JPH02202894A

JPH02202894A - 保護された単糖およびオリゴ糖ハロゲン化物の製造法

Info

Publication number: JPH02202894A
Application number: JP1316619A
Authority: JP
Inventors: Beat Ernst; ビート・エルンスト
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1988-12-07
Filing date: 1989-12-07
Publication date: 1990-08-10
Also published as: EP0373118A2; US5218097A; CA2004668A1; EP0373118A3; DK614789A; DK614789D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、アノマー水酸基を有する保護された糖又は糖
誘導体を二級のα−ハロゲノエナミンと反応することに
より、保護された単糖およびオリゴ糖ハロゲン化物又は
ハロゲン化された単糖若しくはオリゴ糖誘導体（グリコ
ジルハライド）の製造法に関する。

ら保護されたグリコジルハライドは、糖基の導入のための
重要な中間体である。グリコジルハライドの製法には、
各種のハロゲン化剤を使用する各種の方法が知られてい
る。

クンッら（ＨｏＫｕｎｚ　ｅｔ　ａｌ、）は、ＨＦ又は
トリフェニールホスフィン／アゾジカルボン酸ジエチル
エステル／トリエチルホスホニウム・テトラフルオロボ
レートを用いたグリコジル・フルオライドの製法をヘル
ベチカ・ヒミカ・アクタ　（Ｈｅｌｖ。

Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ）　６８　、　２８３−２８７　
（１９８５）に記載している。ローゼンブルックら　（
Ｗ、　Ｒｏｓｅｎｂｒｏｏｋ　ｅｔ　ａｌ、）は、弗素
化剤として含水ジエチルアミノスルファ−・トリフルオ
ライドによるグリコジル・フルオライドの製法を、テト
ラヘドロン°レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ）　２６　、　３−４（１９８５）において
提案している。

ハネシアンら（Ｓ、　Ｈａｎｅｓｓｉａｎ　ｅｔ　ａｌ
、）は、トリフェニールホスフィン／Ｎ−ブロモ−また
はＮ−ヨドースクシンイミドによる糖のアノマー水酸基
のハロゲン化を、カルボヒトレート・リサ−チ（Ｃａｒ
ｂｏｈｙｄｒ、　　Ｒｅｓ、）　　２４．　４５−５６
　　（１９７２）に記載している。

シュミットら（Ｒ，Ｓｃｈｍｉｄｔ　ｅｔ　ａｌ、）は
、糖酸エステルのアノマー水酸基の塩素化に塩化チオニ
ルを、臭素化にＰ　Ｂ　ｒ　：＋を用いることを、テト
ラヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ）　２↓。

１４２１−１４２３　（１９８０）に記載している。

クロンツアら（Ｆ、　Ｊ、　Ｋｒｏｎｚｅｒ　ｅｌ　ａ
ｌ、）は、同じ反応器内でグリコジルハライドをＮ＋ａ
Ｉと反応させて、グリコジルヨーダイトのアノマーを合
成することを、カルボヒトレート・リサーチ（Ｃａｒｂ
。

ｈｙｄｒ、　Ｒｅｓ、）　３４　、　７１−７８　（１
９７４）に記載している。

本発明は、アノマー水酸基をハロゲン化することによる
、アノマーのハロゲン原子を有する保護された糖ハロゲ
ン化物又はハロゲン化された糖誘導体の製造法であって
、不活性溶媒中で、アノマ水酸基を有する保護された糖
又は保護された糖誘導体を、二級のα−ハロゲノエナミ
ンの少なくとも１当量と反応させることを特徴とする製
造法に関する。

本方法は、−２０ないし８０℃、特にＯないし６０℃の
温度で行うのが好ましい。

使用する好適な溶媒としては、ハロゲン化脂肪族炭化水
素、芳香族炭化水素又は脂肪族エーテルが挙げられる。

不活性溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ□、ＣＨＣｌ　３、Ｃ
ＣＬ、１，２−ジグロロエタン、１１２２−テトラヒロ
ロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエ
ーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコール・ジメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンが挙げ
られる。

α−ハロゲノエナミンは、保護された糖の１当量に対し
１ないし３、特に１．５ないし２．５当量を使用するの
が好ましい。

本方法は、保護気体の気流中で、例えばＮ２また希ガス
の気流中で行なうのが有利である。

本方法の至適な実施態様は、α−ハロゲノエナミンが式
■、（式中、Ｒ１及びＲ２は、相互に独立して、直鎖又は枝
分かれしたＣ　、−Ｃ，２アルキル、Ｃ，−Ｃ７シクロ
アルキル、Ｃ１−ＣＩ２アルキル−ＣｓＣ７シクロアル
キル、Ｃ６−Ｃ７シクロアルキルメチル、Ｃ１ＣＩ２ア
ルキル−Ｃ，Ｃ，シクロアルキルメチル、フェニル、Ｃ
ＩＣＩ２アルキルフェニル、ベンジル若しくはＣ，−Ｃ
，□アルキルベンジルであるか、又はＲ’及びＲ２は、
−緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン若しく
はヘキサメチレンを表し、　Ｒ３及びＲ′は、相互に独
立しＩ、直鎖又は枝分かれしたＣ＋Ｃ＋２アルキル、Ｃ
４Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルキル−Ｃ４−
Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２Ｃ７シクロアルキルメチル、
Ｃ，−Ｃ，アルキルＣ、−Ｃ、、シクロアルキルメチル
、フェニル若しくはベンジルを表すか、又はＲ３及びＲ
４は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン若し
くは３オキサ−１，５−ペンチレンを表し：Ｘはハロゲ
ンである）を有するものである。

アルキルとしてのＲｌ　、　Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の例に
は、メチル、エチル、並びにプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
ウンデシル及び　ドデシルの異性体がある。

シクロアルキルとしてのＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の例
には、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
及びシクロへブチルがあり、シクロペンチル及びシクロ
ヘキシルが好ましい。

アルキルシクロアルキルとしてのＲｌ　、　Ｒ２゜Ｒ′
ｌ及びＲ４は、Ｃ＋Ｃ６アルキルシクロペンチルが好ま
しく、特にＣｌ−Ｃ６アルキルシグロヘキシルが好適で
ある。いくつかの例としては、メチルシクロブチル、メ
チルシクロペンチル、エチルシクロペンチル、メチルシ
クロヘキシル、エチルシクロヘキシル、ｎ−、１ｓｏ−
又はｔ−ブチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシ
ル又はメチルエチルシクロヘキシルが挙げられる。

シクロアルキルメチルとしてのＲ１１Ｒ２、Ｒ３及びＲ
４の例には、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシル
メチルがある。

アルキルシクロアルキルメチルとしてのＲＲ２、Ｒ″及
びＲ′の例には、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロペンチルメ
チル又はＣ，−Ｃ６アルキルシクロヘキシルメチルがあ
り、具体例としては、（メチルシクロペンチル）−メチ
ル、（メチルシクロヘキシル）−メチル、（ブチルシク
ロヘキシル）−メチルおよび（ジメチルシクロヘキシル
）−メチルが挙げられる。

Ｒ１及びＲ２は、アルキルフェニルとしては、ＣｌＣ６
アルキルフェニルが好適であり、アルキルベンジルとし
てはＣｌ　　Ｃ６アルキルベンジルが好適である。具体
例としては、メチルフェニル、ジメチルフェニル、エチ
ルフェニル、ｎ−プロピルフェニル、イソプロピルフェ
ニル、ｎ−１ｎ−１ｉ若しくはし一ブチルフェニル、メ
チルベンジル、ジメチルベンジル、エチルベンジル、ｎ
−プロピルベンジル、イソプロピルベンジル若しくはｎ
−１ｉｓｏ−１若しくはし一ブチルベンジルである。

ハロゲンとしてのＸは、−Ｆ　、　−Ｃ］、　、−Ｂ　
ｒ又はＴである。

好適には、Ｒ１及びＲ２は、さらにＲ３及びＲ４も、相
互に独立して、ＣＩ　　Ｃ６アルキルである。特に好適
には、Ｒ１及びＲ２は、それぞれメチルである。

Ｒ″及びＲ′は、特にＣＩ　　０４アルキルである。特
に、Ｒ３及びＲ４は同一であってメチル、エチル、ｎ−
プロピルまたはイソプロピルである。

二級のα−クロロエナミン類の製法は、オルガニック・
シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　
５９．２６−３４（１９７９）　　に記載されている。

これらに中、α−フルオロ−１α−ブロモ−およびα−
ヨードエナミンはゴーセッツら（Ｌ、　Ｇｌ＋ｏｓｅｚ
　ｅｔ　ａｌ、）が、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイエテイ・ケミカル・コミュニケーション（Ｊ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅ−ｍ、　Ｃｏｍｍ、）　１
１８０　（１９７９）に報告した方法によって調製する
ことができる。

本発明に記載した方法に使用される保護された糖類は、
公知であり、既知の方法によって合成されるが、多くの
糖類は市販されている。それらは、例えば、保護された
単糖及びオリゴ糖、例えば千ノー　ジー、トリー、テト
ラ−及びペンタ−糖である。

好適な実施態様において、保護された単糖類及びオリゴ
糖類は、アノマー水酸基を有するアルトス又はケトース
である。特に好適な実施態様において、保護された単糖
は、アノマー水酸基を有するアルドピラノース、アルド
フラノース、ケトピラノース又はケトフラノースである
。アルドピラノースとしては、特にＤ−リボース、Ｄ−
アラ　ビノス、Ｄ−キシロース、Ｄ−リキソース、Ｄ−
アロス、Ｄ−アルドロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マン
ノス、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−ガラクトス又
はＤ−タロース；アルドフラノースとし　ては、Ｄ−エ
リスロース、Ｄ−スレオース、Ｄ−リ　ボース、Ｄ−ア
ラビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−リキソ−ス、Ｄ−ア
ロース、Ｄ−アルドロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マン
ノース、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−ガラクトー
ス又はＤ−タロース；ケトピラノースとしては、Ｄ−プ
シコース（シコース、ｐｓｉｃｏｓｅ）、Ｄ−フラクト
ース、Ｄ−ソルボース又はＤ−タガトス：ケトフラノー
スとしてはＤ−プシコース、Ｄフラクトース、Ｄ−ソル
ボース、Ｄ−タカ″″１・−スの、アノマー水酸基以外
の水酸基が保護されている糖が挙げられる。

特に、二糖としては、トレハロース、ソフォロス、コー
ジビオース、ラミナリビオース、マルトース、セロビオ
ース、イソマルトース、ゲントビオース、シュークロー
ス、ラフィノース及びラクトースの、アノマー水酸基以
外の水酸基が保護されている糖があげられる。

アノマー水酸基を有する保護された単糖及びオリゴ糖誘
導体は公知であり、公知の方法で合成され、一部は市販
されている。例として、アノマ水酸基を有する保護され
たデオキシ糖類、アミノ糖類、チオ糖類、糖酸類又は糖
酸類のエステル、例えば２−デオキシ糖類、２−チオ糖
類１．２−アミノ糖類、グルコン酸類及びそれらのエス
テル、好適にはそれらのＣＩ　　Ｃ４アルキルエステル
が挙げられる。

「保護された」とは、単糖類及びオリゴ糖類、又は単糖
類及びオリゴ糖類の誘導体の、アノマ水酸基以外の水酸
基が、脱離可能な保護基によって誘導されることを、意
味している。この型の保護基及び誘導体生成の方法は、
一般に糖化学において知られているものである。この型
の保護基としては：直鎖又は枝分かれしたＣ、−Ｃ，ア
ルキル、特にＣｒ　　Ｃ４アルキル、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、又はｎ−１ｉｓ。

若しくはＬ−ブチル；　　Ｃ７ＣＩ２アラルキル、例え
ばベンジル、炭素数３ないし２０、特に３ないし１０の
トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、トリーｎ−プロピルシリル、イソプロピル
ジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｎ−オク
チルジメチルシリル又は（１，１，２，２−テトラメチ
ルエチル）−ジメチルシリル；糖及び糖誘導体の隣接す
る水酸基から、アルデヒド又はケトンの作用によってア
セタール又はケタールを形成することによって得られ、
好適にはそれぞれ炭素数２ないし１２又は３ないし１２
を含む置換メチリデン基、例えばＣ１Ｃ＋ｚアルキリデ
ン、好適にはＣ，＋　　Ｃ６アルキリデン及び特に好適
にはＣ，−Ｃ４アルキリデン、又はベンジリデン（エチ
リデン、１，１−プロピリデン、２．２−プロピリデン
、１，１−ブチリデン又は２．２−ブチリデン）；Ｃ，
＝Ｃ，２アシル、特にＣ２Ｃ８アシル、例えばアセチル
、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノ
イルおよびヘンソ４　ル；　Ｒ５−３Ｏ２−（式中、Ｒ
５はＣＩ　　ＣＩ２アルキル、特にＣ，−Ｃ，アルキル
、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ６シクロアルキル、フェニル
、ベンジル、またはＣＩＣＩ２アルキルフェニル、特に
ＣＣ４アルキルフェニル、又はＣ、−Ｃ，２アルキルベ
ンジル、特にＣ１−Ｃ４アルキルベンジルを表す）、例
えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、ブチルスルホニル、フェニルスルホニル、ペ
ンジルスホニル、及びｐ−メチルスルホニルが挙げられ
る。

本発明の方法においては、例えば保護された単糖若しく
はオリゴ糖、又は単糖若しくはオリゴ糖の誘導体の１当
量を溶媒に溶解し、二級のα−ハロゲノエナミンの少な
くとも１当量を、好適には保護気体（窒素またはアルゴ
ン）の気流中で加えるが、−２０ないし＋２０℃、特に
約０℃の温度に維持することが有利である。その後、反
応を完結させるため、例えば８０℃までの高い温度で行
うことが有利である。

グリコジル・ハライドは、例えば初めに蒸溜によって、
適当な場合には減圧で濃縮することによって単離するこ
とができる。残渣はグリコール化反応のためにさらに処
理することなくそのまま使用され、または常法（蒸溜、
結晶法またはグロマトグラフィー）により精製すること
ができる。

驚くべきことに、本発明に記載の方法によって、唯一つ
のハロゲン化剤を用いて如何なるグリコジル・ハライド
も合成することが可能であり、収率および選択性も共に
高い。本反応は完全に中性の条件で行い得るので、酸に
不安定及び塩基に不安定な保護基を有する糖、又はこの
種の型の不安定な基、例えばシリルエーテル基を含む糖
の誘導体に使用することができる。本発明に記載の方法
によって、他の製法に見られるブロモグリコシドおよび
ヨードグリコシドの自触媒作用による分解を避けること
も可能である。

グリコジル・ハライドは、オリゴ糖、糖脂質、糖蛋白の
合成に際して、糖基を導入するのに適切な化合物である
。例えば、パウルセン（Ｈ，Ｐａｕｌｓｅｎ）のケミカ
ル・ソサイエティ・レヴイユ−（Ｃｈｅｍ。

Ｓａｃ、　Ｒｅｖ、）１３．１５−４５　（１９８４）
及び、シュミット（ＲｌＲ，Ｓｃｈｍｉｄｔ）のアンゲ
ヴアンテ・ヘミ−（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、）９８．
　２１３−２３６　　（１９８６）の総説が参照できる
。

本発明を、以下の実施例によってより詳しく説明する。

実施例１：１−グロローＮ、Ｎ−２−トリメチルプロペ
ニルアミン２９９　μＱ　（１，６２ｍｍｏｌ）を、ア
ルゴン気流中、０℃で、無水クロロホルム５艷に溶解し
た２、３，４．６−チトラーＯ−アセチルマンノピラノ
ース５１３ｍｇ（１，４７ｍｍｏｌ）に加える。次いで
、反応混合物を室温で２０時間攪拌する。反応混合物を
濃縮し、シリカゲル６０を担体としてりロマトグラフイ
−を行ない、石油エーテル（ｂ、　ｐ。

４０−６０℃）／酢酸エチルエステルの２：１混合物で
溶出する。２，３，４．６−チトラー○−アセチルーα
−Ｄ−マンノピラノシル・クロリド４０６１ＴＩｇ（７
５％）が得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨＺ、　ＣＤＣｌ　、）：　５
．９９［ｃｌ、　　Ｊ＝１．７．　　Ｈ−Ｃ（１）コ　
。

実施例２：実施例１と同様にして、２，３，４．６テト
ラー０−アセチル−マンノピラノース５２１　■（１、
４９ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−Ｎ、Ｎ−２−トリメチ
ルプロペニルアミン２３４μＱ　（１、６４，ｍｍｏｌ
）を出発原料として用い、２，３，４．６−テトラ−０
アセチルーα−Ｄ−マンノピラノシル・プロミド５１４
■（８４％）を得る。

Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　３）：　６．
３０［ｄ、　　Ｊ＝１．６．　　Ｈ−Ｃ（１）コ　。

実施例３：実施例１と同様にして、２，３，４．６テト
ラーＯ−アセチル−マンノピラノース５２７ｍ１Ｂ（ｌ
　ｔ　５１　ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−Ｎ、Ｎ−２−
トリメチルプロペニルアミン２７２μｍ２（］、、６６
ｍｍｏｌ）を出発原料として用い、２，３，４．６−テ
トラ−０アセチルーα−Ｄ−マンノピラノシル・ヨーデ
ィト５４５■（７９％）を得る。

Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　、、）：　６
．７１［ｄ、Ｊ＝１．６．　Ｈ−Ｃ（１）。

実施例４：実施例１と同様にして、２，３，４．６テト
ラー○−アセチル−マンノピラノース４５５ｍｇ（１，
３０ｎ＋ｍｏｌ）及び１−フルオロ−Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロピル−２−メチルプロペニルアミン２８９μ２（１，
４３ｍｍｏｌ）を出発原料として用い、２，３゜４．６
−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−マンノピラノシル・
フルオリド４５０ｍｇ（９８％、α；β＝６：１）を得
る。

Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ７，、ＣＤＣＩ　Ｊ）：　５．
５８［ｄ　ｄ　、　　Ｊ　、、、、、＝４８．５．　　
Ｊ　、２＝１．９．β−Ｈ−Ｃ（１）］；５．５５［ｄ
　ｄ　、　　Ｊ　、、　、、、＝４９．５．　　Ｊ　、
、２＝１．７．　　α−Ｈ−Ｃ（１）］。

実施例５：実施例１と同様にして、２，３，４．６テト
ラー０−アセチル−グルコビラノース］、ＯＯｇ（２，
８７ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−Ｎ、Ｎ−２−トリメチ
ルプロペニルアミン０．８１艷（５，７４ｍｍｏｌ）を
出発原料として用い、２，３，４．６−テトラ−０アセ
チルーα−Ｄ−グルコピラノシル・クロリド９６４ｍｇ
（９１％）を得る。

ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ｓ）：　６．３０
［ｃｌ、　　Ｊ＝３．９．　Ｈ−Ｃ（１）］　。

実施例６：実施例１と同様にして、２，３，４．６テト
ラー０−アセチル−グルコビラノースおよび１ブロモ−
Ｎ、Ｎ−２−１−リメチルプロペニルアミン２０１μＲ
（１，４１ｍｍｏｌ）を出発原料として用い、２．３，
４．６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−グルコピラノ
シル・クロリド９６４ｍｇ（７７％）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　：＋）：　
６．６１［ｄ、Ｊ＝４．Ｈ−Ｃ（１）］実施例７：実施例１と同様にして、２，３，４．６テト
ラー０−アセチル−グルコビラノース５０６　　ｍｇ（
１，４５ｍｍｏｌ）および１−ヨード−Ｎ、Ｎ−２−１
−リメチルプロペニルアミン４７５μｆｆ１（２、９０
ｍｍｏｌ）を出発原料として用い、２，３，４．６−テ
トラ−０アセチルーα−Ｄ−グルコピラノシル・ヨーデ
ィトを得る。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣ１、）＝６．９
９［ａ、Ｊ＝４．　Ｈ−Ｃ（Ｄ］。

実施例８：実施例１と同様にして、２，３，４．６テト
ラー０−アセチル−グルコビラノース４５６ｍｇ（１，
３０ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピル−２−メチルプロペニルアミン５２７μ兄（２，６
１ｍｍｏｌ）を出発原料として用い、２，３，４゜６−
テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−ゴルコシル・フルオリ
ド３８６■（８５％、α：β−１：３）を得る。

’Ｈ−ＮＭ’Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　　ＣＤ　Ｃ１３
）：　　５．７５［ｄｄ、Ｊ＋、＋、＝５３．　Ｊ　、
、　２＝３．　　β−Ｈ−Ｃ（１）］　　；５．３７［
ｄ　ｄ　、　　Ｊ　＋、ｐ＝５２．　　Ｊ　、、２＝６
．α−Ｈ−Ｃ（１）］。

実施例９：実施例１と同様にして、２，３，４．６−テ
トラ−０−ベンジルーＤ−グルコビラノース５４０ｍｇ
　（１、０ｍｍｏｌ）および１−クロロ−Ｎ、Ｎ−２−
トリメチルプロペニルアミン１５６　μＱ（１，１ｍｍ
ｏｌ）を出発原料として用い、２，３，４．６−テトラ
−０ベンジルーα−Ｄ−グルコピラノシル・クロリド５
１７■（９２％）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１，ｉ）：　　６
．０６［ｄ、Ｊ＝３．７．Ｈ−Ｃ（１）］　。

実施例１０：実施例１と同様にして、　２　、３　、４
．　、６テトラーＯ−ベンジル−Ｄ−グルコビラノース
２０３ｍｇ　（０，３７ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−Ｎ
、Ｎ２−トリメチルプロペニルアミン８０μＱ、（０，
５６ｍｍｏ　ｌ　）を出発原料として用い、２，３，４
．６−チトラーＯ−ベンジルーα−Ｄ−グルコピラノシ
ル・プロミド２２４ｍｇ（９８％）を得る。

Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｌ）・６．４３［
ｄ、Ｊ＝３．７．Ｈ−Ｃ（１）］。

実実施例１１：実施１と同様にして、２，３，４．６テ
トラーＯ−ベンジル−Ｄ−グルコビラノース５００ｍｇ
　（０，９２５ｍｍｏｌ）及び１−フルオ０−Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピル−２−メチルプロペニルアミン３７
３　μＱ（１，８５ｍｍｏｌ）を出発原料として用い、
２．３，４．６−チトラーＯ−ベンジルーα−Ｄ−ゲル
　コビラノシル・フルオリド４９８■（９９％、・α：
β＝２８ニア２）を得る。

Ｈ−ＮＭ　Ｒ（３００Ｍ　Ｔ（ｚ　、　　ＣＤ　Ｃ１，
ｌ）：５．５５［ｄｄ、Ｊ　１．ｐ＝５３．　　Ｊ　１
．２＝２．８．　　β−Ｈ−Ｃ（１）］　　；５．２５
［ｄ　　ｄ　　、　　　Ｊ　　１．Ｆ＝５２．７．　　
　Ｊ　　＋、　　２＝＝　６．５．　　　α　−Ｈ−Ｃ
（１）コ。

実施例１２．実施例１と同様にして、　２　、３　、４
　、６テトラー０−ベンジル−Ｄ−グルコビラノース３
８１　ｍｇ　（０、７０ｍｍｏｌ）および１−ヨード−
Ｎ、Ｎ２−トリメチルプロペニルアミン３４６　ｌＪ、
ｕ２．１１　ｍｍｏｌ）を出発原料として用い、２，３
，４，６テｉ・シー０−ベンジルーα−Ｄ−グルコピラ
ノシル・ヨーディトを定量的に得る。

Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１１）：６．８５［
ｄ。

Ｊ　　＝　４．　１１−Ｃ（１）コ　。

夫厖週↓ユニ実施例１と同様にして、２，３　：５，６
ビスー〇−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−マンノ
フラノース１９８１１１ｇ　（０，７ｆ３ｍｍｏｌ）お
よび１−フルオロ−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−２−メチ
ルプロペニル７ミン３０６ＩＬ、１（１，５２ｍｍｏｌ
）を出発原料として用い、２．３：５．６−ビス−〇−
（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−マンノフラノシル
φフルオリド４０■（２０％）及び２，３：５，６−ビ
ス−〇−（メチルエチリデン）−β−Ｄ−マンノフラノ
シル・フルオリド１１４■（５７％）を得る。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　、１５．６９
［ｄ、　Ｊ、、、＝５９．３．　　β−Ｈ−Ｃ（１）］
　　；　５．５１［ｄ　ｄ　。

Ｊ　＋　ｐ＝６６．６．　　Ｊ　１．２−３．７．　α
−Ｈ−Ｃ（１）］。

実実施例１４：実施１と同様にして、２．３：５６−ピ
スー０−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−マンノフ
ラノース２０３ｍｇ　（０，７７ｍｍｏｌ）及び１クロ
ロ−Ｎ、Ｎ−２−トリメチルプロピルアミン１２２　　
μＱ　（０，８５ｍｍｏｌ）を出発原料として用い、２
，３：５，６−ビス−〇−（１−メチルエチリデン）α
−Ｄ−マンノフラノシル・クロリド１７０■（７８％）
を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤ　Ｃ１３）：６
．０８［ｓ＋　α−Ｈ−Ｃ（１）］。

実施例１５：実施例１と同様にして、２．３　：５．６
ビスー０−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−マンノ
フラノース１９９■及び１−ブロモ−Ｎ、Ｎ−２−トリ
メチルプロペニルアミン２３９μｆｌ（１，６８ｍｍｏ
　１　）を出発原料として、反応混合物を濃縮後に、２
．３：５．６−ビス−〇−（１−メチルエチリデン）−
αＤ−マンノフラノシル・プロミド２２０■（９０％）
を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　、）：　６
．３９［ｓ、　　α−Ｈ−Ｃ（１）コ　。

実施例１６：実施例１と同様にして、２，３　：５，６
ビスー０−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−マンノ
フラノース１８７ｍｇ　（０，７１ｍｍｏｌ）及び１−
ヨドーＮ、Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン２３５
μＱ　（１，４３ｍｍｏｌ）を出発原料として用い、反
応混合物を濃縮後、２，３：５，６−ピスー０−（１−
メチルエチリデン）−α−Ｄ−マンノフラノシル・ヨデ
ィド１９２■（７２％）を得る。

Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　、）：　６．
６３［ｄ、Ｊ＝１．　　β−Ｈ−Ｃ（１）］。

実実施例１７：実施１と同様にして、２，３．４トリー
Ｏ−アセチル−Ｄ−グルクロン酸メチルエステル２’ｌ
　Ｏｍｇ　（０，６２ｍｍｏｌ）及び１−フルオ０−Ｎ
。

Ｎ−ジイソプロピル−２−メチルプロペニルアミン２５
３μΩ（１、２５ｍｍｏｌ）を出発原料として用い、２
，３．４−トリー〇−アセチルー１−デオキシ−１−フ
ルオロ−Ｄ−グルクロン酸メチルエステル１６１ｍｇ（
７６％）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ　Ｈｚ　　、　　ＣＤ　　Ｃ１
ａ　）：　５．８２［ｄ　ｄ　、　Ｊ　１．　Ｆ＝　５
３．　　Ｊ　１．２＝　３．　　β−ｎ−ｃ（１）］；
５．４５［ｄｄ、　　Ｊｌ、Ｉ、＝５１．　　Ｊ、、２
＝５．　　α−Ｈ−Ｃ（１）コ。

実施例１８：実施例１と同様にして、　２　＞　３　＞
　４−１’リメチルーＯ−アセチル−Ｄ−グルクロン酸
メチルエステル１９１ｍｇ　（０，５７ｍｍｏｌ）及び
１−グロロＮ、Ｎ〜２−トリメチループロペニルアミン
８９μ犯（０，６２ｍｍｏｌ）を出発原料として用い、
２，３゜４−トリー〇−アセチルー１−デオキシ−１−
りロローＤグルクロン酸メチルエステル（α：β−１８
＝８２）１６９ｍｇ（８８％）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＴ４　ｚ、　ＣＤＣ１ｉ）：　
６．３４［ｄ、Ｊ＝４．　　β−Ｈ−Ｃ（１）］：　５
．３６［ｄ、　　Ｊ二８゜α−Ｈ−Ｃ（１）コ。

実施例１９：実施例１と同様にして、２，３．４トリー
０−アセチル−Ｄ−グルクロン酸メチルエステル　１９
１ｍｇ　　（０，５９ｍｍｏｌ）および１−ブロモＮ、
Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン１８６μ２（１，
３０ｍｍｏｌ）を出発原料として用い、２，３゜４−ト
リー〇−アセチルー１−デオキシ−１−ブロモ−αＤ−
グルクロン酸メチルエステルを定量的に得る。

Ｈ−ＮＭ　Ｒ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　、）：
　６．６４［ｄ、Ｊ＝４．Ｈ−Ｃ（１）］　。

実施例２０：実施例１と同様にして、２，３．４−１−
リー〇−アセチルーＤグルクロン酸メチルエステル２２
１ｍｇ　（０，６７ｍｍｏｌ）　及び１−ヨード−Ｎ、
Ｎ２−トリメチルプロペニルアミン３３３μ氾（２，０
３ｍｍｏｌ）を出発原料として用い、反応混合物を濃縮
後、２，３．４−トリー〇−アセチルー１デオキシー１
〜ヨード−α−Ｄ−グルクロン酸メチルエステルを定量
的に得る。

Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）：　７．０
２［ｄ、Ｊ＝４４．Ｈ−Ｃ（１）］実施例２１：実施例１と同様にして、ヘプタアセチルセ
ロビオース４３３ｍｇ　（０，６８ｍｍｏｌ）及び１−
フルオロ−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−２−メチルプロペ
ニルアミン２７４　ｐ　Ｑ　（１，３６ｍｍｏｌ）を出
発原料として用い、ヘプタアセチルセロビオシル・フル
オリド３８８ｍｇ（９０％）を得る。

ＨＮＭＲ（３００ＭＩ（ｚ　、　ＣＤＣ１ｉ）：　５．
３６（ｄ　ｄ　、　　Ｊ　ｌ、Ｆ＝５２．７．　　Ｊ　
１．２＝５．６；　Ｈ−Ｃ−ＣΩ）。

Claims

【特許請求の範囲】１）アノマー水酸基を有する保護された糖又は保護され
た糖誘導体の１当量を、二級のα−ハロゲノエナミンの
少なくとも１当量と不活性溶媒中で反応させ、アノマー
水酸基をハロゲン化することによる、アノマーのハロゲ
ン原子を有する保護された糖ハロゲン化物またはハロゲ
ン化された糖誘導体の製造法。２）反応を−２０ないし８０℃の温度で行う請求項１記
載の方法。３）使用される溶媒がハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香
族炭化水素、又は脂肪族エーテルである請求項１記載の
方法。４）１ないし３当量のα−ハロゲノエナミンを使用する
請求項１記載の方法。５）保護気体の気流中で行う請求項１記載の方法。６）α−ハロゲノエナミンが式 I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、相互に独立して、直鎖又
は枝分かれしたＣ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル、Ｃ＿４−
Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル−
Ｃ＿４−Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿４−Ｃ＿７シクロ
アルキルメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル−Ｃ＿４
−Ｃ＿７シクロアルキルメチル、フェニル、Ｃ＿１−Ｃ
＿１＿２アルキルフェニル、ベンジル若しくはＣ＿１−
Ｃ＿１＿２アルキルベンジルを表すか、又はＲ＾１及び
Ｒ＾２は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチ
レン若しくはヘキサメチレンを表し：Ｒ＾３及びＲ＾４
は、相互に独立して、直鎖又は枝分かれしたＣ＿１−Ｃ
＿１＿２アルキル、Ｃ＿４−Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ
＿１−Ｃ＿１＿２アルキル−Ｃ＿４−Ｃ＿７シクロアル
キル、Ｃ＿４−Ｃ＿７シクロアルキルメチル、Ｃ＿１−
Ｃ＿１＿２アルキル−Ｃ＿４−Ｃ＿７シクロアルキルメ
チル、フェニル若しくはベンジルを表すか、又はＲ＾３
及びＲ＾４は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタ
メチレン若しくは３−オキサ−１，５−ペンチレン；Ｘ
はハロゲン）である請求項１記載の方法。７）Ｒ＾１及びＲ＾２が、相互に独立して、Ｃ＿１−Ｃ
＿６アルキルである請求項６記載の方法。８）Ｒ＾１及びＲ＾２が、それぞれメチルである請求項
７記載の方法。９）Ｒ＾３及びＲ＾４が、相互に独立して、Ｃ＿１−Ｃ
＿６アルキルである請求項６記載の方法。１０）Ｒ＾３及びＲ＾４が、それぞれＣ＿１−Ｃ＿４ア
ルキルである請求項９記載の方法。１１）Ｒ＾３及びＲ＾４が、同一であって、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである請求項９記
載の方法。１２）保護された糖又は糖誘導体が、単糖若しくはオリ
ゴ糖、又は単糖若しくはオリゴ糖の誘導体である請求項
１記載の方法。１３）保護された単糖又はオリゴ糖が、アノマー水酸基
を有するアルドースまたはケトースである請求項１２記
載の方法。１４）保護された単糖又はオリゴ糖の誘導体が、アノマ
ー水酸基を有するデオキシ糖、アミノ糖、チオ糖、糖酸
または糖酸エステルである請求項１２記載の方法。１５）保護された単糖又はオリゴ糖が、アノマー水酸基
を有するアルドピラノース、アルドフラノース、ケトピ
ラノース、又はケトフラノースである請求項１２記載の
方法。１６）アルドピラノースが、Ｄ−リボース、Ｄ−アラビ
ノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−リキソース、Ｄ−アロー
ス、Ｄ−アルトロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノー
ス、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−ガラクトース又
はＤ−タロースであり；アルドフラノースが、Ｄ−エリ
スロース、Ｄ−スレオース、Ｄ−リボース、Ｄ−アラビ
ノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−リキソース、Ｄ−アロー
ス、Ｄ−アルトロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノー
ス、Ｄ−クローズ、Ｄ−イドース、Ｄ−ガラクトース又
はＤ−タロースであり；ケトピラノースが、Ｄ−プシコ
ース（シコース）、Ｄ−フラクトース、Ｄ−ソルボース
又はＤ−タガトースであり；ケトフラノースがＤ−プシ
コース、Ｄ−フラクトース、Ｄ−ソルボース又はＤ−タ
ガトースであり；アノマー水酸基以外の、それらの水酸
基が保護されている請求項１５記載の方法。１７）アノマー水酸基以外の、糖又は糖誘導体の水酸基
が、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、炭素数３ないし２０のト
リアルキルシリル、Ｃ＿７−Ｃ＿１＿２アラルキル、Ｃ
＿１−Ｃ＿１＿２アルキリデン、ベンジリデン、Ｃ＿２
−Ｃ＿１＿２アシル又はＲ＾５−ＳＯ＿２−（ここで、
Ｒ＾５はＣ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル、Ｃ＿５シクロア
ルキル、Ｃ＿６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２アルキルフェニル又はＣ＿１−Ｃ＿
１＿２アルキルベンジル）によつて保護される請求項１
記載の方法。