PL194362B1 - Sposób syntezy beta-anomeru morfino-6-glukuronidui zastosowanie związków - Google Patents
Sposób syntezy beta-anomeru morfino-6-glukuronidui zastosowanie związkówInfo
- Publication number
- PL194362B1 PL194362B1 PL99345195A PL34519599A PL194362B1 PL 194362 B1 PL194362 B1 PL 194362B1 PL 99345195 A PL99345195 A PL 99345195A PL 34519599 A PL34519599 A PL 34519599A PL 194362 B1 PL194362 B1 PL 194362B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- scheme
- reaction
- compound
- morphine
- water
- Prior art date
Links
- GNJCUHZOSOYIEC-GAROZEBRSA-N Morphine-6-glucuronide Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)O)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GNJCUHZOSOYIEC-GAROZEBRSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims abstract description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 20
- BOELXXVNSHPBOY-UHFFFAOYSA-M 1,2-dimethylpyridin-1-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=CC=[N+]1C BOELXXVNSHPBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VZDFRJVXECYLDX-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethane-1,1-diol Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(O)O VZDFRJVXECYLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 4
- -1 glucuronate orthoester Chemical class 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- GMLREHXYJDLZOU-LEPYJNQMSA-N 3-Acetylmorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GMLREHXYJDLZOU-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFPOBGYDDGVLPH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridin-1-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=CC(C)=[NH+]1 LFPOBGYDDGVLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGXBDMJGAMFCBF-XRJZGPCZSA-N epietiocholanolone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-XRJZGPCZSA-N 0.000 description 2
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 2
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- CNLSEEFKXBAVPF-VLEAKVRGSA-N (2S,3S,4R,5S)-3,4,5-triacetyloxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CO[C@@H]([C@H]([C@@H]1OC(=O)C)OC(=O)C)C(=O)O CNLSEEFKXBAVPF-VLEAKVRGSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGLCQHRZUSEXNB-UHFFFAOYSA-N 2-Pinene-9, 10-diol Natural products OC1C(=O)OC2C(O)C(O)OC21 OGLCQHRZUSEXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCOQPGVQAWPUPE-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(O)CC1 CCOQPGVQAWPUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091886 4-tert-butylcyclohexanol Drugs 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N D-glucurono-6,3-lactone Chemical compound O=C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZJBLBWXVCVINRU-XHXBRUBBSA-N [(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-7-hydroxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-9-yl] 2,2-dimethylpropaneperoxoate Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OOC(=O)C(C)(C)C ZJBLBWXVCVINRU-XHXBRUBBSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001944 continuous distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N pimavanserin Chemical compound C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/127—Preparation from compounds containing pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób syntezy ß-anomeru morfino-6-glukuronidu, znamienny tym, ze przeprowadza sie go jak przedstawiono na schemacie 10: gdzie zwiazek o wzorze (12) wytwarza sie zgodnie ze schematem 7: gdzie zwiazek o wzorze (10) wytwarza sie zgodnie ze schematem 6: gdzie w etapie przedstawionym na schemacie 6 ewentualnie stosuje sie DMAP; oraz gdzie zwiazek o wzorze 14 wytwarza sie zgodnie ze schematem 8: przy czym sposób obejmuje dalej etap hydrolizy grup zabezpieczajacych w zwiazku 16. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dostarcza nowy sposób syntezy morfino-6-glukuronidu (M6G) i jego półproduktów.
Syntezę M6G z 3-acetylomorfiny i 2-a-bromo-3,4,5-tri-O-acetyloglukuronianu metylu opisali C.Lacy i in. (Tetrahedron Letters, 36 (22), (1995), 3949-3950).
Y. Hidetoshi i in. (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, JP, TOKYO, 16 (11), (1968), 2114-2119) opisali syntezę M6G w reakcji 3-acetylomorfiny z bromopochodną kwasu glukuronowego, z wytworzeniem przejściowego [3-acetylomorfin-6-ylo-2,3,4-tri-O-acetylo-e-D-glukopiranozydo]uronian metylu, który w wyniku hydrolizy tworzy M6G.
WO 93/05057 ujawnia otrzymywanie M6G w reakcji 3-acetylomorfiny z 1α-bromo,1-deoksy,2,3,4-tri-O-acetylo-D-glukopiranouronianem metylu i następująca po tym hydroliza związku przejściowego prowadzi do otrzymania M6G.
Aby zsyntetyzować M6G, głównym problemem, który należy pokonać jest otrzymanie wiązania glikozydowego z bardzo wysoką β-selektywnością, ponieważ dotychczasowe sposoby dostarczają α-anomer.
Jednym sposobem otrzymania β-selektywności jest zastosowanie grupy trichloroimidanowej jako grupy opuszczającej, jak przedstawiono w WO 93/03051: Figura 1 (Salford Ultrafine Chemicals i Research Limited).
1
Ortoestry są proste do zsyntetyzowania z ich odpowiednich bromków1. W literaturze podano reakcję między ortoestrem glukuronianu (2) i pochodną cukrową (3) katalizowaną przez nadchloran lutydyniowy3 (4)(Schemat1)
Gdy tę reakcję powtórzono z ortooctanem t-butylu (5) i cykloheksanolem (6 równoważn.), żądany produkt (6) wyodrębniono z wydajnością 9%. Dwa inne produkty, także sugerowały, że były żądanym produktem, lecz ze stratą jednej grupy acetylowej; wyodrębnione z łączną wydajnością 43% (Schemat 2).
Gdy użyto 1,2 równoważnika 4-tert-butylocykloheksanolu, żądany związek (7) otrzymano z wydajnością 17%. Inne związki otrzymane z tej reakcji także charakteryzowały się żądanymi pikami w widmie NMR, lecz po dalszym badaniu okazały się produktem trans-ortoestryfikacji (8) (Schemat 3).
PL 194 362 B1
Reakcja ortoestru (5) z zabezpieczoną morfiną
Początkowo, 1,2 równoważników morfiny zabezpieczonej 3-TBS i ortoestru (5) rozpuszczono w chlorobenzenie i połowę rozpuszczalnika oddestylowano przed dodaniem 0,1 równoważnika nadchloranu lutydyniowego (4) w chlorobenzenie.
Rozpuszczalnik w sposób ciągły oddestylowywano podczas dodawania świeżego rozpuszczalnika i po 2,5 godz utworzono inny związek o podobnych właściwościach TLC do zabezpieczonej morfiny. Obróbka i chromatografia dostarczyły związek, który odpowiadał substancji trans-ortoestryfikowanej (9). Nie otrzymano żadnej z żądanych substancji (Schemat 4)
Produkt ten (9) ponownie poddano warunkom reakcji (0,1 równoważnika nadchloranu lutydyniowego i zabezpieczonej morfiny we wrzącym chlorobenzenie) bez utworzenia żadnych nowych produktów po 4 godz. Wykonano próby dwóch dalszych reakcji stosując dwa równoważniki ortoestru (5), 0,2 równoważnika nadchloranu lutydyniowego oraz 1 równoważnik ortoestru (5) i 1,2 równoważniki nadchloranu lutydyniowego, lecz obydwie próby dostarczyły zmiennych wydajności ortoestru (9).
Wywnioskowano stąd, że by przeszkodzić w zaatakowaniu ortoestru potrzebna była tam inna, bardziej objętościowa grupa alkilowa. Początkowo zbadano grupę izopropylową. Jednak, początkowa reakcja, perizobutyrylowanie, nie dostarczyła związku, który rekrystalizował z benzyny, tak że nie można było rozdzielić anomerów α i β. Zatem, skoncentrowano się na grupie piwaloilowej.
Przedmiotem wynalazku jest sposób korzystnej syntezy β-anomeru morfino-6-glukuronidu, charakteryzujący się tym, że przeprowadza się go jak przedstawiono na schemacie 10:
PL 194 362 B1 gdzie związek o wzorze (12) wytwarza się zgodnie ze schematem 7:
gdziezwiązeko wzorze(10)wytwarzasięzgodnieze schematem 6:
gdzie w etapie przedstawionym na schemacie 6 ewentualnie stosuje się DMAP; orazgdzie związeko wzorze 14 wytwarza się zgodnie ze schematem8:
przy czym sposób obejmuje dalej etap hydrolizy grup zabezpieczających w związku 16.
W sposobie korzystnie w reakcji według schematu 1 0 stosuje się związek o wzorze (15) wytworzony zgodnie ze schematem9:
PL 194 362 B1
W sposobie korzystnie przeprowadza się hydrolizę przedstawiono na schemacie 11:
(i) Ca(OH)7 »
H2O: MeOH 1 :9 (ii) H2SO4
Schemat 11
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związków o wzorach (10), (11), (12), (14), (15) w sposobie korzystnej syntezy β-anomeru morfino-6-glukuronidu oraz zastosowanie związku o wzorze (16) w sposobie według schematu 11.
Wynalazek opisano poniżej w powołaniu na towarzyszącą figurę 2, która przedstawia zestawienie schematu reakcji według wynalazku dla syntezy M6G.
Synteza perpiwalanowanego glukuronidu
Synteza perpiwalanowanego glukuroniduokazała się najpierwkłopotliwadającmieszaninę3 i 4 substancji niepiwalanowanej (Schemat5).
Poszukiwania w literaturze ujawniły, że glukozę można perpiwalanować przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej we wrzeniu przez 3 godz, a następnie mieszanie jej przez 7 dni. Gdy tę reakcję powtórzono na glukurono-3,6-laktonie z otwartym pierścieniem (Schemat 6), perpiwalanowany produkt (10) otrzymano przez krystalizację nieoczyszczonego produktu z MeOH (lub EtOH) i wody i suszenie kryształów przez rozpuszczenie ich w DCM, oddzielając wszelką obecną wodę; suszenie; a następnie odparowanie warstwy organicznej uzyskując produkt z wydajnością 29-52%, co stanowi zasadniczą poprawę względem poprzednich wydajności dla tego etapu.
PL 194 362 B1
DMAP dodano, by wspomóc perpiwalanowanie, chociaż nie udowodniono, że jest to niezbędne. Zmienność podanych wydajności wynika prawdopodobnie z ilości MeOH pozostałego z pierwszego etapu. Podaną wysoką wydajność (52%) otrzymano stosując 6 (zamiast 5) równoważników tBuCOCl. Nieznaczne zabarwienie końcowego produktu nie okazało się przeszkodą w następnym etapie, jako że po przesączeniu przez warstwę krzemionki i rekrystalizacji otrzymano czyste białe kryształy.
Synteza ortoestru (6)
Przemiana substancji perpiwalanowanej (10) w α-bromek (11) wymagała łagodnego ogrzewania (do około 35°C), by rozpuścić substrat w mieszaninie reakcyjnej. Reakcja przebiegała bardzo czysto według analizy TLC, wykazując przemianę plamy w plamę. Próby zmniejszenia ilości użytego HBr do pięciu równoważników prowadziły do niepełnej przemiany substancji wyjściowej, tak że użyto, jak poprzednio 12 równoważników. Produkt powoli wykrystalizował z układu EtOH/woda lub MeOH/woda dając długie białe kryształy z wydajnością 52-78%. Wysokie wydajności zawsze otrzymywano, gdy użyto świeży HBr/AcOH. Kryształy osuszono przez ponowne rozpuszczenie ich w dichlorometanie; wodę oddzielono i warstwy organiczne osuszono i odparowano.
Ortoester (12) otrzymanoz63-81% wydajnościąprzez mieszanie mieszaniny 1:1EtOH:kolidyna w 70°C (temperatura łaźni olejowej) z bromkiem (11) i 0,8 równoważnika Et4NBr (Schemat 7). Produkt można łatwo wykrystalizować z układu EtOH/woda woda lub MeOH/woda jako białe kryształy, ze śladami wciąż obecnej kolidyny (wykrywanej przez zapach!), lecz która nie powoduje następnej reakcji. Interesującym produktem ubocznym z tej reakcji (stanowiącym około 10%) jest wynik atakowania EtOH pozycji anomerowej, co prowadzi do β-anomeru (13). Znowu, trudność suszenia kryształów oznacza, że były one rozpuszczone w benzynie (40-60), wodę oddzielono, i warstwę organiczną osuszono i odparowano.
PL 194 362 B1
Synteza 3-piwalanowanej morfiny (14)
Selektywne deprotonowanie fenolowego OH morfiny osiągnięto stosując NaH (zaskakująco, anion okazuje się rozpuszczalny w THF)i dodano kroplami chlorek trimetyloacetylu uzyskując żądany produkt po rekrystalizacji z układu MeOH/woda (Schemat 8). Ponownie, trudność suszenia kryształów oznacza, że były one rozpuszczone w dichlorometanie; wodę oddzielono, osuszono fazę organiczną i odparowano uzyskując biały proszek z wydajnością 81%.
Użyto 1,1 równoważnika chlorku trimetylacetylu, lecz to doprowadziło do pewnej dipiwalanowanej morfiny, która okazała się trudna do rekrystalizacji oprócz monopiwalanowanej morfiny (14) lub zabezpieczonego M6G (16). Zatem, byłoby korzystne w przyszłości stosowanie 1 równoważnika chlorku trimetylacetylu.
Synteza nadchloranu lutydyniowego (15)
Osiągnięto to przez proste dodanie wodnego roztworu kwasu nadchlorowego do eterowego roztworu lutydyny (nadmiar, ponieważ pozostaje w warstwie Et2O) (Schemat 9) i odparowanie wody aż do tworzenia kryształów, które zebrano przez sączenie.
Schemat 9
Kryształy chłoną wilgoć i dlatego przed użyciem należy je suszyć pod wysoką próżnią.
Badano inne katalizatory kwasowe w reakcji sprzęgania poniżej, lecz bez powodzenia. Jednak, związek nie wykazywał tendencji do rozkładu, okazując się zarówno trwały termicznie jak też i na wstrząsy, tak, że nie powinno być problemów ze zwiększeniem skali.
Sprzęganie ortoestru (12) z 3-piwalanowaną morfiną (14)
Sprzęganie ortoestru (12) z 1,1 równoważnika 3-piwalanowanej morfiny (14) osiągnięto przez dodanie 0,1 równoważnika nadchloranu lutydyniowego (15) co 15 min. aż do dodania 1,2 równoważnika do destylującego chlorobenzenu. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano w temperaturze wrzenia przez dalsze 2 godz uzyskując mieszaninę 3-piwalanowanej morfiny (14), zabezpieczonego M6G (16) i znacznie mniej polarnych substancji. Obróbka i zgrubne oczyszczanie przez chromatografię
PL 194 362 B1 dostarczyły zabezpieczony M6G (16) i 3-piwalanowaną morfinę (14), którą oczyszczono przez rekrystalizację z układu MeOH/(woda, mała ilość) uzyskując (16) z 29% wydajnością (bez wykrywalnej ilości α-anomeru lub trans-ortoestryfikowanej substancji z analizy NMR) (Schemat 10).
Wydajność ta jest największą ilością otrzymaną z tej reakcji i są możliwe dalsze ulepszenia. Nadchloran lutydyniowy (15) dodawano co 15 min. w miarę jak substancja stała krystalizowała z mieszaniny reakcyjnej (przypuszczalnie nadchloran 3-piwalanowanej morfiny) i, gdy nie dodawano więcej katalizatora, główny produkt okazał się substancją trans-ortoestryfikowaną (podobną do ortoestru (9) w Schemacie 14). Jeśli 1,2 równoważnika nadchloranu lutydyniowego (15) dodano bezpośrednio do mieszaniny reakcyjnej, otrzymano jedynie 6% sprzężonej substancji (przypuszczalnie, ponieważ usunięto całą 3-piwalanowaną morfinę z mieszaniny reakcyjnej jako nadchloran). Główny problem związany z dodaniem katalizatora to jego nierozpuszczalność w chlorobenzenie poniżej około 100°C. Jeśli jest możliwe w dużej skali dodanie nadchloranu lutydyniowego (15) w chlorobenzenie w 100°C, dodanie katalizatora może okazać się nie tylko prostsze, lecz także może doprowadzić do zwiększonych wydajności. Mieszaninę reakcyjną także trzeba ogrzewać w temperaturze wrzenia przez dodatkowe 2 godz po dodaniu całości nadchloranu lutydyniowego (15), by spowodować by substancja trans-ortoestryfikowana przekształciła się w żądaną substancję.
Całkowite odbezpieczenie zabezpieczonego M6G (16)
Ogrzewanie zabezpieczonego M6G (16) w MeOH aż się rozpuści przed dodaniem wody (która powoduje wykrystalizowanie z mieszaniny reakcyjnej) i Ca(OH)2 wydaje się najłagodniejszym sposobem wykonania tej reakcji. Po mieszaniu przez 3 dni, reakcja dostarczyła, wg analizy TLC, M6G (17) i morfinę (Schemat 11).
jaai°Hk_~ hh§5^22T»„om
PivO H2O: MeOH :9 (17) (16) (ii)H2SO4 60%
Schemat 11
Reakcja była raczej wolna wskutek nierozpuszczalności Ca(OH)2 w modzie, lecz gdy reakcja wydawała się zakończona (wg analizy TLC), dodano 6,5 równoważnika kwasu siarkowego lub do momentu aż mieszanina reakcyjna osiągnęła pH 4. Tak utworzony CaSO4 odsączono i utworzony także kwas trimetyloctowy usunięto przez przemycie przesączu DCM. Odparowanie wody okazało się najtrudniejszym elementem tej reakcji wskutek nadmiernego pienienia. Pewna ilość CaSO4 pozostaje w przesączu i usunięto go przez dodanie MeOH, by go wykrystalizować. Pozostałość uzyskaną po odparowaniu całości wody oczyszczono przez powtarzane przemywanie MeOH ponieważ M6G jest praktycznie nierozpuszczalne w MeOH, gdy morfina jest w nim rozpuszczalna. Morfina obecna w nieoczyszczonej pozostałości prawdopodobnie pojawiła się tam wskutek przejścia di-piwalanowanej morfiny przez reakcję sprzęgania, a następnie odbezpieczenia do morfiny w etapie końcowym. Można mieć nadzieję, że stosując ściśle 1 równoważnik chlorku trimetylacetylu, wyeliminuje się di-piwalanowaną morfinę, tym samym czyniąc oczyszczanie M6G jeszcze prostszym, i zwiększając wydajność etapu końcowego.
PL 194 362 B1
Poniżej wynalazek opisano szczegółowo jedynie tytułem przykładu. P r zyk ład 1
1p,2,3,4-tetra-O-piwaloiloglukuronian metylu
Glukurono-6,3-lakton (147 g, 0,8 mola) mieszano w postaci zawiesiny w metanolu (1 l, niesuszony) w atmosferze azotu. Do zawiesiny dodano katalityczną ilość metanolanu sodu (147 mg, 2,6 mmola) i po 2 godz. większość zawiesiny była jeszcze obecna. Reakcja przebiegała bardzo wolno w temperaturze otoczenia, ~18°C, lecz szybkość znacząco wzrosła po lekkim ogrzaniu, dlatego też reakcję delikatnie ogrzano do ~25°C. Po następnej godzinie mieszania, większość zawiesiny rozpuściła się dając przezroczysty żółty roztwór, który następnie odparowano. Pozostałością było ciało stałe, które wykazywało skłonność do pienienia pod obniżonym ciśnieniem, co utrudniło usunięcie całego metanolu. Do pozostałości dodano chloroform (400ml), następnie 6 równoważników pirydyny (400 ml, 4,8 mola) i katalityczną ilość N,N-dimetylo-4-aminopirydyny (4 g), po czym pozostałość wolno rozpuściła się w mieszaninie. Roztwór mieszano przy użyciu płytki mieszadła magnetycznego i „pchły”, lecz pojawiające się problemy związane z ciągłym mieszaniem reakcji spowodowały, że na tym etapie korzystne jest zastosowanie podwieszanego mieszadła mechanicznego. Reakcję następnie ochłodzono do 0°C i stopniowo dodano 5 równoważników chlorku trimetyloacetylu (500 ml, 4 mole), nie pozwalając aby reakcja ogrzała się do temperatury powyżej ~8°C. Żółtopomarańczowy roztwór po dodaniu pierwszej porcji chlorku trimetyloacetylu stał się bezbarwny i po dodaniu około połowy objętości, zaobserwowano biały osad (pir.HCl). Po zakończeniu dodawania reakcję mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, następnie ogrzewano we wrzeniu przez 2 godz. Podczas tego ogrzewania mieszanina stała się czarna, lecz biały osad nadal pozostał. Analiza TLC wykazała, że otrzymano żądany produkt (Rf 0,5, 1:1 Et2O:benzyna), lecz pozostała też pewna ilość materiału mononiezabezpieczonego (Rf 0,3 i 2,8, 1:1 Et2O:benzyna). Reakcjęodstawiono do ochłodzeniadotemperaturyotoczeniaw czasie ponad 3 godz., następnie dalej ochłodzono do 0°C i stopniowo dodano metanol, (powoduje to rozkład nadmiaru chlorku trimetyloacetylu do trimetylooctanu metylu, który odparowuje się wraz z rozpuszczalnikiem). Czarny roztwór wlano do 2 l rozdzielacza i przemyto wodą (600 ml), 1M HCl (2 * 600 ml), wodą (600 ml), i nasyconym wodnym NaHCO3 (2 * 600 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przepuszczono przez około 5 cm krzemionki na lejku ze spiekiem (co usunęło czarny związek bazowy). Krzemionkę przemyto dichlorometanem (100 ml) i połączone przesącze odparowano do uzyskania czarnego, lepkiego oleju, który ponownie rozpuszczono w etanolu (~1 l) i dodano wodę (~500 ml) do zmętnienia roztworu. Dodano więcej etanolu do momentu, gdy mętny roztwór stał się klarowny, a następnie roztwór pozostawiono na noc do krystalizacji. Żółte kryształy rozpuszczono w dichlorometanie (300 ml) i nadmiar wody usunięto przez rozdzielenie; następnie warstwę dichlorometanu wysuszono i odparowano.
Białyproszek (113,5 g,26%) użytownastępnej reakcji. 1-Deoksy-1-α-bromo,2,3,4-tri-O-piwaloiloglukuronian metylu
PL 194 362 B1
1(p),2,3,4-tetra-O-piwaloiloglukuronian metylu (108,5 g, 0,2 mola), rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (500 ml) (za pomocą delikatnego ogrzewania) i umieszczono na łaźni z zimną wodą.
równoważników 33% HBr w kwasie octowym (500 ml, 2,9 mola) dodano z taką szybkością, aby zapobiec krzepnięciu kwasu octowego i jednocześnie bez zbyt dużego efektu egzotermicznego. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia. Jeżeli pozostał biały osad (materiał wyjściowy), mieszaninę delikatnie ogrzano do rozpuszczenia osadu i odstawiono do schłodzenia, mieszając przez noc. Pomarańczowobrązowy roztwór ostrożnie wlano do dichlorometanu (500 ml)/wody (500 ml), warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (500 ml) i nasyconym NaHCO3 (500 ml) (ostrożnie, aby uniknąć zbyt gwałtownego wydzielania CO2). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i przepuszczono przez 2 cm warstwę krzemionki, krzemionkę przemyto dichlorometanem (50 ml) i połączone przesącze odparowano (zwracając uwagę na całkowite usunięcie dichlorometanu). Pozostałość rozpuszczono w EtOH (~400 ml) i dodano wodę do uzyskania zmętnienia roztworu. Dodano więcej etanolu do momentu, gdy mętny roztwór stał się klarowny, a następnie pozostawiono na noc do wykrystalizowania produktu, który zebrano przez przesączenie. Kryształy rozpuszczono w dichlorometanie i warstwę organiczną oddzielono od pozostałej wody, wysuszono (MgSO4) i odparowano.
Biały proszek (76 g,72%) użytodonastępnej reakcji. 1α,2-etyloortopiwalano-3,4-di-O-piwaloiloglukuronian metylu
1-deoksy-1-α-bromo,2,3,4-tri-O-piwaloiloglukuronian metylu (69 g, 0,13 mola) rozpuszczono w kolidynie (300 ml) (wstępnie osuszonej przez destylację do aktywowanych sit molekularnych 3A) i etanolu (300 ml) (wstępnie osuszonym przez destylację znad NaOEt do aktywowanych sit molekularnych 3A). Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,8 równoważnika wstępnie osuszonego bromku tetraetyloamoniowego (22 g, 0,1 mola) i mieszano przez noc w 60°C (temperatura łaźni olejowej 70°C). Następnie mieszaninę ochłodzono i wylano do dichlorometanu (500 ml)/wody (500 ml), fazę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Kolidynę usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem (całkowite odparowanie nie jest konieczne), pozostałość rozpuszczono w EtOH (~400 ml), i dodano wodę do momentu, gdy produkt zaczął krystalizować. Zebrano białe kryształy przez odsączenie i rozpuszczono je w benzynie. Oddzielono warstwę organiczną od pozostałej wody, wysuszono (MgSO4) i odparowano.
Biały proszek (50 g,78%) użytodonastępnej reakcji.
3'-O-Piwaloilomorfina
(3-Piv-M)
PL 194 362 B1
Morfinę (12g, 42 mmole) dodano porcjami do zawiesiny 1,05 równoważnika NaH przemytego benzyną (60% dyspersja w oleju, 1,768 g, 44 mmole) w THF (80 ml, wysuszony za pomocą Na), w0°C. Po 1 godz. mieszania w temperaturze otoczenia, dodano do przeźroczystej mieszaniny reakcyjnej chlorek trimetyloacetylu (5,7 ml; 46 mmoli) w temp. 0°C osad. Po 1 godz. dodano MeOH (10 ml) i nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu (100 ml), po czym mieszaninę ekstrahowano Et2O (2x200 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (200 ml), wysuszono i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z MeOH/wody i kryształy rozpuszczono w dichlorometanie, warstwę organiczną oddzielono od pozostałości wody, wysuszono (MgSO4) i odparowano.
Biały proszek (12,6 g, 81%) użyto do następnej reakcji.
Nadchloran lutydyniowy
HC104
60% wodny roztwór kwasu nadchlorowego (29 ml, 0,27 mola) dodano do 1,1 równoważnika lutydyny (34 ml, 0,29 ml) w Et2O (250 ml) w temp. 0°C. Po wymieszaniu w czasie 0,5 godz. w temperaturze otoczenia, warstwę wodną oddzielono i odparowano wodę do chwili, gdy białe ciało stałe wykrystalizowało z wody, kryształy odsączono, przemyto Et2O i uzyskano białe, krystaliczne ciało stałe (30 g, 54%).
Produkt przed użyciem wysuszono pod próżnią.
ie-6'-O-(3'-O-piwaloilomorfino)-2,3,4-tri-O-piwaloiloglukuronian metylu
Roztwór 1,1 równoważnika 3-O-piwaloiloksymorfiny (8,49 g, 23 mmole) i 1a,2-etyloortopiwalano-3,4-di-O-piwaloiloglukuronianu metylu (10 g, 20 mmoli) w chlorobenzenie (400 ml) (destylowany znad CaH2 na aktywowane sita molekularne 3 A) ogrzewano we wrzeniu do oddestylowania około połowy rozpuszczalnika. Następnie do mieszaniny w stanie wrzenia dodano 0,1 równoważnika nadchloranu lutydyniowego (415 mg, 2 mmole). Mieszaninę ogrzewano przezdalsze 15 min w stanie wrzenia, przy ciągłym oddestylowywaniu chlorobenzenu i dodanoświeży chlorobenzen. Po tym czasie do mieszaniny dodano dalsze 0,1 równoważnika nadchloranulutydyniowego (415 mg, 2 mmole). Takie postępowaniepowtarzano co 15 min, do momentu gdy zostanie dodane 1,2 równoważnika nadchloranu lutydyniowego (5,2 g, 25 mmoli). Mieszaninę mieszano przez dalsze 2 godz. przy ciągłym oddestylowywaniu chlorobenzenu i dodawaniu świeżych porcji chlorobenzenu. Po tym czasie mieszaninę ochłodzono i wylano do dichlorometanu (500 ml)/wody (500 ml), warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (500 ml), wysuszono i odparowano. Pozostałość, po usunięciu chlorobenzenu pod próżnią, wprowadzono na kolumnę z żelem krzemionkowym i eluowano eterem dietylowym w celu usunięcia niepolarnych produktów ubocznych, a następnie 5% metanolem w dichlorometanie. Właściwy produkt oczyszczono od 3-Piv-M na drodze rekrystalizacji z MeOH/wody, otrzymując biały, krystaliczny proszek (4,76 g, 29%).
PL 194 362 B1
Morfino-6-glukonoryd
1β-6'-O-(3'-O-piwalailoksymorfino)-2,3,4-tri-piwaloiloglukuronian metylu (3,06 g, 3,77 mmola) rozpuszczono w MeOH (60 ml) (przy niewielkim ogrzewaniu) i dodano wodę (7 ml), a następnie 6,5 równoważnika wodorotlenku wapnia (1,817 g, 24,5 mmola). Mieszaninę mieszano przez dwa dni, następnie dodano wodę (60 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalszą dobę do chwili zakończenia reakcji, jak wykazała analiza TLC (Rf 0,3, 45% nBuOH; 15% wody; 20% acetonu; 10% kwasu octowego, 10% 5%-go wodnego roztworu amoniaku). Dodano 6,5 równoważnika 0,25M wodnego kwasu siarkowego (98 ml, 24,5 mmola) (pH 4) i mieszaninę mieszano przez 1godz. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia CaSO4 i ciało stałe przemyto wodą (30 ml).Przesącz przemyto DCM (2x100 ml),trzy czwarte wody odparowano i dodano taką samą ilość MeOH. Biały osad (głównie CaSO4) odsączono i przesącz odparowano. Do pozostałości (1,56 g) dodano MeOH (100 ml) i odsączono biały osad, powtórnie przemyto MeOH i uzyskano żądany związek (1,05 g, 60%), który, zgodnie z literaturą, można rekrystalizować z H2O/MeOH (jednak nie było to wykonane na tym materiale).
Odsyłacze
1. Przegląd ortoestrów i ich zastosowań w syntezie patrz: N.K. Kochetkov i A.F. Bochkov, Recent Developments in the Chemistry of Natural Carbon Compounds, Red. R. Bognar,V.Bruckner, i Cs. Szantay, Akademiai Kiado: Budapeszt, 1971 , tom 4, s, 77-191.
2. H.P. Wessel, L. Labler, i T.B. Tschopp, Helv. Chim. Acta., 1 989, 72 , 1 268.
3. Zastosowanie nadchloranu 2,6-dimetylopirydyniowego (4) poraz pierwszy opisali N.K. Kochetkov; A.F. Bochkov, T.A. Sokolovskaya, i V.J. Snyatkova, Carbohydr. Res. 1971,16,17.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób syntezy β-anomeru morfino-6-glukuronidu, znamienny tym, że przeprowadza się go jak przedstawiono na schemacie 1 0:gdziezwiązekowzorze(12)wytwarzasięzgodniezeschematem 7:PL 194 362 B1 gdzie związek o wzorze (10) wytwarza się zgodnie ze schematem 6:gdzie w etapie przedstawionym na schemacie 6 ewentualnie stosuje się DMAP; oraz gdzie związek o wzorze 14 wytwarza się zgodnie ze schematem 8:przy czym sposób obejmuje dalej etap hydrolizy grup zabezpieczających w związku 16.PL 194 362 B1
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji według schematu 10 stosuje się związek o wzorze (15) wytworzony zgodnie ze schematem 9:
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przeprowadza się hydrolizę jak przedstawiono na schemacie 11:
- 4. Zastosowanie związku o wzorze (12) jak określono w zastrz.
- 5. Zastosowanie związku o wzorze (10) jak określono w zastrz.
- 6. Zastosowanie związku o wzorze (11) jak określono w zastrz.
- 7. Zastosowanie związku o wzorze (14) jak określono w zastrz.
- 8. Zastosowanie związku o wzorze (15) jak określono w zastrz.
- 9. Zastosowanie związku o wzorze (16) jak określono w zastrz.1 w sposobie określonym w zastrz. 1. 1 w sposobie określonym w zastrz. 1. 1 w sposobie określonym w zastrz. 1. 1 w sposobie określonym w zastrz. 1. 1 w sposobie określonym w zastrz. 1. 1 w sposobie określonym w zastrz. 3.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9812097.5A GB9812097D0 (en) | 1998-06-06 | 1998-06-06 | Morphine-6-glucuronide synthesis |
| GB9900833 | 1999-01-15 | ||
| PCT/GB1999/001777 WO1999064430A2 (en) | 1998-06-06 | 1999-06-04 | Morphine-6-glucuronide synthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL345195A1 PL345195A1 (en) | 2001-12-03 |
| PL194362B1 true PL194362B1 (pl) | 2007-05-31 |
Family
ID=26313798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99345195A PL194362B1 (pl) | 1998-06-06 | 1999-06-04 | Sposób syntezy beta-anomeru morfino-6-glukuronidui zastosowanie związków |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6566510B1 (pl) |
| EP (1) | EP1086114B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002517504A (pl) |
| AT (1) | ATE225363T1 (pl) |
| AU (1) | AU762800B2 (pl) |
| CA (1) | CA2332974C (pl) |
| DE (1) | DE69903291T2 (pl) |
| DK (1) | DK1086114T3 (pl) |
| ES (1) | ES2185350T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0102333A3 (pl) |
| IL (1) | IL139773A0 (pl) |
| NO (1) | NO316876B1 (pl) |
| PL (1) | PL194362B1 (pl) |
| PT (1) | PT1086114E (pl) |
| WO (1) | WO1999064430A2 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9914382D0 (en) * | 1999-06-21 | 1999-08-18 | Ufc Limited | New process for the manufacture of morphine-6-glucuronide and its analogues and also to a manufacture of new intermediaries |
| FR2907121B1 (fr) | 2006-10-12 | 2012-05-04 | Neorphys | Nouveaux derives morphiniques |
| FR2939436B1 (fr) | 2008-12-10 | 2010-12-17 | Sanofi Aventis | Synthese de morphine-6-glucuronide ou de l'un de ses derives |
| FR2939437B1 (fr) | 2008-12-10 | 2010-12-17 | Sanofi Aventis | Derives de morphine-6-glucuronide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2939796B1 (fr) | 2008-12-11 | 2010-12-17 | Sanofi Aventis | Derives bicycliques de morphine-6-glucuronide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP3528873A2 (en) | 2016-10-21 | 2019-08-28 | Somniferum Labs LLC | Apparatus for controlled delivery of opioid and other medications |
| CN116217641A (zh) * | 2023-03-01 | 2023-06-06 | 上海原思标物科技有限公司 | 吗啡-D3-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9325065D0 (en) * | 1993-12-07 | 1994-02-02 | Salford Ultrafine Chem & Res | An enzymatic process for making morphine-6-glucuronide or substituted morphine-6-glucuronide |
| GB9116909D0 (en) * | 1991-08-06 | 1991-09-18 | Salford Ultrafine Chem & Res | Morphine derivatives |
| FR2680786B1 (fr) * | 1991-09-04 | 1995-03-10 | Irepa | Procede de synthese de glucuronides d'epoxy-4,5 morphinanes. |
| DE19508664C2 (de) * | 1995-03-14 | 2001-08-23 | Christian Mignat | Verwendung von Morphin-3-estern, Morphin-3-ester als solche und Verfahren zu deren Herstellung |
| WO1996028451A1 (en) * | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Euroceltique S.A. | Morphine-3-esters |
-
1999
- 1999-06-04 PL PL99345195A patent/PL194362B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 JP JP2000553438A patent/JP2002517504A/ja active Pending
- 1999-06-04 CA CA002332974A patent/CA2332974C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-04 DK DK99925205T patent/DK1086114T3/da active
- 1999-06-04 PT PT99925205T patent/PT1086114E/pt unknown
- 1999-06-04 ES ES99925205T patent/ES2185350T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 US US09/700,909 patent/US6566510B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-04 HU HU0102333A patent/HUP0102333A3/hu unknown
- 1999-06-04 AT AT99925205T patent/ATE225363T1/de active
- 1999-06-04 DE DE69903291T patent/DE69903291T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 EP EP99925205A patent/EP1086114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 IL IL13977399A patent/IL139773A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 AU AU41584/99A patent/AU762800B2/en not_active Ceased
- 1999-06-04 WO PCT/GB1999/001777 patent/WO1999064430A2/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-12-06 NO NO20006205A patent/NO316876B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-04 US US10/263,693 patent/US6693179B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999064430A2 (en) | 1999-12-16 |
| PT1086114E (pt) | 2003-02-28 |
| CA2332974A1 (en) | 1999-12-16 |
| DK1086114T3 (da) | 2003-02-10 |
| US20030083476A1 (en) | 2003-05-01 |
| EP1086114B1 (en) | 2002-10-02 |
| US6693179B2 (en) | 2004-02-17 |
| EP1086114A2 (en) | 2001-03-28 |
| JP2002517504A (ja) | 2002-06-18 |
| DE69903291D1 (en) | 2002-11-07 |
| CA2332974C (en) | 2009-03-10 |
| NO316876B1 (no) | 2004-06-07 |
| HUP0102333A3 (en) | 2003-07-28 |
| WO1999064430A3 (en) | 2000-02-03 |
| IL139773A0 (en) | 2002-02-10 |
| PL345195A1 (en) | 2001-12-03 |
| NO20006205L (no) | 2000-12-06 |
| ATE225363T1 (de) | 2002-10-15 |
| NO20006205D0 (no) | 2000-12-06 |
| ES2185350T3 (es) | 2003-04-16 |
| AU4158499A (en) | 1999-12-30 |
| HUP0102333A2 (hu) | 2001-11-28 |
| US6566510B1 (en) | 2003-05-20 |
| AU762800B2 (en) | 2003-07-03 |
| DE69903291T2 (de) | 2003-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194362B1 (pl) | Sposób syntezy beta-anomeru morfino-6-glukuronidui zastosowanie związków | |
| AU731854B2 (en) | Improved process for antiparasitic agent | |
| EP1144430A1 (en) | Protecting groups for carbohydrate synthesis | |
| US5854408A (en) | Process for acylating the 1-position of saccharides | |
| Dekany et al. | A novel amino protecting group: DTPM | |
| Binkley et al. | Participation by C-3 Substituents in Disaccharide Formation | |
| AU659446B2 (en) | New and improved solvent-free synthesis of ethereally substituted blocked monosaccharides and the selective hydrolysis thereof | |
| CN113121619B (zh) | 有机硫脲催化的酚羟基糖苷化方法 | |
| JP3063943B2 (ja) | 血漿中において抗菌活性の持続する新規１６員環マクロリド誘導体及びその合成中間体とそれらの製造法 | |
| MXPA00012020A (en) | Morphine-6-glucuronide synthesis | |
| Kumar et al. | Chemo-enzymatic route to bridged homolyxofuranosyl-pyrimidines | |
| CN116082420B (zh) | 一种eps-g7的化学合成方法 | |
| KR100446560B1 (ko) | 2-데옥시-ｌ-리보오스의 제조방법 | |
| CN114478659B (zh) | 一种二糖化合物的制备方法 | |
| CN115073540B (zh) | 一种菊粉型蔗果低聚糖单体的合成方法 | |
| CN110016066B (zh) | 一种i型n-聚糖天线的合成方法 | |
| JP4162739B2 (ja) | グリコシド誘導体の製造法 | |
| CN114591384A (zh) | 区域选择性保护乳糖的合成及其在寡糖制备中的应用 | |
| WO2024121527A1 (en) | Synthesis of nucleoside derivative nuc-3373 | |
| Kuryanov et al. | Glycosylated derivatives of substituted hydroxylamine. II. The phase transfer synthesis and the study of the glycosyl transfer reaction of glucosaminides of substituted hydroxylamine | |
| Miethchen et al. | Reactions with and in Anydrous Hydrogen Fluoride, 13. A Convenient One‐Pot Synthesis of Glucofurano [2, 1‐d] oxazolines with an Additional 3, 5, 6‐Orthoester Function | |
| Miner | Synthesis of diverse compounds using mannofuranose as a chiral scaffold | |
| JPS6021133B2 (ja) | バリダミンの新規な製造法 | |
| Bubenik | Synthetic studies on a (3, 6)-mamans and | |
| EP2272855A2 (en) | Production of l-iduronate containing polysaccharides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140604 |