JP2002517504A - モルフィン−6−グルクロニドの合成 - Google Patents
モルフィン−6−グルクロニドの合成Info
- Publication number
- JP2002517504A JP2002517504A JP2000553438A JP2000553438A JP2002517504A JP 2002517504 A JP2002517504 A JP 2002517504A JP 2000553438 A JP2000553438 A JP 2000553438A JP 2000553438 A JP2000553438 A JP 2000553438A JP 2002517504 A JP2002517504 A JP 2002517504A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- scheme
- added
- water
- embedded image
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 14
- GNJCUHZOSOYIEC-GAROZEBRSA-N Morphine-6-glucuronide Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)O)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GNJCUHZOSOYIEC-GAROZEBRSA-N 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 abstract 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 64
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 18
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- VZDFRJVXECYLDX-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethane-1,1-diol Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(O)O VZDFRJVXECYLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- BOELXXVNSHPBOY-UHFFFAOYSA-M 1,2-dimethylpyridin-1-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=CC=[N+]1C BOELXXVNSHPBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- -1 2-ethyl Chemical group 0.000 description 2
- GMLREHXYJDLZOU-LEPYJNQMSA-N 3-Acetylmorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GMLREHXYJDLZOU-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGXBDMJGAMFCBF-XRJZGPCZSA-N epietiocholanolone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-XRJZGPCZSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 2
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CNLSEEFKXBAVPF-VLEAKVRGSA-N (2S,3S,4R,5S)-3,4,5-triacetyloxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CO[C@@H]([C@H]([C@@H]1OC(=O)C)OC(=O)C)C(=O)O CNLSEEFKXBAVPF-VLEAKVRGSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-O 2,6-dimethylpyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=CC(C)=[NH+]1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OGLCQHRZUSEXNB-UHFFFAOYSA-N 2-Pinene-9, 10-diol Natural products OC1C(=O)OC2C(O)C(O)OC21 OGLCQHRZUSEXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCOQPGVQAWPUPE-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(O)CC1 CCOQPGVQAWPUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091886 4-tert-butylcyclohexanol Drugs 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N D-glucurono-6,3-lactone Chemical compound O=C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N pimavanserin Chemical compound C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/127—Preparation from compounds containing pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
生成するので、非常に高いβ−選択性を有するグリコシド結合を得ることである
。
afine Chemicals and Reseach Limited)に示されるように、脱離基としてトリ
クロロイミデートを使用することである。 オルトエステルは、それらのそれぞれの臭化物1から合成するために容易であ
る。グルクロネートオルトエスニル(2)と過塩素酸ルチジニウム3(4)によ
り引き起こされる糖誘導体(3)との間に文献2に報告される反応が存在する(
スキーム1)。
量)により反復される場合、所望する生成物(6)が9%の収率で単離された。
2種の他の生成物はまた、それらが所望する生成物であるが、しかし1つのアセ
チル基の損失を伴って、43%の組み合わされた収率で単離されたことを示した
(スキーム2)。
化合物(7)が1.7%の収率で得られた。この反応から得られる他の化合物はま
た、NMRにおいて所望するピークを含むように見えたが、しかしさらなる試験の
後、オルトエステル交換の生成物(8)であることが分かった(スキーム3)。
クロロベンゼンに溶解され、そして溶媒の半分が蒸留され、その後、クロロベン
ゼン中、0.1当量の過塩素酸ルチジニウム(4)が添加された。溶媒が、新鮮な
溶媒を添加しながら、連続して蒸留され、そして2.5時間後、もう1つの化合
物が保護されたモルフィンに類似するTLC性質を伴って形成された。加工及びク
ロマトグラフィー処理は、オルトエステル交換された材料(9)に対応する化合
物を付与した。所望する材料は得られなかった。(スキーム4)。
ルチジニウム及び保護されたモルフィン)に再提供され、そして新規生成物は4
時間後、形成されなかった。2種のさらなる反応が、2当量のオルトエステル(
5)及び0.2当量の過塩素酸ルチジニウム、及び1当量のオルトエステル(5)
及び1.2当量の過塩素酸ルチジニウムを用いて試みられたが、しかし両者はオル
トエステル(9)の種々の収率を付与もたらした。
トエステル上に必要とされたことを結論づけた。最初に、イソプロピル基が試験
された。しかしながら、初期反応の過イソブチレート化は、ガソリンから再結晶
化される化合物を提供するには失敗し、その結果、α及びβアノマーは分離され
なかった。従って、ピバロイル基に対する注意が集中された。
す添付図2に関して記載されている。 過ピバレート化されたグルクロニドの合成: 過ピバレート化されたグルクロニドの合成は、最初に、3及び4のピバレート
化されていない材料の混合物を付与することで、困難であることが分かっている
(スキーム5)。
して次に、それを7日間撹拌することによって過ピバレート化され得ることを示
している。 反応が開環されたグルクロノ−3,6−ラクトン(スキーム6)に基づいて反
復される場合、過ピバレート化された生成物(10)が、MeOH(又はEtOH)及び
水からの粗生成物を結晶化し、そして前記結晶を、DCMにそれらを溶解し、いず
れかの存在する水を分離し、乾燥し、そして次に有機層を蒸発することによって
乾燥することにより、29〜52%の収率で得られ、これはこれまでの収率より
も実質的な改良点をもたらした。
とを示唆する証拠は存在しなかった。見積もられる収率の変動は、たぶん、最初
の段階から存在するMeOHの量のためである。見積もられる高い収率(52%)は
、6(5の代わりに)当量のtBuCOClを用いることによって得られる。最終生成
物のわずかな着色は、シリカプラグ及び再結晶化の後、純粋な白色結晶が得られ
るので、次の段階においては不利益ではないことが分かった。
合物における基質を溶解するために、弱い加熱(約35℃までの)を必要とした
。 反応は、スポットからスポットへの転換を示すTLC分析によれば、非常に順調
に進行した。5当量まで使用されるHBrの量を低める試みは、出発材料の不完全
な転換を導き、その結果、12当量が以前のように使用された。生成物はEtOH/
水又はMeOH/水からゆっくり結晶化され、52〜78%の収率で長い白色結晶が
得られた。新鮮なHBr/AcOHが使用される場合、高い収率が非常に得られた。結晶
が、それらをジクロロメタンに再び溶解することによって乾燥され、水が分離さ
れ、そして有機層が乾燥され、そして蒸発された。
)及び0.8当量のEt4NBrと共に、70℃(油浴温度)で撹拌することによって、
63〜81%の収率で得られた(スキーム7)。生成物は、EtOH/水又はMeOH/水
から白色結晶として容易に結晶化され得るが、但し微量のコリジンが存在するが
(においにより検出できる)、それは次の反応には影響を及ぼさない。この反応
からの興味ある副生成物(約10%で得られる)は、アノマー位置を攻撃するEt
OHの結果であり、β−アノマー(13)が得られる。再び、結晶の乾燥の困難性
は、それらがガソリンに溶解され(40〜60)、水が分離され、そして有機層
が乾燥されそして蒸発されることを意味する。
驚くべきことには、アニオンはTHFにおいて可溶性であることが分かっている)
、そしてトリメチルアセチルクロライドが滴下され、MeOH/水からの再結晶化の
後、所望する生成物が得られた(スキーム8)。再び、結晶の乾燥における困難
性は、それらがジクロロメタンに溶解され、水が分解され、そして有機層が乾燥
されそして蒸発され、81%の収率で白色粉末が得られることを意味する。
一ピバレート化されたモルフィル(14)又は保護されたM6G (16) とは別に、
再結晶化するのが困難であることが分かっているいくらかの二ピバレートされた
モルフィンを導いた。従って、1当量のトリメチルアセチルクロライドを使用す
ることが、未来において好都合であろう。
に水性過塩素酸を単離に添加し(スキーム9)、そして濾過により集められる結
晶が形成するまで、水を蒸発することによって達成された。
要がある。 他の酸触媒が下記カップリング反応において調べられたが、しかし好結果はも
たらさなかった。しかしながら、この化合物は分解する傾向がないことが示され
ており、熱及び衝撃安定性であることが分かっており、従って大規模に関する問
題を証明する必要はない。
ップリング: 1.1当量の3−ピバレート化されたモルフィン(14)へのオルトエステル
(12)のカップリングは、0.1当量の過塩素酸ルチジニウム(15)を、その
1.2当量が蒸留クロロベンゼンに添加されるまで、15分ごとに添加すること
によって達成された。次に、反応が還流下でさらに2時間撹拌され、3−ピバレ
ート化されたモルフィン(14)、保護されたM6G (16)及び非常に低い極性
の材料の混合物が得られた。加工及びクロマトグラフィーによる粗精製は、保護
されたM6G(16)及びMeOH/(水、小量)からの再結晶化により精製される3−
ピバレート化されたモルフィン(14)を付与し、29%の収率で(16)が得
られた(NMR分析からの検出できる量のα−アノマー又はオルトエステル交換さ
れた材料を有さない)(スキーム10)
能である。過塩素酸ルチジニウム(15)が、固体は反応混合物から結晶化する
と思われるので(たぶん、3−ピバレート化された過塩素酸モルフィン)、15
分ごとに添加され、そしてより多くの解媒が添加されなければ、主要生成物は、
オルトエステル交換された材料(反応スキーム14におけるオルトエステル(9
)に類似する)であることがわかっている。1.2当量の過塩素酸ルチジニウム
(15)が反応に直接的に添加される場合、わずか6%のカップリングされた材
料が得られた(たぶん、すべての3−ピバレート化されたモルフィンが過塩素酸
として反応から除去されたので)。
不溶性である。100℃でクロロベンゼンに過塩素酸ルチジニウムを(15)を添
加することが大規模で可能である場合、これは、触媒を単純に添加することがわ
かっているのみならず、また収率の上昇も導くことが分かっている。反応はまた
、オルトエステル交換された材料の所望する材料への転移を可能にするために、
すべての過塩素酸ルチジニウム(15)が添加された後、さらに2時間、還流さ
れる必要もある。
を引き起こす)を添加する前、溶解するまで、保護し、そしてCa(OH)2はこの反
応を行う上で最も穏やかな手段であると思われる。3日間の撹拌の後、反応は、
TLC分析によれば、M6G(17)及びモルフィンを付与した(スキー11)。
析により完結されていると思われる場合、6.5当量の硫酸が添加され、又は反
応がpH4に達するまで添加される。そのようにして形成されたCaSO4は濾過され、
そしてまた形成されるトリメチル酢酸が、前記濾過をDCMにより洗浄することに
よって除去された。水の蒸発は、過剰の発泡のために、この反応の最も困難な部
分であることが分かった。いくらかのCaSO4が濾液に残存し、そしてこれは、そ
れを結晶化するためにMeOHを添加することによって除去された。
性であるので(但し、モルフィンはそれに可溶性である)、MeOHにより反復して
洗浄することによって精製された。粗残留物に存在するモルフィンはたぶん、カ
ップリング反応を通過し、そして次に、この最終段階においてモルフィンに対し
て保護解除される二−ピパレート化されたモルフィンのために、そこに達した。
有望なことには、厳密には、1当量のトリメチルアセチルクロライドを用いるこ
とによって、これは二−ピバレート化されたモルフィンを排除すべきであり、従
って、M6Gの精製をさらに単純にし、そして最終段階に関する収率を高める。
l,乾燥されていない)における懸濁液として撹拌した。触媒量のナトリウムメ
トキシド(147mg, 2.6mモル)を、前記懸濁液に添加し、そして2時間後、懸濁
液のほとんどはまだ存在した。反応は、室温(約18℃)で非常にゆっくりと進
行したが、しかし反応が暖められる場合、速度は著しく早くなり、従って、反応
を約25℃までゆっくり暖めた。さらに1時間の撹拌の後、懸濁液のほとんどは
溶解し、透明な黄色の溶液が残存し、次に蒸発せしめた。
れがすべてのメタノールの全体的な除去を困難にした。クロロホルム(400ml)
、続いて6当量のピリジン(400ml,4.8モル)及び触媒量のN,N−ジメチル−
4−アミノピリジン(4g)を、前記残留物に添加し、それはこの混合物におい
てゆっくりと溶解した。溶液を磁気撹拌プレートを用いて撹拌したが、しかしこ
の反応を連続して撹拌することで遭遇する問題がこの段階でのオーバーヘッド機
械撹拌機を好ましくした。
500ml,4モル)を徐々に添加し、反応を約8℃以上の温度に暖めなかった。そ
の黄/オレンジ色の溶液は、トリメチルアセチルクロライドの最初の部分の添加
に基づいて無色になり、そして体積のほぼ半分を添加した後、白色の沈殿物が観
察された(ピリジン,HCl)。添加が完結した後、反応を室温で一晩撹拌し、そ
の後、2時間、加熱還流し、この間、反応は、まだ存在する白色沈殿物のために
黒色に変化した。TLC分析は、所望する生成物が生成されたが(Rf 0.5, 1:1
のEt2O:ガソリン)、しかしいくらかの一−保護されていない材料が残存した(
Rf 0.3及び2.8,1:1のEt2O:ガソリン)。
後、メタノールを除々に添加した(これは、過剰のトリメチルアセチルクロライ
ドを急冷し、メチルトリメチルアセテートを付与し、これは溶媒と共に蒸発され
る)。次に、その黒色の溶液を、2lの分離用漏斗中に注ぎ、そして水(600ml
)、1MのHCl(2×600ml)、水(600ml)、及び飽和水性炭酸水素ナトリウム
(2×600ml)により洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして焼結漏斗上の約5cmのシリカに通した(黒色の基準化合物を除去した)
。
液を蒸発し、黒色の粘性油状が残存し、これをエタノール(約1l)に再溶解し
、そしてその溶液が濁るまで、水を添加した(約500ml)。その濁った溶液が透
明になるまで、より一層のエタノールを添加し、そしてその溶液を一晩放置し、
結晶化せしめた。黄色の結晶をジクロロメタン(300ml)に溶解し、そして過剰
の水を分離により除去し、次に、ジクロロメタン層を乾燥し、そして蒸発した。 次に、白色粉末(113.5g, 26%)を、次の反応に使用した。
クロネート:
5g, 0.2モル)を、氷酢酸(500ml)に溶解し(いくらかの軽い加熱の助けを伴っ
て)、そして冷水浴に配置した。次に、酢酸(500ml,2.9モル)中、12当量の
33%HBrを、高過ぎない発熱反応を伴わないで、酢酸の凍結を妨げるために必
要とされる速度で添加した。添加が完結した後、反応を室温に暖めた。いずれか
の白色固体(出発材料)が存続する場合、反応物が溶解されるまで軽く暖め、そ
して次に、反応を冷却し、そして一晩撹拌した。
意して注ぎ、有機層を分離し、水(500ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム(500ml
)(CO2の急速な発生を回避するために注意して)により洗浄した。次に、有機
層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして約2cmのシリカを通し、シリカをジ
クロロメタン(50ml)により洗浄し、そして組み合わされた濾液を蒸発した(す
べてのジクロロメタン除去するために注して)。
した。その溶液が透明に変わるまで、エタノールを添加し、そして生成物を一晩
、結晶化し、濾過により集めた。結晶をジクロロメタンに溶解し、そして有機層
を、残存する水から分離し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして蒸発した。 次に、その白色粉末(76g,72%)を、次の反応に使用した。
ロネート:
ルグルクローネ−(69g,0.13モル)をコリジン(300ml)(活性化された3
Å篩上で蒸留することによって予備乾燥された)、及びエタノール(300ml)(
活性化された3Å篩上でNaOEtから蒸留することによって予備乾燥された)に溶
解した。次に0.8当量の予備乾燥されたテトラエチルアンモニウムブロマイド(2
2g,0.1モル)を反応に添加し、これを60℃で(70℃の油浴温度)、一晩撹
拌した。
、そして有機層を分離し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして蒸発した。コリ
ジンを低圧蒸留により除去し(全体の蒸発は必要ではない)、残留物をEtOH(約
400ml)に溶解し、そして生成物が結晶化し始めるまで、水を添加した。白色結
晶を濾過により集め、そしてガソリンに溶解した。次に、有機層を、残留する水
から分離し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして蒸発した。 次に、白色粉末を、次の反応に使用した。
0%懸濁液,1.768g,44mモル)のTHF(80ml,Na乾燥された)懸濁液に0℃
で少しずつ添加した。室温で1時間撹拌した後、1.1当量のトリメチルアセチ
ルクロライド(5.7ml,46mモル)を、0℃で前記透明な反応混合物に添加し、そ
して最終的に、白色固体を反応から沈殿した。
応に添加し、次にEt2O(2×200ml)により抽出した。組み合わされた抽出物を
、ブライン(200ml)により洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残留物をMeOH/水
から再結晶化し、そして結晶をジクロロメタンに溶解し、そして有機層を残存す
る水から分離し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして蒸発した。 次に、白色粉末(12.6g,81%)を次の反応に使用した。
量のルチジン(34ml,0.29mモル)に,0℃で添加した。室温で0.5時間撹拌した
後、水性層を分離し、そして白色固体が水から結晶化するまで、水を蒸発し、結
晶を濾過し、そしてEt2Oにより洗浄し、白色結晶固体(30g,54%)として生成
物を得た。生成物を使用の前、高い真空下で乾燥した。
−O−ピバロイルグルクロネート:
メチル1α,2−エチルオルトピバレート−3,4−ジ−O−ピバロイルグルク
ロネート(10g, 20mモル)のクロロベンゼン(400ml)(活性化された3Å篩上
でCaH2から蒸留された)溶液を還流し、溶媒の半分を蒸留した。次に、0.1当量
の過塩素酸ルチジニウム(415mg,2mモル)を、還流下でまだ存在する反応に添
加した。次に、反応を、還流下で15分間、クロロベンゼンと共に混合し、連続
して蒸留し、そして新しいクロロベンゼンを添加した。
加した。この工程を、1.2当量の過塩素酸ルチジニウム(5.2g,25mモル)が
添加されるまで、15分ごとに反復した。次に、反応を、還流下で2時間クロロ
ベンゼンと共に撹拌し、連続的に蒸留し、そして新しいクロロベンゼンを添加し
た。その後、反応を冷却し、そして次に、ジクロロメタン(500ml)/水(500ml
)中に注ぎ、有機層を分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(500ml)により洗
浄し、乾燥し、そして蒸発した。
上部に適用し、そしてジエチルエーテルにより溶出し、非極性副生成物を除去し
、そして次に、ジクロロメタン中、5%メタノールにより溶出した。所望する生
成物を、MeOH/水からの再結晶化により3−Piv−Mから分離し、白色結晶性粉
末(4.76g,29%)を得た。
4−トリ−O−ピバロイルグルクロネート(3.06g,3.77mモル)をMeOH(60ml
)に溶解し(いくらかの加熱の助けを伴って)、そして水(7ml)、続いて6.5当
量の水酸化カルシウム(1.817g,24.5mモル)をそれに添加した。反応を、水(6
0ml)が添加される場合、2日間撹拌し、そして反応を、反応がTLC分析(Rf0.3
;45%のnBuOH; 15%の水;20%のアセトン;10%の酢酸;アンモニアの0.5%水
溶液)により完結であることが示されるまで、さらに撹拌した。
を1時間撹拌した。次に、反応を濾過し、CaSO4を除去し、そして固体を水(30m
l)により洗浄した。次に、濾液をDCM(2×100ml)により洗浄し、3/4の水を蒸
発し、そして同じ量のMeOHを添加した。次に白色固体(主にCaSO4)を濾過し、
そして濾液を蒸発した。残留物(1.56g)が、MeOH(100ml)を添加され、そして
白色固体を濾過し、そしてMeOHにより反復して洗浄し、所望する化合物(1.05g
,60%)を得、それを、文献に従って、水/メタノールから再結晶化した(但し
、これはこの材料に対しては行われなかった)。
のこと:N.K. Kochetkov and A.F. Bochkov, Recent Development in the Chemi
stry of Natural Carbon Compounds, Ed.R. Bognar, V. Bruckner, and Cs. Sza
ntay, Akademiai Kiado: Budapest, 1975, vol. 4, p.77-191。 2.H. P. Wessel, L. Labler, and T.B. Tschopp. Helv. Chim. Acta, 1989,
72, 1268。 3.2,6−ジメチルピリジニウム過塩酸塩(4)の使用は、N.K. Kochetkov
, A.F. Bochkov. T.A. Sokolovskaya, and V.J.-Snyatkova, Carbohydr. Res.,
1971, 16.7 により最初に報告された。
法。
載の合成方法。
載の合成方法。
請求項7記載の方法における使用。
法。
載の合成方法。
載の合成方法。
のための新規な方法を提供する。 3−アセチルモルフィン及びメチル2−αーブロモ−3,4,5−トリ−O−
アセチルグルクロネートからのM6Gの合成はLacy,C.,ら、(Tetrahedron Lette
rs, 36(2), (1995), 3949-3950)に記載されている。 Hidetoshi, Y.ら(Chemical and Pharma centical Bulletin, JP, TOKYO, 16
(1), (1986), 2114-2119)は、3−アセチル−トルフィンとグルクロン酸のブロ
モ誘導体との反応によるメチル〔3−アセチルモルフィン−6−イル−2,3,
4−トリ−O−アセチル−β−D−グルコビラノシド〕ウロネート中間の生成及
びこれに続くM6Gへの加水分解によるM6Gの合成を記載している。
、2,3,4−トリ−O−アセチルDグルコピラヌロネートの反応及びこれに続
く、生じた中間体のM6Gへの加水分解によるM6Gへの調製を記載している。 M6Gを合成するために克服すべき主たる課題は、従来技術の方法によればα−
アノマーが生成するのに対して、非常に高いβ−選択性をもってグリコシド連結
を得ることである。 WO93/03051:Fig.1(Salford Ultrafine Chemicals and Research Limited
)に示されるように、高いβ−選択性を得るための1つの方法は脱離基としてト
リクロロイミデートを使用することである。
法。
載の合成方法。
載の合成方法。
Claims (13)
- 【請求項1】 モルフィン−6−グルクロニド(M6G)のβ−アノマーの選
択的合成方法であって、下記式: 【化1】 (式中、DMAPは任意である)で表されるスキーム6に示される段階を包含する方
法。 - 【請求項2】 下記式: 【化2】 で表されるスキーム7に示される段階を包含する請求項1記載の合成方法。
- 【請求項3】 下記式: 【化3】 で表されるスキーム8に示される段階を包含する請求項1又は2記載の合成の方
法。 - 【請求項4】 下記式 【化4】 で表されるスキーム9に示される段階を包含する請求項1〜3のいずれか1項記
載の合成方法。 - 【請求項5】 下記式: 【化5】 で表されるスキーム10に示される段階を包含する請求項1〜4のいずれか1項
記載の合成方法。 - 【請求項6】 化合物16から保護基を加水分解する段階を包含する請求項
6記載の合成方法。 - 【請求項7】 前記加水分解が、下記式: 【化6】 で表されるスキーム11に示されるとおりである請求項6記載の合成方法。
- 【請求項8】 請求項1記載の方法に使用するための式(10)の化合物又
はその誘導体。 - 【請求項9】 請求項2記載の方法に使用するための式(11)又は(12
)の化合物又はその誘導体。 - 【請求項10】 請求項3記載の方法に使用するための式(14)の化合物
又はその誘導体。 - 【請求項11】 請求項4記載の方法に使用するための式(15)の化合物
又はその誘導体。 - 【請求項12】 請求項5記載の方法に使用するための式(12),(14)
,(15)又は(16)の化合物又はその誘導体。 - 【請求項13】 請求項7記載の方法に使用するための式(16)又は(1
7)の化合物又はその誘導体。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9812097.5A GB9812097D0 (en) | 1998-06-06 | 1998-06-06 | Morphine-6-glucuronide synthesis |
GB9812097.5 | 1998-06-06 | ||
GB9900833.6 | 1999-01-15 | ||
GB9900833 | 1999-01-15 | ||
PCT/GB1999/001777 WO1999064430A2 (en) | 1998-06-06 | 1999-06-04 | Morphine-6-glucuronide synthesis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002517504A true JP2002517504A (ja) | 2002-06-18 |
Family
ID=26313798
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000553438A Pending JP2002517504A (ja) | 1998-06-06 | 1999-06-04 | モルフィン−6−グルクロニドの合成 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6566510B1 (ja) |
EP (1) | EP1086114B1 (ja) |
JP (1) | JP2002517504A (ja) |
AT (1) | ATE225363T1 (ja) |
AU (1) | AU762800B2 (ja) |
CA (1) | CA2332974C (ja) |
DE (1) | DE69903291T2 (ja) |
DK (1) | DK1086114T3 (ja) |
ES (1) | ES2185350T3 (ja) |
HU (1) | HUP0102333A3 (ja) |
IL (1) | IL139773A0 (ja) |
NO (1) | NO316876B1 (ja) |
PL (1) | PL194362B1 (ja) |
PT (1) | PT1086114E (ja) |
WO (1) | WO1999064430A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003502427A (ja) * | 1999-06-21 | 2003-01-21 | ユーエフシー リミテッド | ハログルクロン酸エステル中間体を用いた、モルヒネ−6−グルクロニドおよびその類似体の製造方法 |
JP2012511551A (ja) * | 2008-12-10 | 2012-05-24 | サノフイ | モルフィン−6−グルクロニドまたはこの誘導体の1つの合成 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2907121B1 (fr) | 2006-10-12 | 2012-05-04 | Neorphys | Nouveaux derives morphiniques |
FR2939437B1 (fr) | 2008-12-10 | 2010-12-17 | Sanofi Aventis | Derives de morphine-6-glucuronide, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2939796B1 (fr) | 2008-12-11 | 2010-12-17 | Sanofi Aventis | Derives bicycliques de morphine-6-glucuronide, leur preparation et leur application en therapeutique |
US20180110939A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Somniferum Labs LLC | Method, system and apparatus for controlled delivery of opioid and other medications |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07501317A (ja) * | 1991-08-06 | 1995-02-09 | ソールフォード、ウルトラファイン、ケミカルズ、アンド、リサーチ、リミテッド | モルフィン−6−グルクロナイドあるいは置換モルフィン−6−グルクロナイドの製法 |
WO1996028450A1 (en) * | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Euroceltique S.A. | Morphine 3-esters |
JPH09505999A (ja) * | 1993-12-07 | 1997-06-17 | ソルフォード、ウルトラファイン、ケミカルズ、アンド、リサーチ、リミテッド | 酵素によるモルフィン−6−グルクロニドまたは置換モルフィン−6−グルクロニドの製造方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2680786B1 (fr) | 1991-09-04 | 1995-03-10 | Irepa | Procede de synthese de glucuronides d'epoxy-4,5 morphinanes. |
WO1996028451A1 (en) | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Euroceltique S.A. | Morphine-3-esters |
-
1999
- 1999-06-04 DE DE69903291T patent/DE69903291T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 JP JP2000553438A patent/JP2002517504A/ja active Pending
- 1999-06-04 DK DK99925205T patent/DK1086114T3/da active
- 1999-06-04 AU AU41584/99A patent/AU762800B2/en not_active Ceased
- 1999-06-04 IL IL13977399A patent/IL139773A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 PL PL99345195A patent/PL194362B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 US US09/700,909 patent/US6566510B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-04 CA CA002332974A patent/CA2332974C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-04 AT AT99925205T patent/ATE225363T1/de active
- 1999-06-04 PT PT99925205T patent/PT1086114E/pt unknown
- 1999-06-04 EP EP99925205A patent/EP1086114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 WO PCT/GB1999/001777 patent/WO1999064430A2/en active IP Right Grant
- 1999-06-04 HU HU0102333A patent/HUP0102333A3/hu unknown
- 1999-06-04 ES ES99925205T patent/ES2185350T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-06 NO NO20006205A patent/NO316876B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-04 US US10/263,693 patent/US6693179B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07501317A (ja) * | 1991-08-06 | 1995-02-09 | ソールフォード、ウルトラファイン、ケミカルズ、アンド、リサーチ、リミテッド | モルフィン−6−グルクロナイドあるいは置換モルフィン−6−グルクロナイドの製法 |
JPH09505999A (ja) * | 1993-12-07 | 1997-06-17 | ソルフォード、ウルトラファイン、ケミカルズ、アンド、リサーチ、リミテッド | 酵素によるモルフィン−6−グルクロニドまたは置換モルフィン−6−グルクロニドの製造方法 |
WO1996028450A1 (en) * | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Euroceltique S.A. | Morphine 3-esters |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN6010002881, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3949−3950 * |
JPN6010002883, Liebigs Ann. Chem., 1983, 570−574 * |
JPN6010002886, Carbohyd. Res., 1971, 16, 17−27 * |
JPN6010002887, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 6167−6170 * |
JPN6010002889, J. Pharm. Sci., 1996, 85, 690−694 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003502427A (ja) * | 1999-06-21 | 2003-01-21 | ユーエフシー リミテッド | ハログルクロン酸エステル中間体を用いた、モルヒネ−6−グルクロニドおよびその類似体の製造方法 |
JP2012511551A (ja) * | 2008-12-10 | 2012-05-24 | サノフイ | モルフィン−6−グルクロニドまたはこの誘導体の1つの合成 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT1086114E (pt) | 2003-02-28 |
ES2185350T3 (es) | 2003-04-16 |
ATE225363T1 (de) | 2002-10-15 |
DK1086114T3 (da) | 2003-02-10 |
DE69903291D1 (en) | 2002-11-07 |
US6693179B2 (en) | 2004-02-17 |
CA2332974C (en) | 2009-03-10 |
US20030083476A1 (en) | 2003-05-01 |
NO20006205D0 (no) | 2000-12-06 |
DE69903291T2 (de) | 2003-06-26 |
US6566510B1 (en) | 2003-05-20 |
EP1086114A2 (en) | 2001-03-28 |
HUP0102333A2 (hu) | 2001-11-28 |
WO1999064430A2 (en) | 1999-12-16 |
NO20006205L (no) | 2000-12-06 |
WO1999064430A3 (en) | 2000-02-03 |
PL345195A1 (en) | 2001-12-03 |
CA2332974A1 (en) | 1999-12-16 |
PL194362B1 (pl) | 2007-05-31 |
AU4158499A (en) | 1999-12-30 |
IL139773A0 (en) | 2002-02-10 |
HUP0102333A3 (en) | 2003-07-28 |
EP1086114B1 (en) | 2002-10-02 |
NO316876B1 (no) | 2004-06-07 |
AU762800B2 (en) | 2003-07-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS62149695A (ja) | エリスロマイシンa誘導体の選択的メチル化方法 | |
JP2546659B2 (ja) | ポドフイロトキシン型化合物の製造方法 | |
GB1603609A (en) | O-protected 2-azido-2-deoxy-glycosyl nitrates | |
JP2002517504A (ja) | モルフィン−6−グルクロニドの合成 | |
CN112538099B (zh) | 一种全酰基保护的1-硫代葡萄糖、葡萄糖1-硫醇的制备方法及其应用 | |
US7772381B2 (en) | Efficient method to synthesize benzyl group-protected alpha-pentagalloylglucose (α-PGG) and its analogues | |
CN113527388A (zh) | 一种β-2-脱氧糖、2-脱氧-2-叠氮糖和葡萄糖苷键立体选择性合成的方法 | |
Binkley et al. | Participation by C-3 Substituents in Disaccharide Formation | |
JPH0742304B2 (ja) | 新規なアンスラサイクリン誘導体およびその製造法 | |
JP3063943B2 (ja) | 血漿中において抗菌活性の持続する新規16員環マクロリド誘導体及びその合成中間体とそれらの製造法 | |
CN113480591A (zh) | 一种人参皂苷衍生物及其合成方法与应用 | |
US3803123A (en) | Process for the preparation of acetyl derivatives of cardiac glycosides | |
MXPA00012020A (en) | Morphine-6-glucuronide synthesis | |
JPH04500677A (ja) | モノ―またはポリヒドロキシル化された分子のヒドロキシル化されたサイトを置換することによる新規なジチオカルバミン酸エステルの特殊な合成方法と、この方法によって得られた製品と、その応用 | |
JP2001525843A (ja) | デオキシウリジン誘導体の製造方法 | |
JP2012525419A (ja) | 化学プロセス | |
CN110016066B (zh) | 一种i型n-聚糖天线的合成方法 | |
JP2770357B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
EP1189914A1 (en) | DERIVATIVES OF 4'-DEMYCAROSYL-8a-AZA-8a-HOMOTYLOSIN | |
JPH0393792A (ja) | テトラサッカリド、それらの用途、それらの中間体、およびそれらの製造法 | |
CN113527374A (zh) | 一种甘露糖醛酸寡糖的制备方法及其中间体 | |
JP2002514655A (ja) | 4,5−エポキシモルフィナン−6−オキシグルクロニドの調製方法 | |
KR930001165B1 (ko) | 4'-데옥시독소루비신의 제조방법 | |
JPS62205097A (ja) | 3−o−グリコシル−16員環マクロライド | |
Soli | Recent advancements in the preparation of carbon-and nitrogen-linked glycoconjugates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060602 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100126 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100422 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100430 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100726 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100824 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101122 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101130 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110510 |