JPS6345679B2 - - Google Patents
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- Saccharide Compounds (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
〔式中、R1はアシル基を;R2及びR3は同一又は
異なつて保護基を有するかもしくは有しないヒド
ロキシル基を示す〕 で表わされる新規な5−フルオロ−2′−デオキシ
−β−ウリジン誘導体に関する。 従来市販されている制癌剤は、制癌作用及び毒
性のいずれの点においても問題があり、特に投与
後白血球減少、血小板減少、脱毛、骨髄抑制、悪
心嘔吐、下痢等の症状を誘発し、臨床上聞題とさ
れている。 これに対して、5−フルオロ−2′−デオキシ−
β−ウリジン(通称FUDR)は、試験管内(in
vitro)においては制癌作用が強く、かつ低毒性
であることが既に知られている。(O.
Heidelberger et.al.Proc.Soc.Exp.Biol.Med.、
97、470(1958))。 しかし、生体内(in vivo)では持続性がなく
(即ち排泄が早い)、ヌクレオチドホスホリラーゼ
により容易に分解され、5−フルオロウラシルと
なつてしまい(G.D.Birnie,Biochem.Biophys.
Actd.、76、315(1963))時間依存性の代謝拮抗
剤FUDRの性質が発揮されなくなるという欠点
がある。また、Heidelberger等は、3′−及び5′−
位の化学修飾を行なつているが、有用な化合物は
見出されていない。 このような状況下にあつて本発明者等は、生体
内で制癌作用が強く、低毒性である等の優れた性
質を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結
果、意外にもピリミジン環の3−N位をアシル化
した化合物が好ましい性質を有することを知り、
本発明を完成するに至つた。 次に、本発明化合物について詳説する。一般式
()中のR1は、アシル基を示し、具体的には、
たとえばベンゾイル、3,4−メチレンジオキシ
ベンゾイル又はナフトイル等のアロイル基;アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、イソ
ブチリル、イソバレリル、ピバロイル、パルミト
イル又はステアロイル等のアルカノイル基;テノ
イル、フロイル、チアゾリルカルボニル、オキサ
ゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル
又はニコチノイル等の複素環式カルボニル基;ア
クリロイル又はクロトノイル等のアルケノイル基
が挙げられ、そしてこれらは、たとえばフツ素、
塩素、臭素又はヨウ素のハロゲン原子;ヒドロキ
シル基;ニトロ基;シアノ基;アミノ基;カルボ
キシル基;ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、アクリロイル、クロトノイル、ベンゾ
イル、ナフトイル、フロイル又はテノイル等のア
シル基及びそのハロゲン置換体;アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、アク
リロイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイル
オキシ、フロイルオキシ又はテノイルオキシ等の
アシルオキシ基及びそのハロゲン置換体;アセチ
ルアミノ又はプロピオニルアミノ等のアシルアミ
ノ基及びそのハロゲン置換体;メチル、エチル、
プロピル又はブチル等のアルキル基及びそのハロ
ゲン置換体;メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、ペントキシ、又はオクチルオキシ等の
アルコキシ基及びそのハロゲン置換体;フエニル
又はナフチル等のアリール基及びそのハロゲン置
換体;フリル又はチエニル等の複素環式基及びそ
のハロゲン置換体などの置換基で1つ以上置換さ
れていてもよい。 また、R2及びR3の保護基を有するヒドロキシ
ル基の保護基としては、たとえば通常ヒドロキシ
ル基の保護基として用いられている保護基、具体
的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル又はイ
ソブチリル等のアルカノイル基;メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル又はイソプポキシカルボニル等のアルコキシカ
ルボニル基;アセチルオキシメチルカルボニル、
プロピオニルオキシメチルカルボニル、アセチル
オキシエチルカルボニル、α−(アセチルオキシ)
プロピオニル又はβ−(プロピオニルオキシ)プ
ロピオニル等のアシルオキシアシル基;p−クロ
ロベンゾイル、p−メチルベンゾイル、p−ニト
ロベンゾイル又はm,p−ジニトロベンゾイル等
の置換基を有するアロイル基;クロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フルオ
ロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロ
アセチル、ブロモアセチル、ジブロモアセチル、
トリブロモアセチル、ヨードアセチル、ジヨード
アセチル、トリヨードアセチル等のモノ−、ジ−
又はトリハロゲノアルカノイル基等が挙げられ
る。 上述した本発明化合物のうち、好ましいものの
一例としては、R1がフツ素原子又はクロロアセ
チルアミノ基で置換されたベンゾイル基、又は
3,4−メチレンジオキシベンゾイル基である化
合物が挙げられる。 次に本発明化合物の製造法について説明する。 本発明化合物は、 一般式 〔式中、R4及びR5は保護基を有するヒドロキシ
ル基を示す〕 で表わされる化合物と、 一般式 R1OH () 〔式中、R1は前記した意味を有する〕 で表わされる化合物の反応性誘導体を塩基の存在
下又は不存在下で反応させるか、又は次いでアル
コリシスを行ないヒドロキシル基の保護基を脱離
させることによつて製造される。 ここで、一般式()におけるR4及びR5の保
護基を有するヒドロキシル基の保護基は、一般式
()におけるR2及びR3のものと同じものを示す
が、R2及びR3がヒドロキシル基である化合物を
得る場合は、R4及びR5の保護基を有するヒドロ
キシル基の保護基は電子吸引性基を有する活性保
護基、具体的にはp−ニトロベンゾイル又はm,
p−ジニトロベンゾイル等の置換されたベンゾイ
ル基;クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリ
クロロアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロ
アセチル、トリフルオロアセチル、ブロモアセチ
ル、ジブロモアセチル、トリブロモアセチル、ヨ
ードアセチル、ジヨードアセチル又はトリヨード
アセチル等のモノ−、ジ−又はトリハロゲノアル
カノイル基等の使用が好ましい。 また、一般式()において、R1は前記した
ものと同じアシル基を示し、反応誘導体として
は、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸シアニド、混
酸無水物、活性エステル又は活性酸アミド等が挙
げられ、用いる反応性誘導体によつては、苛性ア
ルカリ、炭酸アルカリ、酢酸アルカリ、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン又はN−メチルモルホリン等の無機
又は有機塩基類を添加してもよい。特に、酸塩化
物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物とトリエチルア
ミンの使用が好ましい。 次に、製造法の実施態様を説明する。 一般式()で表わされる化合物を、反応に不
活性な溶媒、たとえばアセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、
メチルエチルケトン等の1種又は2種以上の混合
溶媒に溶解又は懸濁し、一般式()で表わされ
る化合物の反応性誘導体を、−50〜100℃好ましく
は室温ないし加温下に、塩基の存在下又は不存在
下反応させる。この反応は、通常5分から24時間
である。 また、R2及びR3がヒドロキシル基である化合
物を得るには、上記反応終了後、常法に従つてア
ルコリシスを行ないヒドロキシル基の保護基を脱
離させればよい。その一例としては、たとえばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ピリジン、N−メチルモルホリン等の有
機塩基を触媒として、メタノール、エタノール、
プロパノール又はイソプロパノール等のアルコー
ル類を用いるアルコリシスが挙げられるが、R4
及びR5の保護されたヒドロキシル基の保護基の
種類により適宜最適条件が選択される。このアル
コリシスは、前記反応に継続して、又は生成物を
単離後行なつてもよく、上記アシル化反応溶媒の
1種又は2種以上の混合溶媒中、又はアルコール
中で行なつてもよい。 アルコリシスの反応は、一般に5分〜12時間行
なわれる。本発明の目的化合物は通常の手段、た
とえば溶媒抽出等の化学的分離精製手段を用いて
単離採取される。 次に、本発明の代表的化合物の薬理効果及び急
性毒性について説明する。 1 エールリツヒ固型腫瘍抑制実験 (a) 実験方法 エールリツヒ腹水癌細胞3×106個をddY
糸マウス(5週令、〓、一群8匹)右鼠蹊部
皮下に接種した。 接種24時間後から1日1回連続7回、5%
HCO60(ニツコール商品)に懸濁又は溶解さ
せた薬物を、また対照には同量の5%
HCO60(ニツコール商品)を各々腹腔内に投
与した。接種後14日目に腫瘍を摘出し重量を
測定した。薬物投与群と対照群の平均重量の
比(T/C)を求めた。 【表】 【表】 【表】 【表】 (b) 実験方法 エールリツヒ腹水癌細胞3×106個をddY
糸マウス(5週令、〓、一群8匹)鼠蹊部皮
下に接種した。接種6日目から1日1回連続
10回、0.5%CMCに懸濁又は溶解させた薬物
を、又対照には同量の0.5%CMCを各々経口
投与した。接種後21日目に腫瘍を摘出し重量
を測定した。薬物投与群と対照群の平均重量
の比(T/C)を求めた。 【表】 【表】 (c) 実験方法 エールリツヒ腹水癌細胞3×106個/匹を
ddY糸マウス(5週令、〓、一群8匹)の右
鼠蹊部皮下に接種した。接種24時間後から1
日1回連続7回0.25%CMC(繊維素グリコー
ル酸ナトリウム;ヤマセル商品)水溶液に懸
濁させた薬物を、又対照群には同量の0.25℃
CMC水溶液をそれぞれ経口ゾンデを用いて
投与した。14日目に腫瘍を摘出し、その重量
を測定し薬物投与群と対照群との平均腫瘍重
量の比(T/C)を求めた。また14日間の体
重変化も測定した。 【表】 2 ザルコーマ180抑制試験 実験方法 ザルコーマ180癌細胞3×106個をddY糸マウ
ス(5週令、〓、一群8匹)右鼠蹊部皮下に接
種した。接種24時間後から1日1回連続7回、
10%ポリエチレングリコールに溶解させた薬物
を、又対照には同量の10%ポリエチレングリコ
ールを各々静脈内投与した。接種後10日目に平
均腫瘍重量を求め、T/C(%)値を求めた。 【表】 3 急性毒性試験 (a) 試験化合物を、0.25%CMC水溶液に懸濁
させ、SLC−ddY系マウス(5週令、〓、一
群6匹)に腹腔内投与した。その後、3週間
にわたつて死亡の有無を調べた。その結果、
化合物No.2、11、13及び18はいずれも1000
mg/Kg投与量で死亡例がなかつた。 (b) 試験化合物を、0.25%CMC水溶液に懸濁
させ、SLC−ddY系マウス(5週令、〓、一
群6匹)に経口投与した。その後、3週間に
わたつて死亡の有無を調べ、LD50値を求め
た。 【表】 以上の結果から明らかな如く、本発明化合物
は、優れた制癌作用を有しており、また低毒性で
あることが理解される。 本発明化合物である5−フルオロ−2′−デオキ
シ−β−ウリジン誘導体を含有する制癌剤は、通
常適用される剤形、たとえば、錠剤、カプセル
剤、シロツプ剤、注射剤又は点滴剤の形に常法に
より調整し、経口又は非経口的経路で投与するこ
とができ、投与量は一般に成人で1日当り(0.1
mg/Kg〜300mg/Kg)×1回〜6回であるが、症状
の違いにより投与量及び投与回数は適宜変更され
る。 次に、実施例を挙げて本発明を説明する。 実施例 1 (a) 3′,5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3g、p−
クロロ安息香酸クロリド1.15ml及び無水塩化メ
チレン7.5mlの混合物に、室温撹拌下トリメチ
ルアミン1.15mlを滴下する。室温で約5時間反
応させた後、水20ml、飽和重炭酸ソーダ水2.0
ml及び水20mlの順で洗浄する。更に、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、
カラムクロマトグラフイー(シリカゲル、展開
溶媒;クロロホルム)で精製すれば、無定形晶
状の3−p−クロロベンゾイル−3′,5′−ジ−
O−クロロアセチル−5−フルオロ−2′−デオ
キシ−β−ウリジン3.4g(収率95%)を得る。 IR(KBr)cm-1:νc=01780、1750(sh)、1715、
1670 (b) (a)で得た3−p−クロロベンゾイル−3′,
5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フルオロ−
2′−デオキシ−β−ウリジン3.4gをテトラヒ
ドロフラン10mlに溶解させ、メタノール10mlを
加え、室温撹拌下トリエチルアミン0.5mlを加
える。約1時間反応させた後、反応液を減圧下
に濃縮し、カラムクロマトグラフイー(シリカ
ゲル、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=
20:1)処理し、溶出液を減圧下に濃縮し、得
られた残留物に酢酸エチルを少量加えると、融
点152〜155℃を示す結晶状の3−p−クロロベ
ンゾイル−5−フルオロ−2′−デオキシ−β−
ウリジン1.7g(収率94%)を得る。 IR(KBr)cm-1;νc=0 1740、1705、1650 UV(エタノール)nm λnax261 Rf値 0.70(展開溶媒;酢酸エチル:ギ酸:水
=65:5:5) 実施例 2 (a) 3′,5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3g、p−
フルオロ安息香酸クロリド1.73g及び無水塩化
メチレン7.5mlの混合物に、室温撹拌下トリエ
チルアミン1.15mlを加える。室温で約4時間反
応させた後、実施例1の(a)と同様に処理すれ
ば、分解点225〜235℃を示す無定形晶状の3−
p−フルオロベンゾイル−3′,5′−ジ−O−ク
ロロアセチル−5−フルオロ−2′−デオキシ−
β−ウリジン4.1g(収率98%)を得る。 IR(KBr)cm-1;νc=0 1735、1705、1660 UV(エタノール)nm λnax256 Rf値0.68(展開溶媒;n−ヘキサン:ベンゼ
ン:酢酸エチル=1:1:2) (b) 上記(a)で得られた3−p−フルオロベンゾイ
ル−3′,5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フ
ルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン4.1gを、
テトラヒドロフラン10ml及びメタノール10mlの
混合溶媒に溶解させ、トリエチルアミン0.5ml
を加え、室温下4時間反応させる。その後、実
施例1の(b)と同様に処理すれば、融点130〜133
℃を示す白色結晶状の3−p−フルオロベンゾ
イル−5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリ
ジン2.38g(収率88%)を得る。 IR(KBr)cm-1;νc=0 1745、1705、1660
(sh)、1640 UV(エタノール)nm λnax208、255 Rf値 0.73(展開溶媒;酢酸エチル:ギ酸:水
=65:5:5) 実施例 3 (a) 3′,5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3g、p−
クロロアセチルアミノ安息香酸クロリド2.1g
及び無水塩化メチレン7.5mlの混合物に、室温
撹拌下、トリエチルアミン1.15mlを滴下し約4
時間反応させる。次に減圧下に溶媒を留去し、
残留物を酢酸エチルに溶解させた後、実施例1
の(a)と同様に処理すれば、融点183〜184℃を示
す3−p−クロロアセチルアミノベンゾイル−
3′,5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フルオ
ロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3.95g(収率
90%)を得る。 IR(KBr)cm-1;νc=0 1740、1710、1660 UV(エタノール)nm λnax300 Rf値 0.43(展開溶媒;n−ヘキサン:ベンゼ
ン:酢酸エチル=1:1:2) (b) 上記(a)で得た3−p−クロロアセチルアミノ
ベンゾイル−3′,5′−ジ−O−クロロアセチル
−5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
3.95gを、テトラヒドロフラン10ml及びメタノ
ール10mlの混合溶媒に溶解させ、室温撹拌下、
トリエチルアミン0.5mlを加え、約4時間反応
させる。その後、実施例1の(b)と同様に処理
(ただし、カラムクロマトグラフイーの展開溶
媒はクロロホルム:メタノール=10:1)すれ
ば、融点133〜137℃を示す3−p−クロロアセ
チル−アミノベンゾイル−5−フルオロ−2′−
デオキシ−β−ウリジン2.39g(収率80.5%)
を得る。 IR(KBr)cm-1;νc=0 1735、1700(sh)、
1650 UV(エタノール)nm λnax205、223、301 Rf値 0.61(展開溶媒;酢酸エチル:ギ酸:水
=65:5:5) 実施例 4 (a) 3′,5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3g、p−
ジメチルアミノ安息香酸クロリド1.7g及び無
水塩化メチレン7.5mlの混合物に、室温撹拌下
トリエチルアミン1.15mlを滴下する。室温で約
5時間反応させた後、水20ml、飽和重炭酸ソー
ダ水20ml及び水20mlの順で洗浄する。更に、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留
去し、カラムクロマトグラフイー(シリカゲ
ル、展開溶媒;クロロホルム)で精製すれば、
無定形晶状の3−p−ジメチルアミノベンゾイ
ル−3′,5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フ
ルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3.8g
(収率93%)を得る。 IR(KBr)cm-1;νc=0 1725、1680、1655 (b) (a)で得た3−p−ジメチルアミノベンゾイル
−3′,5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3.8gをテ
トラヒドロフラン10mlに溶解させ、メタノール
10mlを加え室温撹拌下トリエチルアミン0.5ml
を加える。約1時間反応させた後、反応液を減
圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフイー(シ
リカゲル、展開溶媒;クロロホルム:メタノー
ル=20:1)処理し、溶出液を減圧下に濃縮
し、得られた残留物に酢酸エチルを少量加える
と、融点152〜154℃を示す結晶状の3−p−ジ
メチルアミノベンゾイル−5−フルオロ−2′−
デオキシ−β−ウリジン2.5g(収率92%)を
得る。 IR(KBr)cm-1;νc=0 1720、1695(sh)、
1680、1655 UV (エタノール)nm λnax204、250、274、
350 Rf値 0.64(展開溶媒;酢酸エチル:ギ酸:水
=65:5:5) 実施例 5 (a) 実施例1の(a)と同様にして縮合反応を行な
い、次の表−4に示す化合物を約85〜100%の
収率で得た。 【表】 【表】 【表】 【表】 (b) 実施例1の(b)と同様にして、ヒドロキシル基
の保護基を脱離させ、次の表−5に示す化合物
を85〜90%の収率で得た。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 6 5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
2.46g(0.01モル)をクロロホルム10mlに懸濁さ
せ、これにトリエチルアミン5.5ml(0.04モル)
およびトリメチルシリルクロリド2.8ml(0.022モ
ル)を順次添加し、1時間還流下に反応させる。
次いで、これに3,4−メチレンジオキシベンゾ
イルクロリド2.2g(0.012モル)を加え、更に30
分間還流させた後、反応混合物中に氷冷下1N−
塩化水素メタノール溶液10mlを添加する。同温度
で30分間撹拌した後、トリエチルアミンで中和す
る。この反応混合物を濃縮乾固し、得られた残留
物を酢酸エチルに溶解させ、希塩酸、飽和炭素水
素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下
に留去する。得られた残留物に、クロロホルム−
メタノール(20:1)混合液40mlを加える。 不溶物を取すれば、融点133〜135℃を示す結
晶状の3−(3,4−メチレンジオキシベンゾイ
ル)−5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジ
ン3.7g(収率94%)を得る。 Rf値 0.56(展開溶媒;クロロホルム:アセト
ン:メタノール=5:5:1) 実施例 7 5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
2.46g(0.01モル)をクロロホルム10mlに懸濁さ
せ、これにトリエチルアミン5.5ml(0.04モル)
および2−クロロ−4−メチル−1,3,2−ジ
オキサホスホラン3.1g(0.022モル)を順次添加
し、室温下で3時間撹拌しながら反応させる。次
いでこれに、3,4−メチレンジオキシベンゾイ
ルクロリド2.2g(0.012モル)を添加し、更に室
温下で4時間撹拌しながら反応させる。反応終了
後、この反応混合物に氷冷下1N−塩化水素メタ
ノール混合液10mlを添加する。 以下、実施例6と同様に処理すれば、融点133
〜135℃を示す結晶状の3−(3,4−メチレンジ
オキシベンゾイル)−5−フルオロ−2′−デオキ
シ−β−ウリジン3.5g(収率89%)を得る。 実施例 8 5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン2
g(0.00813モル)をクロロホルム10mlに懸濁さ
せ、系内を、窒素置換後、トリメチルシリルクロ
リド2.2ml(0.0175モル)およびトリエチルアミ
ン2.6ml(0.0187モル)を順次添加し、30分間還
流下に反応させる。次に、これにp−アセチルオ
キシベンゾイルクロリド1.78g(0.00894モル)
を加え、15分間還流した後、トリエチルアミン
1.36ml(0.00976モル)を加え、更に1時間還流
させる。この反応液を室温まで冷却した後、メタ
ノール2mlを加えて30分間撹拌する。次いで、こ
れに氷冷下、1N−塩化水素メタノール溶液10ml
を添加し、同温度にて30分間撹拌後、トリエチル
アミンで中和する。この反応混合物を濃縮乾固
し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、希
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。次いで溶媒を減圧下に留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフイー(ワコーゲルC−
200、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=
20:1)で精製し、3−(p−アセチルオキシベ
ンゾイル)−5−フルオロ−2′−デオキシ−β−
ウリジン(無定形晶状)0.373g UV(エタノール)nm λnax204、262 IR(KBr)cm-1:νc=0 1750、1710、1650 Rf値 0.73 (展開溶媒;クロロホルム:アセトン:メタノー
ル=5:5:1) および3−(p−ヒドロキシベンゾイル)−5−フ
ルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン0.639gを
得る。 融点:176〜178℃(酢酸エチルより再結晶) UV(エタノール)nm λnax204、223(sh)、291、
345 IR(KBr)cm-1;ν c=0 1750、1705、1630 Rf値 0.65 (展開溶媒;クロロホルム:アセトン:メタノー
ル=5:5:1) 実施例 9 (a) 3′,5′−ジ−O−アセチル−5−フルオロ−
2′−デオキシ−β−ウリジン3.3g(0.01モル)、
3,4−メチレンジオキシベンゾイルクロリド
2.2g(0.012モル)及び無水塩化メチレン8ml
の混合物に、室温、撹拌下、トリエチルアミン
1.5ml(0.011モル)を滴下し、同温度で約5時
間反応させる。反応終了後、反応液を水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶
媒を減圧下に留去する。得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフイー(シリカゲル、展開溶
媒:クロロホルム)で精製すれば無定形晶状の
3′,5′−ジ−O−アセチル−5−フルオロ−3
−(3,4−メチレンジオキシベンゾイル)−
2′−デオキシ−β−ウリジン4.5g(収率94.5
%)を得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1745、1710、1670 UV(エタノール)nm;λnax206、236、279、
321 Rf値:0.47(展開溶媒;n−ヘキサン:ベンゼ
ン:酢酸エチル=1:1:2) 同様にして縮合反応を行ない、次の表−6に示
す化合物を約85〜98%の収率で得る。 【表】 【表】 (b) 3′,5′−ジ−O−アセチル−5−フルオロ−
3−(3,4−メチレンジオキシベンゾイル)−
2′−デオキシ−β−ウリジン5g(0.011モル)
を、0.04N−塩化水素メタノール溶液50mlに室
温で添加し、同温度で約8時間反応させた後、
溶媒を減圧下に留去する。残留物を酢酸エチル
に溶解させ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に留去する。得
られた残留物に、クロロホルム−メタノール
(20:1)混合液50mlを加え、不溶物を取す
れば、融点133゜〜135℃を示す結晶状の5−フ
ルオロ−3−(3,4−メチレンジオキシベン
ゾイル)−2′−デオキシ−β−ウリジン3.6g
(収率91%)を得る。 (c) 3′,5′−ジ−O−アセチル−5−フルオロ−
3−(3,4−メチレンジオキシベンゾイル)−
2′−デオキシ−β−ウリジン2g(0.004モル)
を、テトラヒドロフラン10ml、メタノール10ml
の混合溶媒に溶解させ、室温撹拌下、トリエチ
ルアミン1mlを加える。約3日間反応させた
後、反応液から溶媒を減圧下に留去し、残留物
を酢酸エチルに溶解させ、希塩酸、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフイー(シリカゲル、展開溶媒;クロ
ロホルム:メタノール=20:1)処理し、溶出
液を減圧下に濃縮する。得られた残留物にクロ
ロホルム−メタノール(20:1)混合液10mlを
加え、不溶物を取すれば、融点133゜〜135℃
を示す結晶状の5−フルオロ−3−(3,4−
メチレンジオキシベンゾイル)−2′−デオキシ
−β−ウリジン0.56g(収率35.5%)を得る。 上述の(b)又は(c)と同様にして、表−6の化合物
をアルコリシスさせて脱ジアセチル化すれば、対
応する表−5および実施例に記載のOH体が約30
〜95%の収率で得られた。尚これらの化合物の物
性は表−5および実施例のものと一致した。 実施例 10 (1) 3′,5′−ジ−O−ジクロロアセチル−5−フ
ルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン4.4g
(0.01モル)、3,4−メチレンジオキシベンゾ
イルクロリド2.0g(0.011モル)を塩化メチレ
ン10mlに懸濁させ、これに室温撹拌下トリエチ
ルアミン1.0g(0.01モル)を滴下する。室温
で5時間反応させた後、水40mlで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭2.0g、シ
リカゲル2.0gを処理し、減圧下に濃縮する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフイー
(シリカゲル、展開溶媒:クロロホルム)で処
理し、得られた油状物にベンゼンおよびn−ヘ
キサンの混合液を加え析出晶を取すれば、融
点122〜124℃を示す白色針状晶の3′,5′−ジ−
O−ジクロロアセチル−5−フルオロ−3−
(3,4−メチレンジオキシベンゾイル)−2′−
デオキシ−β−ウリジン5.2g(収率90%)を
得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1785、1763、1735、
1715、1670 UV(クロロホルム)nm;λnax278、323 Rf値:0.56(展開溶媒:n−ヘキサン:ベンゼ
ン:酢酸エチル=1:1:2) (2) 3,5−ジ−O−ジクロロアセチル−5−フ
ルオロ−3−(3,4−メチレンジオキシベン
ゾイル)−2′−デオキ−β−ウリジン2.9g
(0.005モル)をテトラヒドロフラン10mlに溶解
させ、室温撹拌下にメタノール10mlおよびトリ
エチルアミン0.5mlを添加し、室温下4時間反
応させる。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフイー(シリカ
ゲル、展開溶媒:クロロホルム:メタノール=
20:1)で精製すれば融点133〜135℃を示す結
晶状の5−フルオロ−3−(3,4−メチレン
ジオキシベンゾイル)−2′−デオキシ−β−ウ
リジン1.8g(収率94%)を得る。 実施例 11 (1) 5−フルオロ−3′,5′−ジ−O−トリクロロ
アセチル−2′−デオキシ−β−ウリジン5.2g
(0.01モル)、3,4−メチレンジオキシベンゾ
イルクロリド2.0g(0.011モル)を実施例10−
(1)と同様に反応させ、処理すれば177〜178℃を
示す白色針状晶の5−フルオロ−3−(3,4
−メチレンジオキシベンゾイル)−3′,5′−ジ
−O−トリクロロアセチル−2′−デオキシ−β
−ウリジン6.0g(収率91%)を得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1775、1760、1730、
1710、1670 UV(クロロホルム)nm;λnax323、278 Rf値:0.60(展開溶媒;n−ヘキサン:ベンゼ
ン:酢酸エチル=1:1:2) (2) 5−フルオロ−3−(3,4−メチレンジオ
キシベンゾイル)−3′,5′−ジ−O−トリクロ
ロアセチル−2′−デオキシ−β−ウリジン3.3
g(0.005モル)とメタノールを実施例10−(2)
と同様に反応させ、処理すれば融点133〜135℃
を示す5−フルオロ−3−(3,4−メチレン
ジオキシベンゾイル)−2′−デオキシ−β−ウ
リジン1.9g(収率96%)を得る。
異なつて保護基を有するかもしくは有しないヒド
ロキシル基を示す〕 で表わされる新規な5−フルオロ−2′−デオキシ
−β−ウリジン誘導体に関する。 従来市販されている制癌剤は、制癌作用及び毒
性のいずれの点においても問題があり、特に投与
後白血球減少、血小板減少、脱毛、骨髄抑制、悪
心嘔吐、下痢等の症状を誘発し、臨床上聞題とさ
れている。 これに対して、5−フルオロ−2′−デオキシ−
β−ウリジン(通称FUDR)は、試験管内(in
vitro)においては制癌作用が強く、かつ低毒性
であることが既に知られている。(O.
Heidelberger et.al.Proc.Soc.Exp.Biol.Med.、
97、470(1958))。 しかし、生体内(in vivo)では持続性がなく
(即ち排泄が早い)、ヌクレオチドホスホリラーゼ
により容易に分解され、5−フルオロウラシルと
なつてしまい(G.D.Birnie,Biochem.Biophys.
Actd.、76、315(1963))時間依存性の代謝拮抗
剤FUDRの性質が発揮されなくなるという欠点
がある。また、Heidelberger等は、3′−及び5′−
位の化学修飾を行なつているが、有用な化合物は
見出されていない。 このような状況下にあつて本発明者等は、生体
内で制癌作用が強く、低毒性である等の優れた性
質を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結
果、意外にもピリミジン環の3−N位をアシル化
した化合物が好ましい性質を有することを知り、
本発明を完成するに至つた。 次に、本発明化合物について詳説する。一般式
()中のR1は、アシル基を示し、具体的には、
たとえばベンゾイル、3,4−メチレンジオキシ
ベンゾイル又はナフトイル等のアロイル基;アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、イソ
ブチリル、イソバレリル、ピバロイル、パルミト
イル又はステアロイル等のアルカノイル基;テノ
イル、フロイル、チアゾリルカルボニル、オキサ
ゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル
又はニコチノイル等の複素環式カルボニル基;ア
クリロイル又はクロトノイル等のアルケノイル基
が挙げられ、そしてこれらは、たとえばフツ素、
塩素、臭素又はヨウ素のハロゲン原子;ヒドロキ
シル基;ニトロ基;シアノ基;アミノ基;カルボ
キシル基;ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、アクリロイル、クロトノイル、ベンゾ
イル、ナフトイル、フロイル又はテノイル等のア
シル基及びそのハロゲン置換体;アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、アク
リロイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイル
オキシ、フロイルオキシ又はテノイルオキシ等の
アシルオキシ基及びそのハロゲン置換体;アセチ
ルアミノ又はプロピオニルアミノ等のアシルアミ
ノ基及びそのハロゲン置換体;メチル、エチル、
プロピル又はブチル等のアルキル基及びそのハロ
ゲン置換体;メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、ペントキシ、又はオクチルオキシ等の
アルコキシ基及びそのハロゲン置換体;フエニル
又はナフチル等のアリール基及びそのハロゲン置
換体;フリル又はチエニル等の複素環式基及びそ
のハロゲン置換体などの置換基で1つ以上置換さ
れていてもよい。 また、R2及びR3の保護基を有するヒドロキシ
ル基の保護基としては、たとえば通常ヒドロキシ
ル基の保護基として用いられている保護基、具体
的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル又はイ
ソブチリル等のアルカノイル基;メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル又はイソプポキシカルボニル等のアルコキシカ
ルボニル基;アセチルオキシメチルカルボニル、
プロピオニルオキシメチルカルボニル、アセチル
オキシエチルカルボニル、α−(アセチルオキシ)
プロピオニル又はβ−(プロピオニルオキシ)プ
ロピオニル等のアシルオキシアシル基;p−クロ
ロベンゾイル、p−メチルベンゾイル、p−ニト
ロベンゾイル又はm,p−ジニトロベンゾイル等
の置換基を有するアロイル基;クロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フルオ
ロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロ
アセチル、ブロモアセチル、ジブロモアセチル、
トリブロモアセチル、ヨードアセチル、ジヨード
アセチル、トリヨードアセチル等のモノ−、ジ−
又はトリハロゲノアルカノイル基等が挙げられ
る。 上述した本発明化合物のうち、好ましいものの
一例としては、R1がフツ素原子又はクロロアセ
チルアミノ基で置換されたベンゾイル基、又は
3,4−メチレンジオキシベンゾイル基である化
合物が挙げられる。 次に本発明化合物の製造法について説明する。 本発明化合物は、 一般式 〔式中、R4及びR5は保護基を有するヒドロキシ
ル基を示す〕 で表わされる化合物と、 一般式 R1OH () 〔式中、R1は前記した意味を有する〕 で表わされる化合物の反応性誘導体を塩基の存在
下又は不存在下で反応させるか、又は次いでアル
コリシスを行ないヒドロキシル基の保護基を脱離
させることによつて製造される。 ここで、一般式()におけるR4及びR5の保
護基を有するヒドロキシル基の保護基は、一般式
()におけるR2及びR3のものと同じものを示す
が、R2及びR3がヒドロキシル基である化合物を
得る場合は、R4及びR5の保護基を有するヒドロ
キシル基の保護基は電子吸引性基を有する活性保
護基、具体的にはp−ニトロベンゾイル又はm,
p−ジニトロベンゾイル等の置換されたベンゾイ
ル基;クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリ
クロロアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロ
アセチル、トリフルオロアセチル、ブロモアセチ
ル、ジブロモアセチル、トリブロモアセチル、ヨ
ードアセチル、ジヨードアセチル又はトリヨード
アセチル等のモノ−、ジ−又はトリハロゲノアル
カノイル基等の使用が好ましい。 また、一般式()において、R1は前記した
ものと同じアシル基を示し、反応誘導体として
は、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸シアニド、混
酸無水物、活性エステル又は活性酸アミド等が挙
げられ、用いる反応性誘導体によつては、苛性ア
ルカリ、炭酸アルカリ、酢酸アルカリ、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン又はN−メチルモルホリン等の無機
又は有機塩基類を添加してもよい。特に、酸塩化
物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物とトリエチルア
ミンの使用が好ましい。 次に、製造法の実施態様を説明する。 一般式()で表わされる化合物を、反応に不
活性な溶媒、たとえばアセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、
メチルエチルケトン等の1種又は2種以上の混合
溶媒に溶解又は懸濁し、一般式()で表わされ
る化合物の反応性誘導体を、−50〜100℃好ましく
は室温ないし加温下に、塩基の存在下又は不存在
下反応させる。この反応は、通常5分から24時間
である。 また、R2及びR3がヒドロキシル基である化合
物を得るには、上記反応終了後、常法に従つてア
ルコリシスを行ないヒドロキシル基の保護基を脱
離させればよい。その一例としては、たとえばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ピリジン、N−メチルモルホリン等の有
機塩基を触媒として、メタノール、エタノール、
プロパノール又はイソプロパノール等のアルコー
ル類を用いるアルコリシスが挙げられるが、R4
及びR5の保護されたヒドロキシル基の保護基の
種類により適宜最適条件が選択される。このアル
コリシスは、前記反応に継続して、又は生成物を
単離後行なつてもよく、上記アシル化反応溶媒の
1種又は2種以上の混合溶媒中、又はアルコール
中で行なつてもよい。 アルコリシスの反応は、一般に5分〜12時間行
なわれる。本発明の目的化合物は通常の手段、た
とえば溶媒抽出等の化学的分離精製手段を用いて
単離採取される。 次に、本発明の代表的化合物の薬理効果及び急
性毒性について説明する。 1 エールリツヒ固型腫瘍抑制実験 (a) 実験方法 エールリツヒ腹水癌細胞3×106個をddY
糸マウス(5週令、〓、一群8匹)右鼠蹊部
皮下に接種した。 接種24時間後から1日1回連続7回、5%
HCO60(ニツコール商品)に懸濁又は溶解さ
せた薬物を、また対照には同量の5%
HCO60(ニツコール商品)を各々腹腔内に投
与した。接種後14日目に腫瘍を摘出し重量を
測定した。薬物投与群と対照群の平均重量の
比(T/C)を求めた。 【表】 【表】 【表】 【表】 (b) 実験方法 エールリツヒ腹水癌細胞3×106個をddY
糸マウス(5週令、〓、一群8匹)鼠蹊部皮
下に接種した。接種6日目から1日1回連続
10回、0.5%CMCに懸濁又は溶解させた薬物
を、又対照には同量の0.5%CMCを各々経口
投与した。接種後21日目に腫瘍を摘出し重量
を測定した。薬物投与群と対照群の平均重量
の比(T/C)を求めた。 【表】 【表】 (c) 実験方法 エールリツヒ腹水癌細胞3×106個/匹を
ddY糸マウス(5週令、〓、一群8匹)の右
鼠蹊部皮下に接種した。接種24時間後から1
日1回連続7回0.25%CMC(繊維素グリコー
ル酸ナトリウム;ヤマセル商品)水溶液に懸
濁させた薬物を、又対照群には同量の0.25℃
CMC水溶液をそれぞれ経口ゾンデを用いて
投与した。14日目に腫瘍を摘出し、その重量
を測定し薬物投与群と対照群との平均腫瘍重
量の比(T/C)を求めた。また14日間の体
重変化も測定した。 【表】 2 ザルコーマ180抑制試験 実験方法 ザルコーマ180癌細胞3×106個をddY糸マウ
ス(5週令、〓、一群8匹)右鼠蹊部皮下に接
種した。接種24時間後から1日1回連続7回、
10%ポリエチレングリコールに溶解させた薬物
を、又対照には同量の10%ポリエチレングリコ
ールを各々静脈内投与した。接種後10日目に平
均腫瘍重量を求め、T/C(%)値を求めた。 【表】 3 急性毒性試験 (a) 試験化合物を、0.25%CMC水溶液に懸濁
させ、SLC−ddY系マウス(5週令、〓、一
群6匹)に腹腔内投与した。その後、3週間
にわたつて死亡の有無を調べた。その結果、
化合物No.2、11、13及び18はいずれも1000
mg/Kg投与量で死亡例がなかつた。 (b) 試験化合物を、0.25%CMC水溶液に懸濁
させ、SLC−ddY系マウス(5週令、〓、一
群6匹)に経口投与した。その後、3週間に
わたつて死亡の有無を調べ、LD50値を求め
た。 【表】 以上の結果から明らかな如く、本発明化合物
は、優れた制癌作用を有しており、また低毒性で
あることが理解される。 本発明化合物である5−フルオロ−2′−デオキ
シ−β−ウリジン誘導体を含有する制癌剤は、通
常適用される剤形、たとえば、錠剤、カプセル
剤、シロツプ剤、注射剤又は点滴剤の形に常法に
より調整し、経口又は非経口的経路で投与するこ
とができ、投与量は一般に成人で1日当り(0.1
mg/Kg〜300mg/Kg)×1回〜6回であるが、症状
の違いにより投与量及び投与回数は適宜変更され
る。 次に、実施例を挙げて本発明を説明する。 実施例 1 (a) 3′,5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3g、p−
クロロ安息香酸クロリド1.15ml及び無水塩化メ
チレン7.5mlの混合物に、室温撹拌下トリメチ
ルアミン1.15mlを滴下する。室温で約5時間反
応させた後、水20ml、飽和重炭酸ソーダ水2.0
ml及び水20mlの順で洗浄する。更に、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、
カラムクロマトグラフイー(シリカゲル、展開
溶媒;クロロホルム)で精製すれば、無定形晶
状の3−p−クロロベンゾイル−3′,5′−ジ−
O−クロロアセチル−5−フルオロ−2′−デオ
キシ−β−ウリジン3.4g(収率95%)を得る。 IR(KBr)cm-1:νc=01780、1750(sh)、1715、
1670 (b) (a)で得た3−p−クロロベンゾイル−3′,
5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フルオロ−
2′−デオキシ−β−ウリジン3.4gをテトラヒ
ドロフラン10mlに溶解させ、メタノール10mlを
加え、室温撹拌下トリエチルアミン0.5mlを加
える。約1時間反応させた後、反応液を減圧下
に濃縮し、カラムクロマトグラフイー(シリカ
ゲル、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=
20:1)処理し、溶出液を減圧下に濃縮し、得
られた残留物に酢酸エチルを少量加えると、融
点152〜155℃を示す結晶状の3−p−クロロベ
ンゾイル−5−フルオロ−2′−デオキシ−β−
ウリジン1.7g(収率94%)を得る。 IR(KBr)cm-1;νc=0 1740、1705、1650 UV(エタノール)nm λnax261 Rf値 0.70(展開溶媒;酢酸エチル:ギ酸:水
=65:5:5) 実施例 2 (a) 3′,5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3g、p−
フルオロ安息香酸クロリド1.73g及び無水塩化
メチレン7.5mlの混合物に、室温撹拌下トリエ
チルアミン1.15mlを加える。室温で約4時間反
応させた後、実施例1の(a)と同様に処理すれ
ば、分解点225〜235℃を示す無定形晶状の3−
p−フルオロベンゾイル−3′,5′−ジ−O−ク
ロロアセチル−5−フルオロ−2′−デオキシ−
β−ウリジン4.1g(収率98%)を得る。 IR(KBr)cm-1;νc=0 1735、1705、1660 UV(エタノール)nm λnax256 Rf値0.68(展開溶媒;n−ヘキサン:ベンゼ
ン:酢酸エチル=1:1:2) (b) 上記(a)で得られた3−p−フルオロベンゾイ
ル−3′,5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フ
ルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン4.1gを、
テトラヒドロフラン10ml及びメタノール10mlの
混合溶媒に溶解させ、トリエチルアミン0.5ml
を加え、室温下4時間反応させる。その後、実
施例1の(b)と同様に処理すれば、融点130〜133
℃を示す白色結晶状の3−p−フルオロベンゾ
イル−5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリ
ジン2.38g(収率88%)を得る。 IR(KBr)cm-1;νc=0 1745、1705、1660
(sh)、1640 UV(エタノール)nm λnax208、255 Rf値 0.73(展開溶媒;酢酸エチル:ギ酸:水
=65:5:5) 実施例 3 (a) 3′,5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3g、p−
クロロアセチルアミノ安息香酸クロリド2.1g
及び無水塩化メチレン7.5mlの混合物に、室温
撹拌下、トリエチルアミン1.15mlを滴下し約4
時間反応させる。次に減圧下に溶媒を留去し、
残留物を酢酸エチルに溶解させた後、実施例1
の(a)と同様に処理すれば、融点183〜184℃を示
す3−p−クロロアセチルアミノベンゾイル−
3′,5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フルオ
ロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3.95g(収率
90%)を得る。 IR(KBr)cm-1;νc=0 1740、1710、1660 UV(エタノール)nm λnax300 Rf値 0.43(展開溶媒;n−ヘキサン:ベンゼ
ン:酢酸エチル=1:1:2) (b) 上記(a)で得た3−p−クロロアセチルアミノ
ベンゾイル−3′,5′−ジ−O−クロロアセチル
−5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
3.95gを、テトラヒドロフラン10ml及びメタノ
ール10mlの混合溶媒に溶解させ、室温撹拌下、
トリエチルアミン0.5mlを加え、約4時間反応
させる。その後、実施例1の(b)と同様に処理
(ただし、カラムクロマトグラフイーの展開溶
媒はクロロホルム:メタノール=10:1)すれ
ば、融点133〜137℃を示す3−p−クロロアセ
チル−アミノベンゾイル−5−フルオロ−2′−
デオキシ−β−ウリジン2.39g(収率80.5%)
を得る。 IR(KBr)cm-1;νc=0 1735、1700(sh)、
1650 UV(エタノール)nm λnax205、223、301 Rf値 0.61(展開溶媒;酢酸エチル:ギ酸:水
=65:5:5) 実施例 4 (a) 3′,5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3g、p−
ジメチルアミノ安息香酸クロリド1.7g及び無
水塩化メチレン7.5mlの混合物に、室温撹拌下
トリエチルアミン1.15mlを滴下する。室温で約
5時間反応させた後、水20ml、飽和重炭酸ソー
ダ水20ml及び水20mlの順で洗浄する。更に、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留
去し、カラムクロマトグラフイー(シリカゲ
ル、展開溶媒;クロロホルム)で精製すれば、
無定形晶状の3−p−ジメチルアミノベンゾイ
ル−3′,5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フ
ルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3.8g
(収率93%)を得る。 IR(KBr)cm-1;νc=0 1725、1680、1655 (b) (a)で得た3−p−ジメチルアミノベンゾイル
−3′,5′−ジ−O−クロロアセチル−5−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン3.8gをテ
トラヒドロフラン10mlに溶解させ、メタノール
10mlを加え室温撹拌下トリエチルアミン0.5ml
を加える。約1時間反応させた後、反応液を減
圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフイー(シ
リカゲル、展開溶媒;クロロホルム:メタノー
ル=20:1)処理し、溶出液を減圧下に濃縮
し、得られた残留物に酢酸エチルを少量加える
と、融点152〜154℃を示す結晶状の3−p−ジ
メチルアミノベンゾイル−5−フルオロ−2′−
デオキシ−β−ウリジン2.5g(収率92%)を
得る。 IR(KBr)cm-1;νc=0 1720、1695(sh)、
1680、1655 UV (エタノール)nm λnax204、250、274、
350 Rf値 0.64(展開溶媒;酢酸エチル:ギ酸:水
=65:5:5) 実施例 5 (a) 実施例1の(a)と同様にして縮合反応を行な
い、次の表−4に示す化合物を約85〜100%の
収率で得た。 【表】 【表】 【表】 【表】 (b) 実施例1の(b)と同様にして、ヒドロキシル基
の保護基を脱離させ、次の表−5に示す化合物
を85〜90%の収率で得た。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 6 5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
2.46g(0.01モル)をクロロホルム10mlに懸濁さ
せ、これにトリエチルアミン5.5ml(0.04モル)
およびトリメチルシリルクロリド2.8ml(0.022モ
ル)を順次添加し、1時間還流下に反応させる。
次いで、これに3,4−メチレンジオキシベンゾ
イルクロリド2.2g(0.012モル)を加え、更に30
分間還流させた後、反応混合物中に氷冷下1N−
塩化水素メタノール溶液10mlを添加する。同温度
で30分間撹拌した後、トリエチルアミンで中和す
る。この反応混合物を濃縮乾固し、得られた残留
物を酢酸エチルに溶解させ、希塩酸、飽和炭素水
素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下
に留去する。得られた残留物に、クロロホルム−
メタノール(20:1)混合液40mlを加える。 不溶物を取すれば、融点133〜135℃を示す結
晶状の3−(3,4−メチレンジオキシベンゾイ
ル)−5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジ
ン3.7g(収率94%)を得る。 Rf値 0.56(展開溶媒;クロロホルム:アセト
ン:メタノール=5:5:1) 実施例 7 5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
2.46g(0.01モル)をクロロホルム10mlに懸濁さ
せ、これにトリエチルアミン5.5ml(0.04モル)
および2−クロロ−4−メチル−1,3,2−ジ
オキサホスホラン3.1g(0.022モル)を順次添加
し、室温下で3時間撹拌しながら反応させる。次
いでこれに、3,4−メチレンジオキシベンゾイ
ルクロリド2.2g(0.012モル)を添加し、更に室
温下で4時間撹拌しながら反応させる。反応終了
後、この反応混合物に氷冷下1N−塩化水素メタ
ノール混合液10mlを添加する。 以下、実施例6と同様に処理すれば、融点133
〜135℃を示す結晶状の3−(3,4−メチレンジ
オキシベンゾイル)−5−フルオロ−2′−デオキ
シ−β−ウリジン3.5g(収率89%)を得る。 実施例 8 5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン2
g(0.00813モル)をクロロホルム10mlに懸濁さ
せ、系内を、窒素置換後、トリメチルシリルクロ
リド2.2ml(0.0175モル)およびトリエチルアミ
ン2.6ml(0.0187モル)を順次添加し、30分間還
流下に反応させる。次に、これにp−アセチルオ
キシベンゾイルクロリド1.78g(0.00894モル)
を加え、15分間還流した後、トリエチルアミン
1.36ml(0.00976モル)を加え、更に1時間還流
させる。この反応液を室温まで冷却した後、メタ
ノール2mlを加えて30分間撹拌する。次いで、こ
れに氷冷下、1N−塩化水素メタノール溶液10ml
を添加し、同温度にて30分間撹拌後、トリエチル
アミンで中和する。この反応混合物を濃縮乾固
し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、希
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。次いで溶媒を減圧下に留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフイー(ワコーゲルC−
200、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=
20:1)で精製し、3−(p−アセチルオキシベ
ンゾイル)−5−フルオロ−2′−デオキシ−β−
ウリジン(無定形晶状)0.373g UV(エタノール)nm λnax204、262 IR(KBr)cm-1:νc=0 1750、1710、1650 Rf値 0.73 (展開溶媒;クロロホルム:アセトン:メタノー
ル=5:5:1) および3−(p−ヒドロキシベンゾイル)−5−フ
ルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン0.639gを
得る。 融点:176〜178℃(酢酸エチルより再結晶) UV(エタノール)nm λnax204、223(sh)、291、
345 IR(KBr)cm-1;ν c=0 1750、1705、1630 Rf値 0.65 (展開溶媒;クロロホルム:アセトン:メタノー
ル=5:5:1) 実施例 9 (a) 3′,5′−ジ−O−アセチル−5−フルオロ−
2′−デオキシ−β−ウリジン3.3g(0.01モル)、
3,4−メチレンジオキシベンゾイルクロリド
2.2g(0.012モル)及び無水塩化メチレン8ml
の混合物に、室温、撹拌下、トリエチルアミン
1.5ml(0.011モル)を滴下し、同温度で約5時
間反応させる。反応終了後、反応液を水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶
媒を減圧下に留去する。得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフイー(シリカゲル、展開溶
媒:クロロホルム)で精製すれば無定形晶状の
3′,5′−ジ−O−アセチル−5−フルオロ−3
−(3,4−メチレンジオキシベンゾイル)−
2′−デオキシ−β−ウリジン4.5g(収率94.5
%)を得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1745、1710、1670 UV(エタノール)nm;λnax206、236、279、
321 Rf値:0.47(展開溶媒;n−ヘキサン:ベンゼ
ン:酢酸エチル=1:1:2) 同様にして縮合反応を行ない、次の表−6に示
す化合物を約85〜98%の収率で得る。 【表】 【表】 (b) 3′,5′−ジ−O−アセチル−5−フルオロ−
3−(3,4−メチレンジオキシベンゾイル)−
2′−デオキシ−β−ウリジン5g(0.011モル)
を、0.04N−塩化水素メタノール溶液50mlに室
温で添加し、同温度で約8時間反応させた後、
溶媒を減圧下に留去する。残留物を酢酸エチル
に溶解させ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に留去する。得
られた残留物に、クロロホルム−メタノール
(20:1)混合液50mlを加え、不溶物を取す
れば、融点133゜〜135℃を示す結晶状の5−フ
ルオロ−3−(3,4−メチレンジオキシベン
ゾイル)−2′−デオキシ−β−ウリジン3.6g
(収率91%)を得る。 (c) 3′,5′−ジ−O−アセチル−5−フルオロ−
3−(3,4−メチレンジオキシベンゾイル)−
2′−デオキシ−β−ウリジン2g(0.004モル)
を、テトラヒドロフラン10ml、メタノール10ml
の混合溶媒に溶解させ、室温撹拌下、トリエチ
ルアミン1mlを加える。約3日間反応させた
後、反応液から溶媒を減圧下に留去し、残留物
を酢酸エチルに溶解させ、希塩酸、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフイー(シリカゲル、展開溶媒;クロ
ロホルム:メタノール=20:1)処理し、溶出
液を減圧下に濃縮する。得られた残留物にクロ
ロホルム−メタノール(20:1)混合液10mlを
加え、不溶物を取すれば、融点133゜〜135℃
を示す結晶状の5−フルオロ−3−(3,4−
メチレンジオキシベンゾイル)−2′−デオキシ
−β−ウリジン0.56g(収率35.5%)を得る。 上述の(b)又は(c)と同様にして、表−6の化合物
をアルコリシスさせて脱ジアセチル化すれば、対
応する表−5および実施例に記載のOH体が約30
〜95%の収率で得られた。尚これらの化合物の物
性は表−5および実施例のものと一致した。 実施例 10 (1) 3′,5′−ジ−O−ジクロロアセチル−5−フ
ルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン4.4g
(0.01モル)、3,4−メチレンジオキシベンゾ
イルクロリド2.0g(0.011モル)を塩化メチレ
ン10mlに懸濁させ、これに室温撹拌下トリエチ
ルアミン1.0g(0.01モル)を滴下する。室温
で5時間反応させた後、水40mlで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭2.0g、シ
リカゲル2.0gを処理し、減圧下に濃縮する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフイー
(シリカゲル、展開溶媒:クロロホルム)で処
理し、得られた油状物にベンゼンおよびn−ヘ
キサンの混合液を加え析出晶を取すれば、融
点122〜124℃を示す白色針状晶の3′,5′−ジ−
O−ジクロロアセチル−5−フルオロ−3−
(3,4−メチレンジオキシベンゾイル)−2′−
デオキシ−β−ウリジン5.2g(収率90%)を
得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1785、1763、1735、
1715、1670 UV(クロロホルム)nm;λnax278、323 Rf値:0.56(展開溶媒:n−ヘキサン:ベンゼ
ン:酢酸エチル=1:1:2) (2) 3,5−ジ−O−ジクロロアセチル−5−フ
ルオロ−3−(3,4−メチレンジオキシベン
ゾイル)−2′−デオキ−β−ウリジン2.9g
(0.005モル)をテトラヒドロフラン10mlに溶解
させ、室温撹拌下にメタノール10mlおよびトリ
エチルアミン0.5mlを添加し、室温下4時間反
応させる。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフイー(シリカ
ゲル、展開溶媒:クロロホルム:メタノール=
20:1)で精製すれば融点133〜135℃を示す結
晶状の5−フルオロ−3−(3,4−メチレン
ジオキシベンゾイル)−2′−デオキシ−β−ウ
リジン1.8g(収率94%)を得る。 実施例 11 (1) 5−フルオロ−3′,5′−ジ−O−トリクロロ
アセチル−2′−デオキシ−β−ウリジン5.2g
(0.01モル)、3,4−メチレンジオキシベンゾ
イルクロリド2.0g(0.011モル)を実施例10−
(1)と同様に反応させ、処理すれば177〜178℃を
示す白色針状晶の5−フルオロ−3−(3,4
−メチレンジオキシベンゾイル)−3′,5′−ジ
−O−トリクロロアセチル−2′−デオキシ−β
−ウリジン6.0g(収率91%)を得る。 IR(KBr)cm-1;νC=O 1775、1760、1730、
1710、1670 UV(クロロホルム)nm;λnax323、278 Rf値:0.60(展開溶媒;n−ヘキサン:ベンゼ
ン:酢酸エチル=1:1:2) (2) 5−フルオロ−3−(3,4−メチレンジオ
キシベンゾイル)−3′,5′−ジ−O−トリクロ
ロアセチル−2′−デオキシ−β−ウリジン3.3
g(0.005モル)とメタノールを実施例10−(2)
と同様に反応させ、処理すれば融点133〜135℃
を示す5−フルオロ−3−(3,4−メチレン
ジオキシベンゾイル)−2′−デオキシ−β−ウ
リジン1.9g(収率96%)を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中、R1はアシル基を;R2及びR3は同一又は
異なつて保護基を有するかもしくは有しないヒド
ロキシル基を示す〕 で表わされる5−フルオロ−2′−デオキシ−β−
ウリジン誘導体。 2 R1が置換基を有するかもしくは有しないア
ロイル又は複素環式カルボニル基である特許請求
の範囲第1項記載の5−フルオロ−2′−デオキシ
−β−ウリジン誘導体。 3 R1が置換基を有するかもしくは有しないベ
ンゾイル、メチレンジオキシベンゾイル、フロイ
ル、テノイル、チアゾリルカルボニル、オキサゾ
リルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル又
はニコチノイル基である特許請求の範囲第2項記
載の5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
誘導体。 4 R1が置換基を有するかもしくは有しないベ
ンゾイル基、又は3,4−メチレンジオキシベン
ゾイル基である特許請求の範囲第1項記載の5−
フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン誘導体。 5 R1がハロゲン原子又はハロゲノアセチルア
ミノ基で置換されたベンゾイル基である特許請求
の範囲第4項記載の5−フルオロ−2′−デオキシ
−β−ウリジン誘導体。 6 R1がフツ素原子又はクロロアセチルアミノ
基で置換されたベンゾイル基である特許請求の範
囲第5項記載の5−フルオロ−2′−デオキシ−β
−ウリジン誘導体。 7 R1が3,4−メチレンジオキシベンゾイル
基である特許請求の範囲第4項記載の5−フルオ
ロ−2′−デオキシ−β−ウリジン誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58030947A JPS58185522A (ja) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | 新規な5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58030947A JPS58185522A (ja) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | 新規な5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン誘導体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53069383A Division JPS5924999B2 (ja) | 1978-06-10 | 1978-06-10 | 新規な5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン誘導体の製造法 |
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JPS58185522A JPS58185522A (ja) | 1983-10-29 |
JPS6345679B2 true JPS6345679B2 (ja) | 1988-09-12 |
Family
ID=12317865
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP58030947A Granted JPS58185522A (ja) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | 新規な5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
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JP (1) | JPS58185522A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2058073T3 (es) * | 1986-04-30 | 1994-11-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivados de 5-fluorouracilo. |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5137452B1 (ja) * | 1967-10-21 | 1976-10-15 | ||
JPS609285Y2 (ja) * | 1980-11-13 | 1985-04-03 | 神鋼鋼線工業株式会社 | Pc鋼材の中間定着具 |
-
1983
- 1983-02-28 JP JP58030947A patent/JPS58185522A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
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JPS58185522A (ja) | 1983-10-29 |
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