JP2003502427A - ハログルクロン酸エステル中間体を用いた、モルヒネ−６−グルクロニドおよびその類似体の製造方法 - Google Patents
ハログルクロン酸エステル中間体を用いた、モルヒネ−６−グルクロニドおよびその類似体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 適宜置換されたモルヒネが適宜置換された中間体である新しいメンバー、即ち、ヨード又はヨードニウム化合物存在下の１−ハログルクロネートエステルと接合した一般構造を有する、モルヒネ‐６‐グルクロニド及びその関連化合物の製造方法を提供する。
【解決手段】 ヨードまたはヨードニウム化合物の存在下で、適宜置換されたモルヒネに１−ハログルクロン酸エステルを接合させるステップを特徴とする、モルヒネ−６−グルクロニド及び下記式１で表される一般構造を有する関連化合物を製造する方法。
上記製造方法は、上記式（１）のＲ１を水素原子に変換すること、及び／又は、Ｒ２のグルクロニック残基からエステル基を除去する工程を伴う場合がある。
Description
【０００１】
本発明は、モルヒネ−６−グルクロニド（Ｍ６Ｇ）およびその類似体の製造方
法、並びにその製造のための新規中間体に関する。
法、並びにその製造のための新規中間体に関する。
【０００２】
モルヒネおよびその既知の誘導体は、苦痛軽減特性を有する鎮痛剤であり、ヒ
トおよび他の恒温動物の各種徴候で見られる慢性および急性の痛みの治療に有用
である。ある既知の誘導体は、乱用または過量使用時の解毒剤として使用するこ
ともできる。 一部のモルヒネ誘導体は、公開された特許明細書ＷＯ ９３／０３０５１、Ｗ
Ｏ ９５／１６０５０および特許出願ＰＣＴ／ＧＢ ９８／０１０７１に記載さ
れており、その開示内容は引用することによって本明細書の一部となっている。
トおよび他の恒温動物の各種徴候で見られる慢性および急性の痛みの治療に有用
である。ある既知の誘導体は、乱用または過量使用時の解毒剤として使用するこ
ともできる。 一部のモルヒネ誘導体は、公開された特許明細書ＷＯ ９３／０３０５１、Ｗ
Ｏ ９５／１６０５０および特許出願ＰＣＴ／ＧＢ ９８／０１０７１に記載さ
れており、その開示内容は引用することによって本明細書の一部となっている。
【０００３】
特にＷＯ ９３／０３０５１は、各種の置換モルヒネ−６−グルクロニド誘導
体、およびモルヒネ−６−グルクロニド誘導体の製造において中間体として有用
である、各種の置換グルクロン酸エステル誘導体について述べている。 ＰＣＴ／ＧＢ ９８／０１０７１は、分子のＣ（７）−Ｃ（８）連結がジヒド
ロであるか、そうでなければエチレン性二重結合であるよりはむしろ飽和されて
いるモルヒネ−６−グルクロニド誘導体の、特別に選択された範囲について述べ
ている。
体、およびモルヒネ−６−グルクロニド誘導体の製造において中間体として有用
である、各種の置換グルクロン酸エステル誘導体について述べている。 ＰＣＴ／ＧＢ ９８／０１０７１は、分子のＣ（７）−Ｃ（８）連結がジヒド
ロであるか、そうでなければエチレン性二重結合であるよりはむしろ飽和されて
いるモルヒネ−６−グルクロニド誘導体の、特別に選択された範囲について述べ
ている。
【０００４】
これらの文献は、また、銀やバリウムなどの重金属の使用を回避する、モルヒ
ネ誘導体を調製するための特に有利な新規プロセスを開示している。銀やバリウ
ム等の重金属を使用する方法は、Ｈ． Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ等．， Ｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， １９６８， １６， ２１１４、及び、Ｋｏｅ
ｎｉｇｓ−Ｋｎｏｒｒの手順を用いるＰ．Ａ． Ｃａｒｒｕｐｔ．等．， Ｊ．
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９１， ３４， １２７２によって以前に述べ
られている。
ネ誘導体を調製するための特に有利な新規プロセスを開示している。銀やバリウ
ム等の重金属を使用する方法は、Ｈ． Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ等．， Ｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， １９６８， １６， ２１１４、及び、Ｋｏｅ
ｎｉｇｓ−Ｋｎｏｒｒの手順を用いるＰ．Ａ． Ｃａｒｒｕｐｔ．等．， Ｊ．
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９１， ３４， １２７２によって以前に述べ
られている。
【０００５】
ＷＯ ９３／０３０５で述べられているように、モルヒネ−６−グルクロニド
は、酸性触媒下でモルヒネ誘導体にグルクロン酸エステルまたはイミデートを接
合させることによって調製できる。ＷＯ ９５／１６０５０で述べられたプロセ
スでは、モルヒネ−３−６−グルクロニドまたは置換モルヒネ−６−グルクロニ
ドの３−グルクロニド部分は、少なくとも１以上のβ−グルクロニダーゼを用い
た選択的酵素開裂を受ける。重金属を使用しないことにより、重金属を含まない
モルヒネ−６−グルクロニドおよびその誘導体の製造が可能となるため、製造さ
れる生成物を製薬用途に利用できる。
は、酸性触媒下でモルヒネ誘導体にグルクロン酸エステルまたはイミデートを接
合させることによって調製できる。ＷＯ ９５／１６０５０で述べられたプロセ
スでは、モルヒネ−３−６−グルクロニドまたは置換モルヒネ−６−グルクロニ
ドの３−グルクロニド部分は、少なくとも１以上のβ−グルクロニダーゼを用い
た選択的酵素開裂を受ける。重金属を使用しないことにより、重金属を含まない
モルヒネ−６−グルクロニドおよびその誘導体の製造が可能となるため、製造さ
れる生成物を製薬用途に利用できる。
【０００６】
本発明の目的は、等モル量のより安価な試薬および反応物を使用することの出
来る、Ｍ６Ｇ及びジヒドロＭ６Ｇ、並びに下記一般式の関連化合物を製造するた
めの方法を提供することである。 ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は次のように定義される： Ｒ１は分岐又は非分岐のアルキル、アリル、シリルまたはアシル Ｒ２はグリコシドエステル Ｒ３はアルキル、アリル、水素または（ＣＨ２）ｎＸ、ここでｎは整数であり、
ＸはＮＲＲ４であり、ＲおよびＲ４は水素、アルキル、アリルまたはアシルであ
る。 Ｃ（７）−Ｃ（８）連結は、オレフィンまたはジヒドロ、あるいはオレフィン
付加物ＣＨＸ−ＣＨＹ（Ｘ及びＹはエポキシ、ハロゲン又はヒドロハロゲン）で
ある。
来る、Ｍ６Ｇ及びジヒドロＭ６Ｇ、並びに下記一般式の関連化合物を製造するた
めの方法を提供することである。 ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は次のように定義される： Ｒ１は分岐又は非分岐のアルキル、アリル、シリルまたはアシル Ｒ２はグリコシドエステル Ｒ３はアルキル、アリル、水素または（ＣＨ２）ｎＸ、ここでｎは整数であり、
ＸはＮＲＲ４であり、ＲおよびＲ４は水素、アルキル、アリルまたはアシルであ
る。 Ｃ（７）−Ｃ（８）連結は、オレフィンまたはジヒドロ、あるいはオレフィン
付加物ＣＨＸ−ＣＨＹ（Ｘ及びＹはエポキシ、ハロゲン又はヒドロハロゲン）で
ある。
【０００７】
本発明は、調製された新規中間体、すなわちグルクロン酸エステルの１−ヨー
ド誘導体の使用に基づいている。ヨウ化グリコシルは、以前は、合成の中間体と
しては不安定で不適切であると考えられていた（Ｒ． Ｊ． Ｆｅｒｒｉｅｒ
ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｅｄ． Ｊ． Ｆ．
Ｋｅｎｎｅｄｙ， ＯＵＰ， １９８４， ４４８． Ｐ． Ｍ． Ｃｏｌｌ
ｉｎｓ ａｎｄ Ｒ． Ｊ． Ｆｅｒｒｉｅｒ， Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄ
ｅｓ， Ｗｉｌｅｙ， １９９５， １６３）。 本発明の方法は、適宜置換された１−ハログルクロン酸エステル、好ましくは
１−ヨード誘導体をモルヒネまたは置換モルヒネと、ヨウ素またはヨードニウム
試薬を用いて接合させることより成る。この後に、式１のＲ１の水素変換と、適
切な場合にはＲ２（式１）のグルクロン酸残基からのエステル基の除去が行われ
ることもある。
ド誘導体の使用に基づいている。ヨウ化グリコシルは、以前は、合成の中間体と
しては不安定で不適切であると考えられていた（Ｒ． Ｊ． Ｆｅｒｒｉｅｒ
ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｅｄ． Ｊ． Ｆ．
Ｋｅｎｎｅｄｙ， ＯＵＰ， １９８４， ４４８． Ｐ． Ｍ． Ｃｏｌｌ
ｉｎｓ ａｎｄ Ｒ． Ｊ． Ｆｅｒｒｉｅｒ， Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄ
ｅｓ， Ｗｉｌｅｙ， １９９５， １６３）。 本発明の方法は、適宜置換された１−ハログルクロン酸エステル、好ましくは
１−ヨード誘導体をモルヒネまたは置換モルヒネと、ヨウ素またはヨードニウム
試薬を用いて接合させることより成る。この後に、式１のＲ１の水素変換と、適
切な場合にはＲ２（式１）のグルクロン酸残基からのエステル基の除去が行われ
ることもある。
【０００８】
適宜置換された生成物Ｍ６Ｇの好ましい置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３を、下記
表１に示す。本発明の方法でモルヒネ成分に使用される好ましい置換基Ｒ１、Ｒ ２ およびＲ３は次のとおりである：Ｒ１はＨ；アシル、特にアセチル、ベンゾイ
ル、イソブチリルまたはピバロイル；トリアルキルシリル、特にｔ−ブチルジメ
チルシリル；低級アルキル、特にメチル；およびメチルβ−Ｄ−（２，３，４−
トリ−Ｏ−アシル）グルクロン酸であり、Ｒ２はＨ、Ｒ３はメチル、メチルＮ−
オキシド または（ＣＨ２）ｎＸ、ＸはＮＲＲ４、ＲおよびＲ４はＨ、アルキル、アリルま
たはアシル；ＯＲまたはハロゲン、また、Ｃ（７）−Ｃ（８）結合はオレフィン
、ジヒドロまたはオレフィン付加物（Ｘ及びＹはエポキシ、ハロゲン、又は水素
化ハロゲン）である。
表１に示す。本発明の方法でモルヒネ成分に使用される好ましい置換基Ｒ１、Ｒ ２ およびＲ３は次のとおりである：Ｒ１はＨ；アシル、特にアセチル、ベンゾイ
ル、イソブチリルまたはピバロイル；トリアルキルシリル、特にｔ−ブチルジメ
チルシリル；低級アルキル、特にメチル；およびメチルβ−Ｄ−（２，３，４−
トリ−Ｏ−アシル）グルクロン酸であり、Ｒ２はＨ、Ｒ３はメチル、メチルＮ−
オキシド または（ＣＨ２）ｎＸ、ＸはＮＲＲ４、ＲおよびＲ４はＨ、アルキル、アリルま
たはアシル；ＯＲまたはハロゲン、また、Ｃ（７）−Ｃ（８）結合はオレフィン
、ジヒドロまたはオレフィン付加物（Ｘ及びＹはエポキシ、ハロゲン、又は水素
化ハロゲン）である。
【０００９】
【表１】
【００１０】
本発明の方法で使用される１−ハログルクロン酸エステルおよびその置換体は
、下記構造を有することがある： ここで： Ｒ１はアルキルまたはアリル、好ましくはメチル、 Ｒ２はアシル、シリル、アルキル、ベンジルまたはアリル、好ましくはアセチル
、イソブチリルまたはピバロイルであり、Ｘはαまたはβ配置のハロゲン、好ま
しくはＢｒまたはＩ、さらに好ましくはＩである。
、下記構造を有することがある： ここで： Ｒ１はアルキルまたはアリル、好ましくはメチル、 Ｒ２はアシル、シリル、アルキル、ベンジルまたはアリル、好ましくはアセチル
、イソブチリルまたはピバロイルであり、Ｘはαまたはβ配置のハロゲン、好ま
しくはＢｒまたはＩ、さらに好ましくはＩである。
【００１１】
これらの化合物の調製物（これによって限定されるものではない）の具体例を
以下に示す。本発明の好ましい実施態様において、Ｍ６Ｇまたは置換Ｍ６Ｇのフ
ェノール基は保護されている。保護されたエステルは次に分離され、化学的また
は酵素による加水分解または開裂を受けて、フリーのＭ６Ｇまたは置換Ｍ６Ｇが
遊離される。
以下に示す。本発明の好ましい実施態様において、Ｍ６Ｇまたは置換Ｍ６Ｇのフ
ェノール基は保護されている。保護されたエステルは次に分離され、化学的また
は酵素による加水分解または開裂を受けて、フリーのＭ６Ｇまたは置換Ｍ６Ｇが
遊離される。
【００１２】
ＸがＯ−アシルである、前記式２に示す種類の化合物の調製は周知である（Ｇ
． Ｎ． Ｂｏｌｌｅｎｂａｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．， １９５５， ７７， ３３１０；Ｊ． Ｖｌａｈｏｖ ａｎｄ
Ｇ． Ｓｎａｔｚｋｅ， Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， １９８３
， ５７０；ＷＯ ９３／０３０５１）。
． Ｎ． Ｂｏｌｌｅｎｂａｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．， １９５５， ７７， ３３１０；Ｊ． Ｖｌａｈｏｖ ａｎｄ
Ｇ． Ｓｎａｔｚｋｅ， Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， １９８３
， ５７０；ＷＯ ９３／０３０５１）。
【００１３】
この種のテトラアシル誘導体は、上の参考文献で述べたように、ハロゲン化水
素（特にＨＢｒ）を用いた処理によって、あるいはさらに都合のよいことに、Ｘ
としてＩが要求される場合にはＲ１がＭｅ、Ｒ２がＭｅＣＯの場合についてルイ
ス酸およびヨウ化アルカリ金属を用いた処理によって、所望の１−ハロ誘導体に
変換されることが記載されており、（Ｒ．Ｔ． Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． （Ｓ）， １９９７， ３７０）、さらに限定し
ない方法が以下に例示されている。
素（特にＨＢｒ）を用いた処理によって、あるいはさらに都合のよいことに、Ｘ
としてＩが要求される場合にはＲ１がＭｅ、Ｒ２がＭｅＣＯの場合についてルイ
ス酸およびヨウ化アルカリ金属を用いた処理によって、所望の１−ハロ誘導体に
変換されることが記載されており、（Ｒ．Ｔ． Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． （Ｓ）， １９９７， ３７０）、さらに限定し
ない方法が以下に例示されている。
【００１４】
１−ハロ糖誘導体は、次に、モルヒネ誘導体によって濃縮してもよく、ここで
フェノール性ＯＨ基はＷＯ ９３／０３０５１で明らかにされているように、ヨ
ウ素元素またはＩＢｒ、ＩＣ１またはＮ−ヨードスクシンイミドなどのヨードニ
ウム誘導体を用いて保護されている。この結合方法は非常に緩やかなものであり
、モルヒネ成分と炭水化物のモル比が１：１の場合に生成物が高い収量で得られ
；大幅に過剰な炭水化物が不要であるため、反応の準備が簡単になり、特にクロ
マトグラフィーの必要性が低減されるという利点がある。ヨウ素は、プロモータ
または共触媒、好ましくはたとえばＩ、ＩＩ、ＩＩＩ群のルイス酸、またはＺｎ
Ｉ２、ＭｇＩ２、ＦｅＣｌ３などのハロゲン化遷移金属とよく結合し、あるいは
ＩＣｌまたはＩＢｒ自体を共触媒として使用する。
フェノール性ＯＨ基はＷＯ ９３／０３０５１で明らかにされているように、ヨ
ウ素元素またはＩＢｒ、ＩＣ１またはＮ−ヨードスクシンイミドなどのヨードニ
ウム誘導体を用いて保護されている。この結合方法は非常に緩やかなものであり
、モルヒネ成分と炭水化物のモル比が１：１の場合に生成物が高い収量で得られ
；大幅に過剰な炭水化物が不要であるため、反応の準備が簡単になり、特にクロ
マトグラフィーの必要性が低減されるという利点がある。ヨウ素は、プロモータ
または共触媒、好ましくはたとえばＩ、ＩＩ、ＩＩＩ群のルイス酸、またはＺｎ
Ｉ２、ＭｇＩ２、ＦｅＣｌ３などのハロゲン化遷移金属とよく結合し、あるいは
ＩＣｌまたはＩＢｒ自体を共触媒として使用する。
【００１５】
グルコース系に各種臭化糖を用いたアルコールのグリコシド化を触媒するため
にヨウ素を使用することは、Ｒ． Ａ． Ｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．， １９９６， ３７， ８８０７に報告
されている。しかし、本発明、および特に以下の技術は実現されていない： １） ヨードニウム触媒、ＩＢｒ、ＩＣｌおよびＮ−ヨードスクシンイミド（Ｎ
ＩＳ）の使用は、（ＩＢｒの場合）ほとんど注目をされていないし、ＩＣｌまた
はＮＩＳの場合、全く注目をされていない；
にヨウ素を使用することは、Ｒ． Ａ． Ｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．， １９９６， ３７， ８８０７に報告
されている。しかし、本発明、および特に以下の技術は実現されていない： １） ヨードニウム触媒、ＩＢｒ、ＩＣｌおよびＮ−ヨードスクシンイミド（Ｎ
ＩＳ）の使用は、（ＩＢｒの場合）ほとんど注目をされていないし、ＩＣｌまた
はＮＩＳの場合、全く注目をされていない；
【００１６】
２） グルクロン酸残基の添加は、炭水化物化学の専門家によって、非常に要求
の多いプロセスとして認識されている；他の単糖類と協働する結合方法は、対応
するグルクロン酸誘導体には極めて非効率的である（Ｒ．Ｒ． Ｓｃｈｍｉｄｔ
等．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９４， ３５， ４７６
３）。実際、ここでは、ヨウ素自体はＸがα‐Ｂｒである場合の式２のグルクロ
ン酸誘導体における結合のためのプロモータとしては弱く、この場合にはさらに
活性の高いプロモータが適切である；
の多いプロセスとして認識されている；他の単糖類と協働する結合方法は、対応
するグルクロン酸誘導体には極めて非効率的である（Ｒ．Ｒ． Ｓｃｈｍｉｄｔ
等．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９４， ３５， ４７６
３）。実際、ここでは、ヨウ素自体はＸがα‐Ｂｒである場合の式２のグルクロ
ン酸誘導体における結合のためのプロモータとしては弱く、この場合にはさらに
活性の高いプロモータが適切である；
【００１７】
３） ヨウ素を用いた促進と関連させてヨウ素糖を用いることは、示唆されてい
ない。 本明細書で開示する方法は、（式１である）下式に相当するＭ６Ｇに関連する
多数の新規化合物の合成に適している； ここで、７、８位は、表示したようにオレフィン、またはジヒドロ−、ジヒド
ロキシ−、ヒドロキシハロ−、エポキシ−、ジハロ−、ヒドロハロ−、ヒドロヒ
ドロキシ−またはＣＸＹ（Ｘ及びＹはハロゲンまたは水素）付加物であっても良
い；また、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は表１のどの組合せでもよい。
ない。 本明細書で開示する方法は、（式１である）下式に相当するＭ６Ｇに関連する
多数の新規化合物の合成に適している； ここで、７、８位は、表示したようにオレフィン、またはジヒドロ−、ジヒド
ロキシ−、ヒドロキシハロ−、エポキシ−、ジハロ−、ヒドロハロ−、ヒドロヒ
ドロキシ−またはＣＸＹ（Ｘ及びＹはハロゲンまたは水素）付加物であっても良
い；また、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は表１のどの組合せでもよい。
【００１８】
また式２に含まれる新規糖類は、下記のような中間体として使用してもよい：
ここで： Ｒ１はメチル Ｒ２はイソブチリルまたはピバロイル ＸはＩである。
ここで： Ｒ１はメチル Ｒ２はイソブチリルまたはピバロイル ＸはＩである。
【００１９】
実施例．
以下の実施例は、糖中間体の代表的な調製およびそれらの適切なモルヒネ誘導
体との関連について述べる。１）メチル１−デオキシ−１−ヨード−２，３，４−トリ−Ｏ−ピバロイル−α ‐ｄ−グルコピラヌロネートの調製 メチル１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラヌロネ
ート（２．７２ｇ、５ミリモル）のアセトニトリル（１０ｃｍ３）溶液を加熱し
、アルゴン雰囲気下の緩やかな還流下で、ヨウ化カリウム（１．６６ｇ、１０ミ
リモル）および三フッ化ボロンジエチルエーテル化合物（２．５０ｃｍ３）とと
もに撹拌した。１時間後、黒っぽい混合物を冷却し、次に１０％チオ硫酸ナトリ
ウム（２５ｃｍ３）と重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）飽和水溶液（２５ｃｍ ３ ）を加え、酢酸エチル（５０ｃｍ３＋２０ｃｍ３）を用いて生成物を抽出した
。合わせた有機相をさらにＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、蒸発させて橙色のゴム（２．８ｇ）を得た。エタノールを用
いて粉砕し、結晶生成物を得た。；母液を蒸発させ、シリカゲルを用いたクロマ
トグラフィーによって１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出させると、同等の
純度の生成物がさらに得られた。合わせると１．８９ｇ（６６％）の収量であっ
た。融点は９８〜１００℃；δＨ（２２０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）は、１．１０−
１．３０（２７Ｈ，３ｓ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ）、
４．３５（１Ｈ，ｄ）、５．２２、５．６１（２Ｈ，２ｔ）および７．０４（１
Ｈ，ｄ）であった。
体との関連について述べる。１）メチル１−デオキシ−１−ヨード−２，３，４−トリ−Ｏ−ピバロイル−α ‐ｄ−グルコピラヌロネートの調製 メチル１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラヌロネ
ート（２．７２ｇ、５ミリモル）のアセトニトリル（１０ｃｍ３）溶液を加熱し
、アルゴン雰囲気下の緩やかな還流下で、ヨウ化カリウム（１．６６ｇ、１０ミ
リモル）および三フッ化ボロンジエチルエーテル化合物（２．５０ｃｍ３）とと
もに撹拌した。１時間後、黒っぽい混合物を冷却し、次に１０％チオ硫酸ナトリ
ウム（２５ｃｍ３）と重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）飽和水溶液（２５ｃｍ ３ ）を加え、酢酸エチル（５０ｃｍ３＋２０ｃｍ３）を用いて生成物を抽出した
。合わせた有機相をさらにＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、蒸発させて橙色のゴム（２．８ｇ）を得た。エタノールを用
いて粉砕し、結晶生成物を得た。；母液を蒸発させ、シリカゲルを用いたクロマ
トグラフィーによって１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出させると、同等の
純度の生成物がさらに得られた。合わせると１．８９ｇ（６６％）の収量であっ
た。融点は９８〜１００℃；δＨ（２２０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）は、１．１０−
１．３０（２７Ｈ，３ｓ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ）、
４．３５（１Ｈ，ｄ）、５．２２、５．６１（２Ｈ，２ｔ）および７．０４（１
Ｈ，ｄ）であった。
【００２０】２）メチル−（３−Ｏ−ピバロイルモルフィン−６−イル）−２，３，４−トリ −Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラヌロネートの調製
３−Ｏ−ピバロイルモルヒネ（０．１８５ｇ、０．５ミリモル）、および、１
）で記載したヨード糖（０．２８６ｇ、０．０５ミリモル）を、ヨウ素（０．３
５ｇ、１．３８ミリモル）と共に１，２−ジクロロエタン（２ｃｍ３）中、４Å
のモルキュラーシーブ上で、光を遮断しながら２０℃で撹拌した。６４時間後、
反応混合物を酢酸エチル（２５ｃｍ３）によって希釈し、１０％チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液（１０ｃｍ３の酢酸エチルで逆洗浄）、５％クエン酸水溶液、０．５
Ｍ水酸化ナトリウム、水、及び塩水を用いて順次洗浄した。硫酸ナトリウム上で
乾燥、蒸発させた後（粗生成物０．５３ｇを得た）、最初に酢酸エチル：ヘキサ
ン、１：２を、次にジクロロメタン（ＤＣＭ）、次に４％メタノールのＤＣＭ溶
液、最後に１０％メタノールのＤＣＭ溶液を溶出液として用いて、シリカゲル上
でクロマトグラフィーを実施した。適切な画分（紫外線吸収およびヨードプラチ
ネートによって赤く染色）を合わせて蒸発させ、表題生成物（０．２３２ｇ、５
７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＷＯ ９３／０３０５１のプロセス
で触媒した酸によって調製された物質のスペクトルと同一であった。 本発明は、例示のためのみに述べた上記実施例の詳細に限定されることを意図
していないことは、もちろん理解されよう。
）で記載したヨード糖（０．２８６ｇ、０．０５ミリモル）を、ヨウ素（０．３
５ｇ、１．３８ミリモル）と共に１，２−ジクロロエタン（２ｃｍ３）中、４Å
のモルキュラーシーブ上で、光を遮断しながら２０℃で撹拌した。６４時間後、
反応混合物を酢酸エチル（２５ｃｍ３）によって希釈し、１０％チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液（１０ｃｍ３の酢酸エチルで逆洗浄）、５％クエン酸水溶液、０．５
Ｍ水酸化ナトリウム、水、及び塩水を用いて順次洗浄した。硫酸ナトリウム上で
乾燥、蒸発させた後（粗生成物０．５３ｇを得た）、最初に酢酸エチル：ヘキサ
ン、１：２を、次にジクロロメタン（ＤＣＭ）、次に４％メタノールのＤＣＭ溶
液、最後に１０％メタノールのＤＣＭ溶液を溶出液として用いて、シリカゲル上
でクロマトグラフィーを実施した。適切な画分（紫外線吸収およびヨードプラチ
ネートによって赤く染色）を合わせて蒸発させ、表題生成物（０．２３２ｇ、５
７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＷＯ ９３／０３０５１のプロセス
で触媒した酸によって調製された物質のスペクトルと同一であった。 本発明は、例示のためのみに述べた上記実施例の詳細に限定されることを意図
していないことは、もちろん理解されよう。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 スタカルスキ アンドリュウ バレンタイ
ン
英国 エム27 ５ピービー ランカシャー
スウィントン ダッカミル ドライブ
43
(72)発明者 ファーガソン ジョン
英国 エム26 ０ピーダブリュ マンチェ
スター ラドクリフェ レッドバンクロー
ド 19
(72)発明者 ロウ ジェーン ルイス
英国 エム34 ６エルダブリュ マンチェ
スター デントン アスペン グリーン
20
Ｆターム(参考） 4C057 CC02 DD02 KK30
4H039 CA61 CD20
Claims (23)
- 【請求項１】 ヨードまたはヨードニウム化合物の存在下で、適宜置換され
たモルヒネに１−ハログルクロン酸エステルを接合させるステップを特徴とする
、モルヒネ−６−グルクロニド及び下記式１で表される一般構造を有する関連化
合物を製造する方法。 ここで： Ｒ１は分岐又は非分岐のアルキル、アリル、シリルまたはアシル； Ｒ２はグリコシドエステル； Ｒ３はアルキル、アリル、水素または（ＣＨ２）ｎＸであり、ｎは整数、ＸはＮ
ＲＲ４であり、ＲおよびＲ４は水素、アルキル、アリルまたはアシル； Ｃ（７）−Ｃ（８）連結は、オレフィン、ジヒドロ、ジヒドロキシ、ハイドロキ
シハロ、エポキシ、ジハロ、ハイドロハロ、ハイドロハイドロキシ、あるいはオ
レフィン付加物ＣＨＸ−ＣＨＹであり、ここでＸおよびＹはエポキシ、ハロゲン
、ハイドロハロゲンである。 - 【請求項２】 前記接合の後に、Ｒ１（式１）を水素に変換するステップが
続く、請求項１に記載された製造方法。 - 【請求項３】 前記反応ステップまたは複数のステップの後に、Ｒ２（式１
）のグルクロン酸残基からエステル基を除去するステップがさらに続く、請求項
１または２に記載された製造方法。 - 【請求項４】 適宜置換されたモルヒネ−６−グルクロニド生成物のＲ１、
Ｒ２またはＲ３置換基が、明細書の表１中のいずれかの組み合わせと一致する、
請求項１〜３のいずれかに記載された製造方法。 - 【請求項５】 前記適宜置換されたモルヒネが式１で表される一般構造を有
する請求項１〜４の何れかに記載された製造方法。但し、Ｒ１は水素、アシル、
トリアルキルシリル、低級アルキルまたはメチル−β−Ｄ−（２，３，４−トリ
−Ｏ−アシル）グルクロン酸； Ｒ２は水素； Ｒ３はメチル、メチルＮ−オキシド または（ＣＨ２）ｎＸ、ここでＸはＮＲＲ４であり、ＲおよびＲ４は水素、アル
キル、アリルまたはアシル；ＯＲまたは水素である。 - 【請求項６】 Ｒ１がアセチル、ベンゾイル、イソブチリルまたはピバロイ
ルである、請求項５に記載された製造方法。 - 【請求項７】 Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項５に記載さ
れた製造方法。 - 【請求項８】 Ｒ１がメチルである、請求項５に記載された製造方法。
- 【請求項９】 前記適宜置換された１−ハログルクロン酸エステルが式２で
表される一般構造を有する、請求項１〜８の何れかに記載された製造方法。 ここで： Ｒ１はアルキルまたはアリル； Ｒ２はアシル、シリル、アルキル、ベンジルまたはアリル； Ｘはαまたはβ配置のハロゲンである。 - 【請求項１０】 Ｒ１がメチルである、請求項９に記載された製造方法。
- 【請求項１１】 Ｒ２がアセチル、イソブチリルまたはピバロイルである、
請求項９または１０に記載された製造方法。 - 【請求項１２】 ＸがＩである、請求項９〜１１の何れかに記載された製造
方法。 - 【請求項１３】 適宜置換されたモルヒネ−６−グルクロニド生成物のフェ
ノール性ＯＨ基が可逆的に保護される、請求項１〜１２の何れかに記載された製
造方法。 - 【請求項１４】 前記ヨードニウム化合物がＩＢｒ、ＩＣｌまたはＮ−ヨー
ドスクシンイミドである、請求項１〜１３の何れかに記載された製造方法。 - 【請求項１５】 前記ヨウ素またはヨードニウム化合物が共触媒と結合して
いる、請求項１〜１４の何れかに記載された製造方法。 - 【請求項１６】 前記共触媒がルイス酸である、請求項１５に記載された製
造方法。 - 【請求項１７】 前記ルイス酸がＩ、ＩＩ、ＩＩＩ群またはハロゲン化遷移
金属である、請求項１６に記載された製造方法。 - 【請求項１８】 更に、前記共触媒がヨードニウム化合物である、請求項１
５に記載された製造方法。 - 【請求項１９】 請求項１〜１８の何れかに記載された製造方法によって製
造された、モルヒネ−６−グルクロニドおよび式１の一般構造を有する関連化合
物。 - 【請求項２０】 下記式２で表される一般構造を有するグルクロン酸エステ
ルの１−ハロ−誘導体。 ここで： Ｒ１はアルキルまたはアリル； Ｒ２はアシル、シリル、アルキル、ベンジルまたはアリル； Ｘはαまたはβ配置のハロゲンである。 - 【請求項２１】 Ｒ１がメチルである、請求項２０に記載されたグルクロン
酸エステルの１−ハロ−誘導体。 - 【請求項２２】 Ｒ２がアセチル、イソブチリルまたはピバロイルである、
請求項２０または２１に記載されたグルクロン酸エステルの１−ハロ−誘導体。 - 【請求項２３】 ＸがＩである、請求項２０〜２２の何れかに記載されたグ
ルクロン酸エステルの１−ハロ−誘導体。
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|---|---|---|---|---|
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