CN114591384A - 区域选择性保护乳糖的合成及其在寡糖制备中的应用 - Google Patents

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刘慧�
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Abstract

人乳寡糖具有多种生物活性，在其结构的构建上，通过乳糖的半乳糖基团不同羟基位点进行衍生，是人乳寡糖结构链延长的一种重要方式。本发明提出了区域选择性乳糖衍生物及其制备中间体的合成方法，及其在人乳寡糖及其衍生物制备中的应用。

Description

区域选择性保护乳糖的合成及其在寡糖制备中的应用
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及乳糖衍生物的合成及其在寡糖制备中的应用，特别是在人乳寡糖制备中的应用。
背景技术
人乳寡糖(HMOs)是一种功能性低聚糖，是存在于母乳中的生物活性物质，在成熟乳汁中的浓度约为12-13g/L，在初乳中的浓度可达22-24g/L，是含量仅次于乳糖和脂肪的第三大营养成分。
对HMOs进行分类的方法之一是基于HMOs分子中是否存在N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac)，分为唾液酸化(酸性)或非唾液酸化(中性)HMOs。HMOs现已被证明能被肠道内的细菌选择性地利用。一些特殊结构的HMOs能在婴儿的发育时期，对其抵御病原体的侵袭时发挥至关重要的作用。人乳寡糖具有调节肠道菌群，改善肠道环境，增强机体免疫力等重要的生理功能，可作为一种新型的食品添加剂，应用于食品领域中。目前，人乳寡糖的开发及应用在食品工业中虽刚刚起步，但已显示出极大的优越性与很高的应用价值。在欧洲，已有企业将人乳寡糖中的2′-岩藻糖基乳糖(2′-FL)和乳酰-N-新四糖(LNnT)作为婴幼儿奶粉配方的活性功能成分，推出了系列产品。
不同人乳寡糖的结构各异，在其构建上，通过乳糖的不同位点进行衍生，是人乳寡糖结构链延长的一种重要方式。由于人乳寡糖具有天然来源的有限性，近些年，发展了包括全细胞发酵、酶法合成以及化学合成等制备方法。其中，化学合成方法以其灵活性以及条件过程的可控性，在人乳寡糖的制备中具有相当的优势。区域选择性保护乳糖衍生物的制备方法，对加快人乳寡糖的开发具有重要的意义与价值。
发明内容
第一方面，本发明提供了一种式1的化合物及其衍生物的合成方法，
Figure BSA0000226606650000011
其中，化合物及其衍生物中，X为连接原子，是O、S或N原子之一：
并且其中，R1，R2，R3，R4和R5是以下端基基团之一：
a)能够通过催化氢化脱去的保护基团；
b)能够通过Lewis酸或质子酸催化脱去的保护基团；
c)能够光催化脱去的保护基团；
d)是可选择地酰基、可选择地具有取代基的烷基、可选择地具有取代基的芳基或可选择地具有取代基的苄基；
e)是一种或几种糖基基团，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
f)是一种或几种糖基基团的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
优选的是，所述衍生物是乳糖基衍生物或乳糖基与其他一种或几种糖基基团连接的衍生物或乳糖基与其他一种或几种糖基基团衍生物连接的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成。
优选的是，式1中的R2或R3或R4基团可选择性脱去，反应产物可进一步地衍生化。
优选的是，可选择性脱去的方法为催化氢化、光催化或Lewis酸或质子酸催化的反应。
优选的是，反应产物可进一步地衍生化的受体为可选择地具有取代基的烷基、可选择地具有取代基的芳基或可选择地具有取代基的苄基；一种或几种糖基基团，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；一种或几种糖基基团的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成。
第二方面，本发明提供了一种式1的化合物及其衍生物，
其中，化合物及其衍生物中，X为连接原子，是O、S或N原子之一：
并且其中，R1，R2，R3，R4和R5是以下端基基团之一：
g)能够通过催化氢化脱去的保护基团；
h)能够通过Lewis酸或质子酸催化脱去的保护基团；
i)能够光催化脱去的保护基团；
j)是可选择地酰基、可选择地具有取代基的烷基、可选择地具有取代基的芳基或可选择地具有取代基的苄基；
k)是一种或几种糖基基团，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
l)一种或几种糖基基团的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
优选的是，所述衍生物是乳糖基衍生物或乳糖基与其他一种或几种糖基基团连接的衍生物或乳糖基与其他一种或几种糖基基团衍生物连接的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成。
优选的是，式1中的R2或R3或R4基团可选择性脱去，反应产物可进一步地衍生化。
优选的是，可选择性脱去的方法为催化氢化、光催化或Lewis酸或质子酸催化的反应。
优选的是，反应产物可进一步地衍生化的受体为可选择地具有取代基的烷基、可选择地具有取代基的芳基或可选择地具有取代基的苄基；一种或几种糖基基团，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；一种或几种糖基基团的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成。
第三方面，本发明提供了第二方面的式1的化合物或其衍生物在含有乳糖基化人乳寡糖的合成中的应用，
其中，X，R1，R2，R3，R4和R5定义同上，并且优选的R1，R2，R3，R4和R5是人乳寡糖糖基残基或其衍生物。
优选的是，所述合成包括R2或R3或R4基团的可选择性脱去方法。
优选的是，所述合成包括反应产物进一步地衍生化方法。
优选的是，X，R1，R2，R3，R4和R5定义如本发明的第二方面的优选特征所述。
第四方面，本发明提供了如本文所描述的化合物以及其衍生物、制备方法以及应用。
附图说明
图1.区域选择性糖基化乳糖-乳糖衍生物的通式。
图2.区域选择性糖基化乳糖-人乳寡糖6′GL衍生物的核磁氢谱图。
图3.区域选择性糖基化乳糖-人乳寡糖6′GL衍生物的核磁碳谱图。
具体实施方式
人乳寡糖的结构具有多样性，是其制备中的难点。而同时，人乳寡糖的组成连接模式又具有一定的规律性，其为化学合成制备天然来源有限的人乳寡糖提供了契机。
本发明提供了一类乳糖基衍生物及其合成方法，根据本发明设计，该类衍生物及其合成方法的特征是，衍生物的结构具有可通过催化氢化、光催化或Lewis酸或质子酸催化的反应选择性脱去的基团，可方便地实现反应产物的进一步衍生化。其衍生化的受体为可选择地具有取代基的烷基、可选择地具有取代基的芳基或可选择地具有取代基的苄基、一种或几种糖基基团以及一种或几种糖基基团的衍生物。所述糖基基团可选择地由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成。本发明提供了该类乳糖基衍生物在人乳寡糖制备中的应用方法。该类乳糖基衍生物的特征使其在人乳寡糖的制备中具有广阔的应用性。
普通术语
在本发明中，术语“乳糖基衍生物”指的是具有任何天然存在或修饰的乳糖基化合物及其类似物，以式1中的乳糖基衍生物为例。
术语“能够通过催化氢化脱去的保护基团”指的是这样的基团：在钯、镍或已知其他用于氢解作用的金属催化剂的存在下，通过加入氢而使得该基团与氧的碳-氧连接键断裂，生成羟基基团。该类保护基团是本领域的技术人员所已知的。该类保护基包括苄基、二苯基甲基(二苯甲基)、1-萘基甲基、2-萘基甲基或三苯基甲基(三苯甲基)，这些基团中的每一个都可以可选地取代有一个或多个选自以下基团中的基团：烷基、烷氧基、苯基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、叠氮基、卤代烷基或卤素。优选的是，该取代基如果存在的话则位于芳香环上。特别优选的保护基是可选地取代有选自苯基、烷基或卤素的一个或多个基团的苄基或萘基甲基。更优选的是，所述保护基选自不具有取代基的苄基、不具有取代基的2-萘基甲基、4-氯苄基、3-苯基苄基和4-甲基苄基。
术语“Lewis酸”包括但不限于三氯化铝、氯化锌、溴化铜或三氟化硼醚合物、四氯化锡、三氟甲磺酸盐、三苯甲基高氯酸酯、三氟甲磺酸酐及其混合物。
术语“质子酸”包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、高氯酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、草酸、可选地具有取代基的甲磺酸衍生物、可选地具有取代基的苯磺酸衍生物、聚合物结合的磺酸(即，离子交换树脂)及其混合物。
术语“酰基”是以R′-C(＝O)-表示的基团，其中R′可以是H、烷基(见下文)或芳基(见下文)，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基或苯甲酰基等，其中所述烷基或芳基残基可以没有取代基或可以取代有选自烷基、硝基、卤素、烷氧基、芳基、烷基氨基、氨基、烷氧基羰基、二烷基氨基、氨基甲酰基、羧基、N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、卤代烷基、叠氮基或羟烷基中的一个或多个基团。
术语“烷基”是指具有1至18个碳原子的直链的或支化的饱和烃基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正己基等。
术语“芳基”是指诸如苯基或萘基等同芳香性的基团。
术语“所述衍生物是乳糖基衍生物或乳糖基与其他一种或几种糖基基团连接的衍生物或乳糖基与其他一种或几种糖基基团衍生物连接的衍生物”是指：通过乳糖C-1端基异构碳原子或C-2，C-3，C-4或C-6位置的氧原子与其他可选择地具有取代基的烷基、可选择地具有取代基的芳基或可选择地具有取代基的苄基、一种或几种糖基基团以及一种或几种糖基基团的衍生物连接形成的化合物。
实现本发明的技术方案是：几种乳糖衍生物，其特征结构通式如下：
Figure BSA0000226606650000041
其中，化合物及其衍生物中，X为连接原子，是O，S以及N基团之一：
并且其中，R1，R2，R3，R4和R5是以下端基基团之一：
能够通过催化氢化脱去的保护基团；
能够通过Lewis酸或质子酸催化脱去的保护基团；
能够光催化脱去的保护基团；
是可选择地酰基、可选择地具有取代基的烷基、可选择地具有取代基的芳基或可选择地具有取代基的苄基；
是一种或几种糖基基团，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
一种或几种糖基基团的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
Figure BSA0000226606650000051
其中，化合物及其衍生物中，X为连接原子，是O，S以及N基团之一：
并且其中，R1，R2，R3和R4是以下端基基团之一：
能够通过催化氢化脱去的保护基团；
能够通过Lewis酸或质子酸催化脱去的保护基团；
能够光催化脱去的保护基团；
是可选择地酰基、可选择地具有取代基的烷基、可选择地具有取代基的芳基或可选择地具有取代基的苄基；
是一种或几种糖基基团，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
一种或几种糖基基团的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
Figure BSA0000226606650000052
其中，化合物及其衍生物中，X为连接原子，是O，S以及N基团之一：
并且其中，R1，R2，R3和R4是以下端基基团之一：
能够通过催化氢化脱去的保护基团；
能够通过Lewis酸或质子酸催化脱去的保护基团；
能够光催化脱去的保护基团；
是可选择地酰基、可选择地具有取代基的烷基、可选择地具有取代基的芳基或可选择地具有取代基的苄基；
是一种或几种糖基基团，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
一种或几种糖基基团的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
Figure BSA0000226606650000061
其中，化合物及其衍生物中，X为连接原子，是O，S以及N基团之一：
并且其中，R1，R2，R3和R4是以下端基基团之一：
能够通过催化氢化脱去的保护基团；
能够通过Lewis酸或质子酸催化脱去的保护基团；
能够光催化脱去的保护基团；
是可选择地酰基、可选择地具有取代基的烷基、可选择地具有取代基的芳基或可选择地具有取代基的苄基；
是一种或几种糖基基团，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
一种或几种糖基基团的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
本发明涉及通式1、通式2、通式3、通式4的化合物用于制备乳糖衍生物，用于制备人乳寡糖及其衍生物，以及其他复杂寡糖。
1.经催化氢化，通式1向通式2的一般方法
Figure BSA0000226606650000062
向反应瓶中加入如通式1所示反应底物，再加入一定体积的溶剂，如乙醇、乙酸乙酯、甲醇、乙腈或溶剂混合物，较优地，使用溶剂乙醇∶乙酸乙酯＝1∶2，加入5％摩尔当量的Pd-C和5％摩尔当量乙酸，在氢气气氛下于室温搅拌混合物2天。将催化剂滤除，滤饼用反应溶剂洗涤。合并有机相，得到反应粗产物，经过硅胶柱分离纯化得到如通式2所示反应产物。
2.经酸催化，通式1向通式3转化的一般方法
Figure BSA0000226606650000063
向反应瓶中加入如图通式1所示反应底物，再加入一定浓度的质子酸，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、高氯酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸或苯磺酸溶液溶解，较优地，使用冰乙酸，室温搅拌4-12h，TLC检测反应完成，将混合物倒入二氯甲烷稀释，向其中加入碳酸氢钠的饱和溶液，观察有气泡不断产生。再逐渐向混合溶液中加入碳酸氢钠固体，直至无明显气泡产生。萃取，分离有机相。向有机相中再次加入饱和的碳酸氢钠溶液，萃取后得到的有机相用水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，有机相35℃旋转蒸发，得到反应粗产物，经过硅胶柱分离纯化得到如通式3所示反应产物。
3.经酸催化，通式1向通式4转化的一般方法
Figure BSA0000226606650000071
向反应瓶中加入如图通式1所示反应底物，再加入一定浓度的质子酸，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、高氯酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸或苯磺酸溶液溶解，较优地，使用冰乙酸，室温搅拌4-12h，TLC检测反应完成，将混合物倒入二氯甲烷稀释，向其中加入碳酸氢钠的饱和溶液，观察有气泡不断产生。再逐渐向混合溶液中加入碳酸氢钠固体，直至无明显气泡产生。萃取，分离有机相。向有机相中再次加入饱和的碳酸氢钠溶液，萃取后得到的有机相用水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，有机相35℃旋转蒸发，得到反应粗产物，经过硅胶柱分离纯化得到如通式4所示反应产物。
4.在下述示例性实施方案的描述过程中本发明的其它特征将显而易见，将示例性实施方案用于举例说明本发明并且不意欲限制本发明的范围。
实施例1
Figure BSA0000226606650000072
双颈瓶中依次加入醋酸酐(40.0mL)，无水醋酸钠(1.9g)，搅拌，加热至微沸，加入化合物1(10.0g)，继续加热回流1h，冷却至室温。将反应混合物倒入冰水中，剧烈搅拌，直到烧杯底部油状物消失并出现大量白色固体颗粒为止，将乳白色悬浊液，经过抽滤，洗涤，得到粗产物。然后再利用乙醇重结晶得到化合物2(15.7g，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.71(d，J＝8.3Hz，1H)，5.38(d，J＝3.2Hz，1H)，5.28(s，1H)，5.08(s，2H)，4.98(dd，J＝10.4，3.4Hz，1H)，4.51(d，J＝7.9Hz，2H)，4.17(s，3H)，3.89(d，J＝10.2Hz，2H)，3.76(d，J＝7.0Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)，2.13(s，3H)，2.10(s，3H)，2.08(d，J＝3.2Hz，6H)，2.07(s，3H)，2.00(s，3H).
实施例2
Figure BSA0000226606650000073
化合物2(5.0g)和2-氯乙氧基-2-乙氧基二乙醇(1.6mL)溶于80.0mL无水CH2Cl2中，再逐滴加入BF3·Et2O(2.8mL)后，反应体系转移至室温，16h后，加入三乙胺(3.1mL)淬灭反应。旋蒸，浓缩后经过硅胶柱(EA∶PE＝2∶3→EA∶PE＝4∶5→EA∶PE＝4.5∶5)分离纯化得到化合物3(4.1g，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.34(d，J＝2.9Hz，1H)，5.19(s，1H)，5.10(s，1H)，4.96(d，J＝3.4Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.56(d，J＝7.9Hz，1H)，4.47(d，J＝7.8Hz，2H)，4.17-4.03(m，3H)，3.87(d，J＝7.4Hz，2H)，3.68(ddd，J＝15.4，10.4，6.3Hz，13H)，2.14(s，3H)，2.11(s，3H)，2.04(d，J＝6.9Hz，12H)，1.96(s，3H).
实施例3
Figure BSA0000226606650000081
化合物3(1.3g)溶于20.0mL无水CH3OH溶液中，再加入NaOMe，将体系pH值调节至9-10，室温反应1h后，使用DOWEX50×8树脂中和至中性，抽滤，旋蒸，抽真空得到粗产物化合物4为(2.0g)。
实施例4
Figure BSA0000226606650000082
再将化合物4溶于40.0mL无水乙腈中，再分别加入苯甲醛二甲基缩醛(2.4mL)，PTSA(0.1g)，室温反应3h。逐滴加入三乙胺，体系由酸性转为中性为止。旋蒸浓缩得粗产物，经过硅胶柱(EA∶CH3OH＝9∶1)分离纯化得到化合物5(2.1g，67％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.58-7.53(m，2H)，7.36(s，4H)，5.65(s，1H)，4.50(d，J＝7.0Hz，1H)，4.37(d，J＝7.8Hz，1H)，4.23(dd，J＝13.4，6.3Hz，3H)，4.06-3.99(m，1H)，3.92(d，J＝2.5Hz，2H)，3.76(dd，J＝10.7，4.8Hz，4H)，3.71-3.56(m，12H)，3.43(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，2.39(s，1H).
13C NMR(101MHz，MeOD)δ140.56(s)，138.88(s)，136.65(s)，127.02(d，J＝8.0Hz)，126.20(s)，124.63(s)，124.12(s)，101.91(s)，101.14(s)，99.34(s)，77.16(s)，74.38(s)，73.59(s)，73.14(s)，71.86(s)，70.51(s)，69.55(s)，68.88(s)，68.45(d，J＝3.2Hz)，67.27(s)，66.79(s)，65.42(s)，58.75(s)，46.83(s)，46.62(s)，46.40(s)，46.19(s)，45.98(s)，45.76(s)，45.55(s)，41.02(s)，18.50(s).
HRMS(ESI-iontrap)m/z[C25H37O13Cl Na]+理论值603.1799，实测值603.1804.
实施例5
Figure BSA0000226606650000083
化合物5(0.7g)溶于4.0mL吡啶，依次加入AC2O(2.0mL)，DMAP(7.0mg)后，在室温下反应过夜旋蒸浓缩得粗产物，经过硅胶柱(EA)分离纯化得到化合物6为(0.8g，82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.33(m，5H)，5.46(s，1H)，5.22(d，J＝8.9Hz，2H)，4.91(d，J＝10.0Hz，2H)，4.52(dd，J＝43.4，7.9Hz，3H)，4.35-4.27(m，2H)，4.13(s，3H)，3.97-3.89(m，1H)，3.82-3.58(m，14H)，3.46(s，1H)，2.07(d，J＝32.3Hz，17H).
HRMS(ESI-iontrap)m/z[C35H43O18Cl Na]+理论值813.2343，实测值813.2331.
实施例6
Figure BSA0000226606650000091
化合物6(0.7g)溶于10.0mL无水CH2Cl2中，再加入1.5mL80％TFA，置于0℃，反应3h。加入10.0mL饱和NaHCO3溶液，淬灭反应，5min后，反应溶液用CH2Cl2稀释，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，水洗涤一次，再用干燥有机相。最后抽滤，旋蒸，浓缩得粗产物，经过硅胶柱(EA∶PE＝1∶1→EA∶PE＝2∶1)分离纯化得到化合物7为(0.8g，82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.16(t，J＝9.0Hz，2H)，4.94-4.79(m，2H)，4.55(d，J＝7.9Hz，1H)，4.51-4.43(m，2H)，4.17-4.01(m，2H)，3.91-3.68(m，7H)，3.66-3.51(m，11H)，3.42(s，1H)，2.87(s，1H)，2.09(d，J＝6.0Hz，4H)，2.05(t，J＝3.8Hz，6H)，2.02(d，J＝6.4Hz，6H).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.70(d，J＝9.6Hz)，170.36(s)，169.85(s)，169.63(s)，101.18(s)，100.64(s)，77.48(s)，77.16(s)，76.84(s)，76.45(s)，74.54(s)，73.65(s)，73.34(s)，72.71(s)，71.76(s)，71.46(s)，70.76(s)，70.45(s)，69.80(s)，69.15(s)，67.81(s)，62.13(s)，42.90(s)，21.15-20.59(m)，1.12(s).
HRMS(ESI-iontrap)m/z[C28H43O18Cl Na]+理论值725.2030，实测值725.2020.
实施例7
Figure BSA0000226606650000092
NaH(0.9g)溶于10.0mL N，N-二甲基甲酰胺，化合物7(0.3g)溶于20mL DMF，在0℃，逐滴加入NaH中，30min后，依次加入BnBr(4.4mL)和TBAI(0.1g)。将反应转移至室温直到反应完成，16h后，再用CH2Cl2稀释，依次使用饱和NaHCO3溶液，水洗涤，再用干燥有机相。旋蒸浓缩得粗产物，经过硅胶柱(EA∶PE＝1∶3.5→EA∶PE＝1∶3→EA∶PE＝1∶2)分离纯化得到化合物8为(2.9g，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.09(m，39H)，5.40(s，1H)，5.18-5.08(m，1H)，4.88(d，J＝11.0Hz，1H)，4.82-4.61(m，7H)，4.48(d，J＝12.1Hz，1H)，4.39(dd，J＝7.8，5.3Hz，2H)，4.26(d，J＝12.1Hz，1H)，4.11(dd，J＝32.2，9.7Hz，4H)，4.01-3.44(m，25H).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ139.49-139.06(m)，138.81(d，J＝10.3Hz)，138.44(s)，129.19(s)，129.04-127.41(m)，126.90(s)，104.16(s)，103.20(s)，101.70(s)，83.30(s)，82.05(s)，79.98(s)，79.15(s)，77.92(s)，77.70(s)，77.38(s)，77.07(s)，76.12(s)，75.63(s)，75.41(s)，75.14(s)，74.00(s)，73.31(s)，71.96(s)，71.65(s)，71.16-70.61(m)，69.33(d，J＝7.9Hz)，68.63(s)，66.67(s)，43.03(s).
HRMS(ESI-iontrap)m/z[C60H67O13Cl Na]+理论值1053.4162，实测值1053.4148.
实施例8
Figure BSA0000226606650000101
化合物8(2.1g)溶于30.0mL甲醇中，再加入(0.1g)PTSA，室温反应3h后。加入碳酸氢钠(0.2g)淬灭反应，旋蒸，浓缩。反应溶液用二氯甲烷稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，水洗涤一次，再干燥有机相。旋蒸浓缩得粗产物，经过硅胶柱(CH2Cl2∶CH3OH＝150∶1)分离纯化得到化合物9(1.8g，95％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.14(m，31H)，4.90(s，2H)，4.67(dd，J＝31.2，6.1Hz，8H)，4.49(s，1H)，4.39(d，J＝7.7Hz，1H)，4.32(d，J＝12.6Hz，2H)，3.98(dt，J＝9.5，3.8Hz，1H)，3.91-3.79(m，3H)，3.73(td，J＝10.2，4.5Hz，2H)，3.59(dddd，J＝17.5，14.3，9.1，3.7Hz，18H)，3.41-3.24(m，3H)，3.09(dd，J＝6.6，4.2Hz，1H)，2.07(s，4H)，1.23(d，J＝18.3Hz，2H).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ138.66-138.29(m)，137.97(s)，137.71(s)，128.30-127.17(m)，103.53(s)，102.28(s)，82.53(s)，81.28(s)，80.74(s)，79.05(s)，77.28(s)，76.96(s)，76.64(s)，76.24(s)，75.37(s)，74.96(s)，74.75(s)，74.44(s)，73.90(s)，72.88(s)，71.73(s)，71.02(s)，70.53-70.08(m)，68.72(s)，67.90(s)，66.46(s)，61.58(s)，42.46(s).
HRMS(ESI-iontrap)m/z[C53H63O13Cl Na]+理论值965.3849，实测值965.3827.
实施例9
Figure BSA0000226606650000102
化合物9(1.4g)溶于30.0mL吡啶，在-20℃条件下，逐滴加入(0.1mL)乙酰氯，反应体系转移至-20℃，反应3h。旋蒸浓缩得粗产物，经过硅胶柱(EA∶PE＝1∶3→EA∶PE＝1∶2)分离纯化得到化合物10(1.2g，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.20(m，27H)，4.92(d，J＝17.2Hz，2H)，4.81-4.67(m，6H)，4.56(s，1H)，4.46-4.36(m，3H)，4.22(dd，J＝11.2，6.6Hz，1H)，4.14-3.94(m，3H)，3.87-3.50(m，17H)，3.47-3.30(m，4H)，2.02(s，3H).
HRMS(ESI-iontrap)m/z[C55H65O14Cl Na]+理论值1007.3955，实测值1007.3938.
实施例10
Figure BSA0000226606650000111
化合物4(5.0g)，cat(3.0g)溶于100.0mL无水CH3OH，反应体系转移至65℃，回流过夜。将体系旋干，再加50.0mL甲苯，AllBr(9.0mL)，TBAI(4.0g)，将反应体系再转入60℃，超24h，在EA∶CH3OH＝5∶1的体系下，TLC检测，反应已完成。浓缩后硅胶柱(EA∶CH3OH＝5∶1)分离纯化得到化合物11(2.0g，40％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.09-5.94(m，1H)，5.35(dd，J＝17.3，1.5Hz，1H)，5.19(d，J＝10.4Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.38(dd，J＝14.6，7.8Hz，2H)，4.25(dd，J＝12.7，5.6Hz，1H)，4.15(dd，J＝12.7，5.8Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.92(dd，J＝12.1，2.3Hz，1H)，3.87(d，J＝4.1Hz，1H)，3.86-3.52(m，17H)，3.44(t，J＝10.2Hz，1H)，3.37-3.23(m，36H).
实施例11
Figure BSA0000226606650000112
NaH(0.7g)，化合物11(2g)，溶于50mLDMF，以上操作在0℃下进行。30min后，再向反应体系中依次加入溴化苄(3.4mL)，TBAI(0.1g)。再将反应体系转移室温，直至反应完成。加入0.5mL异丙醇淬灭反应，旋蒸，浓缩。再用二氯甲烷稀释，反应混合物依次使用水，饱和食盐水洗涤。最后抽滤，旋蒸，浓缩后硅胶柱(EA∶PE＝1∶6→EA∶PE＝1∶5)分离纯化得到化合物12(1.3g，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.20(m，29H)，7.15(dd，J＝13.7，7.2Hz，3H)，5.92(s，1H)，5.32(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，5.17(dd，J＝10.5，1.3Hz，1H)，5.05-4.89(m，3H)，4.80(d，J＝11.1Hz，1H)，4.72(dd，J＝10.9，2.6Hz，3H)，4.58-4.49(m，2H)，4.46-4.31(m，4H)，4.24(d，J＝11.8Hz，1H)，4.18-4.13(m，2H)，4.01(s，1H)，3.88(dd，J＝14.8，6.0Hz，2H)，3.81-3.51(m，16H)，3.45-3.27(m，5H).
HRMS(ESI-iontrap)m/z[C63H73O13Cl Na]+理论值1095.4632，实测值1095.4567.
实施例12
Figure BSA0000226606650000113
将化合物12(1.3g)溶于60.0mL(MeOH∶DCM＝2.5∶1)的混合溶液中，再向反应体系中加入PdCl2(21.0mg)，将反应体系转移至室温，过夜。硅胶柱(EA∶PE＝1∶4.5→EA∶PE＝1∶4)分离纯化得到化合物13(0.8g，66％)
核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(qdd，J＝12.2，11.0，6.3Hz，45H)，4.98(d，J＝10.8Hz，1H)，4.90(d，J＝11.0Hz，1H)，4.82-4.51(m，11H)，4.43-4.33(m，5H)，4.30(d，J＝7.1Hz，1H)，4.28-4.22(m，1H)，4.04-3.97(m，1H)，3.93(s，1H)，3.84-3.33(m，32H).
HRMS(ESI-iontrap)m/z[C60H69O13Cl Na]+理论值1055.4319，实测值1055.4305
实施例13
Figure BSA0000226606650000121
化合物7(2.5g)和供体(3.8g)溶于70.0mL无水CH2Cl2中，在-20℃下剧烈搅拌10min，再逐滴加入BF3·Et2O(0.4mL)，2h后，加入三乙胺(0.5mL)淬灭反应。旋蒸浓缩得粗产物，经过硅胶柱(EA∶PE＝1∶1→EA∶PE＝3.2∶2→EA∶PE＝2∶1)分离纯化得到化合物14(2.6g，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.37(d，J＝3.0Hz，1H)，5.17-5.08(m，3H)，5.03(d，J＝3.4Hz，1H)，4.89-4.79(m，2H)，4.58-4.38(m，4H)，4.17-3.84(m，9H)，3.82-3.55(m，16H)，2.14(s，3H)，2.09(t，J＝8.9Hz，7H)，2.05-2.03(m，6H)，2.01(dd，J＝5.2，1.0Hz，10H)，1.97(d，J＝9.2Hz，3H).
实施例14
Figure BSA0000226606650000122
化合物14(2.6g)溶于10mL吡啶，依次加入AC2O(1mL)，DMAP(15mg)后，在室温下反应过夜。旋蒸浓缩得粗产物，经过硅胶柱(EA∶PE＝3∶2)分离纯化得到化合物15(1.9g，71％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.37(dd，J＝9.2，3.1Hz，2H)，5.25-4.83(m，7H)，4.63-4.43(m，4H)，4.22-4.03(m，4H)，3.97-3.86(m，2H)，3.83-3.57(m，18H)，2.16(s，3H)，2.13(d，J＝4.5Hz，7H)，2.08(s，3H)，2.05-2.02(m，13H)，1.98-1.94(m，7H).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.59(dd，J＝28.2，12.3Hz)，170.17-169.71(m)，169.57(s)，101.38(s)，101.05(s)，100.57(s)，77.79(s)，77.48(s)，77.16(s)，76.54(s)，73.38(s)，73.12(s)，72.55(s)，71.93(d，J＝21.1Hz)，71.54(s)，71.19(d，J＝14.3Hz)，70.84(s)，69.54(d，J＝13.6Hz)，68.80(s)，67.42(d，J＝6.7Hz)，61.61(s)，43.23(s)，21.53-20.87(m).
HRMS(ESI-iontrap)m/z[C44H63O28Cl Na]+理论值1097.3087，实测值1097.3096.
实施例15
Figure BSA0000226606650000123
化合物15(0.4g)溶于5.0mL(TBAF/THF)溶液中，再逐滴加入TMSN3(0.1ml)后，将反应体系置于油浴45℃，反应过夜。旋蒸浓缩得粗产物，经过硅胶柱粗略分离，(EA∶PE＝2∶1→EA∶PE＝3∶1)分离纯化得到化合物16(0.3g，78％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.35(dd，J＝9.5，3.2Hz，2H)，5.25-4.78(m，7H)，4.59-4.43(m，4H)，4.20-4.03(m，4H)，3.90(dd，J＝9.3，5.4Hz，2H)，3.80-3.55(m，21H)，3.40-3.36(m，2H)，2.14(s，3H)，2.11(d，J＝4.7Hz，7H)，2.06(s，3H)，2.02(t，J＝3.9Hz，13H)，1.97-1.92(m，7H).
实施例16
Figure BSA0000226606650000131
化合物16(0.8g)溶于5.0mL无水CH3OH溶液中，再加入NaOMe，将体系pH值调节至9-10，室温反应1h后，使用DOWEX50×8树脂中和至中性，抽滤，甲醇冲洗5mL×5次，旋蒸，抽真空得到化合物17(0.4g，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.32(dd，J＝19.6，7.2Hz，3H)，4.06(d，J＝7.2Hz，2H)，3.93-3.63(m，20H)，3.59-3.49(m，7H)，3.41-3.34(m，2H)，3.29(d，J＝9.0Hz，2H).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ105.88-105.65(m)，105.30(d，J＝24.6Hz)，104.08(s)，82.44(s)，76.56(d，J＝5.1Hz)，76.14(s)，75.67(s)，75.17-74.23(m)，72.58(s)，72.32(s)，71.82-71.22(m)，71.07(s)，70.48-69.62(m)，62.55(s)，62.16(s)，51.72(s).
缩写列表
Ac 乙酰基
Ac2O 乙酸酐
All 烯丙基
BF3·Et2O 三氟化硼乙醚
Bn 苄基
BnBr 溴化苄
DMF N，N-二甲基甲酰胺
EA 乙酸乙酯
Et3N 三乙胺
HMO 人乳寡糖
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
NaH 氢化钠
NaOAc 无水乙酸钠
NaOMe 甲醇钠
PdCl2 氯化钯
PE 石油醚
PTSA 对甲苯磺酸-水合物
TBAI 四丁基碘化铵
TFA 三氟乙酸
TMSN3 叠氮三甲基硅烷
DMAP 4-二甲氨基吡啶

Claims (8)

1.一种式1的化合物及其衍生物的合成方法，
Figure FSA0000226606640000011
其中，X为连接原子，所述衍生物是乳糖基衍生物或乳糖基与其他一种或几种糖基基团连接的衍生物或乳糖基与其他一种或几种糖基基团衍生物连接的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；并且其中，X是以下端基基团之一：
a)O；
b)S；
c)N；
并且其中，R1是以下端基基团之一：
d)能够通过催化氢化脱去的保护基团；
e)能够通过Lewis酸或质子酸催化脱去的保护基团；
f)能够光催化脱去的保护基团；
g)是可选择地具有取代基的烷基、可选择地具有取代基的芳基或可选择地具有取代基的苄基；
h)是一种或几种糖基基团，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
i)一种或几种糖基基团的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
所述方法的特征在于，式1中的R2或R3或R4基团可选择性脱去，反应产物可进一步地衍生化，并且其中，R2是以下端基基团之一：
j)能够通过催化氢化脱去的保护基团；
k)能够通过Lewis酸或质子酸催化脱去的保护基团；
l)能够光催化脱去的保护基团；
并且其中，R3是以下端基基团之一：
m)能够通过催化氢化脱去的保护基团；
n)能够通过Lewis酸或质子酸催化脱去的保护基团；
o)能够光催化脱去的保护基团；
并且其中，R4是以下端基基团之一：
p)能够通过催化氢化脱去的保护基团；
q)能够通过Lewis酸或质子酸催化脱去的保护基团；
r)能够光催化脱去的保护基团；
并且其中，R5是以下端基基团之一：
s)是可选择地酰基、可选择地具有取代基的烷基、可选择地具有取代基的芳基或可选择地具有取代基的苄基；
t)是一种或几种糖基基团，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
u)一种或几种糖基基团的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成。
2.如权利要求1所述的方法，其中，可选择性脱去的方法为催化氢化、光催化或Lewis酸或质子酸催化的反应。
3.如权利要求1所述的方法，其中，反应产物可进一步地衍生化的受体为可选择地具有取代基的烷基、可选择地具有取代基的芳基或可选择地具有取代基的苄基；一种或几种糖基基团，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；一种或几种糖基基团的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成。
4.一种式1的化合物或其衍生物，
Figure FSA0000226606640000021
其中，X为连接原子，所述衍生物是乳糖基衍生物或乳糖基与其他一种或几种糖基基团连接的衍生物或乳糖基与其他一种或几种糖基基团衍生物连接的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；并且其中，X是以下端基基团之一：
v)O；
w)S；
x)N；
并且其中，R1是以下端基基团之一：
y)能够通过催化氢化脱去的保护基团；
z)能够通过Lewis酸或质子酸催化脱去的保护基团；
aa)能够光催化脱去的保护基团；
ab)是可选择地具有取代基的烷基、可选择地具有取代基的芳基或可选择地具有取代基的苄基；
ac)是一种或几种糖基基团，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
ad)一种或几种糖基基团的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
并且其中，R2是以下端基基团之一：
ae)能够通过催化氢化脱去的保护基团；
af)能够通过Lewis酸或质子酸催化脱去的保护基团；
ag)能够光催化脱去的保护基团；
并且其中，R3是以下端基基团之一：
ah)能够通过催化氢化脱去的保护基团；
ai)能够通过Lewis酸或质子酸催化脱去的保护基团；
aj)能够光催化脱去的保护基团；
并且其中，R4是以下端基基团之一：
ak)能够通过催化氢化脱去的保护基团；
al)能够通过Lewis酸或质子酸催化脱去的保护基团；
am)能够光催化脱去的保护基团；
并且其中，R5是以下端基基团之一：
an)是可选择地酰基、可选择地具有取代基的烷基、可选择地具有取代基的芳基或可选择地具有取代基的苄基；
ao)是一种或几种糖基基团，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；
ap)一种或几种糖基基团的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成。
5.如权利要求4所述的的化合物，其特征在于式1，其中，X，R1，R2，R3，R4和R5定义同权利要求4。
6.如权利要求4所述的化合物，其特征在于式1，R2或R3或R4基团可选择性脱去，反应产物可进一步地衍生化。
7.如权利要求6所述的化合物，其可选择性脱去的方法为催化氢化、光催化或Lewis酸或质子酸催化的反应。
8.如权利要求6所述的化合物，其反应产物可进一步地衍生化的受体为可选择地具有取代基的烷基、可选择地具有取代基的芳基或可选择地具有取代基的苄基；一种或几种糖基基团，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成；一种或几种糖基基团的衍生物，所述糖基基团由葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖以及N-乙酰神经氨酸组成。
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