CN1331880C - 一种喷脑皂甙的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成中药重楼药用活性成分喷脑皂甙的方法,包括(1)糖苷化和(2)脱除保护基两步反应:其中R1为糖基;R2X为异头碳位置经过活化的且其余羟基全保护的单糖或寡糖;X为卤素、SR3或OC(NH)R4;R3为C1-C10的烃基,推荐为乙基或苯基;R4为CCl3或CF3;所述的全保护的糖基中羟基的保护基是酰基、缩酮或者取代的硅基。本发明首次提供了化学合成喷脑皂甙的方法。提供的方法简便,适合工业化生产。化学合成喷脑皂甙的方法不仅有助于解决中药重楼等植物资源匮乏问题,也有利于中药重楼系列产品的现代化标准制定和产品质量控制。
Description
技术领域
本发明涉及一种喷脑皂甙的化学合成方法。这一化学合成喷脑皂甙的方法为获得中药重楼的药用成分提供了新的有效途径,为以重楼为原料的药品生产及质量管理提供了有效的新技术。
技术背景
喷脑皂甙是重楼属植物的药用活性成分(参见药物分析杂志1991,11,90)。重楼药用历史悠久,具有清热解毒、消肿止痛、凉肝定惊、止血强心、抗生育、抗微生物等功效(参见药物分析杂志1997,17,153;CN 85108520A 16,Jul,1986;Yakugaku Zasshi,1982,102,495;中国药科大学学报1989,20,251),重楼是云南白药等中成药产品的原料之一。由于市场对以重楼为原料的药品需求量的不断增加,使重楼资源日趋匮乏。重楼植物生长周期长,人工栽培困难。通过化学合成重楼属植物的药用活性成分喷脑皂甙是解决重楼植物资源日趋匮乏的重要策略之一。人工合成喷脑皂甙不仅可以解决重楼植物资源匮乏问题,还有助于提高以重楼为原料的药品质量管理。在我们已经实现了利用丰产的薯蓣皂甙元(Diosgenin)合成喷脑皂甙元(Pennogenin)的基础上(参见CN 02150907.7,2001;CN200410024930.7,2004),进一步完成了喷脑皂甙的合成。提供了从资源丰富、价格低廉的薯蓣皂甙元合成喷脑皂甙系列化合物的方法。此合成喷脑皂甙系列化合物的方法尚未见文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供化学合成喷脑皂甙的方法。
本发明所述的喷脑皂甙的结构如下:
R1为糖基,推荐为葡萄糖基、鼠李糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、木糖基、果糖基、核糖基、艾杜糖基、赤藓糖基、苏阿糖基、来苏糖基、阿洛糖基、阿卓糖基、古洛糖基、塔罗糖基等或者它们组成的寡糖基。特别推荐为如下结构的喷脑皂甙:
本发明所述的喷脑皂甙经过糖苷化(1)和脱除保护基(2)两步反应制备,合成路线如下图所示:
R2X为异头碳位置经过活化的且其余羟基全保护的单糖或寡糖,换言之,R2为全保护的糖基,推荐为全保护的葡萄糖基、鼠李糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、木糖基、果糖基、核糖基、艾杜糖基、赤藓糖基、苏阿糖基、来苏糖基、阿洛糖基、阿卓糖基、古洛糖基、塔罗糖基等或者它们组成的全保护的寡糖基,X为卤素、SR3、OC(NH)R4;R3为C1-C10的烃基,推荐为乙基或苯基;R4为CCl3或CF3;所述的全保护的糖基中羟基的保护基是酰基、缩酮或者取代的硅基。
特别推荐R2X为如下结构:
化合物7(参见Tetrahedron Lett.,2002,43,5545)和化合物8(参见J.Am.Chem.Soc.,2002,124,6576)参照文献的方法制备。
化合物9-12通过如下方法制备。其中化合物17(参见Recl.Trav.Chim.Pays-Bas,1989,108,374;Tetrahedron Lett.,1997,38,5477)、化合物20和化合物21(参见Tetrahedron:Asymmetry,1998,9,765;Carbohydr.Res.,2001,330,319)参照文献的方法制备。
试剂、反应条件和产率:(a)AcONa,Ac2O,回流,15分,100%;(b)PhSH,二氯甲烷,BF3·Et2O,室温,3小时,75%;(c)MeOH,NaOMe,室温,1小时,离子交换树脂(Dowex),100%;(d)PivCl,吡啶,0℃,5小时,72%;(e)TMSOTf,二氯甲烷,4MS,-10℃;(f)PivCl,吡啶,室温,8小时,74%;.(g)PivCl,吡啶,室温,12小时,78%。
试剂、反应条件和产率:(a)TMSOTf,二氯甲烷,4分子筛(4MS),-78℃,63.4%;(b)NIS,AgOTf,二氯甲烷,4MS,-78℃,60%;(c)NBS,H2O,二氯甲烷,85%;(d)CCl3CN,DBU,二氯甲烷,室温,2小时,87%。
上述结构式和反应中,Bz是苯甲酰基,Ac是乙酰基,Ph是苯基,Piv是特戊酰基,TMS是三甲基硅基,Tf是三氟甲磺酰基,NIS是N-碘代琥珀酰亚胺,NBS是N-溴代琥珀酰亚胺DBU是1,8-二-氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯。
本发明所述的合成的喷脑皂甙的方法如下:
(1)糖苷化:
在非质子性溶剂中,喷脑皂甙元(pennogenin)与糖基给体在促进剂和脱水剂的作用下,在-78-50℃反应0.5-24小时,pennogenin、糖基给体、促进剂的摩尔比为1∶1-10∶0.005-2,脱水剂的用量为每毫摩尔pennogenin用0.01-10克脱水剂。
其中所述的促进剂为C1-C10的卤代酰胺如N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、C1-C10的氟代烃基磺酸及其衍生物,如三甲基硅基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)和三氟甲磺酸银(AgOTf)、三氯化铝(AlCl3)、碳酸银(Ag2CO3)、氧化银(Ag2O)、碳酸镉(CdCO3)、氰化汞(Hg(CN)2)、氧化汞(HgO)、溴化汞(HgBr2)、三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)或者四氯化钛(TiCl4);所述的脱水剂为分子筛、硅胶、硅藻土或者树脂;所述的糖基给体是异头碳位置经过活化的且其余羟基全保护的单糖或寡糖R2X;所述的全保护的糖基中羟基的保护基是酰基、缩酮或者取代的硅基。
脱除保护基:
根据糖基上保护基的不同,可以选择相应的保护基脱除方法。例如,当糖基上保护基为酰基时,采用在极性溶剂中的酸性或者碱性条件下的水解或醇解,推荐为碱性条件下的水解或醇解,反应物与碱的摩尔比为1∶0.05-5,所述的碱为金属氢氧化物、金属醇盐、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐等,特别推荐为K2CO3或NaOMe,反应温度为0-100℃,反应时间为0.5-24小时;当糖基上保护基为缩酮时,采用含水醋酸脱除保护基,反应温度为0-80℃,反应时间为0.5-24小时,所述的含水醋酸为20-95%的醋酸;当糖基上保护基为取代的硅基时,采用在非质子性溶剂中与四丁基氟化铵(TBAF)作用脱除保护基,反应物与TBAF的摩尔比为1∶0.5-5,反应温度为0℃-回流,反应时间为0.5-24小时等等。
上述反应中所述的非质子性溶剂为四氯化碳(CCl4)、三氯甲烷(CHCl3)、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)或二氧六环(dioxane);所述的极性溶剂是丙酮、水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、THF、二氧六环、乙腈或者它们组成的混合溶剂。
本发明的意义在于:
1.首次利用化学方法合成了天然的喷脑皂甙,利用同样的方法也合成了非天然的喷脑皂甙,具有新颖性和创造性。
2.喷脑皂甙化学合成的实现,可以解决目前含喷脑皂甙的植物资源的匮乏问题,减小生产白药系列产品对维持生态平衡产生的压力。
3.喷脑皂甙化学合成的实现,有助于白药系列产品的现代化标准的制定和产品质量控制,从而实现此类中药产品的现代化。
具体实施方法
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明,但并不限制本发明的内容。
实施例1 化合物16的合成
将20克葡萄糖、12.5克乙酸钠加入到175毫升乙酸酐中,回流15分钟至完全溶解,反应液倒入冰水中,析出固体,后处理得46g化合物13,产率为100%;
氩气保护下,化合物13(3.69g,9.46mmol)用30ml二氯甲烷溶解,冰浴下滴加1.16ml苯硫酚(1.2eq)和3.6ml三氟化硼乙醚溶液(3.0eq),室温搅拌3小时,常规后处理柱层析分离得3.182g化合物14,产率为75%;
将11.729g化合物14(26.66mmol)与50ml甲醇混合,加入催化量的甲醇钠(0.1eq),混合物逐渐溶解,室温搅拌1小时,离子交换树脂中和,浓缩得7.25g白色固体化合物15,产率为100%;
将639mg化合物15(2.35mmol)溶解于25ml吡啶中,冰浴下慢慢滴加1.45mlPivCl(5eq),0℃下反应5小时,常规后处理,柱层析分离得687mg化合物16,产率为66%。
化合物13:
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ5.69(d,1H,J=8.1Hz),5.23(t,1H,J=9.3Hz),5.14-5.07(m,2H),4.26(dd,1H,J=2.1Hz),3.83-3.79(m,1H),2.09,2.06,2.00,1.99,1.98(each s,each 3H).
EIMS m/z:43,115,98,157,242.
化合物14:
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ=7.480-7.498(2H,m),7.305-7.322(3H,m),5.217(1H,t,J=9.6 Hz),5.031(1H,t,J=9.6Hz),4.965(1H,t,J=9.6Hz),4.706(1H,d,J=10.2Hz),4.216(1H,dd,J1=12Hz,J2=5.4Hz),4.174(1H,dd,J1=12Hz,J2=2.4Hz),3.719(1H,dq,J1=4.8Hz,J2=2.4Hz),2.077(3H,s),2.070(3H,s),2.010(3H,s),1.981(3H,s).
13C-NMR(75MHz,CDCl3):170.573,170.173,169.387,169.249,133.067,131.560,128.905,128.388,85.673,75.719,73.886,69.841,68.109,62.078,20.730,20.708,20.570,20.555,0.979.
EIMS m/z:331,169.
元素分析(EA):计算值(Cal.) C%:54.54 H%:5.49
测量值(Found) C%:54.54 H%:5.57.
IR(KBr,σ):2984,1745,1440,1373,1255,1226,1089,1043,914,743.
化合物16:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.507-7.579(2H,m),7.310-7.333(3H,m),4.889(1H,t,J=9.3Hz),4.583(1H,d,J=9.6Hz),4.310-4.465(2H,m),3.556-3.625(1H,m),3.409-3.492(2H,m),3.042(1H,t,J=9.3Hz),2.587(1H,br,s),1.232(9H,s),1.227(9H,s).
13CNMR(75MHz,CDCl3):180.148,178.911,132.579,131.830,128.978,128.112,88.299,78.724,78.302,70.437,69.164,63.489,39.014,38.846,27.140,27.006.
EIMS m/z:43,109,139,331.
EA:Cal. C%:59.98 H%:7.32
Found C%:59.88 H%:7.41.
IR(KBr,σ):3475,2976,1725,1711,1481,1289,1166,1081,1036,750.
实施例2 化合物16与化合物17的连接
氩气保护下,将636mg化合物16(1.567mmol)和1051mg亚胺酯17(1.88mmol,1.2eq)溶解于25mlDCM,然后加入分子筛,室温搅拌1小时,降温至-10℃,加入0.1eq TMSOTf,反应2小时后,淬灭,浓缩柱层析分离得657mg化合物18(55%)、308mg化合物19(25.4%)和226mg化合物11(12.6%)。
化合物18:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.523-7.550(2H,m),7.315-7.330(3H,m),5.321(1H,dd,J1=2.1 Hz,J2=13.5Hz),5.089-5.208(3H,m),4.980(1H,d,J=1.5Hz),4.733(1H,d,J=9.9Hz),4.547-4.620(1H,m),4.421(1H,dd,J1=1.8Hz,J2=12.9Hz),4.269(1H,dd,J1=6 Hz,J2=11.7Hz),3.824(1H,t,J=9Hz),3.510-3.600(1H,m),3.320-3.430(1H,m),2.984(1H,d,J=3.0Hz),1.104-1.238(48H,m).
13C-NMR(126MHz,CDCl3):179.431,178.869,177.251,177.138,176.512,163.710,133.300,131.946,129.089,127.920,98.447,86.834,79.680,78.068,76.149,70.515,70.188,69.453,69.251,67.908,63.492,39.087,38.876,38.817,38.726,29.672,27.179,27.101,26.911,17.113,0.999.
ESI-MS:m/z 862.3(M+Na),863.3(M+Na+1).
IR(KBr,σ):3378,2982,1742,1697,1482,1284,1155.
化合物19:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.52-7.55(2H,m),7.32-7.33(3H,m),5.54(1H,d,J=2.1Hz),5.25(1H,dd,J1=1.8Hz,J2=12.9Hz),4.98(1H,m),4.73-4.34(6H,m),4.19-4.05(2H,m),3.53(1H,m),1.10-1.23(48H,m).
13C-NMR(126MHz,CDCl3):179.4,178.9,177.2,177.1,176.5,163.1,133.1,129.1,128.5,98.9,89.1,76.2,75.1,74.8,72.4,68.1,67.2,63.0,39.0,38.7,38.1,29.7,27.179,27.1,26.9,17.1.
ESI-MS:m/z 862.3(M+Na),863.3(M+Na+1).
IR(KBr,σ):3380,2981,1745,1695,1480,1283,1157.
化合物11:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.57-7.50(2H,m),7.34-7.30(3H,m),5.52(2H,m),5.21(2H,m),4.99-4.96(3H,m),4.71-4.65(3H,m),4.51-4.34(4H,m),4.09(1H),3.81(1H,t,J=9Hz),3.53(1H,m),1.104-1.238(78H,m).
13C-NMR(126MHz,CDCl3):179.5,179.2,179.0,178.9,177.2,177.0,176.5,136.1,129.0,128.8,128.5,98.7,98.2,87.1,76.2,76.1,75.2,74.6,73.5,72.7,71.9,71.3,68.1,68.0,67.2,63.5,39.5,39.2,39.0,38.7,38.1,29.7,27.179,27.1,26.9,17.1.
ESI-MS:m/z 1259(M+Na).
EA:Cal. C%:62.11 H%:8.14
Found C%:62.08 H%:8.37.
IR(KBr,σ):3378,2982,1742,1697,1482,1284,1155.
实施例3 化合物10的合成
将1969mg化合物18(2.35mmol)溶解于25ml吡啶中,滴加1.45ml PivCl(5eq),室温反应8小时,常规后处理,柱层析分离得1603mg化合物10,产率为74%。
化合物10:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.56-7.50(2H,m),7.35-7.31(3H,m),5.50(2H,m),5.21(2H,m),4.99-4.96(3H,m),4.71-4.65(3H,m),4.51-4.34(4H,m),4.15-4.08(2H,m),1.10-1.24(57H,m).
13C-NMR(126MHz,CDCl3):179.8,179.2,178.9,177.1,177.0,176.3,136.0,129.4,128.9,128.1,98.2,87.1,76.4,76.1,75.0,74.6,73.4,72.9,71.4,71.3,68.5,68.0,67.1,63.5,39.3,39.2,39.1,38.6,38.4,29.7,27.1,27.0,26.9,17.3.
ESI-MS:m/z 945(M+Na).
EA:Cal. C%:62.45 H%:8.08
Found C%:62.31 H%:8.15.
IR(KBr, σ):2980,1741,1698.
实施例4 化合物9的合成
将209mg化合物19(0.25mmol)溶解于5ml吡啶中,滴加0.15ml PivCl(5eq),室温反应12小时,常规后处理,柱层析分离得179mg化合物9,产率为78%。
化合物9:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.55-7.50(2H,m),7.36-7.30(3H,m),5.52(2H,m),5.23(2H,m),4.99-4.94(3H,m),4.71-4.65(3H,m),4.51-4.34(4H,m),4.13-4.08(2H,m),1.10-1.24(57H,m).
13C-NMR(126MHz,CDCl3):179.6,179.0,178.8,177.1,177.0,176.2,136.4,129.3,128.4,128.0,98.1,87.1,76.3,76.1,75.4,74.5,73.4,72.7,71.4,71.2,68.5,68.4,67.1,63.1,39.3,39.2,39.0,38.5,38.4,29.6,27.1,27.0,26.8,17.1.
ESI-MS:m/z 945(M+Na).
EA:Cal. C%:62.45 H%:8.08
Found C%:62.52 H%:8.04.
IR(KBr,σ):2984,1738,1690.
实施例5 化合物22的合成
氩气保护下,将化合物20(165mg,0.67mmol)和亚胺酯21(0.8mmol)溶解于15ml干燥的DCM,然后加入0.2g 4A分子筛,室温搅拌1小时,降至-78℃,加入0.1eq TMSOTf,反应2小时后,淬灭,浓缩柱层析分离得298mg白色固体化合物22,产率为63.4%。
化合物22:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=8.046(2H,d,J=9.3Hz),7.897(2H,d,J=9.3Hz),7.742(2H,d,J=9.3Hz),7.536(1H,t,J=10.7Hz),7.420-7.467(3H,m),7.310-7.369(3H,m),7.109-7.224(2H,m),5.603-5.704(3H,m),5.507(2H,d,J=9.9 Hz),4.237(1H,t,J=6.3 Hz),4.105-4.143(3H,m),3.574-3.643(1H,m),2.482-2.675(2H,m),1.496(3H,s),1.249-1.371(12H,m).
13C-NMR(126MHz,CDCl3):165.776,165.546,133.367,133.283,133.045,129.978,129.714,129.686,129.571,129.347,129.260,128.540,128.411,128.240,109.686,96.255,79.658,78.541,71.815,70.864,69.963,67.341,64.575,27.991,26.438,24.498,18.232,17.021,14.659.
ESI-MS:m/z:7729.20(M+Na),730.20(M+Na+1).
EA:Cal. C%:64.57 H%:5.99
Found C%:64.58 H%:5.88.
IR(KBr,σ):2989,1732,1452,1263,1105,712.
实施例6 化合物12的合成
25ml单口瓶经处理后,氩气保护下依次加入212mg化合物22(0.3mmol),209mg化合物18(0.25mmol)和0.2g活化的分子筛,用15ml干燥的DCM溶解,室温下搅拌1.5h,降至-78℃,加入135mg NIS(0.6mmol)和15mg AgOTf(0.06mmol)的1ml甲苯溶液,体系变为红色,反应45min,加入三乙胺淬灭,用50mlDCM稀释,饱和Na2S2O3溶液洗涤,水洗,饱和食盐水洗,有机相无水硫酸钠干燥,浓缩,柱层析分离,得220mg化合物23,产率为60%。
25ml单口瓶中加入74mg化合物23(0.05mmol),11mg NBS(0.06mmol),用5mlDCM溶解,然后加入0.5ml水,体系略显浑浊,室温搅拌2h,体系颜色由无色到桔红到无色,加入2ml饱和Na2SO3溶液淬灭反应,饱和Na2SO3溶液洗,水洗,饱和食盐水洗,有机相无水硫酸钠干燥,浓缩,柱层析分离,得59mg化合物24,产率为85%。
50ml单口瓶经抽、烧处理后,氩气保护下加入205mg化合物24(0.147mmol),用10ml无水二氯甲烷溶解,室温下缓慢滴加0.074ml CCl3CN(0.737mmol)和0.003ml DBU,室温下搅拌1.5小时,基本完全转化,停止反应。反应液用短硅胶柱快速过滤后所得亚胺酯24直接用于下步反应,产率约为87%。
化合物23:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=8.092(2H,d,J=7.8Hz),7.965(2H,d,J=7.8Hz),7.774-7.810(2H,m),7.217-7.636(9H,m),6.680(1H,s),5.647-5.752(3H,m),5.521-5.561(1H,m),5.250-5.410(2H,m),5.100-5.217(2H,m),4.923(1H,s),4.121-4.475(5H,m),3.816-3.970(3H,m),3.588(1H,t,J=8.1 Hz),3.265(1H,q,J=7.2Hz),1.649(3H,s),1.465-1.582(4H,m),1.346(8H,q,J=5.7Hz),1.176-1.275(7H,m),1.162(8H,s),1.108(6H,s);
IR(KBr,σ):2981,1735,1481,1280,1144,712.
化合物24:
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ=8.096(2H,d,J=7.2 Hz),7.962(2H,d,J=7.2Hz),7.794(2H,d,J=7.8Hz),7.600(1H,t,J=7.2Hz),7.469-7.524(3H,m),7.374-7.418(3H,m),7.239(2H,t,J=7.8Hz),5.732(1H,dd,J1=10.2Hz,J2=3Hz),5.695(1H,s),5.609-5.674(2H,m),5.526(1H,s),5.397(1H,d,J=3Hz),5.294(1H,dd,J1=10.2Hz,J2=3Hz),5.178(1H,t,J=2.4Hz),5.134-5.151(1H,m),5.108(1H,s),4.770(1H,s),4.386-4.416(1H,m),4.334(1H,d,J=3.6Hz), 4.253-4.317(3H,m),4.122-4.193(2H,m),3.989(1H,d,J=5.4Hz),3.912(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=6.6Hz),3.788(1H,t,J=9.6Hz),3.602(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=3Hz),3.555(1H,t,J=8.4Hz),1.660(6H,s),1.508(3H,s),1.363(3H,t,J=6.6Hz),1.323(3H,s),1.261(18H,d,J=10.8Hz),1.160(18H,s),1.098(9H,s).
13C-NMR(126MHz,CDCl3):177.278,176.934,176.904,176.682,176.570,133.292,133.292,133.010,129.984,129.761,129.700,129.590,129.352,129.309,128.541,128.438,128.231,109.803,109.729,105.255,102.302,100.326,99.711,99.145,97.146,96.334,95.599,94.649,91.833,79.762,78.326,78.063,77.940,77.786,76.470,76.285,75.503,73.762,72.782,71.792,70.840,70.566,70.307,69.957,69.340,68.744,68.335,68.127,67.778,67.615,67.329,66.038,65.851,62.531,39.015,38.946,38.911,38.861,38.672,29.702,27.849,27.2906,27.204,27.134,27.104,26.249,18.132,17.706,17.455.
ESI-MS:m/z 1409.7(M+NH3),1414.7(M+Na).
IR(KBr,σ):3474,2980,1738,1482,1280,1145,711.
实施例7 化合物1的合成
氩气保护下,将0.8mmol亚胺酯化合物7和290mg(0.674mmol)pennogenin溶解于20ml DCM,随后加入0.5g4A分子筛,室温搅拌1小时,降至-20℃,加入0.05eq TMSOTf溶液(0.005M in DCM),反应1.5小时后,Et3N淬灭,过滤,滤液旋干,浓缩物溶于50ml甲醇中,加入0.05eq.NaOMe,40℃反应6h,原料消失,用树脂中和,柱层析分离得283mg化合物1,两步总产率为71%。
化合物1:
mp.273-277℃;[α]D 20=-112°(C=0.5,pyridine).
1H-NMR(600MHz,pyridine-d5):δ=6.34(1H,s),5.37(1H,d,J=4.8Hz),1.24(3H,d,J=3.9Hz),0.95(3H,s),0.91(3H,s),0.70(3H,d,J=3.0Hz).
13C-NMR(126MHz,pyridine-d5):141.1,121.5,109.3,102.6,90.3,81.1,78.5,78.4,78.2,75.3,71.7,66.9,62.9,56.6,50.3,42.0,40.4,39.9,39.3,37.5,37.0,32.1,31.8,31.7,30.6,30.2,29.3,21.3,19.4,17.3,16.4,15.0,9.8.
ESI-MS:m/z 615(M+Na).
EA:Cal. C%:66.87 H%:8.84
Found C%:66.68 H%:8.56
IR(KBr,σ):3405,900.
实施例8 化合物2的合成
氩气保护下,将274mg化合物8(0.81mmol,1.2eq.)和290mg(0.674mmol)pennogenin溶解于干燥的20ml ClCH2CH2Cl中,加入0.5g 4A分子筛和0.4mlcollidine,室温搅拌1小时,降至-20℃,加入226mg AgOTf的2ml甲苯溶液(1.3eq.),反应2小时后,过滤,滤液旋干,浓缩物溶于50ml甲醇中,加入0.05eq.NaOMe,40℃反应5h,原料消失,用树脂中和,柱层析分离得235mg化合物2,两步总产率为62%。
化合物2:
1H-NMR(600MHz,pyridine-d5):δ=6.01(1H,s),5.18(1H,d,J=5.1Hz),1.20(3H,d,J=6.9Hz),1.03(3H,s),0.94(3H,s),0.69(3H,d,J=4.5Hz).
13C-NMR(126MHz,pyridine-d5):140.8,121.8,104.8,103.4,90.5,78.1,75.6,73.8,73.7,70.4,66.8,66.4,50.8,42.8,40.9,39.8,37.7,32.5,31.5,31.3,30.3,29.9,29.8,26.6,26.4,23.1,17.0,15.3,9.7.
ESI-MS:m/z 585(M+Na).
EA:Cal. C%:68.30 H%:8.96
Found C%:68.01 H%:8.87.
IR(KBr,σ):3401,920,902.
实施例9 化合物3的合成
25ml单口瓶经处理后,氩气保护下依次加入108mg pennogenin(0.25mmol)、277mg化合物9(0.3mmol)和0.3g活化的分子筛,用15ml干燥DCM溶解,室温下搅拌1.5h,降至-78℃,加入135mg NIS(0.6mmol)和15mg AgOTf(0.06mmol)的1ml甲苯溶液,体系变为红色,反应1h,加入三乙胺淬灭,用50ml DCM稀释,饱和Na2S2O3溶液洗涤,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,短柱粗分,所得全保护的糖甙化合物溶于25ml甲醇/THF中(1∶1)中,加入0.05eq.NaOMe,40℃反应10h,原料消失,用树脂中和,柱层析分离,得102mg化合物3,产率为55%。
化合物3:
mp.248-253℃;[α]D 20=-109°(C=0.5,pyridine).
1H-NMR(600MHz,pyridine-d5):δ=6.30(1H,s),5.89(1H,s),5.11(1H,d,J=7.2Hz),1.81(3H,d,J=7.5Hz),1.19(3H,d,J=7.2Hz),0.97(3H,s),0.91(3H,s),0.68(3H,d,J=5.4Hz).
13C-NMR(126MHz,CDCl3):37.4,30.1,78.4,39.1,140.8,121.7,32.4,31.9,50.5,37.2,21.1,32.1,45.2,53.1,32.4,90.2,90.1,17.2,19.5,44.8,9.8,109.3,32.1,28.8,30.5,66.7,17.3,100.4,79.7,77.8,71.8,77.9,62.7,102.1,72.6,72.8,74.2,69.5,18.7.
ESI-MS:m/z 761(M+Na).
EA:Cal. C%:63.39 H%:8.46
Found C%:63.45 H%:8.37.
IR(KBr,σ):3497,919,900.
实施例10 化合物4的合成
25ml单口瓶经处理后,氩气保护下依次加入108mg pennogenin(0.25mmol),277mg化合物10(0.3mmol)和0.3g活化的分子筛,用15ml干燥DCM溶解,室温下搅拌1.5h,降至-78℃,加入135mg NIS(0.6mmol)和15mg AgOTf(0.06mmol)的1ml甲苯溶液,体系变为红色,反应1h,加入三乙胺淬灭,用50ml DCM稀释,饱和Na2S2O3溶液洗涤,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,短柱粗分,所得全保护的糖甙化合物溶于25ml甲醇/THF中(1∶1),加入0.05eq.NaOMe,40℃反应10h,原料消失,用树脂中和,柱层析分离,得85mg化合物4,产率为46%。
化合物4:
mp.217-221℃;[α]D 20=-104°(C=0.5,pyridine).
1H-NMR(600MHz,pyridine-d5):δ=6.35(1H,s),5.21(1H,d,J=4.2Hz),4.89(1H,d,J=2.1Hz),1.79(3H,d,J=6.3Hz),1.25(3H,d,J=3.6Hz),0.99(3H,s),0.94(3H,s),0.71(3H,d,J=2.4Hz).
13C-NMR(126MHz,CDCl3):37.5,30.2,78.4,39.0,140.9,121.8,32.5,31.8,50.3,37.3,21.0,32.1,45.2,53.1,32.4,90.2,90.1,17.2,19.5,44.8,9.8,109.3,32.1,28.8,30.5,66.7,17.3,100.4,79.7,77.8,71.8,77.9,62.7,102.1,72.6,72.8,74.2,69.5,18.7.
ESI-MS:m/z 761(M+Na).
EA:Cal. C%:63.39 H%:8.46
Found C%:63.21 H%:8.52.
IR(KBr,σ):3398,920,898.
实施例11 化合物5的合成
25ml单口瓶经处理后,氩气保护下依次加入108mg pennogenin(0.25mmol),371mg化合物11(0.3mmol)和0.3g活化的分子筛,用15ml干燥DCM溶解,室温下搅拌1.5h,降至-78℃,加入135mg NIS(0.6mmol)和15mg AgOTf(0.06mmol)的1ml甲苯溶液,体系变为红色,反应1h,加入三乙胺淬灭,用50ml DCM稀释,饱和Na2S2O3溶液洗涤,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,短柱粗分,所得全保护的糖甙化合物溶于30ml甲醇/THF中(1∶1)中,加入0.05eq.NaOMe,40℃反应18h,原料消失,用树脂中和,柱层析分离,得82mg化合物5,产率为37%。
化合物5:
mp.290-293℃;[α]D 20=-98°(C=0.5,MeOH).
1H-NMR(600MHz,pyridine-d5):δ=5.91(1H,s),5.81(1H,s),5.48(1H,s),5.31(1H,s),4.86-4.82(1H,m),4.79(1H,d,J=2.1Hz),4.77(1H,s),3.74-3.69(1H,m),3.51(2H,s),1.69(3H,d,J=6.3Hz),1.66(3H,d,J=6.3Hz),1.24(3H,d,J=3.6Hz),0.96(3H,s),0.93(3H,s),0.70(3H,d,J=2.4Hz).
13C-NMR(126MHz,pyridine-d5):141.3,121.8,109.9,104.3,103.1,98.4,90.3,90.2,79.6,,78.9,74.1,74.0,73.0,72.9,72.7,72.4,70.6,70.4,66.8,53.2,50.3,45.3,44.9,41.0,37.5,37.1,32.4,32.2,32.2,31.9,30.6,28.9,28.8,21.1,19.5,18.8,18.7,17.4,17.3,9.8.
EA: Cal.for C45H72O17·H2O C%:59.85 H%:8.26
Found C%:59.83 H%:8.23.
ESI-MS:m/z 907(M+Na).
IR(KBr,σ):3447,2933,1054,979.
实施例12 化合物6的合成
氩气保护下,将0.08mmol亚胺酯化合物12和29mg(0.0.0674mmol)pennogenin溶解于15ml DCM,随后加入0.2g 4A分子筛,室温搅拌1小时,降至-10℃,加0.05eq TMSOTf,反应2小时后,淬灭,过滤。浓缩物用10ml 80%的HOAc水溶液溶解,80℃反应2小时,浓缩,浓缩物用12ml 1∶1∶1的MeOH/THF/H2O溶解,加入20mgNaOH,50℃下反应过夜,随后用树脂中和,柱层析分离得6mg化合物6,三步总产率为15%。
化合物6:
mp.246-249℃;[a]D 20=-131°(C=0.2,MeOH).
1H-NMR(600MHz,pyridine-d5):δ=5.91(1H,s),5.81(1H,s),5.79(1H,s),5.48(1H,s),5.25(1H,d,J=6.3Hz),1.71(3H,d,J=6.3Hz),1.68(3H,d,J=6.3Hz),1.64(3H,d,J=6.3Hz),1.23(3H,d,J=6.9Hz),0.94(3H,s),0.90(3H,s),0.67(3H,d,J=4.2Hz).
13C-NMR(75MHz,pyrine-d5):140.7,121.8,109.7,102.5,101.9,101.6,100.1,90.5,89.7,79.9,78.5,78.0,77.9,77.3,76.3,73.7,73.6,72.6,72.4,72.3,72.0,71.9,69.9,69.0,68.2,66.4,61.2,52.8,50.0,44.7,44.6,38.7,37.3,36.9,32.2,32.0,31.8,31.7,30.1,29.9,28.5,20.7,19.1,18.4,18.2,18.0,16.9,16.8,9.6.
ESI-MS:m/z 1253(M+Na).
IR(KBr,σ):3478,981,908.
Claims (9)
1.一种合成喷脑皂甙的方法,其特征是通过(1)糖苷化和(2)脱除保护基两步反应制备:
其中R1为糖基;
为异头碳位置经过活化的且其余羟基全保护的单糖或寡糖,其中,R2为全保护的糖基:X为卤素、SR3或OC(NH)R4;R3为C1-C10的烃基:R4为CCl3或CF3;所述的全保护的糖基中羟基的保护基是酰基、缩酮或者取代的硅基;
(1)糖苷化:
在非质子性溶剂中,喷脑皂甙元与
在促进剂和脱水剂的作用下,在-78-50℃反应0.5-24小时,甙元、糖和促进剂的摩尔比为1∶1-10∶0.005-2,脱水剂的用量为每毫摩尔喷脑皂甙元用0.01-10克脱水剂;
(2)脱除保护基:
当糖基上保护基为酰基时,采用在极性溶剂中和酸或者碱存在下,在0-100℃水解或醇解0.5-24小时,反应物与酸或碱的摩尔比为1∶0.05-5,所述的酸为硫酸、盐酸、磷酸、乙酸或者磺酸,所述的碱为一价金属氢氧化物、金属醇盐、金属碳酸盐或金属碳酸氢盐;
当糖基上保护基为缩酮时,采用含水醋酸脱除保护基,反应温度为0-80℃,反应时间为0.5-24小时,所述的含水醋酸为20-95%的醋酸;
当糖基上保护基为取代的硅基时,采用在非质子性溶剂中与四丁基氟化铵作用脱除保护基,反应物与四丁基氟化铵的摩尔比为1∶0.5-5,反应温度为0℃-回流,反应时间为0.5-24小时。
2.一种如权利要求1所述的喷脑皂甙的合成方法,其特征是所述的R1为葡萄糖基、鼠李糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、木糖基、果糖基、核糖基、艾杜糖基、赤藓糖基、苏阿糖基、来苏糖基、阿洛糖基、阿卓糖基、古洛糖基或塔罗糖基或者它们组成的寡糖基。
3.一种如权利要求1所述的喷脑皂甙的合成方法,其特征是所述的R2为全保护的葡萄糖基、鼠李糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、木糖基、果糖基、核糖基、艾杜糖基、赤藓糖基、苏阿糖基、来苏糖基、阿洛糖基、阿卓糖基、古洛糖基、塔罗糖基或者它们组成的全保护的寡糖基。
4.一种如权利要求1所述的喷脑皂甙的合成方法,其特征是所述方法(1)中R3为乙基或苯基。
5.如权利要求1所述的喷脑皂甙的合成方法,其特征是所述方法(2)中所述的碱为K2CO3或NaOMe。
6.如权利要求1所述的喷脑皂甙的合成方法,其特征是所述的促进剂为C1-C10的卤代酰胺、三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸银、AlCl3、BF3·Et2O、Ag2CO3、Ag2O、CdCO3、Hg(CN)2、HgO、HgBr2或者TiCl4。
7.如权利要求1所述的喷脑皂甙的合成方法,其特征是所述的脱水剂为分子筛、硅胶、硅藻土或者树脂。
8.如权利要求1所述的喷脑皂甙的合成方法,其特征是所述的非质子性溶剂为四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、硝基甲烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环。
9.如权利要求1所述的喷脑皂甙的合成方法,其特征是所述的极性溶剂是丙酮、水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈或者它们组成的混合溶剂。
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CN1456571A (zh) * | 2003-05-28 | 2003-11-19 | 上海中药创新研究中心 | 薯蓣皂甙元-3-β-纤维二糖苷的合成方法 |
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CN1763078A (zh) | 2006-04-26 |
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