CN110590872A - 一种玫瑰红景天活性成分络塞维或洛塞啉的合成方法 - Google Patents

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CN110590872A CN201910927809.1A CN201910927809A CN110590872A CN 110590872 A CN110590872 A CN 110590872A CN 201910927809 A CN201910927809 A CN 201910927809A CN 110590872 A CN110590872 A CN 110590872A
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钱金金
蔡岩
孙波
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Abstract

本发明提供了一种玫瑰红景天活性成分络塞维或洛塞啉的合成方法。本发明采用汇聚合成策略，以rosin为起始原料，通过保护与去保护策略将其改造为糖受体，之后分别与阿拉伯吡喃糖以及阿拉伯呋喃糖形成的糖供体在促进剂存在下，快速高效地合成得到rosavin及rosarin。本发明涉及的合成方法原料便宜易得，反应条件温和，所得产物纯度高，相比目前报道的线性合成策略更具优势，具有非常好的工业化前景。

Description

一种玫瑰红景天活性成分络塞维或洛塞啉的合成方法
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，尤其是涉及一种玫瑰红景天活性成分络塞维或洛塞啉的合成方法。
背景技术
红景天是一种传统名贵中药材，归属于景天科(Crassulaceae)红景天属(Rhodiola)植物，其根、茎常作为药用部分入药。目前已知的红景天有约96个品种，大部分分布在高寒地区，如喜马拉雅山地区、东亚、西亚和北美地区；我国有约73个品种的红景天，大部分在我国的东北地区、华北地区、西南和西北等地，以西藏、四川和云南高海拔寒冷地区居多，最主要的品种为：大花红景天、狭叶红景天、库叶红景天、玫瑰红景天以及喜马红景天等。目前国内外主要将红景天的提取物作为保健品来使用，主要用于抗疲劳、抗缺氧、缓解压力以及治疗抑郁症等方面。
红景天的主要有效成分有红景天苷及苷元类物质、黄酮类化合物以及苯丙素类化合物，其中苯丙素类化合物中的洛塞维(rosavin)、洛塞啉(rosarin)以及洛斯(rosin)是玫瑰红景天特有的物质，该三种物质被合称为总洛塞维(rosavins)，其它种类的红景天不含有总洛塞维或含量极低，目前一系列动物实验和人体试验的研究结果表明红景天具有抗氧化、抗癌、抗抑郁、抗疲劳、抗微波辐射、增强学习和记忆、增强免疫力、适应原活性等多种生理功能，其中红景天的多项生理功能都与其含有的总洛塞维有着密切的关系，因此总洛塞维常用作评价玫瑰红景天提取物品质优劣的指标物质，因而在玫瑰红景天药用价值中占重要地位。
目前市场上的总洛塞维产品均为天然提取的混合物，虽然有文献报道可由植物细胞培养获取，但其成本十分高昂，不适用于大规模制备。由于红景天提取物中的总洛塞维在其药理活性中起着关键作用，因此，有必要对其进行人工合成，进而进行进一步的开发利用。
中国专利CN101456884A和CN101456885A公开了一种rosavin和rosarin的合成方法，其采用的是线性合成策略(Linear synthesis),该合成策略采取阿拉伯糖连接葡萄糖形成二糖，再与肉桂醇连接形成rosavin，其合成过程如图2所示，以合成rosavin为例，即以阿拉伯糖为起始原料，首先修饰合成得到糖供体I，随后与葡萄糖修饰得到的糖供体II在促进剂存在下合成得到二糖中间体III，之后再将中间体III修饰为糖供体，即中间体IV，最后二糖形成的糖供体与肉桂醇反应得到rosavin的前体，去掉羟基保护后得到rosavin。我们发现该方法在实际实施过程中，在形成二糖后将其制备成糖供体时，收率会大大降低，尤其是在采用这种策略制备rosarin时，很难制备得到其二糖的糖供体。此外线性合成策略本身存在着收率逐步降低的问题，尤其是当其中某一步反应成为收率限制步骤时，整体收率会大大降低，因此，这种合成策略在大量制备rosavin和rosarin时不具备应用前景。
2005年，M.Kishida等人报道了一种rosavin及其类似物的合成方法(Tetrahedron:Asymmetry,2005,16,2625-2630)。其合成以阿拉伯糖为起始原料，依旧采取了线性合成策略，在反应过程中通过Koenigs-Knorr法以及Mizoroki-Heck反应来构筑糖苷键，形成二糖进而合成得到rosavin。该方法不存在二糖供体制备收率低以及不稳定的现象，但是由于仍旧采用了线性合成方法，使得其整体收率依旧不理想，且Mizoroki-Heck反应需要用到钯类催化剂，成本较为高昂，且存在有重金属残余的可能，因此，这种合成策略在大量制备rosavin和rosarin时不具备应用前景。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种玫瑰红景天活性成分络塞维或洛塞啉的合成方法，即一种(E)-肉桂醇基-O-[6’-O-α-L-阿拉伯吡喃糖]-β-D-葡萄吡喃糖(rosavin)及(E)-肉桂醇基-O-[6’-O-α-L-阿拉伯呋喃糖]-β-D-葡萄吡喃糖(rosarin)的合成方法，以克服现有技术中的不足。本发明采用汇聚合成策略(Convergent synthesis)，以rosin为起始原料，通过保护与去保护策略将其改造为糖受体C，之后分别与阿拉伯吡喃糖以及阿拉伯呋喃糖形成的糖供体A或B在促进剂存在下，快速高效地合成得到rosavin及rosarin。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种玫瑰红景天活性成分络塞维或洛塞啉的合成方法，反应路径如下所示，
反应包括如下步骤：
1)将化合物A或化合物B在促进剂的作用下与化合物C反应得到化合物D或化合物E；所述化合物A、化合物B分别是以阿拉伯糖为原料合成的吡喃阿拉伯糖的糖供体以及呋喃阿拉伯糖的糖供体；化合物C是以(E)-肉桂醇基-O-β-D-葡萄吡喃糖(rosin)为原料合成得到糖受体；
2)化合物D或化合物E脱去羟基的保护基得到络塞维或洛塞啉。
优选的，化合物A或化合物B中的X为离去基团，优选的，X为卤素原子、乙酰氧基、硫醚基、三氯乙酰亚胺酯、硅醚基、亚砜基、烷氧基、膦酸酯或亚膦酸酯。
优选的，X基团的结构为，如下所示中的一种：
优选的，化合物A或化合物B合成的步骤包括对相应阿拉伯糖的羟基进行保护，之后在特定条件下在糖的1位发生反应转化形成相应的离去基团X，从而得到相应的糖供体，其中保护基团R1为苯甲酰基、乙酰基、苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基或甲基。
优选的，在糖的1位发生反应转化形成相应的离去基团X的条件包括如下所示的情况：
(1).羟基保护的阿拉伯糖在溴化氢的乙酸溶液中，在0～50℃条件下，反应5-12h；
(2).羟基保护的阿拉伯糖在苯基硫醇以及三氟化硼乙醚作用下，在20～65℃条件下，反应5-12h；
(3).羟基保护的阿拉伯糖先与碘单质以及六甲基二硅胺烷在25反应～65℃条件下，反应2-8h，之后在二甲基二硫作用下，在20～65℃条件下，反应5-12h；
(4).羟基保护的阿拉伯糖在胺类物质、三氯乙腈以及碱作用下，在20～65℃条件下，反应5-12。
优选的，化合物C合成步骤包括以(E)-肉桂醇基-O-β-D-葡萄吡喃糖(rosin)为原料，先对其6位羟基进行保护，随后对剩余羟基进行全保护，最后在酸作用下选择性脱去6位羟基的保护基得到中间体C，合成路径如下所示：
优选的，保护基R1为苯甲酰基、乙酰基、苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基或甲基；R2为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯基甲基或4，4’-双甲氧基三苯甲基。
优选的，促进剂为三氟甲基磺酸三甲基硅脂、三氟化硼乙醚、碘单质、N-溴代丁二酰亚胺、三氟甲基磺酸、三氟甲基磺酸银、高氯酸银或三氟甲基磺酸酐。
优选的，糖供体和糖受体以及促进剂的摩尔比为1：1：0.05～1：3：0.5，反应温度为-50℃～50℃，反应时间为2-12h。
相对于现有技术，本发明所述的合成方法，具有以下优势：
本发明涉及的合成方法原料便宜易得，反应条件温和，所得产物纯度高，操作更加简洁，解决了线性合成策略存在的收率低以及收率不稳定现象，相比目前报道的线性合成策略更具优势，具有非常好的工业化前景。
附图说明
图1为实施例制备的rosavin的氢核磁谱图；
图2为实施例制备的rosavin的质谱图；
图3为实施例制备的rosarin的氢核磁谱图；
图4为实施例制备的rosarin的质谱图。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
本发明挑选了优选条件下的合成过程来对本发明所涉及的化合物分子的具体合成方法行说明，其中取代基R1选取乙酰基，取代基R2选取叔丁基二苯基硅基，离去基团X选取溴原子、苯基硫醚基、甲基硫醚基以及三氯乙酰亚胺酯，但实施例的选择并不意味着本发明的制备方法的任何限制。
实施例1
将50g L-阿拉伯糖置于800mL吡啶中搅拌，逐渐加入270g乙酸酐，体系逐渐变为浅黄色透明，之后室温下搅拌反应过夜，反应结束后加入100mL甲醇淬灭反应，之后将体系溶剂旋去，剩余油状物用500ml二氯甲烷溶解，依次用200mL 1M盐酸洗涤、200mL饱和碳酸氢钠洗涤，之后收集有机相，无水硫酸钠干燥，干燥结束后，旋去溶剂得到126g黄色油状物，即全乙酰化阿拉伯糖，将其溶于300mL二氯甲烷中，依次加入42g苯硫酚以及55g47％的三氟化硼乙醚溶液，体系于室温下搅拌反应过夜，反应结束后，加入50g三乙胺淬灭反应，之后将体系溶剂旋去，对剩余油状物进行快速硅胶柱纯化，得到115g无色油状物，即糖供体A1，收率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.34(m,2H),7.15(d,J＝7.9Hz,2H),7.05(m,1H),5.48(d,J＝2.0Hz,1H),5.31(s,1H),5.30–5.27(m,1H),5.14–5.07(m,1H),4.53–4.37(m,1H),4.33–4.13(m,1H),2.16–2.07(m,9H).
实施例2
将50g全乙酰化阿拉伯糖溶于200mL二氯甲烷中，之后加入32g碘单质以及21g六甲基二硅胺烷(HMDS)，室温搅拌反应3h，反应转化完全后加入13g二甲基二硫，体系于室温下搅拌反应过夜，反应结束后将体系浓缩进行快速硅胶柱纯化，得到浅黄色油状物42g，即糖供体A2，收率87％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.56(d,J＝2.0Hz,1H),5.31(s,1H),5.25–5.30(m,1H),5.10–5.15(m,1H),4.53–4.37(m,1H),4.15–4.33(m,1H),2.15(s,3H),1.90–2.10(m,9H).
实施例3
将50g全乙酰化阿拉伯糖溶于100mL 37％的溴化氢乙酸溶液中，体系于室温下搅拌反应过夜，之后将溶剂旋去，剩余油状物用500mL二氯甲烷溶解，之后加入饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH至中性，之后收集有机相，无水硫酸钠干燥，干燥完毕后旋去溶剂得到38g略带黄色的油状物，即糖供体A3，收率71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(m,1H),5.38–5.41(m,1H),4.96–5.05(m,1H),4.05–4.15(m,2H),3.53–3.90(m,1H),2.01–2.15(m,9H)。
实施例4
将50g全乙酰化阿拉伯糖溶于200mL二氯甲烷中，之后加入24g乙酸肼，体系于室温下搅拌反应6h，之后加入0.2g DBU以及60g三氯乙腈，室温下继续搅拌反应2h，之后将体系浓缩进行硅胶柱纯化，得到白色固体45g，即糖供体A4，收率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),6.59(d,J＝2.7Hz,1H),5.37–5.54(m,3H),4.19(d,J＝13.2Hz,1H),3.91(d,J＝13.0Hz,1H),2.20(s,3H),2.06(d,J＝3.8Hz,6H).
实施例5
将20g rosin置于100mL吡啶中搅拌，之后加入30g叔丁基二苯基氯硅烷，体系于室温下搅拌反应3h，反应完全后加入55g乙酸酐，体系于室温下搅拌反应过夜，反应完全后加入100mL甲醇淬灭反应，之后将体系溶剂旋去，剩余油状物用200mL二氯甲烷溶解，之后用100mL 1M盐酸洗涤一次，收集有机相，旋去溶剂，将得到的油状物置于200mL 85％的乙酸溶液中，将体系加热至100℃反应6h，反应结束后将体系溶剂旋去，剩余油状物用200mL二氯甲烷溶解，之后用100mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，干燥结束后，将体系浓缩，进行快速硅胶柱纯化，得到淡黄色糖浆状产物23g，即糖受体C，收率81％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.41–7.39(m,2H),7.36–7.33(m,2H),7.32–7.29(m,1H),6.62(d,J＝16.0Hz,1H),6.28–6.20(m,1H),5.31–5.26(m,1H),5.12–4.99(m,2H),4.67(d,J＝8.0Hz,1H),4.55–4.48(m,1H),4.35–4.28(m,1H),3.82–3.74(m,1H),3.67–3.61(m,1H),3.58–3.52(m,1H),2.08–2.06(m,6H),2.04(s,3H).
实施例6
将15g糖供体A1与11.5g糖受体C混合溶于100mL二氯甲烷中，之后加入6.7g氮溴代丁二酰亚胺，最后加入0.35g三氟甲基磺酸银，体系于-25℃条件下反应3h，体系逐渐由乳白色半透明状态变为棕红色，反应结束后将体系浓缩，直接进行硅胶柱纯化，得到无色油状物10.5g，即中间体D，收率56％。
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.51(d,J＝7.4Hz,2H),7.20–7.31(m,2H),7.11–7.19(m,1H),6.55(d,J＝16.0Hz,1H),6.28–6.41(m,1H),4.43–4.45(m,2H),4.28–4.37(m,2H),4.11(d,J＝11.5,1.6Hz,1H),3.80–3.84(m,2H),3.72–3.77(m,1H),3.53–3.58(m,2H),3.51–3.48(m,2H),3.42–3.38(m,2H),3.26–3.22(m,1H),2.18–2.25(m,6H),2.17–2.21(m,3H),2.01–2.15(m,9H)。MS：[M+Na]C32H40O16Na,Calc.：703.65,Found:703.1。
实施例7
将12g糖供体A2与11g糖受体C混合溶于100mL二氯甲烷中，之后加入6.7g氮溴代丁二酰亚胺，最后加入0.35g三氟甲基磺酸银，体系于-25℃条件下反应3h，体系逐渐由乳白色半透明状态变为棕红色，反应结束后将体系浓缩，直接进行硅胶柱纯化，得到无色油状物12g，即中间体D，收率68％。
实施例8
将12g糖供体A3与10g糖受体C混合溶于100mL二氯甲烷中，之后加入6.4g三氟甲基磺酸银，体系于-25℃条件下反应3h，反应结束后将体系浓缩，直接进行硅胶柱纯化，得到无色油状物9g，即中间体D，收率56％。
实施例9
将23g中间体A4与15g中间体C混合溶于100mL二氯甲烷中，将两者的混合溶液逐渐滴入到0.5g 47％三氟化硼乙醚的50mL二氯甲烷溶液中，体系于-25℃下搅拌反应2h，反应结束后加入50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，之后收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，干燥结束后，将体系浓缩，进行硅胶柱纯化，得到无色油状物15g，即中间体D，收率62％。
实施例10
将10g化合物D溶于100mL无水乙醇中，之后加入7g乙醇钠，体系于室温下搅拌反应2h，反应结束后，用1M盐酸调节体系pH至中性，之后旋去溶剂，剩余物用适量二氯甲烷稀释后，进行快速硅胶柱纯化，得到5.6g白色固体，即rosavin，收率89％。1H NMR(600MHz,D2O)δ7.42(d,J＝7.4Hz,2H),7.37–7.29(m,2H),7.26–7.21(m,1H),6.65(d,J＝16.0Hz,1H),6.38–6.24(m,1H),4.48–4.41(m,2H),4.36–4.27(m,2H),4.05(d,J＝11.5,1.6Hz,1H),3.84–3.79(m,2H),3.76–3.71(m,1H),3.57–3.52(m,2H),3.51–3.48(m,2H),3.42–3.38(m,2H),3.26–3.22(m,1H).MS:[M+Na],C20H28O10Na,Calc.:451.4,Found:451.2。
实施例11
将15g糖供体B1与11.5g糖受体C混合溶于100mL二氯甲烷中，之后加入6.7g氮溴代丁二酰亚胺，最后加入0.35g三氟甲基磺酸银，体系于-25℃条件下反应3h，体系逐渐由乳白色半透明状态变为棕红色，反应结束后将体系浓缩，直接进行硅胶柱纯化，得到无色油状物9.4g，即中间体E，收率51％。
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.56(d,J＝7.4Hz,2H),7.19–7.29(m,2H),7.12–7.1(m,1H),6.55(d,J＝16.0Hz,1H),6.26–6.38(m,1H),4.38–4.48(m,2H),4.30–4.37(m,2H),4.13(d,J＝11.5,1.6Hz,1H),3.80–3.84(m,2H),3.75–3.78(m,1H),3.51–3.56(m,2H),3.49–3.50(m,2H),3.38–3.42(m,2H),3.26–3.26(m,1H),2.18–2.24(m,6H),2.17–2.21(m,3H),1.99–2.16(m,9H)。MS：[M+Na]C32H40O16Na,Calc.：703.65,Found:703.1。
实施例12
将12g糖供体B2与11g糖受体C混合溶于100mL二氯甲烷中，之后加入6.7g氮溴代丁二酰亚胺，最后加入0.35g三氟甲基磺酸银，体系于-25℃条件下反应3h，体系逐渐由乳白色半透明状态变为棕红色，反应结束后将体系浓缩，直接进行硅胶柱纯化，得到无色油状物9.7g，即中间体E，收率55％。
实施例13
将12g糖供体B3与10g糖受体C混合溶于100mL二氯甲烷中，之后加入6.4g三氟甲基磺酸银，体系于-25℃条件下反应3h，反应结束后将体系浓缩，直接进行硅胶柱纯化，得到无色油状物9.6g，即中间体E，收率60％。
实施例14
将23g中间体B4与15g中间体C混合溶于100mL二氯甲烷中，将两者的混合溶液逐渐滴入到0.5g 47％三氟化硼乙醚的50mL二氯甲烷溶液中，体系于-25℃下搅拌反应2h，反应结束后加入50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，之后收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，干燥结束后，将体系浓缩，进行硅胶柱纯化，得到无色油状物16.1g，即中间体E，收率67％。
实施例15
将10g化合物E溶于100mL无水乙醇中，之后加入7g乙醇钠，体系于室温下搅拌反应2h，反应结束后，用1M盐酸调节体系pH至中性，之后旋去溶剂，剩余物用适量二氯甲烷稀释后，进行快速硅胶柱纯化，得到6g白色固体，即rosarin，收率95％。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.49–7.43(m,2H),7.40–7.33(m,2H),7.32–7.26(m,1H),6.69(d,J＝16.0Hz,1H),6.41–6.30(m,1H),5.04–4.96(m,1H),4.53–4.41(m,2H),4.40–4.31(m,1H),4.06–4.03(m,1H),4.00–3.93(m,2H),3.89–3.85(m,1H),3.73(dd,J＝12.3,3.3Hz,1H),3.67–3.58(m,2H),3.55–3.49(m,1H),3.46–3.36(m,2H),3.28–3.21(m,1H).MS:[M+Na],C20H28O10Na,Calc.:451.4,Found:451.4。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种玫瑰红景天活性成分络塞维或洛塞啉的合成方法，其特征在于：反应路径如下所示，
反应包括如下步骤：
1)将化合物A或化合物B在促进剂的作用下与化合物C反应得到化合物D或化合物E；所述化合物A、化合物B分别是以阿拉伯糖为原料合成的吡喃阿拉伯糖的糖供体以及呋喃阿拉伯糖的糖供体；化合物C是以(E)-肉桂醇基-O-β-D-葡萄吡喃糖(rosin)为原料合成得到糖受体；
2)化合物D或化合物E脱去羟基的保护基得到络塞维或洛塞啉。
2.根据权利要求1所述的玫瑰红景天活性成分络塞维或洛塞啉的合成方法，其特征在于：化合物A或化合物B中的X为离去基团，优选的，X为卤素原子、乙酰氧基、硫醚基、三氯乙酰亚胺酯、硅醚基、亚砜基、烷氧基、膦酸酯或亚膦酸酯。
3.根据权利要求1所述的玫瑰红景天活性成分络塞维或洛塞啉的合成方法，其特征在于：X基团的结构为，如下所示中的一种：
4.根据权利要求1所述的玫瑰红景天活性成分络塞维或洛塞啉的合成方法，其特征在于：化合物A或化合物B合成的步骤包括对相应阿拉伯糖的羟基进行保护，之后在特定条件下在糖的1位发生反应转化形成相应的离去基团X，从而得到相应的糖供体，其中保护基团R1为苯甲酰基、乙酰基、苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基或甲基。
5.根据权利要求4所述的玫瑰红景天活性成分络塞维或洛塞啉的合成方法，其特征在于：在糖的1位发生反应转化形成相应的离去基团X的条件包括如下所示的情况：
(1).羟基保护的阿拉伯糖在溴化氢的乙酸溶液中，在0～50℃条件下，反应5-12h；
(2).羟基保护的阿拉伯糖在苯基硫醇以及三氟化硼乙醚作用下，在20～65℃条件下，反应5-12h；
(3).羟基保护的阿拉伯糖先与碘单质以及六甲基二硅胺烷在25～65℃条件下，反应2-8h，之后在二甲基二硫作用下，在20～65℃条件下，反应5-12h；
(4).羟基保护的阿拉伯糖在胺类物质、三氯乙腈以及碱作用下，在20～65℃条件下，反应5-12。
6.根据权利要求1所述的玫瑰红景天活性成分络塞维或洛塞啉的合成方法，其特征在于：化合物C合成步骤包括以(E)-肉桂醇基-O-β-D-葡萄吡喃糖(rosin)为原料，先对其6位羟基进行保护，随后对剩余羟基进行全保护，最后在酸作用下选择性脱去6位羟基的保护基得到中间体C，合成路径如下所示：
7.根据权利要求6所述的玫瑰红景天活性成分络塞维或洛塞啉的合成方法，其特征在于：保护基R1为苯甲酰基、乙酰基、苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基或甲基；R2为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯基甲基或4，4’-双甲氧基三苯甲基。
8.根据权利要求1所述的玫瑰红景天活性成分络塞维或洛塞啉的合成方法，其特征在于：促进剂为三氟甲基磺酸三甲基硅脂、三氟化硼乙醚、碘单质、N-溴代丁二酰亚胺、三氟甲基磺酸、三氟甲基磺酸银、高氯酸银或三氟甲基磺酸酐。
9.根据权利要求1所述的玫瑰红景天活性成分络塞维或洛塞啉的合成方法，其特征在于：糖供体和糖受体以及促进剂的摩尔比为1：1：0.05～1：3：0.5，反应温度为-50℃～50℃，反应时间为2-12h。
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