiner Distearylorthophosphorsäureester (gefunden 10,2 Prozent P₂ O₆, berechnet 10,08 Prozent P₂ O₆) und 2 Teile Glykolchlorhydrin, in der eben nötigen Menge Benzol gelöst, werden mit 1 Teil scharf entwässertem Kupfersulfat (oder Zinkchlorid usw.) sechs Stunden auf Temperaturen unterhalb der Siedepunkte der Lösungen erhitzt.

Man saugt von dem Gemenge der Kupferbzw. Zinksalze ab und wäscht mit Benzol. Aus den Filtraten scheidet sich erst Distearin ab, dann Fraktionen der sekundären Phosphorsäureester bei 61 bis 66° schmelzend, die durch weitere Kristallisation gereinigt werden.

Die Ausbeuten sind jedoch wesentlich geringer als die bei I. bis III. erhaltenen.

) O —

berechnet 9,26 Prozent.

Claims

Patent-Anspruch :
Verfahren zur Darstellung von Glykol- und Glykolhydrinestern der Diglyceridphosphorsäuren von der allgemeinen Formel:

uo.co.rj, ,0

OH
* O C₉H_A X

(worin R = Alkyl und X = Halogen oder Hydroxyl bedeutet) und deren Aminsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Diglyceride nacheinander Phosphorsäureanhydrid und Äthylenglykol oder dessen Halogenhydrine einwirken läßt, eventuell mit Halogenierungsmitteln nachbehandelt und die entstandenen Verbindungen mit Aminen, insbesondere mit Trimethylamin, neutralisiert.