CN101456884A - 玫瑰红景天中活性成份rosavin衍生物的制备方法以及应用 - Google Patents
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Abstract
一系列β-(E)-肉桂醇糖苷(Rosavin衍生物)的合成方法,是由肉桂醇与不同种类糖基三氯乙酰亚胺酯进行糖苷化反应,再脱去保护基,即得β-(E)-肉桂醇糖苷。该方法原料便宜易得,反应条件温和,所得产物纯度高,未有文献报道,因此本发明合成方法是一个新的人工合成肉桂醇糖苷的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一系列的肉桂醇糖苷(Rosavin衍生物)的合成方法
背景技术
玫瑰红景天(Rhodiola rosea L.),亦称“蔷薇红景天”,景天科(Crassulaceae)红景天属(Rhodiola L.),多年生草本或亚灌木植物。约70cm高,花呈黄色,药用其根及根茎。主要生长在欧洲和亚洲的海拔约1000-5000米的干旱沙地和高海拔山区,因其新切割的根茎会散发出类似于玫瑰的芳香而得名。玫瑰红景天以其具有消除疲劳、抗缺氧、抗忧郁、抗微波辐射和延缓衰老等功效而闻名,是一种传统草药,素有“高原人参”之称。药理实验研究证实,玫瑰红景天的主要活性成分为红景天苷(salidroside)和三种它特有的肉桂醇苷rosavins(rosavin,rosin和rosarin)。国外现将玫瑰红景天的提取物作为一种精神刺激剂(psychostimulant)及保健品,主要用于抗疲劳、抗缺氧、缓解压力、提高工作效率和治疗神经系统的功能型疾病,如抑郁症(depression)。
目前市场上的rosavins产品均为天然植物的提取物,尚未见有关rosavins的化学合成报道。已有文献报道由植物细胞培养获取rosavins,但成本较高,不适于大批量生产。从药理研究方面考虑,我们对rosavin和其类似物进行了化学合成的尝试。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成系列肉桂醇糖苷化合物(Rosavins类似物)的合成方法,该方法得到的产物纯度高,反应条件温和,操作简便。
本发明的方法可以用下述的反应式表示:
其中:
结构式中R;R1为C2-C6的烷基取代酰基、苯甲酰基或苄基。
本发明的合成方法是肉桂醇(A)和糖基给体(B1~B10),在分子筛存在和路易斯酸的催化作用下,生成化合物(C1~C10),经柱层析或重结晶纯化后,然后脱去保护基,经重结晶或者柱层析后,得到高纯度的成品。
本发明的合成方法,以糖基给体为原料,包括如下步骤:
2、在有机溶剂中和惰性气体保护下,结构式为的糖基给体(B1~B10)和结构式为肉桂醇(A)在路易斯酸的催化作用下,于-20—40℃下进行糖苷化反应,反应0.5-4.5小时。反应中需要加入分子筛、催化剂,使反应更为完全。反应结束时加入淬灭剂终止反应。溶剂浓缩,常规处理后得结构式为的全保护化合物(C1~C10)。
其中肉桂醇(A)、糖基给体(B)和路易斯酸催化剂的摩尔比是1∶0.8-5.0∶0.01-1.0,较好的是1∶1.05-1.8∶0.01-0.2。路易斯酸催化剂是C3-C9的碘代酰胺、C1-C6的氟代烃基磺酸、C2-C8的硅基氟代烃基磺酸酯、C1-C6的氟代烃基磺酸银、三氟化硼-乙醚络合物或它们的混合物,例如N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)-三氟甲磺酸银(AgOTf)混合物、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)-三氟甲磺酸(TfOH)混合物、三氟甲磺酸银(AgOTf)、三氟甲磺酸三甲基硅基酯(TMSOTf)等,较好的是三氟甲磺酸银(AgOTf)、三氟甲磺酸三甲基硅基酯(TMSOTf)和三氟化硼-乙醚络合物。化合物(D)和分子筛的重量比为1∶1.0-7.0,分子筛较好的是4、5球形分子筛的粉末。反应溶剂是C1-4的氯代烷烃、二氧六环或甲苯,较好的是二氯甲烷或三氯甲烷,溶剂用量是1mol化合物(V)用10-40升溶剂。反应温度是-78—40℃,较好的是-35-25℃。反应时间是0.2—4小时,较好的是1.0-2.0小时。反应温度是-35—25℃,反应时间是0.5-4.5小时。惰性保护气体是氮气、氩气或氦气。反应结束时加入弱碱淬灭反应,弱碱是三甲胺、三乙胺,促进剂与弱碱的摩尔比是1∶1-3,较好的是1∶1-1.2。
产物用柱层析纯化,柱层析用的填充剂是硅胶,氧化铝或大孔树脂等,较佳是硅胶,硅胶与产物的重量比为20-10∶1,硅胶的粒度较好的是300-400目,洗脱用的溶剂是石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、甲醇或环己烷中一种或一种以上的混合物。反应的收率为70-80%。
3、上述的生成的全保护产物(C)和一价碱金属化物的水溶液在极性溶剂中进行脱保护基反应,生成最终成品。一价碱金属化物是氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾或氢氧化锂,其水溶液的重量百分比浓度较好的是25-50%,化合物(C)和一价碱金属化物的摩尔比是1∶4-10。极性溶剂是四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的一种或一种以上的混合物,溶剂用量是1mol全保护化合物(C)用10-30升溶剂。反应温度是40-100℃。反应时间是10-18小时。反应产物经重结晶,可得到高纯度的最终产物,重结晶纯化所用的溶剂是三氯甲烷、C1-C4的烷基醇、乙酸乙酯、丙酮、水中一种或一种以上的混合物。反应的收率为80-90%。
通以下述实施例将有助于理解本发明,但不限制本发明的内容。
室温下,向带有机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入170ml二氯甲烷,开始搅拌。加入葡萄糖四苯甲酸酯(34g,0.057mol),搅拌至固体完全溶解,。加入的三氯乙腈(10ml,0.09mol),然后用针筒加入DBU(1,8-二氮杂二环[5.5.4]-7-十一烯),(0.68ml,0.0046mol)。TLC监测反应进程,反应完毕,快速过柱纯化。
2)2,3,4-三-O-苯甲酰基-[6-O-(2’,3’,4’-三-O-乙酰基)-L-呋喃阿拉伯糖基]-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酯
(1)6′-O-Tr-2′,3′,4′-三-苯甲酰基-葡萄吡喃糖亚胺酯的合成
a)6-O-三苯基甲基-葡萄糖的合成
取D-葡萄糖(180.16g,1.0mol)溶解于吡啶(1800ml)中,加入TrCl(362g,1.3mol)和DMAP(1.833g,0.015mol),80℃搅拌过夜,TLC(乙酸乙酯:甲醇=8:1)检测反应完全,直接用于下步反应。
b)1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-6-O-三苯基甲基-D-吡喃葡萄糖的合成
a)溶液在冰水浴下,滴加苯甲酰氯(521ml),室温搅拌过夜,TLC(石油醚:乙酸乙酯=4:1)检测反应完全,滴加甲醇(140.86ml)淬灭反应,用乙酸乙酯(4000ml)稀释,依次用3%HCl溶液(1500ml*4)、饱和NaHCO3溶液(1500ml*1)、饱和食盐水(1500ml*2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得褐色糖浆状产物约900g。。
c)1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-D-吡喃葡萄糖的合成
取b)(900g)溶于二氯甲烷(2000ml),加入甲醇(1000ml),加对甲苯磺酸调节反应液pH至2,室温搅拌过夜,TLC(石油醚:乙酸乙酯=4:1)检测反应完全,加入三乙胺调节反应液pH至7,浓缩,柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=4:1)得淡黄色固体381.8g,HPLC:87.73%。
(2)1,2,3,4-三-O-乙酰基-L-呋喃阿拉伯糖三氯乙酰亚胺酯的合成
a)四-O-乙酰基-L-呋喃阿拉伯糖
取L-阿拉伯糖(100g,0.6mol)溶于醋酸酐(400ml),加入醋酸钠(52g),160度油浴回流。沸腾五分钟后倾入2L冰水中。TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)检测反应完全。油层用300mL无水乙醇稀释,用活性碳脱色。水相用二氯甲烷萃取,旋干。得油状物258g,产率约90%。
b)2,3,4-三-O-乙酰基-L-呋喃阿拉伯糖
取上步反应产物(128g,1e)溶于DMF(177mL)/乙酸乙酯(327mL)搅拌,冰水浴下,滴加醋酸/水合肼溶液[冰醋酸51.2mL(2.2e)/水合肼43.5mL(1.8e)/DMF(150mL)],室温搅拌4h,TLC(石油醚:乙酸乙酯=2:1)检测反应完全。将反应液倒入冰稀盐酸中,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得淡黄色油状物。柱层析:将其溶于二氯甲烷,加入一倍量100-200目硅胶拌为干样;硅胶量(300—400目)为上样量三倍量;洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=2:1(出原料)/石油醚:乙酸乙酯=1:1(出产物)。得油状产物45g。收率:64%.
c).2,3,4-三-O-乙酰基-L-呋喃阿拉伯糖三氯乙酰亚胺酯(B1)
取上步反应产物(63g,1e)溶于无水处理的二氯甲烷(315ml),氩气保护下,室温搅拌,加入三氯乙腈(43.2ml,1.8e),再滴加DBU(1.89ml,0.05e),反应1小时,TLC(石油醚:乙酸乙酯=2:1)检测反应完全,快速短柱柱层析,用二氯甲烷淋洗,洗脱液直接用于下步反应。
(3)1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-[6-O-(2′,3′,4′-三-O-乙酰基)-L-呋喃阿拉伯糖基]-D-吡喃葡萄糖的合成
1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-D-吡喃葡萄糖(108.7g,0.8e)溶于上述亚胺酯二氯甲烷溶液(约1L)、再加入活化过的4分子筛(69g)。氩气保护下,冰-盐浴(—20℃),慢慢滴加0.05mlTMSOTf/ml二氯甲烷溶液(75.6ml)。TLC(石油醚:乙酸乙酯=2:1)检测反应进程,1.0小时后反应完全。过滤,滤液旋蒸浓缩。加入约十倍量丙酮溶剂,加热至60℃全溶,自然冷却。析出白色晶体,过滤。母液回收柱层析。收率70%。
(4)2,3,4-三-O-苯甲酰基-[6-O-(2′,3′,4′-三-O-乙酰基)-L-呋喃阿拉伯糖基]-D-吡喃葡萄糖的合成
取上步反应产物(5g,1e)溶于DMF(30ml),室温搅拌下加入冰醋酸(0.8ml,2.4e),冰水浴,滴加85%水合肼(0.7ml,2e),室温搅拌,TLC(石油醚:乙酸乙酯=2:1)检测反应进程,5小时后反应完全。反应液用乙酸乙酯稀释后,依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩.尝试用乙酸乙酯重结晶,有白色固体析出,但原料点无法结去(粗品、结晶物均有留样)。柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=4:1)。收率:73%。
(5)2,3,4-三-O-苯甲酰基-[6-O-(2′,3′,4′-三-O-乙酰基)-L-呋喃阿拉伯糖基]-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酯的合成
取上步反应产物(11g,0.015mol)溶于无水处理的二氯甲烷(50ml),氩气保护下,室温搅拌,加入三氯乙腈(19.9ml),再滴加DBU(0.12ml),反应2小时,TLC(石油醚:乙酸乙酯=2:1)检测反应完全,快速短柱柱层析,用无水处理的二氯甲烷淋洗,洗脱液直接用于下步反应。
在250ml茄形瓶中加入半乳糖四苯甲酸酯(10.0g,16.76mmol),二氯甲烷60ml,搅拌溶解;再依次加入三氯乙腈(3.4ml,32.97mmol,2.0eq),DBU(0.2ml,1.36mmol,0.08eq),TLC监测反应进程,反应液过硅胶快速柱,用二氯甲烷淋洗,洗脱液减压浓缩至干,真空泵抽干得到浅黄色泡沫状固体10.86g,摩尔收率87.4%。
在250ml茄形瓶中加入木糖三苯甲酸酯(10.0g,21.6mmol),二氯甲烷50ml,搅拌溶解;再依次加入三氯乙腈(4.3ml,42.9mmol,2.0eq),DBU(0.3ml,2mmol,0.09eq),室温下搅拌1.5小时。TLC监测反应进程,,反应液过硅胶快速柱,用二氯甲烷淋洗,洗脱液减压浓缩至干,真空泵抽干得到浅黄色泡沫状固体13.55g。
在250ml茄形瓶中加入核糖三苯甲酸酯(15.0g,32.4mmol),二氯甲烷100ml,搅拌溶解;再依次加入三氯乙腈(6.5ml,64.9mmol,2.0eq),DBU(0.5ml,3.3mmol,0.1eq),室温下搅拌1.5小时。TLC监测反应进程,展开剂为石油醚-乙酸乙酯(PE-EA,4:1,v/v)。反应液过硅胶快速柱,用二氯甲烷淋洗,洗脱液减压浓缩至干,真空泵抽干得到浅黄色泡沫状固体16.2g,摩尔收率82.3%。
6)2,3,6,2’,3’,4’,6’-六-O-苯甲酰基麦芽糖亚胺酯的合成
在250ml茄形瓶中加入麦芽糖七苯甲酸酯(15.0g,14mmol),二氯甲烷120ml,搅拌溶解;再依次加入三氯乙腈(3.0ml,29.8mmol,2.1eq),DBU(0.2ml,1.3mmol,0.09eq),室温下搅拌1.5小时。TLC监测反应进程,反应液过硅胶快速柱,用二氯甲烷淋洗,洗脱液减压浓缩至干,真空泵抽干得到浅黄色泡沫状固体15.1g,摩尔收率88.7%。
在磁力搅拌下,向500ml单口圆底烧瓶中先后加入二氯甲烷、全保护鼠李糖异头碳,搅拌使固体溶解澄清。针筒加入三氯乙腈和DBU,TLC跟踪反应,展开剂配比为(PE:EA=5:1)。反应完毕,反应液直接快速过柱,用二氯甲烷作为洗脱液。接收液减压浓缩,油泵抽干,得到64.7g鼠李糖亚胺酯,为浅黄色泡沫状固体。
磁力搅拌下,250ml圆底烧瓶中先后加入70ml二氯甲烷,14g阿拉伯糖异头碳(0.03mol),搅拌溶解澄清,加入5.8mlCCl3CN(0.057mol),0.4mlDBU(0.003mol),室温反应,TLC跟踪反应,2-3小时后反应完成,快速过柱,得到产品16g.为淡黄色泡沫状固体。
9)2,3,6,2’,3’,4’,6’-六-O-苯甲酰基乳糖亚胺酯的合成
将全苯甲酰基乳糖异头碳28.6g,溶于150ml二氯甲烷中,加入三氯乙睛5.1ml.DBU0.25ml.反应室温进行,TLC跟踪反应,3小时后,反应完毕,快速过柱得到20g产品,为白色泡沫状固体。
10)2,4,6,2’,3’,4’,6’-六-O-苯甲酰基纤维二糖亚胺酯的合成
在250ml茄形瓶中加入纤维二糖异头碳(6.8g,6.4mmol),二氯甲烷35ml,搅拌溶解;再依次加入三氯乙腈(1.15ml,1.8eq),DBU(0.068ml,0.07eq),室温下搅拌1.5小时。TLC监测反应进程,反应液过硅胶快速柱,用二氯甲烷淋洗,洗脱液减压浓缩至干,真空泵抽干得到浅黄色泡沫状固体6.9g
实例2 全保护Rosavins的合成
在茄形瓶中加入肉桂醇、全苯甲酰化葡萄糖亚胺酯、4A分子筛,抽真空,再充入氩气;以上操作重复一次。加入无水二氯甲烷,室温搅拌30分钟,然后冰盐浴下冷却,分批滴加TMSOTf/二氯甲烷溶液,低温反应20分钟,升至室温反应完毕后三乙胺淬灭。TLC监测反应进程,反应液过滤,滤渣用二氯甲烷洗涤,滤液减压浓缩至干,硅胶柱层析分离,含产物的洗脱液减压浓缩至干,经真空泵抽干得到浅黄色泡沫状固体产品。产率为50~80%
在茄形瓶中加入肉桂醇、全苯甲酰化葡萄糖亚胺酯、4A分子筛,抽真空,再充入氩气;以上操作重复一次。加入无水二氯甲烷,室温搅拌30分钟,然后冰盐浴下冷却,分批滴加TMSOTf/二氯甲烷溶液,低温反应20分钟,升至室温反应完毕后三乙胺淬灭。TLC监测反应进程,反应液过滤,滤渣用二氯甲烷洗涤,滤液减压浓缩至干,硅胶柱层析分离,含产物的洗脱液减压浓缩至干,经真空泵抽干得到浅黄色泡沫状固体产品。产率为50~80%
在500ml茄形瓶中加入肉桂醇(2.175g,16.1mmol)、亚胺酯(10.86g,14.64mmol)、4A分子筛(14g,540℃活化),抽真空,再充入氩气;以上操作重复一次。加入无水二氯甲烷150ml,室温搅拌30分钟,然后冰盐浴下冷却,搅拌30分钟。分批滴加TMSOTf/二氯甲烷溶液(摩尔浓度0.05mmol/ml),低温反应20分钟,升至室温反应1小时后三乙胺淬灭。TLC监测反应进程,反应液过滤,滤渣用二氯甲烷洗涤,滤液减压浓缩至干,硅胶柱层析分离,含产物的洗脱液减压浓缩至干,经真空泵抽干得到浅黄色泡沫状固体产品12.39g
(4)全保护肉桂醇木糖苷的合成
在500ml茄形瓶中加入肉桂醇(2.175g,16.1mmol)、亚胺酯(10.86g,14.64mmol)、4A分子筛(14g,540℃活化),抽真空,再充入氩气;以上操作重复一次。加入无水二氯甲烷150ml,室温搅拌30分钟,然后冰盐浴下冷却,搅拌30分钟。分批滴加TMSOTf/二氯甲烷溶液(摩尔浓度0.05mmol/ml),低温反应20分钟,升至室温反应1小时后三乙胺淬灭。TLC监测反应进程。反应液过滤,滤渣用二氯甲烷洗涤,滤液减压浓缩至干,硅胶柱层析分离,含产物的洗脱液减压浓缩至干,经真空泵抽干得到浅黄色泡沫状固体产品12.39g。
(5)全保护肉桂醇核糖苷的合成
在500ml茄形瓶中加入肉桂醇(3.72g,27.7mmol,1.04eq)、亚胺酯(16.2g,26.7mmol)、4A分子筛(25g,540℃活化),抽真空,再充入氩气;以上操作重复一次。加入无水二氯甲烷230ml,室温搅拌30分钟,然后冰盐浴下冷却,搅拌30分钟。分批滴加50ml TMSOTf/二氯甲烷溶液(摩尔浓度0.05mmol/ml,0.09eq),低温反应20分钟,升至室温反应1小时后三乙胺淬灭。反应液过滤,滤渣用二氯甲烷洗涤,滤液减压浓缩至干,硅胶柱层析分离,含产物的洗脱液减压浓缩至干,经真空泵抽干得到浅黄色泡沫状固体产品8.6g
在500ml茄形瓶中加入肉桂醇(1.77g,27.7mmol,1.04eq)、亚胺酯(15.1g,26.7mmol)、4A分子筛(21g,540℃活化),抽真空,再充入氩气;以上操作重复一次。加入无水二氯甲烷200ml,室温搅拌30分钟,然后冰盐浴下冷却,搅拌30分钟。分批滴加41ml TMSOTf/二氯甲烷溶液(摩尔浓度0.05mmol/ml,0.09eq),低温反应20分钟,升至室温反应1小时后三乙胺淬灭。TLC监测反应进程,反应液过滤,滤渣用二氯甲烷洗涤,滤液减压浓缩至干,硅胶柱层析分离,含主产物的洗脱液减压浓缩至干,经真空泵抽干得到浅黄色泡沫状固体产品8.6g。
(7)全保护肉桂醇鼠李糖苷的合成
向干燥的烧瓶中加入分子筛(经过活化处理:540℃烘4小时),真空抽滤,氩气置换。加入化合物I11g和桂醇2.35g,真空抽滤,氩气置换。用针筒抽取二氯甲烷(无水处理)40ml,室温搅拌半小时。用冰盐浴冷却至-7℃,用针筒抽取7ml二氯甲烷溶液(0.2mlTmsotf用10ml二氯甲烷稀释),滴加完毕,撤掉冰浴,自然升至室温。TLC跟踪反应,隔15分钟取样,反应完毕,加少量三乙胺中止反应,搅拌15分钟后停止反应,抽滤,浓缩滤液,得到粗品,经过柱层析纯化。(洗脱剂PE:EA=18:1),得到10.2g产品。
TLC PE:EA=5:1
250ml单口烧瓶中加入阿拉伯糖亚胺酯6g(9.9mmol),肉桂醇2.4g(0.018mol),MS20g(540℃真空干燥),抽真空,氩气置换,加入二氯甲烷(无水处理),室温搅拌半小时,冰盐浴(冰-:食盐=7:1)冷却,加入3mlTMSOTf二氯甲烷溶液(1ml TMSOTf溶于20ml二氯甲烷),自然升至室温,搅拌1小时后,TLC显示反应完全。加入少许三乙胺中止反应,搅拌10分钟,抽滤,得到11g.淡黄色泡沫状固体。
将亚胺酯,分子筛(540℃处理过),肉桂醇放入500ml单口瓶中,抽真空,氩气置换,针筒加入甲醇330ml,反应室温下搅拌0.5小时,用冰盐浴冷却,搅拌10分钟,针筒滴加4ml TMSOTF二氯甲烷溶液,(1ml TMSOTF溶入20ml二氯甲烷中),滴加完毕,自然升温至室温,TLC显示反应完全,加入少许三乙胺中止反应,抽滤,浓缩后得到粗品经过柱层析纯化,(PE:EA=4:1)得到17.8g产品。
在500ml茄形瓶中加入肉桂醇(0.59g,4.39mmol,)、亚胺酯(6.9g,5.7mmol)、4A分子筛(5g,540℃活化),抽真空,再充入氩气;以上操作重复一次。加入无水二氯甲烷35ml,室温搅拌30分钟,然后冰盐浴下冷却,搅拌30分钟。分批滴加4.2ml TMSOTf/二氯甲烷溶液(将0.1mlTMSOTf溶解于10ml二氯甲烷忠),低温反应20分钟,升至室温反应1小时后,三乙胺淬灭。TLC监测反应进程,反应液过滤,滤渣用二氯甲烷洗涤,滤液减压浓缩至干,硅胶柱层析分离,含产物的洗脱液减压浓缩至干,经真空泵抽干得到浅黄色泡沫状固体产品4.89g(纯度较高)
实例3 Rosavins的合成
在茄形瓶中加入全保护产品,二氯甲烷,搅拌溶解,再加入甲醇,然后加入催化剂量甲醇钠,室温下搅拌过夜。TLC监测反应进程,反应液减压浓缩至干,硅胶柱层析分离,含柱层析纯化(CHCl3/MeOH)得到高纯度的白色固体rosin。
在茄形瓶中加入全保护产品,二氯甲烷,搅拌溶解,再加入甲醇,然后加入催化剂量甲醇钠,室温下搅拌过夜。TLC监测反应进程,反应液减压浓缩至干,硅胶柱层析分离,含柱层析纯化(CHCl3/MeOH)得到高纯度的白色固体rosarin。
在茄形瓶中加入前体12.39g,40ml二氯甲烷,搅拌溶解,再加入甲醇80ml,然后加入甲醇钠390mg,室温下搅拌过夜。TLC监测反应进程,展开剂为乙酸乙酯-甲醇(EA-MeOH,6:1,v/v),产物Rf值为0.35。反应液减压浓缩至干,硅胶柱层析分离,含产物的洗脱液减压浓缩至近干,加入乙酸乙酯,放置。过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤3次,抽干,母液浓缩结晶,产品经60℃真空干燥得到白色固体2.65g,从半乳糖四苯甲酸酯到最终产品的摩尔收率为53.3%。
(4)肉桂醇木糖苷的合成
在茄形瓶中加入前体15.6g,30ml二氯甲烷,搅拌溶解,再加入甲醇40ml,然后加入甲醇钠0.5g,室温下搅拌过夜。TLC检测,展开剂为氯仿-甲醇(CHCl3-MeOH,6:1,v/v),产物Rf值为0.38。反应液减压浓缩至干,硅胶柱层析分离,含产物的洗脱液减压浓缩至近干,加入乙酸乙酯,放置。过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤3次,抽干,母液结晶。产物经60℃真空干燥得到白色固体3.05g,从木糖到最终产品的摩尔收率为35%
在茄形瓶中加入前体8.6g,20ml二氯甲烷,搅拌溶解,再加入甲醇40ml,然后加入甲醇钠0.5g,室温下搅拌过夜。TLC检测,展开剂为二氯甲烷-甲醇(CH2Cl2-MeOH,8:1,v/v),产物Rf值为0.47。反应液减压浓缩至干,硅胶柱层析分离,含产物的洗脱液减压浓缩至近干,加入乙酸乙酯,放置。过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤3次,抽干,母液结晶。产物经60℃真空干燥得到白色固体1.078g,从核糖到最终产品的摩尔收率为13%。
在茄形瓶中加入前体8.6g,20ml二氯甲烷,搅拌溶解,再加入甲醇40ml,然后加入甲醇钠0.5g,室温下搅拌过夜。TLC检测,展开剂为二氯甲烷-甲醇(CH2Cl2-MeOH,8:1,v/v),产物Rf值为0.47。反应液减压浓缩至干,硅胶柱层析分离,含产物的洗脱液减压浓缩至近干,加入乙酸乙酯,放置。过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤3次,抽干,母液结晶。产物经60℃真空干燥得到白色固体1.078g,从麦芽糖到最终产品的摩尔收率为13%。
将10.4g全保护鼠李糖肉桂醇粗品II,室温下用二氯甲烷40ml溶解,加甲醇150ml搅拌10分钟,加入催化剂量的甲醇钠,控制反应液的PH为11-12,反应在室温下进行。反应进行2-4小时,TLC跟踪反应。(TLC:二氯甲烷:甲醇=5:1),反应完毕,浓缩至干,柱层析纯化。(PE:EA=8:1 EA:MEOH=10:1),收集浓缩液,浓干后为固体。加乙酸乙酯浸泡,洗涤(冰EA),得到产品45℃真空干燥。送样进行分析和结构缺证。Hplc≥99%.收率大于60%
将7g(0.012mol)糖苷化产物,溶于20ml二氯甲烷中,加入甲醇60ml,催化剂量的甲醇钠(调节PH值为11-12),室温反应,TLC跟踪反应。3小时后,反应完全。浓缩至干,干法上样,过柱纯化。(TLC CH2Cl2:MeOH=10:1
全保护产品17.5g溶于二氯甲烷中,加入甲醇200ml.搅拌。加入催化剂量的甲醇钠,室温反应,TLC跟踪反应,3小时反应完毕,浓缩至干,柱层析纯化。(TLC CH2CL2:METHON:H2O=14:6:1)
在茄形瓶中加入前体1.59g(1.34mmol),8ml二氯甲烷,搅拌溶解,再加入甲醇32ml,然后加入催化剂量的甲醇钠(调节PH值为10-11),室温下搅拌过夜。TLC检测,展开剂为二氯甲烷-甲醇(CH2Cl2:MeOH:H20=14:6:1,v/v)。反应液过滤减压浓缩至干,硅胶柱层析两次分离,含产物的洗脱液减压浓缩至近干,加入乙酸乙酯,放置。过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤3次,抽干,母液结晶。产物经60℃真空干燥得到白色固体462mg。(摩尔收率76%)
柱层析洗脱剂(CH2Cl2:MeOH=5:1)。
Claims (10)
1、一种Rosavins类化合物的合成方法,其特征是包括如下步骤:
(a)由肉桂醇(化合物A)、糖基三氯乙酰亚胺酯(化合物B1~B10)、三甲基硅基三氟甲磺酸酯和分子筛在惰性气体保护下,在溶剂中进行糖苷化反应生成保护基保护的肉桂醇糖苷化合物(化合物C1~C10),在糖苷化反应中,化合物(A)、化合物(B1~B10)和三甲基硅基三氟甲磺酸酯的摩尔比是1∶1.05-1.8∶0.01-0.2,化合物(A)和分子筛的重量比为1∶2.0-4.0,反应温度是-35—25℃,反应时间是0.5-4.5小时,反应溶剂用量是1mol化合物(A)用4-12升溶剂,反应结束时加入弱碱淬灭反应,产物(化合物C1~C10)用柱层析或重结晶纯化;
(b)化合物C1~C10和一价碱金属化物在极性溶剂中进行脱保护基反应生成肉桂醇糖苷(化合物D1~D10),在脱保护基反应中,化合物C1~C10和一价碱金属化物的摩尔比是1∶4-10,反应温度是20-50℃,反应时间是4-10小时,极性溶剂的用量是1mol化合物C1~C10用10-30升溶剂,生成的肉桂醇糖苷经柱层析、重结晶纯化。
2、如权利要求1所述的合成方法,其特征是在所述的糖苷化反应中所述的惰性保护气体是氮气、氩气或氦气。
3如权利要求1所述的合成方法,其特征是在所述的糖苷化反应中所述的有机溶剂是C2-C4的氯代烷烃或甲苯。
4、如权利要求1所述的合成方法,其特征是在所述糖苷化反应中加入的淬灭剂是三甲胺或三乙胺。
6、如权利要求1所述的合成方法,其特征是在所述糖苷化反应中柱层析所用的填充剂是硅胶、氧化铝或大孔树脂。
7、如权利要求1所述的合成方法,其特征是在所述糖苷化反应中所述柱层析纯化中洗脱用的溶剂是石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、甲醇或环己烷中一种或一种以上的混合物。
8、如权利要求1所述的合成方法,其特征是在所述脱保护基反应中所述的一价碱金属化物是氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
9、如权利要求1所述的合成方法,其特征是在所述脱保护基反应中所述的极性溶剂是四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、乙醇、水中的一种或一种以上的混合物。
10、如权利要求1所述的合成方法,其特征是在所述的脱保护基反应后重结晶纯化所用的溶剂是三氯甲烷、C1-C4的烷基醇、乙酸乙酯、丙酮、水中一种或一种以上的混合物。
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