JPS6345679B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
〔式中、R1はアシル基を；R2及びR3は同一又は
異なつて保護基を有するかもしくは有しないヒド
ロキシル基を示す〕 で表わされる新規な５−フルオロ−2′−デオキシ
−β−ウリジン誘導体に関する。 従来市販されている制癌剤は、制癌作用及び毒
性のいずれの点においても問題があり、特に投与
後白血球減少、血小板減少、脱毛、骨髄抑制、悪
心嘔吐、下痢等の症状を誘発し、臨床上聞題とさ
れている。 これに対して、５−フルオロ−2′−デオキシ−
β−ウリジン（通称FUDR）は、試験管内（in
vitro）においては制癌作用が強く、かつ低毒性
であることが既に知られている。（O.
Heidelberger et.al.Proc.Soc.Exp.Biol.Med.、
97、470（1958））。 しかし、生体内（in vivo）では持続性がなく
（即ち排泄が早い）、ヌクレオチドホスホリラーゼ
により容易に分解され、５−フルオロウラシルと
なつてしまい（G.D.Birnie，Biochem.Biophys.
Actd.、76、315（1963））時間依存性の代謝拮抗
剤FUDRの性質が発揮されなくなるという欠点
がある。また、Heidelberger等は、3′−及び5′−
位の化学修飾を行なつているが、有用な化合物は
見出されていない。 このような状況下にあつて本発明者等は、生体
内で制癌作用が強く、低毒性である等の優れた性
質を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結
果、意外にもピリミジン環の３−Ｎ位をアシル化
した化合物が好ましい性質を有することを知り、
本発明を完成するに至つた。 次に、本発明化合物について詳説する。一般式
（）中のR1は、アシル基を示し、具体的には、
たとえばベンゾイル、３，４−メチレンジオキシ
ベンゾイル又はナフトイル等のアロイル基；アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、イソ
ブチリル、イソバレリル、ピバロイル、パルミト
イル又はステアロイル等のアルカノイル基；テノ
イル、フロイル、チアゾリルカルボニル、オキサ
ゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル
又はニコチノイル等の複素環式カルボニル基；ア
クリロイル又はクロトノイル等のアルケノイル基
が挙げられ、そしてこれらは、たとえばフツ素、
塩素、臭素又はヨウ素のハロゲン原子；ヒドロキ
シル基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボ
キシル基；ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、アクリロイル、クロトノイル、ベンゾ
イル、ナフトイル、フロイル又はテノイル等のア
シル基及びそのハロゲン置換体；アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、アク
リロイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイル
オキシ、フロイルオキシ又はテノイルオキシ等の
アシルオキシ基及びそのハロゲン置換体；アセチ
ルアミノ又はプロピオニルアミノ等のアシルアミ
ノ基及びそのハロゲン置換体；メチル、エチル、
プロピル又はブチル等のアルキル基及びそのハロ
ゲン置換体；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、ペントキシ、又はオクチルオキシ等の
アルコキシ基及びそのハロゲン置換体；フエニル
又はナフチル等のアリール基及びそのハロゲン置
換体；フリル又はチエニル等の複素環式基及びそ
のハロゲン置換体などの置換基で１つ以上置換さ
れていてもよい。 また、R2及びR3の保護基を有するヒドロキシ
ル基の保護基としては、たとえば通常ヒドロキシ
ル基の保護基として用いられている保護基、具体
的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル又はイ
ソブチリル等のアルカノイル基；メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル又はイソプポキシカルボニル等のアルコキシカ
ルボニル基；アセチルオキシメチルカルボニル、
プロピオニルオキシメチルカルボニル、アセチル
オキシエチルカルボニル、α−（アセチルオキシ）
プロピオニル又はβ−（プロピオニルオキシ）プ
ロピオニル等のアシルオキシアシル基；ｐ−クロ
ロベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、ｐ−ニト
ロベンゾイル又はｍ，ｐ−ジニトロベンゾイル等
の置換基を有するアロイル基；クロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フルオ
ロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロ
アセチル、ブロモアセチル、ジブロモアセチル、
トリブロモアセチル、ヨードアセチル、ジヨード
アセチル、トリヨードアセチル等のモノ−、ジ−
又はトリハロゲノアルカノイル基等が挙げられ
る。 上述した本発明化合物のうち、好ましいものの
一例としては、R1がフツ素原子又はクロロアセ
チルアミノ基で置換されたベンゾイル基、又は
３，４−メチレンジオキシベンゾイル基である化
合物が挙げられる。 次に本発明化合物の製造法について説明する。 本発明化合物は、 一般式 〔式中、R4及びR5は保護基を有するヒドロキシ
ル基を示す〕 で表わされる化合物と、 一般式 R1OH （） 〔式中、R1は前記した意味を有する〕 で表わされる化合物の反応性誘導体を塩基の存在
下又は不存在下で反応させるか、又は次いでアル
コリシスを行ないヒドロキシル基の保護基を脱離
させることによつて製造される。 ここで、一般式（）におけるR4及びR5の保
護基を有するヒドロキシル基の保護基は、一般式
（）におけるR2及びR3のものと同じものを示す
が、R2及びR3がヒドロキシル基である化合物を
得る場合は、R4及びR5の保護基を有するヒドロ
キシル基の保護基は電子吸引性基を有する活性保
護基、具体的にはｐ−ニトロベンゾイル又はｍ，
ｐ−ジニトロベンゾイル等の置換されたベンゾイ
ル基；クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリ
クロロアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロ
アセチル、トリフルオロアセチル、ブロモアセチ
ル、ジブロモアセチル、トリブロモアセチル、ヨ
ードアセチル、ジヨードアセチル又はトリヨード
アセチル等のモノ−、ジ−又はトリハロゲノアル
カノイル基等の使用が好ましい。 また、一般式（）において、R1は前記した
ものと同じアシル基を示し、反応誘導体として
は、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸シアニド、混
酸無水物、活性エステル又は活性酸アミド等が挙
げられ、用いる反応性誘導体によつては、苛性ア
ルカリ、炭酸アルカリ、酢酸アルカリ、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン又はＮ−メチルモルホリン等の無機
又は有機塩基類を添加してもよい。特に、酸塩化
物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物とトリエチルア
ミンの使用が好ましい。 次に、製造法の実施態様を説明する。 一般式（）で表わされる化合物を、反応に不
活性な溶媒、たとえばアセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、
メチルエチルケトン等の１種又は２種以上の混合
溶媒に溶解又は懸濁し、一般式（）で表わされ
る化合物の反応性誘導体を、−50〜100℃好ましく
は室温ないし加温下に、塩基の存在下又は不存在
下反応させる。この反応は、通常５分から24時間
である。 また、R2及びR3がヒドロキシル基である化合
物を得るには、上記反応終了後、常法に従つてア
ルコリシスを行ないヒドロキシル基の保護基を脱
離させればよい。その一例としては、たとえばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有
機塩基を触媒として、メタノール、エタノール、
プロパノール又はイソプロパノール等のアルコー
ル類を用いるアルコリシスが挙げられるが、R4
及びR5の保護されたヒドロキシル基の保護基の
種類により適宜最適条件が選択される。このアル
コリシスは、前記反応に継続して、又は生成物を
単離後行なつてもよく、上記アシル化反応溶媒の
１種又は２種以上の混合溶媒中、又はアルコール
中で行なつてもよい。 アルコリシスの反応は、一般に５分〜12時間行
なわれる。本発明の目的化合物は通常の手段、た
とえば溶媒抽出等の化学的分離精製手段を用いて
単離採取される。 次に、本発明の代表的化合物の薬理効果及び急
性毒性について説明する。 １ エールリツヒ固型腫瘍抑制実験 (a) 実験方法 エールリツヒ腹水癌細胞３×106個をddY
糸マウス（５週令、〓、一群８匹）右鼠蹊部
皮下に接種した。 接種24時間後から１日１回連続７回、５％
HCO60（ニツコール商品）に懸濁又は溶解さ
せた薬物を、また対照には同量の５％
HCO60（ニツコール商品）を各々腹腔内に投
与した。接種後14日目に腫瘍を摘出し重量を
測定した。薬物投与群と対照群の平均重量の
比（Ｔ／Ｃ）を求めた。 【表】 【表】 【表】 【表】 (b) 実験方法 エールリツヒ腹水癌細胞３×106個をddY
糸マウス（５週令、〓、一群８匹）鼠蹊部皮
下に接種した。接種６日目から１日１回連続
10回、0.5％CMCに懸濁又は溶解させた薬物
を、又対照には同量の0.5％CMCを各々経口
投与した。接種後21日目に腫瘍を摘出し重量
を測定した。薬物投与群と対照群の平均重量
の比（Ｔ／Ｃ）を求めた。 【表】 【表】 (c) 実験方法 エールリツヒ腹水癌細胞３×106個／匹を
ddY糸マウス（５週令、〓、一群８匹）の右
鼠蹊部皮下に接種した。接種24時間後から１
日１回連続７回0.25％CMC（繊維素グリコー
ル酸ナトリウム；ヤマセル商品）水溶液に懸
濁させた薬物を、又対照群には同量の0.25℃
CMC水溶液をそれぞれ経口ゾンデを用いて
投与した。14日目に腫瘍を摘出し、その重量
を測定し薬物投与群と対照群との平均腫瘍重
量の比（Ｔ／Ｃ）を求めた。また14日間の体
重変化も測定した。 【表】 ２ ザルコーマ180抑制試験 実験方法 ザルコーマ180癌細胞３×106個をddY糸マウ
ス（５週令、〓、一群８匹）右鼠蹊部皮下に接
種した。接種24時間後から１日１回連続７回、
10％ポリエチレングリコールに溶解させた薬物
を、又対照には同量の10％ポリエチレングリコ
ールを各々静脈内投与した。接種後10日目に平
均腫瘍重量を求め、Ｔ／Ｃ（％）値を求めた。 【表】 ３ 急性毒性試験 (a) 試験化合物を、0.25％CMC水溶液に懸濁
させ、SLC−ddY系マウス（５週令、〓、一
群６匹）に腹腔内投与した。その後、３週間
にわたつて死亡の有無を調べた。その結果、
化合物No.２、11、13及び18はいずれも1000
mg／Kg投与量で死亡例がなかつた。 (b) 試験化合物を、0.25％CMC水溶液に懸濁
させ、SLC−ddY系マウス（５週令、〓、一
群６匹）に経口投与した。その後、３週間に
わたつて死亡の有無を調べ、LD50値を求め
た。 【表】 以上の結果から明らかな如く、本発明化合物
は、優れた制癌作用を有しており、また低毒性で
あることが理解される。 本発明化合物である５−フルオロ−2′−デオキ
シ−β−ウリジン誘導体を含有する制癌剤は、通
常適用される剤形、たとえば、錠剤、カプセル
剤、シロツプ剤、注射剤又は点滴剤の形に常法に
より調整し、経口又は非経口的経路で投与するこ
とができ、投与量は一般に成人で１日当り（0.1
mg／Kg〜300mg／Kg）×１回〜６回であるが、症状
の違いにより投与量及び投与回数は適宜変更され
る。 次に、実施例を挙げて本発明を説明する。 実施例 １ (a) 3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン３ｇ、ｐ−
クロロ安息香酸クロリド1.15ml及び無水塩化メ
チレン7.5mlの混合物に、室温撹拌下トリメチ
ルアミン1.15mlを滴下する。室温で約５時間反
応させた後、水20ml、飽和重炭酸ソーダ水2.0
ml及び水20mlの順で洗浄する。更に、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、
カラムクロマトグラフイー（シリカゲル、展開
溶媒；クロロホルム）で精製すれば、無定形晶
状の３−ｐ−クロロベンゾイル−3′，5′−ジ−
Ｏ−クロロアセチル−５−フルオロ−2′−デオ
キシ−β−ウリジン3.4ｇ（収率95％）を得る。 IR（KBr）cm-1：νc＝01780、1750（sh）、1715、
1670 (b) (a)で得た３−ｐ−クロロベンゾイル−3′，
5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フルオロ−
2′−デオキシ−β−ウリジン3.4ｇをテトラヒ
ドロフラン10mlに溶解させ、メタノール10mlを
加え、室温撹拌下トリエチルアミン0.5mlを加
える。約１時間反応させた後、反応液を減圧下
に濃縮し、カラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
20：１）処理し、溶出液を減圧下に濃縮し、得
られた残留物に酢酸エチルを少量加えると、融
点152〜155℃を示す結晶状の３−ｐ−クロロベ
ンゾイル−５−フルオロ−2′−デオキシ−β−
ウリジン1.7ｇ（収率94％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝０ 1740、1705、1650 UV（エタノール）nm λnax261 Rf値 0.70（展開溶媒；酢酸エチル：ギ酸：水
＝65：５：５） 実施例 ２ (a) 3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン３ｇ、ｐ−
フルオロ安息香酸クロリド1.73ｇ及び無水塩化
メチレン7.5mlの混合物に、室温撹拌下トリエ
チルアミン1.15mlを加える。室温で約４時間反
応させた後、実施例１の(a)と同様に処理すれ
ば、分解点225〜235℃を示す無定形晶状の３−
ｐ−フルオロベンゾイル−3′，5′−ジ−Ｏ−ク
ロロアセチル−５−フルオロ−2′−デオキシ−
β−ウリジン4.1ｇ（収率98％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝０ 1735、1705、1660 UV（エタノール）nm λnax256 Rf値0.68（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１：１：２） (b) 上記(a)で得られた３−ｐ−フルオロベンゾイ
ル−3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フ
ルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン4.1ｇを、
テトラヒドロフラン10ml及びメタノール10mlの
混合溶媒に溶解させ、トリエチルアミン0.5ml
を加え、室温下４時間反応させる。その後、実
施例１の(b)と同様に処理すれば、融点130〜133
℃を示す白色結晶状の３−ｐ−フルオロベンゾ
イル−５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリ
ジン2.38ｇ（収率88％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝０ 1745、1705、1660
（sh）、1640 UV（エタノール）nm λnax208、255 Rf値 0.73（展開溶媒；酢酸エチル：ギ酸：水
＝65：５：５） 実施例 ３ (a) 3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン３ｇ、ｐ−
クロロアセチルアミノ安息香酸クロリド2.1ｇ
及び無水塩化メチレン7.5mlの混合物に、室温
撹拌下、トリエチルアミン1.15mlを滴下し約４
時間反応させる。次に減圧下に溶媒を留去し、
残留物を酢酸エチルに溶解させた後、実施例１
の(a)と同様に処理すれば、融点183〜184℃を示
す３−ｐ−クロロアセチルアミノベンゾイル−
3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フルオ
ロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3.95ｇ（収率
90％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝０ 1740、1710、1660 UV（エタノール）nm λnax300 Rf値 0.43（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１：１：２） (b) 上記(a)で得た３−ｐ−クロロアセチルアミノ
ベンゾイル−3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル
−５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
3.95ｇを、テトラヒドロフラン10ml及びメタノ
ール10mlの混合溶媒に溶解させ、室温撹拌下、
トリエチルアミン0.5mlを加え、約４時間反応
させる。その後、実施例１の(b)と同様に処理
（ただし、カラムクロマトグラフイーの展開溶
媒はクロロホルム：メタノール＝10：１）すれ
ば、融点133〜137℃を示す３−ｐ−クロロアセ
チル−アミノベンゾイル−５−フルオロ−2′−
デオキシ−β−ウリジン2.39ｇ（収率80.5％）
を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝０ 1735、1700（sh）、
1650 UV（エタノール）nm λnax205、223、301 Rf値 0.61（展開溶媒；酢酸エチル：ギ酸：水
＝65：５：５） 実施例 ４ (a) 3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン３ｇ、ｐ−
ジメチルアミノ安息香酸クロリド1.7ｇ及び無
水塩化メチレン7.5mlの混合物に、室温撹拌下
トリエチルアミン1.15mlを滴下する。室温で約
５時間反応させた後、水20ml、飽和重炭酸ソー
ダ水20ml及び水20mlの順で洗浄する。更に、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留
去し、カラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル、展開溶媒；クロロホルム）で精製すれば、
無定形晶状の３−ｐ−ジメチルアミノベンゾイ
ル−3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フ
ルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3.8ｇ
（収率93％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝０ 1725、1680、1655 (b) (a)で得た３−ｐ−ジメチルアミノベンゾイル
−3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3.8ｇをテ
トラヒドロフラン10mlに溶解させ、メタノール
10mlを加え室温撹拌下トリエチルアミン0.5ml
を加える。約１時間反応させた後、反応液を減
圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル、展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝20：１）処理し、溶出液を減圧下に濃縮
し、得られた残留物に酢酸エチルを少量加える
と、融点152〜154℃を示す結晶状の３−ｐ−ジ
メチルアミノベンゾイル−５−フルオロ−2′−
デオキシ−β−ウリジン2.5ｇ（収率92％）を
得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝０ 1720、1695（sh）、
1680、1655 UV （エタノール）nm λnax204、250、274、
350 Rf値 0.64（展開溶媒；酢酸エチル：ギ酸：水
＝65：５：５） 実施例 ５ (a) 実施例１の(a)と同様にして縮合反応を行な
い、次の表−４に示す化合物を約85〜100％の
収率で得た。 【表】 【表】 【表】 【表】 (b) 実施例１の(b)と同様にして、ヒドロキシル基
の保護基を脱離させ、次の表−５に示す化合物
を85〜90％の収率で得た。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 ６ ５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
2.46ｇ（0.01モル）をクロロホルム10mlに懸濁さ
せ、これにトリエチルアミン5.5ml（0.04モル）
およびトリメチルシリルクロリド2.8ml（0.022モ
ル）を順次添加し、１時間還流下に反応させる。
次いで、これに３，４−メチレンジオキシベンゾ
イルクロリド2.2ｇ（0.012モル）を加え、更に30
分間還流させた後、反応混合物中に氷冷下1N−
塩化水素メタノール溶液10mlを添加する。同温度
で30分間撹拌した後、トリエチルアミンで中和す
る。この反応混合物を濃縮乾固し、得られた残留
物を酢酸エチルに溶解させ、希塩酸、飽和炭素水
素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下
に留去する。得られた残留物に、クロロホルム−
メタノール（20：１）混合液40mlを加える。 不溶物を取すれば、融点133〜135℃を示す結
晶状の３−（３，４−メチレンジオキシベンゾイ
ル）−５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジ
ン3.7ｇ（収率94％）を得る。 Rf値 0.56（展開溶媒；クロロホルム：アセト
ン：メタノール＝５：５：１） 実施例 ７ ５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
2.46ｇ（0.01モル）をクロロホルム10mlに懸濁さ
せ、これにトリエチルアミン5.5ml（0.04モル）
および２−クロロ−４−メチル−１，３，２−ジ
オキサホスホラン3.1ｇ（0.022モル）を順次添加
し、室温下で３時間撹拌しながら反応させる。次
いでこれに、３，４−メチレンジオキシベンゾイ
ルクロリド2.2ｇ（0.012モル）を添加し、更に室
温下で４時間撹拌しながら反応させる。反応終了
後、この反応混合物に氷冷下1N−塩化水素メタ
ノール混合液10mlを添加する。 以下、実施例６と同様に処理すれば、融点133
〜135℃を示す結晶状の３−（３，４−メチレンジ
オキシベンゾイル）−５−フルオロ−2′−デオキ
シ−β−ウリジン3.5ｇ（収率89％）を得る。 実施例 ８ ５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン２
ｇ（0.00813モル）をクロロホルム10mlに懸濁さ
せ、系内を、窒素置換後、トリメチルシリルクロ
リド2.2ml（0.0175モル）およびトリエチルアミ
ン2.6ml（0.0187モル）を順次添加し、30分間還
流下に反応させる。次に、これにｐ−アセチルオ
キシベンゾイルクロリド1.78ｇ（0.00894モル）
を加え、15分間還流した後、トリエチルアミン
1.36ml（0.00976モル）を加え、更に１時間還流
させる。この反応液を室温まで冷却した後、メタ
ノール２mlを加えて30分間撹拌する。次いで、こ
れに氷冷下、1N−塩化水素メタノール溶液10ml
を添加し、同温度にて30分間撹拌後、トリエチル
アミンで中和する。この反応混合物を濃縮乾固
し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、希
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。次いで溶媒を減圧下に留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−
200、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
20：１）で精製し、３−（ｐ−アセチルオキシベ
ンゾイル）−５−フルオロ−2′−デオキシ−β−
ウリジン（無定形晶状）0.373ｇ UV（エタノール）nm λnax204、262 IR（KBr）cm-1：νc＝０ 1750、1710、1650 Rf値 0.73 （展開溶媒；クロロホルム：アセトン：メタノー
ル＝５：５：１） および３−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）−５−フ
ルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン0.639ｇを
得る。 融点：176〜178℃（酢酸エチルより再結晶） UV（エタノール）nm λnax204、223（sh）、291、
345 IR（KBr）cm-1；ν ｃ＝０ 1750、1705、1630 Rf値 0.65 （展開溶媒；クロロホルム：アセトン：メタノー
ル＝５：５：１） 実施例 ９ (a) 3′，5′−ジ−Ｏ−アセチル−５−フルオロ−
2′−デオキシ−β−ウリジン3.3ｇ（0.01モル）、
３，４−メチレンジオキシベンゾイルクロリド
2.2ｇ（0.012モル）及び無水塩化メチレン８ml
の混合物に、室温、撹拌下、トリエチルアミン
1.5ml（0.011モル）を滴下し、同温度で約５時
間反応させる。反応終了後、反応液を水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶
媒を減圧下に留去する。得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル、展開溶
媒：クロロホルム）で精製すれば無定形晶状の
3′，5′−ジ−Ｏ−アセチル−５−フルオロ−３
−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−
2′−デオキシ−β−ウリジン4.5ｇ（収率94.5
％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νC＝Ｏ 1745、1710、1670 UV（エタノール）nm；λnax206、236、279、
321 Rf値：0.47（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１：１：２） 同様にして縮合反応を行ない、次の表−６に示
す化合物を約85〜98％の収率で得る。 【表】 【表】 (b) 3′，5′−ジ−Ｏ−アセチル−５−フルオロ−
３−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−
2′−デオキシ−β−ウリジン５ｇ（0.011モル）
を、0.04N−塩化水素メタノール溶液50mlに室
温で添加し、同温度で約８時間反応させた後、
溶媒を減圧下に留去する。残留物を酢酸エチル
に溶解させ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に留去する。得
られた残留物に、クロロホルム−メタノール
（20：１）混合液50mlを加え、不溶物を取す
れば、融点133゜〜135℃を示す結晶状の５−フ
ルオロ−３−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）−2′−デオキシ−β−ウリジン3.6ｇ
（収率91％）を得る。 (c) 3′，5′−ジ−Ｏ−アセチル−５−フルオロ−
３−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−
2′−デオキシ−β−ウリジン２ｇ（0.004モル）
を、テトラヒドロフラン10ml、メタノール10ml
の混合溶媒に溶解させ、室温撹拌下、トリエチ
ルアミン１mlを加える。約３日間反応させた
後、反応液から溶媒を減圧下に留去し、残留物
を酢酸エチルに溶解させ、希塩酸、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル、展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝20：１）処理し、溶出
液を減圧下に濃縮する。得られた残留物にクロ
ロホルム−メタノール（20：１）混合液10mlを
加え、不溶物を取すれば、融点133゜〜135℃
を示す結晶状の５−フルオロ−３−（３，４−
メチレンジオキシベンゾイル）−2′−デオキシ
−β−ウリジン0.56ｇ（収率35.5％）を得る。 上述の(b)又は(c)と同様にして、表−６の化合物
をアルコリシスさせて脱ジアセチル化すれば、対
応する表−５および実施例に記載のOH体が約30
〜95％の収率で得られた。尚これらの化合物の物
性は表−５および実施例のものと一致した。 実施例 10 (1) 3′，5′−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−５−フ
ルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン4.4ｇ
（0.01モル）、３，４−メチレンジオキシベンゾ
イルクロリド2.0ｇ（0.011モル）を塩化メチレ
ン10mlに懸濁させ、これに室温撹拌下トリエチ
ルアミン1.0ｇ（0.01モル）を滴下する。室温
で５時間反応させた後、水40mlで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭2.0ｇ、シ
リカゲル2.0ｇを処理し、減圧下に濃縮する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル、展開溶媒：クロロホルム）で処
理し、得られた油状物にベンゼンおよびｎ−ヘ
キサンの混合液を加え析出晶を取すれば、融
点122〜124℃を示す白色針状晶の3′，5′−ジ−
Ｏ−ジクロロアセチル−５−フルオロ−３−
（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−2′−
デオキシ−β−ウリジン5.2ｇ（収率90％）を
得る。 IR（KBr）cm-1；νC＝Ｏ 1785、1763、1735、
1715、1670 UV（クロロホルム）nm；λnax278、323 Rf値：0.56（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１：１：２） (2) ３，５−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−５−フ
ルオロ−３−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）−2′−デオキ−β−ウリジン2.9ｇ
（0.005モル）をテトラヒドロフラン10mlに溶解
させ、室温撹拌下にメタノール10mlおよびトリ
エチルアミン0.5mlを添加し、室温下４時間反
応させる。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル、展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝
20：１）で精製すれば融点133〜135℃を示す結
晶状の５−フルオロ−３−（３，４−メチレン
ジオキシベンゾイル）−2′−デオキシ−β−ウ
リジン1.8ｇ（収率94％）を得る。 実施例 11 (1) ５−フルオロ−3′，5′−ジ−Ｏ−トリクロロ
アセチル−2′−デオキシ−β−ウリジン5.2ｇ
（0.01モル）、３，４−メチレンジオキシベンゾ
イルクロリド2.0ｇ（0.011モル）を実施例10−
(1)と同様に反応させ、処理すれば177〜178℃を
示す白色針状晶の５−フルオロ−３−（３，４
−メチレンジオキシベンゾイル）−3′，5′−ジ
−Ｏ−トリクロロアセチル−2′−デオキシ−β
−ウリジン6.0ｇ（収率91％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νC＝Ｏ 1775、1760、1730、
1710、1670 UV（クロロホルム）nm；λnax323、278 Rf値：0.60（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１：１：２） (2) ５−フルオロ−３−（３，４−メチレンジオ
キシベンゾイル）−3′，5′−ジ−Ｏ−トリクロ
ロアセチル−2′−デオキシ−β−ウリジン3.3
ｇ（0.005モル）とメタノールを実施例10−(2)
と同様に反応させ、処理すれば融点133〜135℃
を示す５−フルオロ−３−（３，４−メチレン
ジオキシベンゾイル）−2′−デオキシ−β−ウ
リジン1.9ｇ（収率96％）を得る。
異なつて保護基を有するかもしくは有しないヒド
ロキシル基を示す〕 で表わされる新規な５−フルオロ−2′−デオキシ
−β−ウリジン誘導体に関する。 従来市販されている制癌剤は、制癌作用及び毒
性のいずれの点においても問題があり、特に投与
後白血球減少、血小板減少、脱毛、骨髄抑制、悪
心嘔吐、下痢等の症状を誘発し、臨床上聞題とさ
れている。 これに対して、５−フルオロ−2′−デオキシ−
β−ウリジン（通称FUDR）は、試験管内（in
vitro）においては制癌作用が強く、かつ低毒性
であることが既に知られている。（O.
Heidelberger et.al.Proc.Soc.Exp.Biol.Med.、
97、470（1958））。 しかし、生体内（in vivo）では持続性がなく
（即ち排泄が早い）、ヌクレオチドホスホリラーゼ
により容易に分解され、５−フルオロウラシルと
なつてしまい（G.D.Birnie，Biochem.Biophys.
Actd.、76、315（1963））時間依存性の代謝拮抗
剤FUDRの性質が発揮されなくなるという欠点
がある。また、Heidelberger等は、3′−及び5′−
位の化学修飾を行なつているが、有用な化合物は
見出されていない。 このような状況下にあつて本発明者等は、生体
内で制癌作用が強く、低毒性である等の優れた性
質を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結
果、意外にもピリミジン環の３−Ｎ位をアシル化
した化合物が好ましい性質を有することを知り、
本発明を完成するに至つた。 次に、本発明化合物について詳説する。一般式
（）中のR1は、アシル基を示し、具体的には、
たとえばベンゾイル、３，４−メチレンジオキシ
ベンゾイル又はナフトイル等のアロイル基；アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、イソ
ブチリル、イソバレリル、ピバロイル、パルミト
イル又はステアロイル等のアルカノイル基；テノ
イル、フロイル、チアゾリルカルボニル、オキサ
ゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル
又はニコチノイル等の複素環式カルボニル基；ア
クリロイル又はクロトノイル等のアルケノイル基
が挙げられ、そしてこれらは、たとえばフツ素、
塩素、臭素又はヨウ素のハロゲン原子；ヒドロキ
シル基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボ
キシル基；ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、アクリロイル、クロトノイル、ベンゾ
イル、ナフトイル、フロイル又はテノイル等のア
シル基及びそのハロゲン置換体；アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、アク
リロイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイル
オキシ、フロイルオキシ又はテノイルオキシ等の
アシルオキシ基及びそのハロゲン置換体；アセチ
ルアミノ又はプロピオニルアミノ等のアシルアミ
ノ基及びそのハロゲン置換体；メチル、エチル、
プロピル又はブチル等のアルキル基及びそのハロ
ゲン置換体；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、ペントキシ、又はオクチルオキシ等の
アルコキシ基及びそのハロゲン置換体；フエニル
又はナフチル等のアリール基及びそのハロゲン置
換体；フリル又はチエニル等の複素環式基及びそ
のハロゲン置換体などの置換基で１つ以上置換さ
れていてもよい。 また、R2及びR3の保護基を有するヒドロキシ
ル基の保護基としては、たとえば通常ヒドロキシ
ル基の保護基として用いられている保護基、具体
的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル又はイ
ソブチリル等のアルカノイル基；メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル又はイソプポキシカルボニル等のアルコキシカ
ルボニル基；アセチルオキシメチルカルボニル、
プロピオニルオキシメチルカルボニル、アセチル
オキシエチルカルボニル、α−（アセチルオキシ）
プロピオニル又はβ−（プロピオニルオキシ）プ
ロピオニル等のアシルオキシアシル基；ｐ−クロ
ロベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、ｐ−ニト
ロベンゾイル又はｍ，ｐ−ジニトロベンゾイル等
の置換基を有するアロイル基；クロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フルオ
ロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロ
アセチル、ブロモアセチル、ジブロモアセチル、
トリブロモアセチル、ヨードアセチル、ジヨード
アセチル、トリヨードアセチル等のモノ−、ジ−
又はトリハロゲノアルカノイル基等が挙げられ
る。 上述した本発明化合物のうち、好ましいものの
一例としては、R1がフツ素原子又はクロロアセ
チルアミノ基で置換されたベンゾイル基、又は
３，４−メチレンジオキシベンゾイル基である化
合物が挙げられる。 次に本発明化合物の製造法について説明する。 本発明化合物は、 一般式 〔式中、R4及びR5は保護基を有するヒドロキシ
ル基を示す〕 で表わされる化合物と、 一般式 R1OH （） 〔式中、R1は前記した意味を有する〕 で表わされる化合物の反応性誘導体を塩基の存在
下又は不存在下で反応させるか、又は次いでアル
コリシスを行ないヒドロキシル基の保護基を脱離
させることによつて製造される。 ここで、一般式（）におけるR4及びR5の保
護基を有するヒドロキシル基の保護基は、一般式
（）におけるR2及びR3のものと同じものを示す
が、R2及びR3がヒドロキシル基である化合物を
得る場合は、R4及びR5の保護基を有するヒドロ
キシル基の保護基は電子吸引性基を有する活性保
護基、具体的にはｐ−ニトロベンゾイル又はｍ，
ｐ−ジニトロベンゾイル等の置換されたベンゾイ
ル基；クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリ
クロロアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロ
アセチル、トリフルオロアセチル、ブロモアセチ
ル、ジブロモアセチル、トリブロモアセチル、ヨ
ードアセチル、ジヨードアセチル又はトリヨード
アセチル等のモノ−、ジ−又はトリハロゲノアル
カノイル基等の使用が好ましい。 また、一般式（）において、R1は前記した
ものと同じアシル基を示し、反応誘導体として
は、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸シアニド、混
酸無水物、活性エステル又は活性酸アミド等が挙
げられ、用いる反応性誘導体によつては、苛性ア
ルカリ、炭酸アルカリ、酢酸アルカリ、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン又はＮ−メチルモルホリン等の無機
又は有機塩基類を添加してもよい。特に、酸塩化
物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物とトリエチルア
ミンの使用が好ましい。 次に、製造法の実施態様を説明する。 一般式（）で表わされる化合物を、反応に不
活性な溶媒、たとえばアセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、
メチルエチルケトン等の１種又は２種以上の混合
溶媒に溶解又は懸濁し、一般式（）で表わされ
る化合物の反応性誘導体を、−50〜100℃好ましく
は室温ないし加温下に、塩基の存在下又は不存在
下反応させる。この反応は、通常５分から24時間
である。 また、R2及びR3がヒドロキシル基である化合
物を得るには、上記反応終了後、常法に従つてア
ルコリシスを行ないヒドロキシル基の保護基を脱
離させればよい。その一例としては、たとえばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有
機塩基を触媒として、メタノール、エタノール、
プロパノール又はイソプロパノール等のアルコー
ル類を用いるアルコリシスが挙げられるが、R4
及びR5の保護されたヒドロキシル基の保護基の
種類により適宜最適条件が選択される。このアル
コリシスは、前記反応に継続して、又は生成物を
単離後行なつてもよく、上記アシル化反応溶媒の
１種又は２種以上の混合溶媒中、又はアルコール
中で行なつてもよい。 アルコリシスの反応は、一般に５分〜12時間行
なわれる。本発明の目的化合物は通常の手段、た
とえば溶媒抽出等の化学的分離精製手段を用いて
単離採取される。 次に、本発明の代表的化合物の薬理効果及び急
性毒性について説明する。 １ エールリツヒ固型腫瘍抑制実験 (a) 実験方法 エールリツヒ腹水癌細胞３×106個をddY
糸マウス（５週令、〓、一群８匹）右鼠蹊部
皮下に接種した。 接種24時間後から１日１回連続７回、５％
HCO60（ニツコール商品）に懸濁又は溶解さ
せた薬物を、また対照には同量の５％
HCO60（ニツコール商品）を各々腹腔内に投
与した。接種後14日目に腫瘍を摘出し重量を
測定した。薬物投与群と対照群の平均重量の
比（Ｔ／Ｃ）を求めた。 【表】 【表】 【表】 【表】 (b) 実験方法 エールリツヒ腹水癌細胞３×106個をddY
糸マウス（５週令、〓、一群８匹）鼠蹊部皮
下に接種した。接種６日目から１日１回連続
10回、0.5％CMCに懸濁又は溶解させた薬物
を、又対照には同量の0.5％CMCを各々経口
投与した。接種後21日目に腫瘍を摘出し重量
を測定した。薬物投与群と対照群の平均重量
の比（Ｔ／Ｃ）を求めた。 【表】 【表】 (c) 実験方法 エールリツヒ腹水癌細胞３×106個／匹を
ddY糸マウス（５週令、〓、一群８匹）の右
鼠蹊部皮下に接種した。接種24時間後から１
日１回連続７回0.25％CMC（繊維素グリコー
ル酸ナトリウム；ヤマセル商品）水溶液に懸
濁させた薬物を、又対照群には同量の0.25℃
CMC水溶液をそれぞれ経口ゾンデを用いて
投与した。14日目に腫瘍を摘出し、その重量
を測定し薬物投与群と対照群との平均腫瘍重
量の比（Ｔ／Ｃ）を求めた。また14日間の体
重変化も測定した。 【表】 ２ ザルコーマ180抑制試験 実験方法 ザルコーマ180癌細胞３×106個をddY糸マウ
ス（５週令、〓、一群８匹）右鼠蹊部皮下に接
種した。接種24時間後から１日１回連続７回、
10％ポリエチレングリコールに溶解させた薬物
を、又対照には同量の10％ポリエチレングリコ
ールを各々静脈内投与した。接種後10日目に平
均腫瘍重量を求め、Ｔ／Ｃ（％）値を求めた。 【表】 ３ 急性毒性試験 (a) 試験化合物を、0.25％CMC水溶液に懸濁
させ、SLC−ddY系マウス（５週令、〓、一
群６匹）に腹腔内投与した。その後、３週間
にわたつて死亡の有無を調べた。その結果、
化合物No.２、11、13及び18はいずれも1000
mg／Kg投与量で死亡例がなかつた。 (b) 試験化合物を、0.25％CMC水溶液に懸濁
させ、SLC−ddY系マウス（５週令、〓、一
群６匹）に経口投与した。その後、３週間に
わたつて死亡の有無を調べ、LD50値を求め
た。 【表】 以上の結果から明らかな如く、本発明化合物
は、優れた制癌作用を有しており、また低毒性で
あることが理解される。 本発明化合物である５−フルオロ−2′−デオキ
シ−β−ウリジン誘導体を含有する制癌剤は、通
常適用される剤形、たとえば、錠剤、カプセル
剤、シロツプ剤、注射剤又は点滴剤の形に常法に
より調整し、経口又は非経口的経路で投与するこ
とができ、投与量は一般に成人で１日当り（0.1
mg／Kg〜300mg／Kg）×１回〜６回であるが、症状
の違いにより投与量及び投与回数は適宜変更され
る。 次に、実施例を挙げて本発明を説明する。 実施例 １ (a) 3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン３ｇ、ｐ−
クロロ安息香酸クロリド1.15ml及び無水塩化メ
チレン7.5mlの混合物に、室温撹拌下トリメチ
ルアミン1.15mlを滴下する。室温で約５時間反
応させた後、水20ml、飽和重炭酸ソーダ水2.0
ml及び水20mlの順で洗浄する。更に、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、
カラムクロマトグラフイー（シリカゲル、展開
溶媒；クロロホルム）で精製すれば、無定形晶
状の３−ｐ−クロロベンゾイル−3′，5′−ジ−
Ｏ−クロロアセチル−５−フルオロ−2′−デオ
キシ−β−ウリジン3.4ｇ（収率95％）を得る。 IR（KBr）cm-1：νc＝01780、1750（sh）、1715、
1670 (b) (a)で得た３−ｐ−クロロベンゾイル−3′，
5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フルオロ−
2′−デオキシ−β−ウリジン3.4ｇをテトラヒ
ドロフラン10mlに溶解させ、メタノール10mlを
加え、室温撹拌下トリエチルアミン0.5mlを加
える。約１時間反応させた後、反応液を減圧下
に濃縮し、カラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
20：１）処理し、溶出液を減圧下に濃縮し、得
られた残留物に酢酸エチルを少量加えると、融
点152〜155℃を示す結晶状の３−ｐ−クロロベ
ンゾイル−５−フルオロ−2′−デオキシ−β−
ウリジン1.7ｇ（収率94％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝０ 1740、1705、1650 UV（エタノール）nm λnax261 Rf値 0.70（展開溶媒；酢酸エチル：ギ酸：水
＝65：５：５） 実施例 ２ (a) 3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン３ｇ、ｐ−
フルオロ安息香酸クロリド1.73ｇ及び無水塩化
メチレン7.5mlの混合物に、室温撹拌下トリエ
チルアミン1.15mlを加える。室温で約４時間反
応させた後、実施例１の(a)と同様に処理すれ
ば、分解点225〜235℃を示す無定形晶状の３−
ｐ−フルオロベンゾイル−3′，5′−ジ−Ｏ−ク
ロロアセチル−５−フルオロ−2′−デオキシ−
β−ウリジン4.1ｇ（収率98％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝０ 1735、1705、1660 UV（エタノール）nm λnax256 Rf値0.68（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１：１：２） (b) 上記(a)で得られた３−ｐ−フルオロベンゾイ
ル−3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フ
ルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン4.1ｇを、
テトラヒドロフラン10ml及びメタノール10mlの
混合溶媒に溶解させ、トリエチルアミン0.5ml
を加え、室温下４時間反応させる。その後、実
施例１の(b)と同様に処理すれば、融点130〜133
℃を示す白色結晶状の３−ｐ−フルオロベンゾ
イル−５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリ
ジン2.38ｇ（収率88％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝０ 1745、1705、1660
（sh）、1640 UV（エタノール）nm λnax208、255 Rf値 0.73（展開溶媒；酢酸エチル：ギ酸：水
＝65：５：５） 実施例 ３ (a) 3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン３ｇ、ｐ−
クロロアセチルアミノ安息香酸クロリド2.1ｇ
及び無水塩化メチレン7.5mlの混合物に、室温
撹拌下、トリエチルアミン1.15mlを滴下し約４
時間反応させる。次に減圧下に溶媒を留去し、
残留物を酢酸エチルに溶解させた後、実施例１
の(a)と同様に処理すれば、融点183〜184℃を示
す３−ｐ−クロロアセチルアミノベンゾイル−
3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フルオ
ロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3.95ｇ（収率
90％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝０ 1740、1710、1660 UV（エタノール）nm λnax300 Rf値 0.43（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１：１：２） (b) 上記(a)で得た３−ｐ−クロロアセチルアミノ
ベンゾイル−3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル
−５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
3.95ｇを、テトラヒドロフラン10ml及びメタノ
ール10mlの混合溶媒に溶解させ、室温撹拌下、
トリエチルアミン0.5mlを加え、約４時間反応
させる。その後、実施例１の(b)と同様に処理
（ただし、カラムクロマトグラフイーの展開溶
媒はクロロホルム：メタノール＝10：１）すれ
ば、融点133〜137℃を示す３−ｐ−クロロアセ
チル−アミノベンゾイル−５−フルオロ−2′−
デオキシ−β−ウリジン2.39ｇ（収率80.5％）
を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝０ 1735、1700（sh）、
1650 UV（エタノール）nm λnax205、223、301 Rf値 0.61（展開溶媒；酢酸エチル：ギ酸：水
＝65：５：５） 実施例 ４ (a) 3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン３ｇ、ｐ−
ジメチルアミノ安息香酸クロリド1.7ｇ及び無
水塩化メチレン7.5mlの混合物に、室温撹拌下
トリエチルアミン1.15mlを滴下する。室温で約
５時間反応させた後、水20ml、飽和重炭酸ソー
ダ水20ml及び水20mlの順で洗浄する。更に、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留
去し、カラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル、展開溶媒；クロロホルム）で精製すれば、
無定形晶状の３−ｐ−ジメチルアミノベンゾイ
ル−3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フ
ルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3.8ｇ
（収率93％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝０ 1725、1680、1655 (b) (a)で得た３−ｐ−ジメチルアミノベンゾイル
−3′，5′−ジ−Ｏ−クロロアセチル−５−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3.8ｇをテ
トラヒドロフラン10mlに溶解させ、メタノール
10mlを加え室温撹拌下トリエチルアミン0.5ml
を加える。約１時間反応させた後、反応液を減
圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル、展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝20：１）処理し、溶出液を減圧下に濃縮
し、得られた残留物に酢酸エチルを少量加える
と、融点152〜154℃を示す結晶状の３−ｐ−ジ
メチルアミノベンゾイル−５−フルオロ−2′−
デオキシ−β−ウリジン2.5ｇ（収率92％）を
得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝０ 1720、1695（sh）、
1680、1655 UV （エタノール）nm λnax204、250、274、
350 Rf値 0.64（展開溶媒；酢酸エチル：ギ酸：水
＝65：５：５） 実施例 ５ (a) 実施例１の(a)と同様にして縮合反応を行な
い、次の表−４に示す化合物を約85〜100％の
収率で得た。 【表】 【表】 【表】 【表】 (b) 実施例１の(b)と同様にして、ヒドロキシル基
の保護基を脱離させ、次の表−５に示す化合物
を85〜90％の収率で得た。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 ６ ５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
2.46ｇ（0.01モル）をクロロホルム10mlに懸濁さ
せ、これにトリエチルアミン5.5ml（0.04モル）
およびトリメチルシリルクロリド2.8ml（0.022モ
ル）を順次添加し、１時間還流下に反応させる。
次いで、これに３，４−メチレンジオキシベンゾ
イルクロリド2.2ｇ（0.012モル）を加え、更に30
分間還流させた後、反応混合物中に氷冷下1N−
塩化水素メタノール溶液10mlを添加する。同温度
で30分間撹拌した後、トリエチルアミンで中和す
る。この反応混合物を濃縮乾固し、得られた残留
物を酢酸エチルに溶解させ、希塩酸、飽和炭素水
素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下
に留去する。得られた残留物に、クロロホルム−
メタノール（20：１）混合液40mlを加える。 不溶物を取すれば、融点133〜135℃を示す結
晶状の３−（３，４−メチレンジオキシベンゾイ
ル）−５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジ
ン3.7ｇ（収率94％）を得る。 Rf値 0.56（展開溶媒；クロロホルム：アセト
ン：メタノール＝５：５：１） 実施例 ７ ５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
2.46ｇ（0.01モル）をクロロホルム10mlに懸濁さ
せ、これにトリエチルアミン5.5ml（0.04モル）
および２−クロロ−４−メチル−１，３，２−ジ
オキサホスホラン3.1ｇ（0.022モル）を順次添加
し、室温下で３時間撹拌しながら反応させる。次
いでこれに、３，４−メチレンジオキシベンゾイ
ルクロリド2.2ｇ（0.012モル）を添加し、更に室
温下で４時間撹拌しながら反応させる。反応終了
後、この反応混合物に氷冷下1N−塩化水素メタ
ノール混合液10mlを添加する。 以下、実施例６と同様に処理すれば、融点133
〜135℃を示す結晶状の３−（３，４−メチレンジ
オキシベンゾイル）−５−フルオロ−2′−デオキ
シ−β−ウリジン3.5ｇ（収率89％）を得る。 実施例 ８ ５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン２
ｇ（0.00813モル）をクロロホルム10mlに懸濁さ
せ、系内を、窒素置換後、トリメチルシリルクロ
リド2.2ml（0.0175モル）およびトリエチルアミ
ン2.6ml（0.0187モル）を順次添加し、30分間還
流下に反応させる。次に、これにｐ−アセチルオ
キシベンゾイルクロリド1.78ｇ（0.00894モル）
を加え、15分間還流した後、トリエチルアミン
1.36ml（0.00976モル）を加え、更に１時間還流
させる。この反応液を室温まで冷却した後、メタ
ノール２mlを加えて30分間撹拌する。次いで、こ
れに氷冷下、1N−塩化水素メタノール溶液10ml
を添加し、同温度にて30分間撹拌後、トリエチル
アミンで中和する。この反応混合物を濃縮乾固
し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、希
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。次いで溶媒を減圧下に留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−
200、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
20：１）で精製し、３−（ｐ−アセチルオキシベ
ンゾイル）−５−フルオロ−2′−デオキシ−β−
ウリジン（無定形晶状）0.373ｇ UV（エタノール）nm λnax204、262 IR（KBr）cm-1：νc＝０ 1750、1710、1650 Rf値 0.73 （展開溶媒；クロロホルム：アセトン：メタノー
ル＝５：５：１） および３−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）−５−フ
ルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン0.639ｇを
得る。 融点：176〜178℃（酢酸エチルより再結晶） UV（エタノール）nm λnax204、223（sh）、291、
345 IR（KBr）cm-1；ν ｃ＝０ 1750、1705、1630 Rf値 0.65 （展開溶媒；クロロホルム：アセトン：メタノー
ル＝５：５：１） 実施例 ９ (a) 3′，5′−ジ−Ｏ−アセチル−５−フルオロ−
2′−デオキシ−β−ウリジン3.3ｇ（0.01モル）、
３，４−メチレンジオキシベンゾイルクロリド
2.2ｇ（0.012モル）及び無水塩化メチレン８ml
の混合物に、室温、撹拌下、トリエチルアミン
1.5ml（0.011モル）を滴下し、同温度で約５時
間反応させる。反応終了後、反応液を水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶
媒を減圧下に留去する。得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル、展開溶
媒：クロロホルム）で精製すれば無定形晶状の
3′，5′−ジ−Ｏ−アセチル−５−フルオロ−３
−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−
2′−デオキシ−β−ウリジン4.5ｇ（収率94.5
％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νC＝Ｏ 1745、1710、1670 UV（エタノール）nm；λnax206、236、279、
321 Rf値：0.47（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１：１：２） 同様にして縮合反応を行ない、次の表−６に示
す化合物を約85〜98％の収率で得る。 【表】 【表】 (b) 3′，5′−ジ−Ｏ−アセチル−５−フルオロ−
３−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−
2′−デオキシ−β−ウリジン５ｇ（0.011モル）
を、0.04N−塩化水素メタノール溶液50mlに室
温で添加し、同温度で約８時間反応させた後、
溶媒を減圧下に留去する。残留物を酢酸エチル
に溶解させ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に留去する。得
られた残留物に、クロロホルム−メタノール
（20：１）混合液50mlを加え、不溶物を取す
れば、融点133゜〜135℃を示す結晶状の５−フ
ルオロ−３−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）−2′−デオキシ−β−ウリジン3.6ｇ
（収率91％）を得る。 (c) 3′，5′−ジ−Ｏ−アセチル−５−フルオロ−
３−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−
2′−デオキシ−β−ウリジン２ｇ（0.004モル）
を、テトラヒドロフラン10ml、メタノール10ml
の混合溶媒に溶解させ、室温撹拌下、トリエチ
ルアミン１mlを加える。約３日間反応させた
後、反応液から溶媒を減圧下に留去し、残留物
を酢酸エチルに溶解させ、希塩酸、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル、展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝20：１）処理し、溶出
液を減圧下に濃縮する。得られた残留物にクロ
ロホルム−メタノール（20：１）混合液10mlを
加え、不溶物を取すれば、融点133゜〜135℃
を示す結晶状の５−フルオロ−３−（３，４−
メチレンジオキシベンゾイル）−2′−デオキシ
−β−ウリジン0.56ｇ（収率35.5％）を得る。 上述の(b)又は(c)と同様にして、表−６の化合物
をアルコリシスさせて脱ジアセチル化すれば、対
応する表−５および実施例に記載のOH体が約30
〜95％の収率で得られた。尚これらの化合物の物
性は表−５および実施例のものと一致した。 実施例 10 (1) 3′，5′−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−５−フ
ルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン4.4ｇ
（0.01モル）、３，４−メチレンジオキシベンゾ
イルクロリド2.0ｇ（0.011モル）を塩化メチレ
ン10mlに懸濁させ、これに室温撹拌下トリエチ
ルアミン1.0ｇ（0.01モル）を滴下する。室温
で５時間反応させた後、水40mlで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭2.0ｇ、シ
リカゲル2.0ｇを処理し、減圧下に濃縮する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル、展開溶媒：クロロホルム）で処
理し、得られた油状物にベンゼンおよびｎ−ヘ
キサンの混合液を加え析出晶を取すれば、融
点122〜124℃を示す白色針状晶の3′，5′−ジ−
Ｏ−ジクロロアセチル−５−フルオロ−３−
（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−2′−
デオキシ−β−ウリジン5.2ｇ（収率90％）を
得る。 IR（KBr）cm-1；νC＝Ｏ 1785、1763、1735、
1715、1670 UV（クロロホルム）nm；λnax278、323 Rf値：0.56（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１：１：２） (2) ３，５−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−５−フ
ルオロ−３−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）−2′−デオキ−β−ウリジン2.9ｇ
（0.005モル）をテトラヒドロフラン10mlに溶解
させ、室温撹拌下にメタノール10mlおよびトリ
エチルアミン0.5mlを添加し、室温下４時間反
応させる。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル、展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝
20：１）で精製すれば融点133〜135℃を示す結
晶状の５−フルオロ−３−（３，４−メチレン
ジオキシベンゾイル）−2′−デオキシ−β−ウ
リジン1.8ｇ（収率94％）を得る。 実施例 11 (1) ５−フルオロ−3′，5′−ジ−Ｏ−トリクロロ
アセチル−2′−デオキシ−β−ウリジン5.2ｇ
（0.01モル）、３，４−メチレンジオキシベンゾ
イルクロリド2.0ｇ（0.011モル）を実施例10−
(1)と同様に反応させ、処理すれば177〜178℃を
示す白色針状晶の５−フルオロ−３−（３，４
−メチレンジオキシベンゾイル）−3′，5′−ジ
−Ｏ−トリクロロアセチル−2′−デオキシ−β
−ウリジン6.0ｇ（収率91％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νC＝Ｏ 1775、1760、1730、
1710、1670 UV（クロロホルム）nm；λnax323、278 Rf値：0.60（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１：１：２） (2) ５−フルオロ−３−（３，４−メチレンジオ
キシベンゾイル）−3′，5′−ジ−Ｏ−トリクロ
ロアセチル−2′−デオキシ−β−ウリジン3.3
ｇ（0.005モル）とメタノールを実施例10−(2)
と同様に反応させ、処理すれば融点133〜135℃
を示す５−フルオロ−３−（３，４−メチレン
ジオキシベンゾイル）−2′−デオキシ−β−ウ
リジン1.9ｇ（収率96％）を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1はアシル基を；R2及びR3は同一又は
異なつて保護基を有するかもしくは有しないヒド
ロキシル基を示す〕 で表わされる５−フルオロ−2′−デオキシ−β−
ウリジン誘導体。 ２ R1が置換基を有するかもしくは有しないア
ロイル又は複素環式カルボニル基である特許請求
の範囲第１項記載の５−フルオロ−2′−デオキシ
−β−ウリジン誘導体。 ３ R1が置換基を有するかもしくは有しないベ
ンゾイル、メチレンジオキシベンゾイル、フロイ
ル、テノイル、チアゾリルカルボニル、オキサゾ
リルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル又
はニコチノイル基である特許請求の範囲第２項記
載の５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
誘導体。 ４ R1が置換基を有するかもしくは有しないベ
ンゾイル基、又は３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル基である特許請求の範囲第１項記載の５−
フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン誘導体。 ５ R1がハロゲン原子又はハロゲノアセチルア
ミノ基で置換されたベンゾイル基である特許請求
の範囲第４項記載の５−フルオロ−2′−デオキシ
−β−ウリジン誘導体。 ６ R1がフツ素原子又はクロロアセチルアミノ
基で置換されたベンゾイル基である特許請求の範
囲第５項記載の５−フルオロ−2′−デオキシ−β
−ウリジン誘導体。 ７ R1が３，４−メチレンジオキシベンゾイル
基である特許請求の範囲第４項記載の５−フルオ
ロ−2′−デオキシ−β−ウリジン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58030947A JPS58185522A (ja) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58030947A JPS58185522A (ja) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン誘導体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53069383A Division JPS5924999B2 (ja) | 1978-06-10 | 1978-06-10 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58185522A JPS58185522A (ja) | 1983-10-29 |
| JPS6345679B2 true JPS6345679B2 (ja) | 1988-09-12 |
Family
ID=12317865
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58030947A Granted JPS58185522A (ja) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58185522A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2058073T3 (es) * | 1986-04-30 | 1994-11-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivados de 5-fluorouracilo. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5137452B1 (ja) * | 1967-10-21 | 1976-10-15 | ||
| JPS609285Y2 (ja) * | 1980-11-13 | 1985-04-03 | 神鋼鋼線工業株式会社 | Ｐｃ鋼材の中間定着具 |
-
1983
- 1983-02-28 JP JP58030947A patent/JPS58185522A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58185522A (ja) | 1983-10-29 |
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