JP4559362B2 - グリセリンカーボネート配糖体 - Google Patents

Description

本発明は、グリセリン炭酸エステル（グリセリンカーボネート）をアグリコンとした新規配糖体、その製造方法、及び該配糖体を前駆体として用いるグリセリン配糖体の新規な製造方法に関する。

グルコシルグリセロールやガラクトシルグリセロール等に代表されるグリセリン配糖体は、藻類などの植物中（非特許文献１）や、日本酒、みそ、みりん等の発酵食品中（特許文献１）に存在することが知られている。これらグリセリン配糖体はグリセロ糖脂質の合成前駆体として有用な化合物であり、酸などの触媒や、リパーゼなどの酵素を用いて脂肪酸と縮合させることによりグリセロ糖脂質を合成することが出来る。またこれらグリセリン配糖体はそれ自身が保水性を有し、乳化物の安定性を高める効果のある有用な化合物である。例えば特許文献２では、ガラクトシルグリセロールの保水性、乳化物の安定性向上効果が立証されており、スキンクリームや化粧水へ応用した例が記載されている。

グリセリン配糖体を得る方法としては、（１）グリセリン配糖体を含む植物体などからの抽出、（２）グリセロ糖脂質の加水分解、（３）グリセリン供与体と糖供与体からの合成、等が挙げられる。（１）の方法を用いる場合、グリセリン配糖体は植物中にごく微量しか存在しないため、少量のサンプルを得るためにも大量の植物体を必要とし、その精製は煩雑で多大な労力を要する。（２）の方法としては、例えば特許文献３に記載の方法が挙げられ、天然由来のグリセロ糖脂質をイオン交換樹脂の存在下で加水分解することでグリセリン配糖体を製造している。この方法では、原料となるグリセロ糖脂質はほとんどが動植物由来であり、さらに動植物中のグリセロ糖脂質含量が少ないため非常に高価であり、工業的な利用には適さない。（３）の方法は、グリセリンに限らず種々のアグリコンを直接配糖化する方法として広く用いられており、酸触媒、糖転移酵素等を用いる反応が知られている。例えば特許文献４、特許文献５、及び特許文献６には、ラクトース等のガラクトース供与体とグリセリン供与体に各種糖転移酵素を作用させることによりガラクトシルグリセロールを製造する方法が開示されている。しかし、グリセリンのような多価アルコールを配糖化する場合、グリセリンの１位の水酸基が配糖化されたもの、２位の水酸基が配糖化されたもの、及び複数の水酸基が配糖化されたものの混合物が生成することが予想され、選択的な合成は困難である。天然に存在するグリセロ糖脂質はその多くがグリセリンの１位の水酸基に糖が結合した構造を有するため、グリセロ糖脂質の前駆体としての利用を考えた場合、グリセリンの１位の水酸基が配糖化されたグリセリン配糖体を選択的に得ることが望ましい。

その他の方法として、アリルグルコシドからエポキシ体を経由してグルコシルグリセロールを製造する反応が非特許文献３に記載されているが、反応工程数が多く簡便な方法とは言えない。更に、特許文献７には、グリセリン部位の水酸基が置換された、グリセリン配糖体と類似の化合物であるグリセロ糖脂質類縁体の、抗プラーグ剤としての応用が開示されている。しかしこの先行文献では、複雑な多段階の合成法によりグリセロ糖脂質を合成している。
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９７９，７３，１９３−２０２ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，７６，２２２１． Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．１９９８，１７（６），９３７−９６８ 特開平１１−２２２４９６号公報 特開平９−３８４７８号公報 特公平５−２５８８０号公報 特許第２５２７３４５号公報 特開２００２−２１８９９３号公報 特開平９−１４０３９３号公報 特開平６−８０５４５号公報

本発明は、グリセロ糖脂質前駆体、保湿剤等として有益な化合物であるグリセリン配糖体、特にグリセリンの１位の水酸基が配糖化されたグリセリン配糖体の選択的かつ簡便な製造方法に関する。

本発明は、下記式（１）で表されるグリセリンカーボネート配糖体：

（式中、Ｇは単糖残基を示し、ｎは１〜３の整数を示す）を提供するものである。
本発明はまた、糖類とグリセリン−１，２−カーボネートを酸の存在下で反応させる、上記式（１）のグリセリンカーボネート配糖体の製造方法を提供するものである。
更に本発明は、式（１）で表されるグリセリンカーボネート配糖体の脱保護基を行う、下記式（２）で表されるグリセリン配糖体の製造方法を提供するものである：

（式中、Ｇは単糖残基を示し、ｎは１〜３の整数を示す）。

本発明により、新規配糖体であるグリセリンカーボネート配糖体を製造することが可能である。さらに該グリセリンカーボネート配糖体から良好な収率で選択的にグリセリンの１位の水酸基が配糖化されたグリセリン配糖体を製造することができる。

本発明者等はグリセリン配糖体の選択的かつ簡便な製造方法を提供するため鋭意検討を行った結果、グリセリンの１，２位を保護した環状炭酸エステルであるグリセリン−１，２−カーボネートをアグリコンとし、酸の存在下で配糖化することにより、グリセリン骨格の１位の水酸基のみが選択的に配糖化されること、そして得られた配糖体を原料として用いて、選択的にグリセリンの１位の水酸基が配糖化されたグリセリン配糖体が得られることを見出した。通常エステル結合は酸に弱いため、エステル基を有する原料を酸の存在下で反応させる場合、副反応としてエステル基の開裂が懸念される。しかし驚くべきことに、本発明の反応条件下においては、酸の存在下でも炭酸エステルの開裂が少ないことがわかった。本発明で得られたグリセリンカーボネート配糖体は調査の結果現在まで報告例がなく、新規な化合物であった。また、本発明で得られるグリセリンカーボネート配糖体は、塩基等を作用させることで容易に脱保護することが可能であり、高収率で目的とするグリセリン配糖体へと変換することが可能である。

本発明で得られる式（１）で表されるグリセリンカーボネート配糖体は新規配糖体である。
式（１）及び（２）において、Ｇで示される単糖残基の単糖は、グリコシド結合を形成しうる単糖であればいかなる構造でもよく、例えばグルコース、ガラクトース、マンノース、タロース、フルクトース、ソルボース、タガトース、プシコース等のヘキソース、アラビノース、キシロース、リボース、リキソース等のペントース、デオキシリボース、ラムノース、フコース（ロデオース）、イソロデオース等のデオキシ糖、グルコサミン、ガラクトサミン、グロサミン、シアル酸（ノイラミン酸）、ムラミン酸等のアミノ糖またはこれらのＮ−アセチル化体、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、イズロン酸、グルロン酸等のウロン酸などが挙げられる。これらの単糖残基において、その水酸基は硫酸エステル、リン酸エステル、酢酸エステル、ベンジルエーテル、シリルエーテル等に変換されていてもよい。分子内に単糖残基を２つ以上有する場合（式（１）において、ｎ≧２）、それら単糖残基はすべて同種の糖でもよいし、それぞれ異なった糖が結合していてもよい。また、式（１）及び（２）中のｎは１〜３の整数であり、好ましくは１である。また、式（１）及び（２）の化合物はＧで示される単糖残基とのグリコシド結合により、配糖化されている。

本発明において、グリセリンカーボネート配糖体の原料の一つとして使用されるグリセリン−１，２−カーボネートは市販されており、容易に入手可能である。また、グリセリンにジメチルカーボネートやホスゲン、尿素などのカルボニル化合物を反応させることにより合成することもできる。

本発明において、グリセリンカーボネート配糖体の他方の原料として使用される糖類としては、グリコシド結合を形成し得る糖類であればいかなる構造でもよい。単糖類に限らず、二糖類、三糖類などのオリゴ糖を用いることもできる。

グリセリンカーボネート配糖体を製造する際に用いる酸としては、三フッ化ホウ素などのルイス酸、パラトルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、リンモリブデン酸などのブレーンステッド酸、及びアルミナ、モンモリロナイト、ゼオライトなどの固体酸、並びにこれらの酸の水和物又は溶媒和物等が挙げられ、三フッ化ホウ素、パラトルエンスルホン酸、又はこれらの酸の水和物又は溶媒和物が好ましく、三フッ化ホウ素の溶媒和物、例えばＢＦ_３・ＯＥｔ_２、が更に好ましい。用いる酸の量は、グリセリンカーボネート配糖体を製造出来る量を配合すればよく、特に限定されないが、通常はグリセリン−１，２−カーボネートの０．１〜１０倍モルである。溶媒はジクロロメタンのような有機溶媒を使用してもよいが、溶媒を使用しなくてもよい。

グリセリンカーボネート配糖体を製造する際の反応温度は、炭酸エステルの分解が起こらない範囲で、原料である糖の反応性や触媒に応じて任意に設定することが出来るが、通常０℃〜１５０℃の範囲であり、０〜１００℃が好ましい。反応温度が１００℃以下であれば顕著な炭酸エステルの分解を抑制出来、また０℃以上であれば反応速度の点で好ましい。

グリセリンカーボネート配糖体を製造する際の糖類とグリセリン−１，２−カーボネートの仕込み比（モル比）は任意に設定することができるが、アグリコンであるグリセリン−１，２−カーボネートを小過剰にするのが一般的である。糖類に対するグリセリン−１，２−カーボネートの仕込み比（グリセリン−１，２−カーボネート：糖類のモル比）は好ましくは１．０〜１０．０、特に１．０〜５．０である。用いる糖類が無保護糖である場合、上記仕込み比が１．０以上であると糖どうしの縮合が起こりにくく、また該比が１０．０以下であると未反応のグリセリン−１，２−カーボネートが大量に残存することがなく経済的である。

グリセリンカーボネート配糖体は脱保護基を行うことにより、高収率で目的とするグリセリン配糖体へと変換することが可能である。脱保護剤としては、通常塩基又は還元剤が用いられ、グリコシド結合に影響を与えずに環状炭酸エステルを開裂させ得るものであれば任意の塩基又は還元剤が使用可能である。例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の塩基、及び水素化アルミニウムリチウム、ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライドのナトリウム塩等の還元剤が使用可能であるが、これらに限定されるものではない。好ましい脱保護剤はナトリウムメトキシドである。
塩基又は還元剤の使用量は任意に設定できるが、好ましい使用量としては、グリセリンカーボネート配糖体のエステル結合に対して１．００〜５．０当量、特に１．０〜２．０当量である。使用量が１．０当量以上であれば未反応のエステル結合の残留がなく、また、５．０当量以下であれば経済的な観点から好ましい。

上記の脱保護基における溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン等が使用できる。

グリセリンカーボネート配糖体の脱保護基をしてグリセリン配糖体を製造する際の反応温度は、用いる塩基等の種類に応じてグリコシド結合の開裂が起こらない範囲で任意に設定することができるが、グリコシド結合の開裂の抑制および適度な反応速度の観点から、通常は０〜１００℃の範囲が好ましい。

以下の実施例により本発明を具体的に詳述する。実施例における反応率はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析による原料糖の残存量（面積％）から算出した。収率はすべてモル％である。
実施例１

３００ｍＬナスフラスコにβ−Ｄ−ペンタアセチルガラクトース９．７７ｇ、グリセリン−１，２−カーボネート４．４３ｇを仕込み、ジクロロメタン１００ｍＬに溶解した。この溶液に窒素雰囲気下、室温で攪拌しながらＢＦ_３・ＯＥｔ_２１４．２０ｇを滴下した。室温で２時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液２００ｍＬを加えて反応を停止した。反応混合物を分液ロートに移してジクロロメタン層を分離し、さらに水層を１００ｍＬ×２のジクロロメタンを用いて抽出した。ジクロロメタン溶液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過により硫酸ナトリウムを除いた後、減圧下でジクロロメタンを除去した。得られた粘調オイルのＧＣ分析の結果、糖の反応率は９４％であった。この粘調オイルをシリカゲルカラム（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、白色固体８．５９ｇを得た。^１ＨＮＭＲによる分析の結果、この固体は目的とするβ−Ｄ−テトラアセチルガラクトシル−１，２−グリセリンカーボネートのグリセリン骨格における２位の立体配置が異なるジアステレオマーの１：１混合物であることがわかった（以下、一方をジアステレオマーＡ、他方をジアステレオマーＢと表記する）。収率は７７％であった。この固体の一部をシリカゲルカラムで更に分画することでそれぞれのジアステレオマーを単離し、^１ＨＮＭＲ、^１Ｈ−^１Ｈ ＣＯＳＹ及びＭＳによる分析により詳細な構造決定を行った。
ジアステレオマーＡ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７０．４，１７０．１，１７０．０，１６９．８，１５４．６，１０１．５，７４．４，７０．９，７０．５，６８．２，６７．６，６６．９，６５．５，６１．１，２０．６，２０．６，２０．５，２０．５．
ＭＳ ｍ／ｚ＝４４９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）．
ジアステレオマーＢ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７０．４，１７０．１，１７０．０，１６９．５，１５４．５，１０１．１，７４．５，７１．０，７０．６，６８．２，６８．１，６６．８，６６．０，６１．１，２０．７，２０．６，２０．６，２０．５．
ＭＳ ｍ／ｚ＝４４９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例２

１００ｍＬナスフラスコにβ−Ｄ−ペンタアセチルガラクトース３．９０ｇ、グリセリン−１，２−カーボネート１．７７ｇ、パラトルエンスルホン酸１水和物（ＰＴＳ・Ｈ_２Ｏ）０．１９ｇを仕込み、ジクロロメタン４０ｍＬに溶解した。この溶液を攪拌しながら加熱し、還流を行った。１５時間後、室温まで放冷してＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液１００ｍＬを加えた。反応混合物を分液ロートに移してジクロロメタン層を分離し、さらに水層を５０ｍＬ×２のジクロロメタンを用いて抽出した。ジクロロメタン溶液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過により硫酸ナトリウムを除いた後、減圧下でジクロロメタンを除去した。得られた粘調オイルのＧＣ分析の結果、糖の反応率は７０％であった。この粘調オイルをシリカゲルカラム（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、β−Ｄ−テトラアセチルガラクトシル−１，２−グリセリンカーボネート（ジアステレオマーＡとジアステレオマーＢの１：１混合物）０．８０ｇを得た（収率１８％）。

実施例３

１００ｍＬナスフラスコ中で、実施例１で得たβ−Ｄ−テトラアセチルガラクトシル−１，２−グリセリンカーボネート（ジアステレオマーＡ）０．５ｇを無水メタノール１０ｍＬに溶解した。この溶液に窒素雰囲気下でナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）の２８％メタノール（ＭｅＯＨ）溶液１．６７ｇを加え、室温（ｒｔ）で３０分間攪拌した。反応液を、ローム・アンド・ハース社製アンバーライトＩＲ１１８（Ｈ）１９．４ｍＬ（予め樹脂を蒸留水、メタノールで十分に洗浄したもの）を充填したカラムに移し、流速約１ｍＬ／ｍｉｎでカラムを通過させた後、さらに１５０ｍＬのメタノールで樹脂を洗浄した。溶離液と洗液を合わせて減圧下でメタノールを除去した後、蒸留水５ｍＬを加えて不溶分をメンブランフィルターにより濾別した。ろ液を凍結乾燥することにより、β−Ｄ−ガラクトシルグリセロールの単一ジアステレオマー（以下、ジアステレオマーａと表記する）０．１８ｇを得た（収率６４％）。
ジアステレオマーａ：^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１０５．９，７８．０，７５．５，７３．７，７３．６，７３．３，７１．５，６５．２，６３．９．ＭＳ ｍ／ｚ＝２５５．０（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例４
実施例３において、原料を実施例１で得たβ−Ｄ−テトラアセチルガラクトシル−１，２−グリセリンカーボネート（ジアステレオマーＢ）に変更した以外は実施例４と同様に反応を行ったところ、β−Ｄ−ガラクトシルグリセロールの単一ジアステレオマー（以下、ジアステレオマーｂと表記する）０．１８ｇを得た（収率６４％）。
ジアステレオマーｂ：^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１０６．２，７８．０，７５．５，７３．８，７３．７，７３．５，７１．５，６５．２，６３．９．ＭＳ ｍ／ｚ＝２５５．０（Ｍ＋Ｈ^＋）．

Claims (8)

1. 下記式（１）で表されるグリセリンカーボネート配糖体：
   

   

   （式中、Ｇは単糖残基を示し、ｎは１〜３の整数を示す）。
2. 上記式（１）中、ｎが１である請求項１のグリセリンカーボネート配糖体。
3. 糖類とグリセリン−１，２−カーボネートを酸の存在下で反応させる、請求項１又は２に記載のグリセリンカーボネート配糖体の製造方法。
4. 上記酸が三フッ化ホウ素である請求項３記載の製造方法。
5. 請求項１又は２に記載のグリセリンカーボネート配糖体の脱保護基を行う、下記式（２）で表されるグリセリン配糖体の製造方法：
   

   

   （式中、Ｇは単糖残基を示し、ｎは１〜３の整数を示す）。
6. 上記式（２）中、ｎが１である請求項５記載の製造方法。
7. 塩基又は還元剤を用いて脱保護基を行う、請求項５又は６記載の製造方法。
8. ナトリウムメトキシドを用いて脱保護基を行う、請求項５又は６記載の製造方法。