JPS58185522A - 新規な５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発曲目、一般式 〔式中、ＲＩＦｉアシル−ＩｆＳを暮Ｒ１及びＲ１は同
−父は異なって沫護唾τ令するがもしくｄ有しないヒド
ロキシル暴を示す〕 で衣わされる耕規な５−フルオロ−２−デオキシ−β−
ウリジン−導体に関する。

従米市威されている制癌剤Ｆｉ、制瘤制用作用感性のい
ずれの点においても問題がおり１％に投与後白血球戴少
、血小板減少、脱毛、骨髄抑制、悪心嘔吐、下痢等の症
状を鋳発し、臨床上問題とされている。

これに対して、５−フルオロ−２１−デオキシ−Ｉ−ウ
リゾン（通称ＦＵＤＲ）は、試験管内（ｉν５ｔｒｏ）
においては制−ｔト用が強く、かつ低毒性でめることが
既に知られている。　（０，Ｈ４ｄｍＬ−ｂｔｒｒｇｍ
ｒ　　ａｔ、ａｌ、Ｆｒｏｍ、　Ｂｏｇ、　　Ｅｚｐ、
　　Ｂｉｏｌ。

Ｍａｄ、、９７，４７０（１９１Ｍ１））。

しかし、生捧内（ｉｓ　ｖｉｖｅ）では持続性がなく（
弗’ＧＪ＄１が早い）、ヌクレオチドホスホリラーゼに
より容易に分解され、５−フルオロウラシルとなってし
まい（（ｉ、　　Ｄ、Ｂｉｒｎｉｍ、　Ｂｉｏｃｈｍｗ
ｈ。

Ｂｉｏｐｈｙａ、’　Ａｃｔｄ、　、　７６　、３１５
　（１９６３）　）Ｌｉｔ）　ｔｕＩ式Ｇ　’ＢＥ　Ｏ
代＠ｔ　４Ａ抗０１７１”　Ｕ　Ｄ　Ｒノｔ、ｔ　両力
ｍ　ｔ４　サれなく７．ｒるという欠点がある。また、
ノＩｇｉｄｍｌ−ｂｍｒｇａｒ　等、ｉｊ、　３　’−
及びｓ　’−４ａＬの化′：ｆニー仙飾を付なっている
が、有用な化合物は兄出さオしていない。

このような状況下にあって本弁明省尋は、生俸ビ」で動
糟ｆ＃：＋４４が独く、低毒牡である等のレナ１．た性
質を有する化合物を見出すべく貌意研光した粕釆。

養外ｒＣもピリミノン壌の３−　Ａ／　５ｑ會アシル化
した化合物が好渣しい性質を有することを知り１本究明
を兄取するに王った。

次に、奉賀、馴化８切について一説する。−１ノ式（１
）中のＪ＜’ｄ、アシル基を示し、具体的ＶＣは。

たトエハベンゾイル％　３．４−メナレンＪＪｙ：Ａ°
キシベンゾイル又はナフトイル等のアロイル革基アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、イソグチリル
、インバレリル、ピパロイル、・ダルイトイル又ｄステ
アロイル轡のアルカノイル基墨テノイル、フロイル、チ
アゾリルカル−ニル、オキサシリルカルｌニル、イソオ
キサシリルカル−ニル又はニコチノイル等の複本壌弐カ
ルｌニル基；アクリ訪イル又はクロトノイル等のアルケ
ノイル基が挙けられ、そしてこれらは、たとえばフッ基
。

噛嵩、芙案又ＩＩｉヨウ本のノ・ロｒ７原子嘉ヒドロキ
シル蟇」ニド■基ｉシアノ基１ア電ノ基喜カルメキシル
４！ホルｉル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ア
クリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、ナフトイル、
フロイル又はテノイル寺のアシル基及びそのノ・ａｒｙ
ｒｔｍ体募アセチルオキシ。

ｌロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、アクリロイルオ
Φシ、ベンゾイルオキシ、す７トイルオキシ、フロイル
オキシ又はテノイルオキシ等のアシルオキシ基及びその
ノｓ０ｒン＋ｍ挾淳蟇アセチルアオノ又ｉｔプロピオニ
ルアミノ等のアシルアミノ槙茂ひそのハロｒンｔ１ｉｐ
体嘉メチル、エチル、プロピル父はブチル寺のアルキル
基及びイーのハロダン血侠体；メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、グトキ７．ペントキシ、又はオクチルオキシ
等のアルコキシ々、及びそのハロダン筐侠体；フェニル
父はナフチル寺のアリール基及びそのハロｒンＫｍ体；
フリル又はチェニル等の複素壊式基及びそのハロｒン１
←ｊ侠１１＝Ｎなどの［は侠基で１つ以上１自侠されて
いてもよい。

また％Ｒ１及びＲ１の林−港を１するヒドロキシル請の
保１基としては、プことえば通常ヒドロキンルー）んの
沫、ｃ４嬶として用いられている沫膜層、具Ｋ　的＋（
ｋまアセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチ
リル、インブチリル、ｓｅｅ、−ブチリ”又１ｄｔｍｒ
ｔ、−ブチリル等のアルカノイルＭｌメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プローキシカルブニル又はイ
ソデロポキシカルメニル婢のアルコキシカルざニル基番
アセチルオキシメチル力ルゲニル、プロピオニルオキシ
メチルカルｌニル、アセチルオキシエチルカルＩニル、
α−（アセチルオキシ）プロピオニル又けβ−（プロピ
オニルオキシ）プロピオニル等のアシルオキシアシル−
ｊｈｓｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メチルペンソイル、
ｐ−ニド四ベンゾイル又Ｆｉｍ＊ｐ−ｙニトロベンゾイ
ル等のｔｉｌｔｓ基を有するアロイル基纂クロロアセチ
ル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フルオロ
アセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル
、ブロモアセチル、Ｖブロモアセチル、トリノロモアセ
チル、ヨードアセチル、ν目−ドアセチル、トリヨード
アセチル等の七ノー、ジー又はトリハロピノアルカノイ
ル承等が挙げられる。

上述した本発明化曾切のうち、好ましいものの一別とし
ては、Ｒ１がＺツ素原子又はクロロアセナルアミノ示で
ｍ　ＷＡ　ｉれたベンゾイルも、又ｔま３１４−メチレ
ンツオキシベンゾイル端Ａである化６１勿が争けらｉｌ
る。

仄に本発明１ヒ合＆の製造法についてｔｉｋ明する。

本９ｒ明化８砺は、 一般式 〔式中−８４及びＲＩは保護壱を有するヒドロキシル基
を示す〕 で次わされる化合物と。

一般式 ％式％（） 〔式中、　／ｌ”　ｔｆ前記し′ｆｃ意味を有する〕で
衣わされる化合物の反応注綽導体を塩基の存在下又は不
存在下で反応させるが、又は次いでアルコリシスを行な
いヒドロキシル基の保ａ革を脱離させることによって製
造される。

ここで、一般式（Ｉ）におけるＲ４及びＲＩの保−基を
有するヒドロキシル竺の珠−幕は、一般式（１）におけ
るＲ聰及びＲ１のものと同じ−のを示すが　Ｈａ及びＲ
８がヒドロキシル基である化合物を得る場合け、７（４
及び／Ｕの保護基を有するヒドロキシル基の保−基Ｆｉ
電子吸引性奉を有する活性珠鏝基、Ａ体的にはｐ−ニト
ロベンゾイル又Ｆｉｍ　、　ｐ−ジニトロベンゾイル叫
のＷ挾されたベンゾイル基膠クロロアセチル、ジクロロ
アセチル、トリクロロアセチル、フルオロアセチル。

ソフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、グロモア
セチル、シ１０モアセチル、トリノロモアセチル、ヨー
ドアセチル、ショート０アセチル又はトリヨードアセチ
ル等のモノ−、ソー父ｄトＩＪ　／％ロケ゛ノアルカノ
イル４％の陵用が好ましい。

筐た。−り式（ＩＩ）において、Ｒ１に一１ｍ１したも
のと回じアシル紮を示し１反応訪尋体としてヲｔ。

市ハロｒン化吻、酸アジド％ばシアニド、混Ｖ無水吻、
砧髄ニスナル又１よ（舌性酸アミド等が早けらｔｌ、用
いる反応仕＋ｌＪ導庫ＶＣよっては、４社アルカリ、炭
酸アルカリ、酢酸アルカリ、トリエチルアｉン、トリメ
チルアミン、トリブチルアミン、ピリジン又１ｄＮ−メ
チルモルホリン等の焦憎又は有機塩承知全添加してもよ
い、符に、歌−化物、ぼ果化物等の歎）・ロダン化物と
トリエチルアミンの開用が好ましい。

次に、製造法の実施幅様を心明する。

一般式（１）で衣わされる化せ切を、メ応に不γ占１１
な俗縁、たとえばアセトン、テトラヒドロ７ラン、ゾオ
キサン、アセトニトリル、Ｖメチルホルムア２ド、ジエ
チルエーテル、ゾイソグロビルエーテル、ベンゼン、ト
ルエン、ｔ／ｐクロロエタン。

塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、メチルエチ
ルケトン等の１棟又は２棟以上の混曾浴媒に＃！解又は
ｍ濁し、一般式（厘）で衣わされる化合物の反応注錦導
体を、−５０〜１００℃好ましくＦ１室温ないし加温下
に、塩基の存在下又は不存在下反応させる。この反応は
１通常１分から２４時間である。

筐た。Ｒ１及びＢａがヒドロキシル基である化合嚇會得
る［Ｆｉ、上記反応終了域、常法に従ってアルコリシス
を行ないヒドロキシル基の保護基を脱離させればよい、
その−例としては、たとえばトリメチルアずン、ト、リ
エチルア７ン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等の有愼塙承を触媒として、メタノール、
エタノール。

グロ・にノール又はイソデロノｃノール寺のアルコール
類を用いるアルコリシスがψげらｌしるが　１４及びＲ
ｓの保護されたヒドロキシル漬の律ｄ壌の４ｉ１１知Ｖ
（より適宜最１１！ｉ呆件が選択される。このアルコリ
シスは、前記反応にに１．枕して、又は生ムに物を早岨
侯何なって本よく、上記アシル化反応ｔ＝ｉ媒のｌ梱又
は２禰以上の混せ俗縁中、又はアルコール中でｆＴなっ
てもよい。

アルコリシスの反応１よ、−収に５分〜１２時間何なわ
れる０本発明の目的化合物は通常の子板。

たとえば浴妹抽出等の化写ＩＪ’Ｊ分岨確製十ｋを用い
て早−採取される。

次に１本発明のべべ重化付物の榮理効米及び悠注４任に
ついて説明する。

１、　エールリッヒ向型帽瘍仰制実験 （α）夫験力法 エールリッヒ腹水涌細側３Ｘ１０＠個をｄｄＹ糸マウマ
ウス週令、畠、一群８匹）右凰躾部皮下に機種した。

蝋樵２４時間後から１日１回連続７回、５−ＨＣ０６０
にツコール商品）ＫＩＩｋ！１滴又はｆｔ４解させた条
物を、また対照には同量の５饅ＨＣＯ６０にツコール藺
品）を各々腹腔内に投与した。依橿後１４日目に腫瘍を
摘出しｔｉｉｔを測定した。架審投与群と対照群の平均
重重の比（Ｔ／Ｃ）を求Ｂ （＆）実験方法 エールリッヒ腹水瘉細胞３Ｘ１Ｇ’個をｄｄＹ糸マウマ
ウス週令、畠、一群８匹）酸膜部皮下に接種した。僧橿
６日目から１日１回連続１０回。

αｓ％ＣＭＣに懸涌又Ｆｉ俗解させた集音を、又対照に
Ｆｉ−重のαＳ憾ＣＭＣを谷々経口投与した。

惜柚恢２１日目に一癖を摘出し車量を街ＩＪボした。

桑＠投与群と対照群の平均重置の比（ＴｉＣ）を求めた
。

衣−１−（ｉ） （６）　　実験方法 エールリッヒ腹水瘤細胞３Ｘ１０＠個／匹をｄｄＹ糸マ
ウマウス週令、ａ、一群８匹）の右賦蕗怖皮下に砿檀し
た。壕へ２４時間伎から１８１回４絖７回０２５優ＣＭ
Ｃ（、Ｘ維系グリコール咳ナトリウム２ヤマセル曲品）
水浴液に幣涌させた栄−を、又対照群には同〆の０．２
ｈｆｂＣＭＣ水浴液會それぞれ駐ロゾンデを用いて投与
した。１４日１ロ、４瘍を摘出し、その電源°を測足し
薬物投与群と対照群との平均嘩瘍電蓋の比（ＴｉＣ）を
求めた。また１４日間の体重変化も画定した。

２　ザルコーｖｔｓｏ抑制試験 実験方法 ザルコーマ１８０勅細胞３Ｘ１０”個をｄｄＹ糸マウマ
ウス遍令、畠、一群８匹）右鼠紐部皮下に接種した。接
ａ１２４時間恢から１日１回連続７回、１Ｇ−ポリエチ
レンダリコール＃ＩＣ＃４解させた薬物を、又対照［ｔ
ｆ同電の１０１４リエチレンダリコールを各々静脈内投
与した。接橿後ｌＯ日目に平均＃ｊｉ瘍電量を求め、Ｔ
／Ｃ■値を求めた。

表−意 （ａ）　　試験化合物を、α２５嘩ＣＭＣ水ｂｓ敵にム
陶すせ、５ＬＣ−ｄｄＹ糸−ｑｆｙｘ（５ｎ令、ｉｓ、
　一群６匹）に腹腔内投与した。その俊、３−１ｉｄに
わたって死亡の有無を調べた。その結果、化合物上！、
１１．１３及び１８ｕいずれもｔ、ｏｏｏｑ／ｋＩ？投
与皺で死亡例がなかった。

（ｂ）試験化付物を、α２５％ＣＡｉＣ水浴敵に懸１さ
せ、５ＬＣ−ｄｄＹ禾マウマウスｆｌ令、♂、一群６匹
）に社口投与した。その後、３週間にわたって死亡の有
無をｌべ、ＬＤ■値を求めた。

以上の結果から明らかな如く１本発明化合ｗＦｉ。

優れえ制癌作用を有しており、また低毒性であることが
ｍｗ４される。

本発明化合一であるＳ−フルオａ−＠　＃−デオキシー
β−ウｙｙン鋳導体を含有する制癌剤は１通ｔａ用通れ
る剤形、たとえば１錠剤、カプセル剤。

シロップ剤、注射剤又は点墳剤の形に常法により調整し
、経口又は非蛙口的雌路で投与することができ、投与量
は一般［成人で１日当９（αｌａｗ／ｋｌ　〜８００ｑ
／１＃）Ｘｌｉｌａｌ　〜・圓であるが、症状の違いＫ
よに投与量及び投与回数＃′ｉ適宜適宜古史る。

次に、実施例を挙けて本発明を説明する。

実ｍＮ　Ｌ （ａ）　　ｌ’、　Ｓ’−Ｖ−０−ｐ　＊　ｏ７−ｋｆ
シル−！ａ　−フルオロ−８′−デオキシ−β−ウリジ
ン８Ｊｉｌ、ｐ−クロ日安息査酸クーリドＬ１５―及び
無水塩化メチレン７、５　Ｍの混合物に、室温攪拌下ト
リエチルアミン１１５ｍｊを滴下する。室温で約５時間
反応させた・友、水２０−、飽和電炭酸ソーメ水ｌｅｄ
及び水２０１の順で洗浄する。更に、無水４Ａ酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、カラムクロマト
グラフィー（シリカｒル、展開＃！媒纂クロロホルム）
で精製すれば、無足形晶状の３−ｐ−クロロベンゾイル
−ｓ　＃、　ｓ　Ｉ−ノーＯ−クロロアセチルー５−フ
ルオロ−２−デオキシ−β−ウリジン１４ｇ（収率９５
嘔）を得る。

ＪＲ（ＫＢｒ）ｗｓ　　　ｓ　　ｙａ＝０　１　７８０
　、　１　７５０Ｃａｋ’）、１７１！Ｓ、１６７０ （＆）　　（ａ）で得た３−ｐ−クロロベンゾイル−３
′。

５′−レーＯ−クロロアセチルー５−フルオロ−２′−
チオキン−β−ウリＶｙ＆４１／をテトラヒドロフラン
１ＯＷＬｔに俗解させ、メタノール１０Ｍ１を加え、至
温攪拌下トリエチルアインα５−を加える。

約１時間反応させた彼１反応液を減圧下に＃動し。

カラムクロマトダラフィ−（シリカｒル、展開溶ａｌｌ
クロロホルム富メタノール−２０１１）処理し、＃出液
を減圧下に濃縮し、得られた残留物に酢酸エチルを少置
加えると、融点１５２〜１１Ｓ１℃を示す結晶状０３−
ｐ−クロロベンゾイル−５−フルオロ−怠′−デオキシ
ーβ−ウリＶ７１．．’１ｌ（１４５１９４％）ｔ−得
る。

１　Ｒ（ＫＢｒ）ａｔ”　　ｌ　ｙ　ａ−０１’Ｉ　４
０．１７Ｇ＋５、４１８６ ＵＶ（ｘｐ）−ル）ｍｓ＋ａ　　λ−、、２ｍｋＲｆ値
α７　Ｇ　（展ｅａｆｉ４媒畠酢嫉エチル寥ゼ＃ＩＲ１
水＝６１５＠Ｍｔ！り 実施１１１ −）　易’、ｓ’−ｖ−ｏ−クロロアセチル−５−フル
オロ−２′−デオキシ−β−ウリｅンａｉ、ｐ−フルオ
■安急香鹸クりリドＬ７３Ｎ及び無水塩化メチレン７、
５　ｍｌの混合物に、室温攪拌下トリエチルアミン１．
　Ｉ　Ｂ　＋１１１６を加える。室温で約４時間反応さ
せた後、実施例１の（ａ）と同様に処理すれば１分所点
２２５〜２３５℃を示す無足形晶状の３−ｐ−フルオロ
ベンソイル−ｓｌ、ｓｌ−ジー〇−クロロアセチルー５
−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリノン表１ｇ（収
率９ｇ％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）５”　　８１　＃＝０　１７３５゜１７
０５．１６６０ ＵＶ（ｘタノーＪ／　）　％　Ｂ　　λ　　　２５６ａ
ｚ Ｒｆｆｉα６Ｂ（Ｍ開ｇｉｌｔｓ−ヘキサン茸ベンゼン
富酢酸エチル−１ｇ　１．１２　） （６）　　上記（ａ）で得られた３−７１−フルオロベ
ンゾイル−３’、　５’−Ｎ−０−り’ａ　０７　セｆ
　ｋ　−５−フルオロ−２１−デオキシニβ−ウリヅン
ｔｔｙを。

テトラヒドロフラン１０１及びメタノールｌｏｍｊの混
合浴媒に溶解させ、トリエチルアミン０．５１１ｊを加
え、室温下４時間反応させる。その後、実施ｌＴ１１１
の（＆）と−機に処理すれば、融点１３０〜１３３℃を
示す白色結晶状の３−ｐ−フルオロベンゾイル−暴−フ
ルオロー怠′−デオキシーβ−ウリシンｚｓａ＆（収率
８８ｓ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）（”　　Ｉ　　ｙ　　ｅｚｏ　　　１　
　？　　４　Ｉｓ、　　１７０５゜ｔ６＠０（ａｋ）、
１６４０ ＵＶＣエタノール）％幌　λ　　　２０８゜ａｇ 　ｉ　ｉ Ｒｆ値（Ｌ’１８（展Ｎ１１１１ｔｌ＆を酢酸エチル言
ギｉｔ水＝ｌｉｌｉ＋１１） 実施何重 （ａ）　　！’、　！Ｉ’−＊ｍＯ−りｏｏアセチル−
５−フルオロ−２−デオキシ−β−ウリジンａｙ、ｐ−
クロロアセチルア２ノ安息香酸クロリド２１ｇ及び無水
塩化メチレン７．１１の混合ｇＩＪに、室温攪拌下、ト
リエチルアずンＬｌｉｌｌｌｊを徹下し約４時間反応さ
せる０次に減圧下に溶媒を餉去し、残留りをＩＰ緻エチ
ルに溶解させた仮、実施列ｌの（Ｑ）と同様に処理すれ
ば、融点１８３〜１８４℃を示す３−ｐ−りＥ７ｃｌア
セチルアミノベンゾイル−ａ　１．　ｓ　＃−−、ｙ−
ｏ−ｐロロアセチルー５−フルオロ−２′−デオキシ−
β−ウリジンλ９５Ｉ！（収率９０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｗ’　　ｔ　ｗ　ｅ＝ｏ　　ｔ　７４０
．１７１０゜６６０ ＵＶ（エタノール）％嘱　λ　　３００鰭Ｌａ！ Ｒ／値０．４　ａ　（ＭＩＭ溶ｍｓ　ｎ−ヘキサン冨ベ
ンゼンＩ昨酸エチル＝ｌ＄１！２） （６）　　上記（α）で得た３−ｐ−クロロアセチルア
ミノベンゾイル−３’、り’−Ｎ−０−クロロアセチル
ー５−フルオロ−２−デオキシ−β−ウリジン１９５ｇ
を、テトラヒドロフラン１０１１ｊ及びメタノール１０
１１４の混合浴媒に靜屏させ、室温攪拌下。

トリエチルアｆｙ（ＬｌｓＪを加え、約４時間反応させ
る。その後、実施例１の（＆）と同様に処理（ただシ、
カラムクロマトダラフイ一の展開溶媒はクロロネルム富
メタノール＝ｌｏｔｔ）すれば、融点ｌ１ｌ−１３丁℃
を示すａ−ｐ−クロロアセチルア建ノペｙシイルー５−
フルオｌ−雪′−デオキシ−１１，ｆｉｓ）ｔ）７１Ｎ
ｍＩＣ収率畠０．　ｍ　ｌ！　）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）−富ｙ　ｔｔｗ＠　　１７１！ｉ、１７
００（ａｋ）、１８５０ ＵＶ（ｘタノール）ｓｍ　　λ、、ａ　ｓ　２　Ｑ　Ｉ
　＊　Ｒｉ４３　ｈ０１ Ｒｆ値α・ｌ（展Ｍ＋ＩＨ１ｌ　を酢酸エチルーギ酸諺
水；＝宜　６　膳１　婁　１ｌｌ） 実施ｆ＠表 ←）　　ｓ　Ｉ、　ｓ　Ｉ−ジーＯ−り四ロアセチルー
２−フルオａ−８−デオキシ−β−ウリジン３１．ｐ−
Ｖメチルアミノ安息香酸クロリド１．ＴＩ及び無水塩化
メチレン７．５１の混合Ｔ！ｔＪに、室温攪拌下トリエ
チルアミン１．１５−を部下する。蔓温で約５時間反応
させた後、水２０１１ｊ、飽和嶽炭酸ソーメ水２０―及
び水２Ｑ＊ｌの順で洗浄する。（に、黒水硫はナトリウ
ムで乾燥埃、溶媒を減圧下に留太し、カラムクロマトグ
ラフィー（シリカｒル、展開浴媒１クロロホルム）で精
製すれば、無足形晶状の３−ｐ−ジメチルアミノベンゾ
イル−ａ　１．　ｓ　Ｉ−シーｏ−クロロアセチル−５
−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン龜８１１（
収率９３％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ’）ｄ”　　！　ｌ　Ｃ＝０　１７２５．
１６８０゜ｌ　６５５ （６）　　（Ｑ）で得た３−ｐ−ジメチルアミノベンゾ
イル−３′、５＃−ノー〇−クロロアセチルー５−フル
オロ−２′−デオキシ−β−ウリノンａ８Ｉをテトラヒ
ドロフランｌＱ＋ｊ［％解させ、メタノール１０ｍ１Ｊ
を〃ｕえ両温攪拌下トリエチルアミンα５―を加える。

約１時間反応させｆＣＣ後文反応液減圧下ｉｃＩＩｍし
、カラムクロマトグラフィー（シリカｒＡ−％展開［１
１クロロホルム層メタノール＝２０１１）処理し、溶出
液を減圧下にａ１１編し、得られた残留−に酢酸エチル
を少を加えると、融点Ｉｌｌ〜１６４℃を示す結晶状の
３−３）−１／メチルアンノペンゾイル−５−フルオロ
−２−デオキシ−β−ウリｙＶ　Ｌ　ｍ　＃　（収率９
！慢）を得る。

ＩＲ（ＫＨｒ）ｅｔ”　　ｓ　　ｙ　　ａ＝０　　１　
’ｒ　２　Ｇ、　１＠１ｌｉ（ａｋ’Ｊ、１６８Ｇ、ｌ
Ｉ＆１ ｔｔｖｃエタノール）ｓｗ　λ、、、、１ｌｌ）４，２
５０゜２１４．３１０ Ｈｆ値ａ６４（展ｍｓ媒Ｓ酢酸エチル雪ギ鹸ｌ水＝６５
ｓｓｒｌＳ） 実施例４ （−）実施例１のに）と同様圧して縮合反応を行ない０
次の微−４に示す化合物を約８５〜１００１１の収率で
得た。

ＯＣＯＣＲ１Ｃ１ （＆）実施例１０体）と同様にして、ヒドロキシル基の
保−基を脱離させ１次の表−５に示す化合物ｔ−８５〜
９０優の虹率で得た。

実施倒置 ５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリゾ／２４・Ｉ
Ｉ（α０１モル）ヲクロロホルムｌＱｄに製部させ、こ
れにトリエチルアミン＆５１ｄ（０，０４モル）オよび
トリメチルシリルクロリド１ｌｉｓｕ（α０２２モル）
を順次添加し、１時間還流下に反応させる。仄いで、こ
れに３．４−メチレンツオキシベンゾイルクロリド２．
２１α０１２モル）を加え、史に８・分間還流させた後
１反応混合物中ＶＣ氷Ｍｒ下Ｉ　Ｎ−塩化水素メタノー
ル＋ｌＦ’［１ｏｗｔｔ−添加する。同温度で３０分間
攪拌した後、トリエチルアミンで中和する。この反応混
合物を濃縮乾固し、祷られた残留吻を酢酸エチルに溶解
させ。

希塩酸、飽和炭素水素す）　＋７ウム水浴猷および水で
順次洗浄した九無水健酸マグネシウムで乾燥させ１ｍ＾
を減圧下に冑去する。得られた残留物に、りｃＩｃＸホ
ルム−メタノール（２０１１）ｒＪｔ合ｉ焚　４Ｑｒｍ
ｔ　を　ノノロえ　る。

不府物をυｊ取すれば、ｐＨ！ｉ１点１３３〜１３６℃
をボス結晶状の３−（３，４−メチレンジ−オギシペン
ゾイル）−５−フルオロ−２′−デオギシーβ−ウリジ
ンａ７Ｊｌｃ収￥９４ｓ）を得る。

Ｒｆ値０．５６（展開溶媒８クロロホルム２アセトン雪
メタノール＝５１５窓ｌ） 実施例７゜ ５−フルオロ−２１−デオキシ−β−ウリジン２４６．
９（０，０１モル）をりＯＯホＡ／　Ａ　１０　ｍｌ　
Ｋ憩涌すせ、これにトリエチルアミン５．５　Ｍ　（０
，０４モル）および２−クロロ−４−メチル−１，３゜
２−ソオギサホスホラン＆ｌｌ１（０，０１２モル）Ｊ
ｋＩＩＡ次硝加し、室温下で３時間Ｉｊｔ拌しながら反
ふらさせる１次いでこれに、３，４−メチレンツオキシ
ベンゾイルクロリドＺ２／（０，Ｑ１２七ル）全６１Ｓ
、力口し、史に４温下で４時間撹拌しながら反応させる
０反応終了後、この反応混曾吻に氷と６下ＩＮ−塩化水
拭メタノールｌ托台液１０Ｍを添加する。

以下、実施例６と同様に処理すれば、融点１３３〜１３
５℃を示す結晶状の３−（３，４−メチレンジオキシベ
ンゾイル）−５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリ
ｔ／７：１５１１（収率８１１（）を得る。

実施例１ ５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン２Ｎ（（
１００８１３モル）をクロロホルム１０１にＳ鵠させ、
系内金、窒：ＩＡｌｔ換後、トリメチルシリルクロリｙ
ｚ２ＩＩｊ（１０１７５モル）およびトリエチルアミン
’ｌ＠ＭＪ（α０１８７モル）を順次添加し、３０分関
ＲＫ下に反応させる０次に、これＹｐ−アセチルオキシ
ベンゾイルクロリド１．７８Ｎ（α００８９４モル）を
加え、１５分間還匪した虜、トリエチルアンンＬ３６シ
（α００９７６モル）會υ１１え、史しこ１時間・を冗
させる。この反応欣倉￥錨までＦｓｉノ、１ｊシたｆン
、メタノール２μケＩＪ口えて３０分ｍ１９件する０次
いで、こｉＬに水ｃｄ下、　　ｌＮ−環化水系メタノー
ルｆ１ダ欣１ＯＩＩＩｔを備力直１し１回一度ｉｃで３
（１間攪拌後、トリエチルアミンで中和する。この反応
１．４合物を磯輔（固し、１ツナられた残Ｉａ（匈牙σ
１；叡エチルにｍ解させ、希喘１×、蘭和戻嘔水素ナト
リウム水浴液および水で、１次／＆ｆｌｊしたｋ。

無水１ｕｉ＋：ばマグネシウムで乾保する。久いで曲縁
を賦圧下に忙去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーｒルＣ−２ｏｏ、展開Ｉｔ　ｉ媒蟇ク
ロロホルム：メタノール＝２ｏｔｉで祠製し。

３−（ｐ−アセチルλキシベンゾイル）−５−フルオロ
−２′−デオキシ−β−ウリジン（無定形晶状）　０．
３　？　３．９ ＵＶ（ｘり／−ル）ｖｚｍ　　λ　　２０４．２６２ａ
ｚ ＩＮ（八Ｈｒ）ｃｉ’　　ｌｖ　　ｃ＝０　１　？　５
０％　１７１０゜１６５０ Ｒｆ値　α丁３ （展開耐媒暮りロロホルム！アセトン冨メタノール＝　
５　ｚ　５　富　ｌ　） お工び３−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）−５−フルオ
ロ−２１−デオキシ−β−ウリジン０．６３９９を侍る
。

Φ点１１７６〜１７８℃←酢ぼエチルより貴柘ａｔＳ　
）ＵＶＣエタノール）％溝　λＷａｚ””、２２３（ａ
Ａ）、ｉ！９１．：１４＆ １Ｎ（ＫＢｒ）♂　Ｉｙ　　Ｃｘ−０ｔ’ｒｓｏ、ｔ’
ｒｏｓ。

１！１３０ Ｒｆｉ亀０．６５ ＣｊｌｈＭｍｌクロロホルムｔア七トン＄メタノール＝
　５　ｔ　５　ｓ　１　） 第１頁の続き ・７２・発　明　者　寺島信雄 富山市下奥井１−６−２５ １．７２発　明　者　児玉寛 富山市清水町６−３−１５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 〔式中、７７１はアシル基を！Ｒ１及び８１は同−又は
   兵なって抹諌丞を壱するかもしくけ有しないヒドロキシ
   ル基を示ス〕 で衣わされる５−フルオロ−２２−デオギシーβ−ウリ
   ヅン鱒尋捧。 ＋２＋　　／＜１が直偵泰を有するη・もしくは制しｌ
   いアロイル又は複素環武力Ｌメニル基である特許請求の
   範囲第（１）項記載の５−フルオロ−２′−デオキシ−
   β−ウリジン酵尋体。 ＋３＋　　Ｍ”がｆｌ［Ｌ基を有するかもしくけ有しな
   いベンゾイル、メチレンレオキシベンゾイル、フロイル
   、テノイル、チアゾリルカルｌニル、オキサシリルカル
   ざニル、イソオキサゾリルカル〆ニル又はニコチノイル
   基である特許請求の範囲第（２）項記載の５−フルオロ
   −２′−デオキシ−β−ウリソン四導体。 ＋４＋　　１が直換基奢有するかもしくは有しないペン
   ／４ル泰、又Ｉｆｉａ　、　４−メチレンジオキシベン
   ゾイル基である特許請求の範囲第１１）項記載の５−フ
   ルオロ−２′−デオキシ−β−ウリＶン誘導体。 ＋５１　　Ｒ１がハロビン恩子又はハロｒノアセチルア
   ｉノ羞でｉｌｌ余されたベンゾイル基である特許請求の
   ｌ１１ｇ囲纂（４）項記載の５−フルオロ−２′−デオ
   キ７−β−ウリソン峙導体。 （６＋　　／＜’がフッ素原子又はクロロアセチルアｉ
   ）丞で直情されたベンゾイル基である→０請求のψ（ジ
   囲第（５）用１載の５−フルオロ−２′−デオキシ−β
   −ウリジンａＳ導棒。 （７）　Ｈ’が３．４−メチレンツオキシベンゾイル基
   でめる。合計請求の乾囲記（４）項記載のシーフルオロ
   −２’−デオキシ−β−ウリヅン訪尋体。