CN108864192A - 功能改性的寡核苷酸及其亚单元 - Google Patents

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贡纳·J·汉森
德怀特·D·怀勒
蔡宝忠
周明
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SA Leputa Medical Co
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Abstract

提供了包含修饰的亚基间连接和/或修饰的3’端和/或5’端基团的功能改性的寡核苷酸类似物。本公开的化合物可用于治疗疾病，其中抑制蛋白表达或校正异常mRNA剪接产物产生了有益的疗效。

Description

功能改性的寡核苷酸及其亚单元
本申请为申请日为2012年11月15日、发明名称为“功能改性的寡核苷酸及其亚单元”的第201280066138.0号中国发明专利申请的分案申请。
关于序列表的申明
与本申请相关的序列表以文本格式提供，代替纸质拷贝，并在此通过引用并入说明书中。含有序列表的文本文档的名称为120178_498WO_SEQUENCE_LISTING.txt。该文本文档约13KB，于2012年11月15日生成，并通过EFS-web经电子递交。
发明背景
技术领域
本发明总体涉及可用作反义化合物的寡核苷酸化合物(寡聚物)，且更具体地，涉及包含修饰的亚单元间连接和/或末端基团的寡聚化合物，以及此类寡聚化合物在反义应用中的用途。
相关领域的描述
反义寡聚物通常设计为以序列特异性方式结合DNA或RNA区，并改变致病蛋白的表达。成功实施反义疗法的要求包括(a)体内稳定性，(b)足够的膜通透性和细胞摄取，及(c)结合亲和力和序列特异性的良好平衡。已开发出了许多寡核苷酸类似物，其中天然DNA的磷酸二酯键被抗核酸酶降解的其他键取代(参见，例如Barawkar,D.A.et al.,Proc.Na't’lAcad.Sci.USA 95(19):11047-52(1998)；Linkletter,B.A.et al.,Nucleic Acids Res.29(11):2370-6(2001)；Micklefield,J.,Curr,Med,Chem,8(10):1157-79(2001))。还制备出了具有其他不同的骨架修饰的反义寡核苷酸(Crooke,S.T.,Antisense Drug Technology:Principles,Strategies,and Applications,New York,Marcel Dekker(2001)；Micklefield,J.,Curr,Med,Chem,8(10):1157-79(2001)；Crooke,S.T.,Antisense DrugTechnology,Boca Raton,CRC Press(2008))。另外，为了增加细胞摄取，通过肽结合对寡核苷酸进行了修饰(Moulton,H.M.et al.,Bioconjug Chem 15(2):290-9(2004)；Nelson,M.H.et al.,Bioconjug.Chem.16(4):959-66(2005)；Moulton,H.M.et al.,BiochimBiophys Acta(2010))。
此类核酸类似物作为反义或反基因药物的效用受阻于各种类似物的某些特性。例如，具有带负电荷基团的类似物，包括由硫代磷酸酯连接的类似物，遭受着寡聚物与DNA或RNA靶标的负电荷之间相当大的静电排斥。硫代磷酸酯还显示对其他细胞成分如蛋白的非特异性结合。这些特性限制了由天然RNA、天然DNA和带负电荷类似物组成的反义寡聚物的疗法(Crooke,S.T.,Antisense Drug Technology:Principles,Strategies,andApplications,New York,Marcel Dekker(2001)；Crooke,S.T.,Antisense DrugTechnology,Boca Raton,CRC Press(2008))。非离子型磷酸甲酯连接的寡核苷酸类似物可以通过被动扩散和/或液相内吞被运输至细胞内，但其应用受阻于立体异构的复杂性和较差的溶解性(Crooke,S.T.,Antisense Drug Technology:Principles,Strategies,andApplications,New York,Marcel Dekker(2001)；Micklefield,J.,Curr,Med,Chem,8(10):1157-79(2001))。
几个研究小组已报导了带正电荷寡核苷酸的合成(Bailey,C.P.et al..NucleicAcids Res.26(21):4860-7(1998)；Micklefield,J.,Curr,Med,Chem,8(10):1157-79(2001)；Egli,M.et al.,Biochemistry 44(25):9045-57(2005))。例如，已报导了一类通过以非手性胍基取代DNA和RNA中磷酸酯键而形成的胍连接的核苷(称为DNG)(Dempcy,R.O.etal.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 91(17):7864-8(1994)；Dempcy,R.O.et al.,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA 93(9):4326-30(1996)；Barawkar,D.A.et al.,Proc.Na't’l Acad.Sci.USA95(19):11047-52(1998)；Linkletter,B.A.et al.,Nucleic Acids Res.29(11):2370-6(2001))。还报导了以带正电荷的甲基化硫脲基团连接的寡聚物(Arya,D.P.et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci U S A 96(8):4384-9(1999))。已报导以中性尿素基团取代这些基团中的一些，可减少此类带正电荷寡聚物的非序列特异性结合趋势(Linkletter,B.A.etal.,Bioorg.Med.Chem.8(8):1893-901(2000))。先前已描述了含有(1-哌嗪基)氧亚膦基氧(phosphinylideneoxy)和(1-(4-(ω-胍基-烷酰基))-哌嗪基)氧亚膦基氧基团的吗啉代寡聚物(参见，例如WO2008036127)。
尽管已取得了明显的进步，本领域仍然需要具有改善的反义或反基因性能寡核苷酸类似物。此类改善的反义或反基因性能包括对DNA和RNA的强亲和力而不损害序列选择性；改善的药代动力学和组织分布；改善的细胞递送以及可靠且可控的体内分布。
发明概述
本发明的化合物解决了这些问题，并提供了超过本领域现存的反义分子的改善。末端基团与寡核苷酸类似物如吗啉寡核苷酸的5’端和/或3’端的亚单元间连接和/或结合的改变，导致具有优良性能的反义寡聚物的产生。例如，在某些实施方案中，相比其他的寡核苷酸类似物，本公开的寡聚物具有增加的细胞递送、效能和/或组织分布，和/或能有效递送至靶标器官。这些优良的性能带来了有利的治疗指数、减少的临床剂量和较低的商品成本。
在一个实施方案中，本文描述了包含骨架的化合物，所述骨架包含通过亚单元间连接而连接的吗啉环序列结构，所述亚单元间连接使一个吗啉环结构的3’-端与邻近吗啉环结构的5’-端相连，其中每个吗啉环结构与碱基配对部分结合，以便所述化合物能以序列特异性方式与靶标核酸结合。
在一个方面，为具有式(I)结构的化合物：
或其盐或异构体，
其中：
n为1-50的整数；
G5为卤素、OH、烃氧基、OSO2(烃基)、OSO2(芳基)或
每个B为独立选择的碱基对部分；
每个Y独立地为O或NR10；任选地，R10和X8e结合在一起形成环；
每个W独立地为S或O；
Z5为-(L11)-(R15)、-(L11)-(L15)-(R16)或–(L11)-(L12)-(R17)；
L11选自：
或k)–C(R23)2O-；
其中L13选自：
L12为生物条件下可切割的连接臂，选自：
a)–(C1-C10亚烃基)-OC(O)O-CH2O-；
b)–C(O)-(C1-C10亚烃基)-OC(O)O-CH2O-；
c)–C(O)-(CH＝CH)-C(O)O-CH2O-；
d)–(C1-C10亚烃基)-S-S-CH2CH2O-；或
e)–C(O)–(C1-C10亚烃基)-S-S-CH2CH2O-；
L15为二价基团，选自：C1-C30亚烃基、C3-C8环亚烃基、C6-C30亚芳基、-(C6-C30亚芳基)-(C1-C30亚烃基)-、–(C1-C30亚烃基)-C(＝O)-、–(C2-C30烃氧基)-C(＝O)-、-(3-18元杂亚烃基)-C(＝O)-、–(C3-C8环亚烃基)-C(＝O)-、-(C3-C8环亚烃基)-(C1-C30亚烃基)-C(＝O)-、-(C1-C30亚烃基)(C3-C8环亚烃基)-C(＝O)-、-(C6-C30亚芳基)-C(＝O)-、-(C6-C30亚芳基)-(C1-C30亚烃基)-C(＝O)-、-(C1-C30亚烃基)-(C6-C30亚芳基)-C(＝O)-、-(C1-C30亚烃基)-O-C(＝O)-、-(C3-C8环亚烃基)-O-C(＝O)-、-(C7-C30亚芳基)-O-C(＝O)-、-(C6-C30亚芳基)-(C1-C30亚烃基)-O-C(＝O)-、-(C6-C30亚芳基)-(C1-C30亚烃基)-O-C(＝O)-、-C(＝O)OR21或-P(＝O)(R22)2；
R12为电子对，条件是如果R13为C1-C30烃基，则R12为电子对、N-氧化物或C1-C6烃基；
每个R10和R13独立地选自氢、细胞穿透肽、天然或非天然氨基酸、胍基、脒基、杂环基、C1-C30烃基、C3-C8环烃基；C6-C30芳基、C7-C30芳烃基、C1-C30烃基羰基、C3-C8环烃基羰基、C3-C8环烃基烃基羰基、C6-C30芳基羰基、C7-C30芳烃基羰基、C1-C30烃氧羰基、C3-C8环烃氧羰基、C7-C30芳氧基羰基、C8-C30芳烃氧羰基、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NHR21或-P(＝O)(R22)；
R15独立地选自细胞穿透肽、天然或非天然氨基酸、胍基、脒基、杂环基、C1-C30烃基、C3-C8环烃基；C6-C30芳基、C7-C30芳烃基、C1-C30烃基羰基、C3-C8环烃基羰基、C3-C8环烃基烃基羰基、C6-C30芳基羰基、C7-C30芳烃基羰基、C2-C30烃氧羰基、C3-C8环烃氧羰基、C7-C30芳氧基羰基、C8-C30芳烃氧羰基、3-18元烃氧基烃基羰基、-SO2R21、-C(＝O)OR21、-P(＝O)(OH)2或-P(＝O)(R22)2；
R16为适于寡核苷酸的固相合成的固体支持基质；
R17为药物、蛋白或毒素；
每个R21独立地为C1-C30烃基或3-18元烃氧基烃基；
每个R22独立地为C6-C12芳氧基；
每个R23独立地为H或C1–C6烃基；或者任选地，两个R23基团连接形成3-8元环；
R24为C1–C6亚烃基；
Q独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8；
每个X独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8，条件是至少一个X不为X1；
其中
X1为N(CH3)2；
X2选自：
a)-O-亚烃基-CO2H；
b)-O-亚烃基-CHN4；
c)-N(R1)-亚烃基-CO2H；
d)-N(R1)-亚烃基-CHN4；
e)-L1-CO-亚烃基-CO2H；
f)-L1-CO-亚烃基-CHN4；
g)-L1-CO-亚烯基-CO2H；
h)-L1-CO-亚烯基-CHN4；
i)-L1-CO-亚芳基-CO2H；
j)-L1-CO-亚芳基-CHN4；
k)-L1-CONH-亚烃基-CO2H；
l)-L1-CONH-亚烃基-CHN4；
m)-L1-CONH-亚芳基-CO2H；
n)-L1-CONH-亚芳基-CHN4；
o)-L1-SO2-亚烃基-CO2H；
p)-L1-SO2-亚烃基-CHN4；
q)-L1-SO2-亚芳基-CO2H；
r)-L1-SO2-亚芳基-CHN4；
s)-L1-亚烃基-CO2H；
t)-L1-亚烃基-CHN4；
u)-L1-亚芳基-CO2H；
v)-L1-亚芳基-CHN4；和
w)保护形式的任何以上X2基团；
X3选自：
a)–L1-烃基；
b)–L1-杂环基；
c)-O-亚烃基-CNH-NH2；
d)-N(R1)-亚烃基-CNH-NH2；
e)-L1-CNH-NH2；
f)-L1-亚烃基-CNH-NH2；
g)-L1-亚芳基-CNH-NH2；
h)-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2；
i)-L1-CO-亚烯基-CNH-NH2；
j)-L1-CO-亚芳基-CNH-NH2；
k)-L1-CONH-亚烃基-CNH-NH2；
l)-L1-CONH-亚芳基-CNH-NH2；
m)-L1-SO2-亚烃基-CNH-NH2；
n)-L1-SO2-亚芳基-CNH-NH2；
o)-O-亚烃基-N(R1)2；
p)-N(R1)-亚烃基-N(R1)2；
q)-L1-N(R1)2；
r)-L1-亚烃基-N(R1)2；
s)-L1-亚芳基-N(R1)2；
t)-L1-CO-亚烃基-N(R1)2；
u)-L1-CO-亚烯基-N(R1)2；
v)-L1-CO-亚芳基-N(R1)2；
w)-L1-CONH-亚烃基-N(R1)2；
x)-L1-CONH-亚芳基-N(R1)2；
y)-L1-SO2-亚烃基-N(R1)2；
z)-O-亚烃基-N(R2)3；
aa)-N(R1)-亚烃基-N(R2)3；
bb)-L1-N(R2)3；
cc)-L1-亚烃基-N(R2)3；
dd)-L1-亚芳基-N(R2)3；
ee)-L1-CO-亚烃基-N(R2)3；
ff)-L1-CO-亚烯基-N(R2)3；
gg)-L1-CO-亚芳基-N(R2)3；
hh)-L1-CONH-亚烃基-N(R2)3；
ii)-L1-CONH-亚芳基-N(R2)3；
jj)-L1-SO2-亚烃基-N(R2)3；
kk)-O-亚烃基-杂环基；
ll)-N(R1)-亚烃基-杂环基；
mm)-L1-亚烃基-杂环基；
nn)-L1-亚芳基-杂环基；
oo)-L1-CO-亚烃基-杂环基；
pp)-L1-CO-亚烯基-杂环基；
qq)-L1-CO-亚芳基-杂环基；
rr)-L1-CONH-亚烃基-杂环基；
ss)-L1-CONH-亚芳基-杂环基；
tt)-L1-SO2-亚烃基-杂环基；
uu)-O-亚烃基-N(O)(R2)2；
vv)-N(R1)-亚烃基-N(O)(R2)2；
ww)-L1-N(O)(R2)2；
xx)-L1-亚烃基-N(O)(R2)23；
yy)-L1-亚芳基-N(O)(R2)2；
zz)-L1-CO-亚烃基-N(O)(R2)2；
aaa)-L1-CO-亚烯基-N(O)(R2)23；
bbb)-L1-CO-亚芳基-N(O)(R2)2；
ccc)-L1-CONH-亚烃基-N(O)(R2)2；
ddd)-L1-CONH-亚芳基-N(O)(R2)2；
eee)-L1-SO2-亚烃基-N(O)(R2)2；
fff)-O-亚烃基-NH-CNH-NH2；
ggg)-N(R1)-亚烃基-NH-CNH-NH2；
hhh)-L1-NH-CNH-NH2；
iii)-L1-亚烃基-NH-CNH-NH2；
jjj)-L1-亚芳基-NH-CNH-NH2；
kkk)-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH2；
lll)-L1-CO-亚烯基-NH-CNH-NH2；
mmm)-L1-CO-亚芳基-NH-CNH-NH2；
nnn)-L1-CONH-亚烃基-NH-CNH-NH2；
ooo)-L1-CONH-亚芳基-NH-CNH-NH2；
ppp)-L1-SO2-亚烃基-NH-CNH-NH2；
qqq)-L1-SO2-亚芳基-NH-CNH-NH2；和
rrr)保护形式的任何以上X3基团；
条件是如果X1存在为N(CH3)2，且X7存在为哌啶基，则X3不为
X4选自：
a)-O-亚烃基-芳基；
b)-N(R1)-芳基；
c)-N(R1)-亚烃基-芳基；
d)-L1-CO-亚烃基-芳基；
e)-L1-CO-亚烯基-芳基；
f)-L1-CO-亚芳基-芳基；
g)-L1-CONH-亚烃基-芳基；
h)-L1-CONH-亚芳基-芳基；
i)-L1-SO2-亚烃基-芳基；
j)-L1-SO2-亚芳基-芳基；
k)-L1-亚烃基-芳基；
l)-L1-亚芳基-芳基；
m)-N(R1)-亚烃基-N(R1)-芳基；
n)-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-芳基；
o)-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-芳基；
p)-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-芳基；
q)–L1-芳基；
r)-L1-CO-芳基；
s)-L1-SO2-芳基；
t)-L1-亚烃基-P(芳基)3；
u)-L1-CO-亚烃基-P(芳基)3；
v)-L1-SO2-亚烃基-P(芳基)3；和
w)保护形式的任何以上X4基团；
X5选自：
a)-O-亚烃基-杂芳基；
b)-N(R1)-亚烃基-杂芳基；
c)-L1-CO-亚烃基-杂芳基；
d)-L1-CO-亚烯基-杂芳基；
e)-L1-CO-亚芳基-杂芳基；
f)-L1-CONH-亚烃基-杂芳基；
g)-L1-CONH-亚芳基-杂芳基；
h)-L1-SO2-亚烃基-杂芳基；
i)-L1-SO2-亚芳基-杂芳基；
j)-L1-亚烃基-杂芳基；
k)-L1-亚芳基-杂芳基；
l)-N(R1)-亚烃基-N(R1)-杂芳基；
m)-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-杂芳基；
n)-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-杂芳基；
o)-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-杂芳基；
p)-L1-杂芳基；和
q)保护形式的任何以上X5基团；
X6选自：
a)-O-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
b)-O-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3；
c)-N(R1)-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
d)-N(R1)-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3；
e)-N(R1)-亚芳基-(OCH2CH2)mOH；
f)-N(R1)-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3；
g)-L1-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
h)-L1-CO-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
i)-L1-CO-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3；
j)-L1-SO2-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
k)-L1-SO2-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3；
l)-L1-CO-亚芳基-(OCH2CH2)mOH；
m)-L1-CO-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3；
n)-L1-SO2-亚芳基-(OCH2CH2)mOH；
o)-L1-SO2-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3；
p)-L1-CO-(OCH2CH2)mOH；
q)-L1-CO-(OCH2CH2)mOCH3；
r)-N(R1)-(二苯并-18-冠-6)；
s)氮杂-冠醚；和
t)保护形式的任何以上X6基团；
X7选自：
a)-杂环基；
b)-N(R1)(R3)；
c)-L1-氢；
d)-L1-烃基；
e)-L1-CO-烃基；
f)-L1-CONH-烃基；
g)-L1-CON(烃基)-烃基；
h)-L1-SO2-烃基；和
i)保护形式的任何以上X7基团；
条件是如果X1存在为N(CH3)2，且X3存在为则X7不为哌啶基；
X8选自：
a)-L1-CA；
b)-L1-dCA；
c)-L1-COCH2(R4)；
d)-L1-COCH(R4)NHCO2-烃基；
e)-OR5，其中R5和R10一起形成环；
f)保护形式的任何以上X8基团；
每个R1独立地为氢、烃基或细胞穿透肽；
每个R2独立地为C1-C12烃基，或者任选地但过两个R2为C1-C12烃基时，两个R2连接形成杂环；
每个R3独立地为C2-C18烃基、烯基或炔基；
每个R4独立地为氢、烃基、羟基烃基、巯基烃基或芳基烃基；
每个R5独立地为C1-C12烃基；
每个R6独立地为氢或C1-C12烃基；
L1选自：
其中
每个Q1和Q2分别选自键、-O-或-N(R6)-；
每个E1独立地选自任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个E2独立地为任选取代的含氮的杂芳基；
每个L4和L5分别独立地为键、任选取代的C1-C6烃基或任选取代的杂烃基；并且
m、p、q、s和t分别独立地为1-4。
在另一实施方案中，本公开提供了抑制蛋白产生的方法，所述方法包括将编码蛋白的核酸暴露于本公开的寡聚物。
在另一实施方案中，公开涉及治疗对象疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的寡聚物。还提供了制造寡聚物的方法及其应用方法。
通过参考以下详细描述的说明，本发明的这些和其他的方面将会显而易见。为此，本文叙述了各种参考文献，其更详细地描述了某些背景信息、程序、化合物和/或组合物，其各自通过引用整体并入本文。
通过引用并入
本说明书中提及的所有的出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，程度等同于就像明确且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用并入本文。
附图说明
在所附的权利要求中具体叙述了本发明的新的特征。通过参考以下叙述示例性实施方案的详细说明，将会获得本发明特征和优势的更好理解，在所述示例性实施方案中，利用了本发明的原理，并且在附图中：
图1阐示了用于固相合成的连接臂的制备；
图2阐示了用于寡聚物合成的固体支持物的制备；
图3阐示了寡聚物的固相合成；以及
图4阐示了从固体支持物切割寡聚物。
发明详述
定义
在以下说明中，为了提供对各种实施方案的完整理解，叙述了某些具体的细节。然而，本领域技术人员应当理解，可不使用这些细节实施本发明。在其他情形下，未详细显示或描述熟知的结构，以避免淡化对实施方案的描述。除非上下文另有要求，在整个说明书和所附的权利要求中，词语“包括/包含(comprise)”及其变形如“包括/包含(comprises)”和“包括/包含(comprising)”，应当理解为开放的包括性含义，即理解为“包括但不限于”。另外，本文中提供的标题仅为方便目的，而非解释要求保护的发明的范围或含义。
在本说明书整篇中，提及“一个实施方案”或“实施方案”意指，结合该实施方案所描述的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施方案中。因此，在本说明书整篇中各个地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”，不一定都是提及相同的实施方案。此外，具体特征、结构或特性可以任何合适的方式组合在一个或多个实施方案中。而且，如本说明书和所附的权利要求中所用，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数的指示物，除非上下文另有明确说明。还应当注意，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义采用，除非上下文另有明确说明。
如本文所用，除非另有说明，以下术语具有下述含义：
“氨基”指-NH2基。
“氰基”或“腈”指-CN基。
“羟基”或“羟基”指-OH基。
“亚氨基”指＝NH取代基。
“胍基”指–NHC(＝NH)NH2取代基。
“脒基”指–C(＝NH)NH2取代基。
“硝基”指-NO2基。
“氧代”指＝O取代基。
“硫代”指＝S取代基。
“胆酯”或“CA”指以下结构：
“脱氧胆酯”或“dCA”指以下结构：
“烃基”指直链或支链烃链基团，其为饱和的或不饱和的(即含有一个或多个双键和/或三键)，具有1-30个碳原子，且通过单键与分子的其他部分结合。包括包含1-30的任何数目的碳原子的烃基。包含多达30个碳原子的烃基被称为C1-C30烃基，同样地，例如，包含多达12个碳原子的烃基为C1-C12烃基。包含其他数目的碳原子的烃基(以及本文定义的其他基团)类似地表示。烃基包括但不限于，C1-C30烃基、C1-C20烃基、C1-C15烃基、C1-C10烃基、C1-C8烃基、C1-C6烃基、C1-C4烃基、C1-C3烃基、C1-C2烃基、C2-C8烃基、C3-C8烃基和C4-C8烃基。典型的烃基包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基,丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊炔基、己炔基等。除非说明书中另有明确说明，烃基可任选地被取代，如下文所述。
“亚烃基”或“亚烃基链”指将分子的剩余部分与基团相连的直链或支链二价烃链。亚烃基可为饱和的或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或三键)。典型的亚烃基包括但不限于，C1-C12亚烃基、C1-C8亚烃基、C1-C6亚烃基、C1-C4亚烃基、C1-C3亚烃基、C1-C2亚烃基、C1亚烃基。典型的亚烃基包括但不限于，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烃基链通过单键或双键与分子的其余部分结合，且通过单键或双键与基团结合。亚烃基链与分子的其余部分以及基团的结合点可通过链中的一个碳或任意两个碳进行。除非说明书中另有明确说明，亚烃基链可任选地被取代，如下文中所述。
“烃氧基”指式-ORa的基团，其中Ra如定义的烃基。除非说明书中另有明确说明，烃氧基可任选地被取代，如下文所述。
“烃氧基烃基”指式-RbORa的基团，其中Ra如定义的烃基，并且其中Rb如定义的亚烃基。除非说明书中另有明确说明，烃氧基烃基可任选地被取代，如下文所述。
“烃氧基烃基羰基”指式–C(＝O)RbORa的基团，其中Ra如定义的烃基，并且其中Rb如定义的亚烃基。除非说明书中另有明确说明，烃氧基烃基羰基可任选地被取代，如下文所述。
“烃基羰基”指式–C(＝O)Ra的基团，其中Ra如上文定义的烃基。除非说明书中另有明确说明，烃基羰基可任选地被取代，如下文所述。
“烃氧羰基”指式–C(＝O)ORa的基团，其中Ra如定义的烃基。除非说明书中另有明确说明，烃氧羰基可任选地被取代，如下文所述。典型的烃氧羰基包括但不限于，–C(＝O)OCH2CH2OH、–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OH、–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH、-C(＝O)OCH2CH2OCH3、–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OCH3或–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
“杂亚烃基”指如上文描述的亚烃基，其中亚烃基的一个或多个碳原子被O、N或S原子取代。除非说明书中另有明确说明，杂亚烃基可任选地被取代，如下文所述。典型的杂亚烃基包括但不限于，-OCH2CH2O-、–OCH2CH2OCH2CH2O-或–OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-。
“烃基氨基”指式-NHRa或-NRaRa的基团，其中每个Ra独立地为如上文定义的烃基。除非说明书中另有明确说明，烃基氨基可任选地被取代，如下文所述。
“酰胺基(Amidyl)”指式–N(H)C(＝O)-Ra的基团，其中Ra为如本文定义的烃基或芳基。除非说明书中另有明确说明，酰胺基可任选地被取代，如下文所述。
“脒基烃基”指式-Rb-C(＝NH)NH2的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基。除非说明书中另有明确说明，脒基烃基可任选地被取代，如下文所述。
“脒基烃基羰基”指式–C(＝O)Rb-C(＝NH)NH2的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基。除非说明书中另有明确说明，脒基烃基羰基可任选地被取代，如下文所述。
“氨基烃基”指式-Rb-NRaRa的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基，并且每个Ra独立地为氢或烃基。
“硫烃基”指式-SRa的基团，其中Ra为如上文定义的烃基。除非说明书中另有明确说明，硫烃基可任选地被取代。
“芳基”指衍生自烃环系的基团，所述烃环包含氢、6-30个碳原子和至少一个芳环。芳基可为单环、二环、三环或四环的环系，其可包括稠合的或桥接的环系。芳基包括但不限于衍生自以下烃环系的芳基：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、屈、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、迫苯并萘、菲、七曜烯、芘和三亚苯。除非说明书中另有明确说明，术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(如在“芳烃基”中)意在包括任选地被取代的芳基。
“芳烃基”指式-Rb-Rc的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基链，并且Rc为一个或多个以上定义的芳基。芳烃基的实例包括但不限于，苄基、二苯基甲基、三苯甲基等。除非说明书中另有明确说明，芳烃基可任选地被取代。
“芳基羰基”指式-C(＝O)Rc的基团，其中Rc为一个或多个如上文定义的芳基，例如，苯基。除非说明书中另有明确说明，芳基羰基可任选地被取代。
“芳氧基羰基”指式-C(＝O)ORc的基团，其中Rc为一个或多个如上文定义的芳基，例如，苯基。除非说明书中另有明确说明，芳氧基羰基可任选地被取代。
“芳烃基羰基”指式-C(＝O)Rb-Rc的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基链，并且Rc为一个或多个如上文定义的芳基，例如，苯基。除非说明书中另有明确说明，芳烃基羰基可任选地被取代。
“芳烃氧羰基”指式-C(＝O)ORb-Rc的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基链，并且Rc为一个或多个如上文定义的芳基，例如，苯基。除非说明书中另有明确说明，芳烃氧羰基可任选地被取代。
“芳氧基”指式-ORc的基团，其中Rc为一个或多个如上文定义的芳基，例如，苯基。除非说明书中另有明确说明，芳基羰基可任选地被取代。
“环烃基”指稳定的非芳香族单环或多环碳环，其可包括稠合的或桥接的环系，其为饱和的或不饱和的，且通过单键与分子的其余部分结合。典型的环烃基包括但不限于，具有3-15个碳原子、3-10个碳原子、3-8个碳原子、3-6个碳原子、3-5个碳原子或3-4个碳原子的环烃基。单环环烃基包括例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基包括例如，金刚烷基、冰片基(norbornyl)、十氢萘基(decalinyl)和7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚烷基。除非说明书中另有明确说明，环烃基可任选地被取代。
“环烃基烃基”指式-RbRd的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基链，并且Rd为如上文定义的环烃基。除非说明书中另有明确说明，环烃基烃基可任选地被取代。
“环烃基羰基”指式–C(＝O)Rd的基团，其中Rd为如上文定义的环烃基。除非说明书中另有明确说明，环烃基羰基可任选地被取代。
“环烃氧羰基”指式–C(＝O)ORd的基团，其中Rd为如上文定义的环烃基。除非说明书中另有明确说明，环烃氧羰基可任选地被取代。
“稠合的”指本文描述的与现存环结构稠合的任何环结构。当稠合环为杂环基环或杂芳基环时，在现存环结构上成为稠合的杂环基环或稠合的杂芳基环的一部分的任何碳原子可被氮原子取代。
“胍基烃基”指式-Rb-NHC(＝NH)NH2的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基。除非说明书中另有明确说明，胍基烃基可任选地被取代，如下文所述。
“胍基烃基羰基”指式-C(＝O)Rb-NHC(＝NH)NH2的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基。除非说明书中另有明确说明，胍基烃基羰基可任选地被取代，如下文所述。
“卤代”或“卤素”指溴代、氯代、氟代或碘代。
“卤代烃基”指被一个或多个如上文定义的卤基取代的如上文定义的烃基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非说明书中另有明确说明，卤烃基可任选地被取代。
“全卤代”或“全氟代”分别指其中每个氢原子均被卤素原子或氟原子取代的基团。
“杂环基”或“杂环”指稳定的3-24元非芳香族环基，其包含2-23个碳原子和选自以下的1-8个杂原子：氮、氧、磷和硫。除非说明书中另有明确说明，杂环基可为单环、二环、三环或四环的环系，其可包括稠合的或桥接的环系；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化(quaternized)；并且杂环基可为部分或完全饱和的。此类杂环基的实例包括但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异恶唑烷基(isoxazolidinyl)、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6、21-冠-7、氮杂-18-冠-6、二氮杂-18-冠-6、氮杂-21-冠-7和二氮杂-21-冠-7。除非说明书中另有明确说明，杂环基可任选地被取代。
“杂芳基”指5-14元环系基团，其包含氢原子、1-13个碳原子、选自氮、氧、磷和硫的1-6个杂原子，以及至少一个芳环。为本发明的目的，杂芳基可为单环、二环、三环或四环的环系，其可包括稠合的或桥接的环系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于，氮杂卓基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氮杂菲基(dioxepinyl)、1,4-苯并二恶烃基、苯并萘酚呋喃基、苯并恶唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂芑基(dioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基(dibenzothiophenyl)、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异恶唑基、萘啶基、恶二唑基、2-氧代氮杂卓基、恶唑基、环氧乙烷基(oxiranyl)、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(即thienyl)。除非说明书中另有明确说明，杂芳基可任选地被取代。
所有上述基团均可为取代的或未取代的。如本文所用的术语“取代的”指任何上述基团(即，烃基、亚烃基、烃氧基、烃氧基烃基、烃基羰基、烃氧羰基、烃基氨基、酰胺基、脒基烃基、脒基烃基羰基、氨基烃基、芳基、芳烃基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳烃基羰基、芳烃氧羰基、芳氧基、环烃基、环烃基烃基、环烃基羰基、环烃基烃基羰基、环烃氧羰基、胍基烃基、胍基烃基羰基、卤代烃基、杂环基和/或杂芳基)均可被进一步官能化，其中至少一个氢原子被与非氢原子取代基的键所取代。除非说明书中另有明确说明，取代基可包括选自以下的一个或多个取代基：氧代、-CO2H、腈、硝基、羟基、硫氧基、烃基、亚烃基、烃氧基、烃氧基烃基、烃基羰基、烃氧羰基、芳基、芳烃基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳烃基羰基、芳烃氧羰基、芳氧基、环烃基、环烃基烃基、环烃基羰基、环烃基烃基羰基、环烃氧羰基、杂环基、杂芳基、二烃基胺、芳基胺、烃基芳基胺、二芳基胺、三烃基铵(-N+R3)、N-氧化物、酰亚胺和烯胺；有硅原子的基团如三烃基甲硅烷基、二烃基芳基甲硅烷基、烃基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、全氟烃基或全氟烃氧基，例如，三氟甲基或三氟甲氧基。“取代的”还指其中一个或多个氢原子被高阶键(例如，双键或三键)取代为杂原子的任何以上基团，所述杂原子为如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；以及基团如亚胺、肟、腙和腈中的氮。例如，“取代的”包括任何以上基团，其中一个或多个氢原子被-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh取代。“取代的”还指任何以上基团，其中一个或多个氢原子被-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh、-SH、-SRg或-SSRg取代。在上文中，Rg和Rh为相同的或不同的，并且独立地为氢、烃基、烃氧基、烃基氨基、硫烃基、芳基、芳烃基、环烃基、环烃基烃基、卤代烃基、杂环基、N-杂环基、杂环基烃基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烃基。另外，每个上述取代基还可任选地被一个或多个以上的取代基取代。此外，任何以上基团可被取代为包含一个或多个内部氧或硫原子。例如，烃基可被一个或多个内部氧原子取代，以形成醚或聚醚基团。类似地，烃基可被一个或多个内部硫原子取代，以形成硫醚、二硫化物等。酰胺基可被多达2个卤原子取代，而其他上述基团可被一个或多个卤原子取代。除了烃基外，所有其他的基团还可被氨基或单烃基氨基取代。除了烃基和烃基羰基外，所有其他的基团还可被胍基或脒基(amidynyl)取代。用于任何以上基团的任选的取代基还包括芳基磷酰基，例如-RaP(Ar)3，其中Ra为亚烃基，并且Ar为芳基，例如苯基。
术语“反义寡聚物”或“反义化合物”可互换使用，且指亚单元序列，每个亚单元具有携带在由核糖或其他戊糖或吗啉基组成的骨架亚单元上的碱基，并且其中骨架基团通过这样的亚基间连接相连，其允许化合物中的碱基通过沃森-克里克碱基配对与核酸(通常为RNA)中的靶标序列杂交，而在靶标序列中形成核酸:寡聚物杂二聚体。寡聚物可具有与靶标序列精确互补或近似互补的序列。此类反义寡聚物被设计为阻止或抑制包含靶标序列的mRNA的翻译，且可被说成是“指向”与其杂交的序列。
“吗啉代寡聚物”或“PMO”指具有支撑能与典型多核苷酸进行氢键结合的碱基的骨架的多聚分子，其中所述聚合物缺少戊糖骨架部分，且更具体地通过磷酸二酯键(其通常为核苷酸和核苷的)连接的核糖骨架，但含有通过环氮进行偶联的环氮。示例性的“吗啉代”寡聚物包含通过(硫代)氨基磷酸酯或(硫代)二氨基磷酸酯键连接在一起的吗啉代亚基结构，将一个亚单元的吗啉氮与邻近亚单元的5'环外碳相连，每个亚单元包含通过碱基特异性氢键结合与多核苷酸中碱基有效结合的嘌呤或嘧啶碱基配对部分。例如，美国专利第5,698,685；5,217,866；5,142,047；5,034,506；5,166,315；5,185,444；5,521,063；5,506,337号和待审美国专利申请12/271,036；12/271,040；和PCT公布第WO/2009/064471号中详细描述了吗啉代寡聚物(包括反义寡聚物)，所有这些均通过引用整体并入本文。
“PMO+”指包含任何数目的(1-哌嗪基)氧亚膦基氧基、(1-(4-(ω-胍基-烷酰基))-哌嗪基)氧亚膦基氧基的二氨基磷酸酯吗啉代寡聚物，这些基团在先前已有描述(参见，例如PCT公布WO/2008/036127)，其通过引用整体并入本文。
“PMO-X”指本文公开的二氨基磷酸酯吗啉代寡聚物。
“氨基磷酸酯”基团包含具有3个结合的氧原子和1个结合的氮原子的磷，而“二氨基磷酸酯”基团包含具有2个结合的氧原子和2个结合的氮原子的磷。
“硫代氨基磷酸酯”或“硫代二氨基磷酸酯”基团分别为氨基磷酸酯或二氨基磷酸酯基团，其中1个氧原子(通常为与悬挂于骨架上的氧)被硫取代。
“亚基间连接”指连接2个吗啉代亚基的连接。
如本文所用的“带电的”、“不带电的”、“阳离子的”和“阴离子的”指化学基团在近似中性的pH如约6-8下的主要状态。例如，该术语可指化学基团在生理pH即约7.4下的主要状态。
“较低级烃基”指1-6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、正戊基和异戊基。在某些实施方案中，“较低级烃基”具有1-4个碳原子。在其他的实施方案中，“较低级烃基”具有1-2个碳原子；即甲基或乙基。类似地，“较低级烯基”指2-6个，优选3-4个碳原子的烯基，例如丙烯基和丁烯基。
“非干扰性”取代基为不负面影响如本文所述的反义寡聚物与其预期靶标结合的能力的取代基。此类取代基包括小和/或相对非极性的基团如甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟代。
如果寡聚物在生理条件下以大于37℃、大于45℃，优选至少50℃，并且通常60℃-80℃或更高的Tm与靶标杂交，则寡核苷酸或反义寡聚物与靶标多核苷酸“特异性杂交”。寡聚物的“Tm”是50％与互补多核苷酸杂交时的温度。Tm于标准条件下在生理盐水中测定，如例如，Miyada et al.,Methods Enzymol.154:94-107(1987)中所述。此类杂交可发生为反义寡聚物与靶标序列的“近似的”或“基本上的”互补性，以及精确的互补性。
当杂交在两个单链多核苷酸间以反平行构型发生时，多核苷酸被描述为彼此“互补”。依据相对的链中预期彼此形成氢键的碱基的比例，按照普遍接受的碱基配对原则可定量互补性(一个多核苷酸与另一的互补程度)。
如果多核苷酸的序列为在生理条件下与第二多核苷酸序列特异性结合或特异性杂交的第一序列，则第一序列为关于第二序列的“反义序列”。
术语“靶向序列”为寡核苷酸类似物中与RNA基因组中的靶标序列互补(另外意指，基本互补)的序列。模拟化合物的整个序列或仅一部分可与靶标序列互补。例如，在具有20个碱基的类似物中，仅12-14个可为靶向序列。通常，靶向序列由类似物中的连续碱基组成，但可选择性地可由这样的非连续序列组成，当将其置于一起时，例如，从该类似物相对的末端，其能构成跨越靶标序列的序列。
当杂交以反平行构型发生时，靶标和靶向序列被描述为彼此“互补”。靶向序列可与靶标序列具有“近似的”或“基本上的”互补性，且仍然为本描述方法的目的发挥作用，即仍然“互补”。优选地，本描述方法中采用的寡核苷酸模拟化合物，每10个核苷酸具有与靶标序列的至多一个错配，且优选每20个具有至多1个错配。可选地，所用的反义寡聚物与本文指定的示例性靶向序列具有至少90％的序列同源性，且优选至少95％的序列同源性。为了互补结合RNA靶标，并且如下文所论述，鸟嘌呤碱基可与胞嘧啶或尿嘧啶RNA碱基互补。
“异源二聚物”指寡核苷酸类似物与靶标RNA的互补部分间的二聚物。“耐核酸酶的异源二聚物”指通过将反义寡聚物与其互补靶标结合形成的异源二聚物，以便该异源二聚物基本上能耐受胞内和胞外核酸酶如RNAse H(其能切割双链RNA/RNA或RNA/DNA复合物)的体内降解。
当试剂能通过除被动扩散外的机制跨细胞膜进入细胞时，试剂为“可被哺乳动物细胞主动摄取的”。例如，可通过以下方式运输试剂：“主动运输”，是指通过如依赖ATP的运输机制来运输试剂穿过哺乳动物细胞膜；或“易化运输”，是指通过需要将试剂与运输蛋白(其随后促进结合的试剂穿过膜的通道)结合的运输机制来运输反义试剂穿过细胞膜。
术语“调控表达”和/或“反义活性”指反义寡聚物通过干扰RNA表达或翻译来促进，或更通常地，降低给定蛋白表达的能力。在降低的蛋白表达的情形下，反义寡聚物可直接阻止给定基因的表达，或有助于从该基因转录的RNA的加速分解。据信，如本文所述的吗啉代寡聚物可通过前一(立体阻止)机制起作用。针对立体封阻寡聚物的优选的反义靶标包括ATG起始密码子区域、剪接位点、紧密靠近剪接位点的区域和mRNA的5'-端非翻译区域，尽管已使用吗啉代寡聚物成功地靶向了其他区域。
“氨基酸亚基”优选为α-氨基酸残基(-CO-CHR-NH-)；其还可为β-或其他氨基酸残基(例如-CO-CH2CHR-NH-)，其中R为氨基酸侧链。
术语“天然存在的氨基酸”指天然发现的蛋白中存在的氨基酸。术语“非天然氨基酸”指天然发现的蛋白中不存在的那些氨基酸；实例包括β-丙氨酸(β-Ala)和6-氨基己酸(Ahx)。
“有效量”或“治疗有效量”指作为单一剂量或作为一系列剂量的部分给予哺乳动物对象的反义寡聚物的量，其可有效产生所需的治疗效果，通常通过抑制所选靶标核酸序列的翻译。
个体(例如，哺乳动物，如人)或细胞的“治疗”为用于尝试改变个体或细胞的自然进程的任何干预类型。治疗包括但不限于给予药物组合物，且可预防性地或在病理学事件起始或与病原试剂接触后进行。
“互变异构体”指质子从分子的一个原子移至相同分子的另一原子。本文提供的化合物可作为互变异构体存在。互变异构体是可通过氢原子迁移而互相转化的化合物，伴随着单键和邻近双键的切换。在可能发生互变异构化的键合布置中，存在互变异构体的化学平衡。本文公开的化合物所有互变异构体形式均包括在本文中。互变异构体的精确比率取决于几种因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构体互相转化的一些实例包括：
反义寡聚物
A.具有修饰的亚基间连接的寡聚物
如上文所述，本公开的一个实施方案涉及包含新的亚基间连接的寡聚物。在一些实施方案中，相比相应的未修饰寡聚物，所述寡聚物具有更高的针对DNA和RNA亲和力，并且，相比具有其他亚基间连接的寡聚物，所述寡聚物展现改善的细胞递送、效价和/或组织分布性能。各种连接类型和寡聚物的结构特征和性能在以下论述中有更详细的描述。
申请人发现可以通过制备具有不同亚基间连接的寡聚物，对反义活性、生物分布和/或其他所需性能的改善进行优化。在一个方面中，为具有式(I)结构的化合物：
或其盐或异构体，
其中：
n为整数1-50；
G5为卤素、OH、烃氧基、OSO2(烃基)、OSO2(芳基)或
每个B为独立选择的碱基对部分；
每个Y独立地为O或NR10；任选地，R10和X8e结合在一起形成环；
每个W独立地为S或O；
Z5为-(L11)-(R15)、-(L11)-(L15)-(R16)或–(L11)-(L12)-(R17)；
L11选自：
或k)–C(R23)2O-；
其中L13选自：
L12为生物条件下可切割的连接臂，选自：
a)-(C1-C10亚烃基)-OC(O)O-CH2O-；
b)-C(O)-(C1-C10亚烃基)-OC(O)O-CH2O-；
c)-C(O)-(CH＝CH)-C(O)O-CH2O-；
d)-(C1-C10亚烃基)-S-S-CH2CH2O-；或
e)-C(O)-(C1-C10亚烃基)-S-S-CH2CH2O-；
L15为选自以下的二价基团：C1-C30亚烃基、C3-C8环亚烃基、C6-C30亚芳基、-(C6-C30亚芳基)-(C1-C30亚烃基)-、-(C1-C30亚烃基)-C(＝O)-、-(C2-C30烃氧基)-C(＝O)-、-(3-18元杂亚烃基)-C(＝O)-、-(C3-C8环亚烃基)-C(＝O)-、-(C3-C8环亚烃基)-(C1-C30亚烃基)-C(＝O)-、-(C1-C30亚烃基)(C3-C8环亚烃基)-C(＝O)-、-(C6-C30亚芳基)-C(＝O)-、-(C6-C30亚芳基)-(C1-C30亚烃基)-C(＝O)-、-(C1-C30亚烃基)-(C6-C30亚芳基)-C(＝O)-、-(C1-C30亚烃基)-O-C(＝O)-、-(C3-C8环亚烃基)-O-C(＝O)-、-(C7-C30亚芳基)-O-C(＝O)-、-(C6-C30亚芳基)-(C1-C30亚烃基)-O-C(＝O)-、-(C6-C30亚芳基)-(C1-C30亚烃基)-O-C(＝O)-、-C(＝O)OR21或-P(＝O)(R22)2；
R12为电子对，条件是如果R13为C1-C30烃基，则R12为电子对、N-氧化物或C1-C6烃基；
每个R10和R13独立地选自氢、细胞穿透肽、天然或非天然氨基酸、胍基、脒基、杂环基、C1-C30烃基、C3-C8环烃基；C6-C30芳基、C7-C30芳烃基、C1-C30烃基羰基、C3-C8环烃基羰基、C3-C8环烃基烃基羰基、C6-C30芳基羰基、C7-C30芳烃基羰基、C1-C30烃氧羰基、C3-C8环烃氧羰基、C7-C30芳氧基羰基、C8-C30芳烃氧羰基、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NHR21或-P(＝O)(R22)2；
R15独立地选自细胞穿透肽、天然或非天然氨基酸、胍基、脒基、杂环基、C1-C30烃基、C3-C8环烃基；C6-C30芳基、C7-C30芳烃基、C1-C30烃基羰基、C3-C8环烃基羰基、C3-C8环烃基烃基羰基、C6-C30芳基羰基、C7-C30芳烃基羰基、C2-C30烃氧羰基、C3-C8环烃氧羰基、C7-C30芳氧基羰基、C8-C30芳烃氧羰基、3-18元烃氧基烃基羰基、-SO2R21、-C(＝O)OR21、-P(＝O)(OH)2或-P(＝O)(R22)2；
R16为适于寡核苷酸的固相合成的固体支持基质；
R17为药物、蛋白或毒素；
每个R21独立地为C1-C30烃基或3-18元烃氧基烃基；
每个R22独立地为C6-C12芳氧基；
每个R23独立地为H或C1-C6烃基；或者任选地两个R23基团连接形成3-8元环；
R24为C1-C6亚烃基；
Q独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8；
每个X独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8，条件是至少一个X不为X1；
其中
X1为N(CH3)2；
X2选自：
a)-O-亚烃基-CO2H；
b)-O-亚烃基-CHN4；
c)-N(R1)-亚烃基-CO2H；
d)-N(R1)-亚烃基-CHN4；
e)-L1-CO-亚烃基-CO2H；
f)-L1-CO-亚烃基-CHN4；
g)-L1-CO-亚烯基-CO2H；
h)-L1-CO-亚烯基-CHN4；
i)-L1-CO-亚芳基-CO2H；
j)-L1-CO-亚芳基-CHN4；
k)-L1-CONH-亚烃基-CO2H；
l)-L1-CONH-亚烃基-CHN4；
m)-L1-CONH-亚芳基-CO2H；
n)-L1-CONH-亚芳基-CHN4；
o)-L1-SO2-亚烃基-CO2H；
p)-L1-SO2-亚烃基-CHN4；
q)-L1-SO2-亚芳基-CO2H；
r)-L1-SO2-亚芳基-CHN4；
s)-L1-亚烃基-CO2H；
t)-L1-亚烃基-CHN4；
u)-L1-亚芳基-CO2H；
v)-L1-亚芳基-CHN4；和
w)保护形式的任何以上X2基团；
X3选自：
a)-L1-烃基；
b)-L1-杂环基；
c)-O-亚烃基-CNH-NH2；
d)-N(R1)-亚烃基-CNH-NH2；
e)-L1-CNH-NH2；
f)-L1-亚烃基-CNH-NH2；
g)-L1-亚芳基-CNH-NH2；
h)-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2；
i)-L1-CO-亚烯基-CNH-NH2；
j)-L1-CO-亚芳基-CNH-NH2；
k)-L1-CONH-亚烃基-CNH-NH2；
l)-L1-CONH-亚芳基-CNH-NH2；
m)-L1-SO2-亚烃基-CNH-NH2；
n)-L1-SO2-亚芳基-CNH-NH2；
o)-O-亚烃基-N(R1)2；
p)-N(R1)-亚烃基-N(R1)2；
q)-L1-N(R1)2；
r)-L1-亚烃基-N(R1)2；
s)-L1-亚芳基-N(R1)2；
t)-L1-CO-亚烃基-N(R1)2；
u)-L1-CO-亚烯基-N(R1)2；
v)-L1-CO-亚芳基-N(R1)2；
w)-L1-CONH-亚烃基-N(R1)2；
x)-L1-CONH-亚芳基-N(R1)2；
y)-L1-SO2-亚烃基-N(R1)2；
z)-O-亚烃基-N(R2)3；
aa)-N(R1)-亚烃基-N(R2)3；
bb)-L1-N(R2)3；
cc)-L1-亚烃基-N(R2)3；
dd)-L1-亚芳基-N(R2)3；
ee)-L1-CO-亚烃基-N(R2)3；
ff)-L1-CO-亚烯基-N(R2)3；
gg)-L1-CO-亚芳基-N(R2)3；
hh)-L1-CONH-亚烃基-N(R2)3；
ii)-L1-CONH-亚芳基-N(R2)3；
jj)-L1-SO2-亚烃基-N(R2)3；
kk)-O-亚烃基-杂环基；
ll)-N(R1)-亚烃基-杂环基；
mm)-L1-亚烃基-杂环基；
nn)-L1-亚芳基-杂环基；
oo)-L1-CO-亚烃基-杂环基；
pp)-L1-CO-亚烯基-杂环基；
qq)-L1-CO-亚芳基-杂环基；
rr)-L1-CONH-亚烃基-杂环基；
ss)-L1-CONH-亚芳基-杂环基；
tt)-L1-SO2-亚烃基-杂环基；
uu)-O-亚烃基-N(O)(R2)2；
vv)-N(R1)-亚烃基-N(O)(R2)2；
ww)-L1-N(O)(R2)2；
xx)-L1-亚烃基-N(O)(R2)23；
yy)-L1-亚芳基-N(O)(R2)2；
zz)-L1-CO-亚烃基-N(O)(R2)2；
aaa)-L1-CO-亚烯基-N(O)(R2)23；
bbb)-L1-CO-亚芳基-N(O)(R2)2；
ccc)-L1-CONH-亚烃基-N(O)(R2)2；
ddd)-L1-CONH-亚芳基-N(O)(R2)2；
eee)-L1-SO2-亚烃基-N(O)(R2)2；
fff)-O-亚烃基-NH-CNH-NH2；
ggg)-N(R1)-亚烃基-NH-CNH-NH2；
hhh)-L1-NH-CNH-NH2；
iii)-L1-亚烃基-NH-CNH-NH2；
jjj)-L1-亚芳基-NH-CNH-NH2；
kkk)-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH2；
lll)-L1-CO-亚烯基-NH-CNH-NH2；
mmm)-L1-CO-亚芳基-NH-CNH-NH2；
nnn)-L1-CONH-亚烃基-NH-CNH-NH2；
ooo)-L1-CONH-亚芳基-NH-CNH-NH2；
ppp)-L1-SO2-亚烃基-NH-CNH-NH2；
qqq)-L1-SO2-亚芳基-NH-CNH-NH2；和
rrr)保护形式的任何以上X3基团；
条件是如果X1存在为N(CH3)2，且X7存在为哌啶基，则X3不为
X4选自：
a)-O-亚烃基-芳基；
b)-N(R1)-芳基；
c)-N(R1)-亚烃基-芳基；
d)-L1-CO-亚烃基-芳基；
e)-L1-CO-亚烯基-芳基；
f)-L1-CO-亚芳基-芳基；
g)-L1-CONH-亚烃基-芳基；
h)-L1-CONH-亚芳基-芳基；
i)-L1-SO2-亚烃基-芳基；
j)-L1-SO2-亚芳基-芳基；
k)-L1-亚烃基-芳基；
l)-L1-亚芳基-芳基；
m)-N(R1)-亚烃基-N(R1)-芳基；
n)-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-芳基；
o)-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-芳基；
p)-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-芳基；
q)–L1-芳基；
r)-L1-CO-芳基；
s)-L1-SO2-芳基；
t)-L1-亚烃基-P(芳基)3；
u)-L1-CO-亚烃基-P(芳基)3；
v)-L1-SO2-亚烃基-P(芳基)3；和
w)保护形式的任何以上X4基团；
X5选自：
a)-O-亚烃基-杂芳基；
b)-N(R1)-亚烃基-杂芳基；
c)-L1-CO-亚烃基-杂芳基；
d)-L1-CO-亚烯基-杂芳基；
e)-L1-CO-亚芳基-杂芳基；
f)-L1-CONH-亚烃基-杂芳基；
g)-L1-CONH-亚芳基-杂芳基；
h)-L1-SO2-亚烃基-杂芳基；
i)-L1-SO2-亚芳基-杂芳基；
j)-L1-亚烃基-杂芳基；
k)-L1-亚芳基-杂芳基；
l)-N(R1)-亚烃基-N(R1)-杂芳基；
m)-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-杂芳基；
n)-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-杂芳基；
o)-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-杂芳基；
p)-L1-杂芳基；和
q)保护形式的任何以上X5基团；
X6选自：
a)-O-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
b)-O-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3；
c)-N(R1)-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
d)-N(R1)-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3；
e)-N(R1)-亚芳基-(OCH2CH2)mOH；
f)-N(R1)-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3；
g)-L1-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
h)-L1-CO-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
i)-L1-CO-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3；
j)-L1-SO2-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
k)-L1-SO2-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3；
l)-L1-CO-亚芳基-(OCH2CH2)mOH；
m)-L1-CO-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3；
n)-L1-SO2-亚芳基-(OCH2CH2)mOH；
o)-L1-SO2-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3；
p)-L1-CO-(OCH2CH2)mOH；
q)-L1-CO-(OCH2CH2)mOCH3；
r)-N(R1)-(二苯并-18-冠-6)；
s)氮杂-冠醚；和
t)保护形式的任何以上X6基团；
X7选自：
a)-杂环基；
b)-N(R1)(R3)；
c)-L1-氢；
d)-L1-烃基；
e)-L1-CO-烃基；
f)-L1-CONH-烃基；
g)-L1-CON(烃基)-烃基；
h)-L1-SO2-烃基；和
i)保护形式的任何以上X7基团；
条件是如果X1存在为N(CH3)2，且X3存在为则X7不为哌啶基；
X8选自：
a)-L1-CA；
b)-L1-dCA；
c)-L1-COCH2(R4)；
d)-L1-COCH(R4)NHCO2-烃基；
e)-OR5，其中R5和R10一起形成环；
f)保护形式的任何以上X8基团；
每个R1独立地为氢、烃基或细胞穿透肽；
每个R2独立地为C1-C12烃基，或者任选地，当两个R2为C1-C12烃基时，两个R2连接形成杂环；
每个R3独立地为C2-C18烃基、烯基或炔基；
每个R4独立地为氢、烃基、羟基烃基、巯基烃基或芳基烃基；
每个R5独立地为C1-C12烃基；
每个R6独立地为氢或C1-C12烃基；
L1选自：
其中
每个Q1和Q2分别选自键、-O-或-N(R6)-；
每个E1独立地选自任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个E2独立地为任选取代的含氮的杂芳基；
每个L4和L5分别独立地为键、任选取代的C1-C6烃基或任选取代的杂烃基；并且
m、p、q、s和t分别独立地为1-4。
在式(I)的一些实施方案中，Z5为-(L11)-(R15)。在其他实施方案中，Z5为-(L11)-(L15)-(R16)。在另一实施方案中，Z5为-(L12)-(R17)。在式(I)的其他实施方案中，每个Y独立地为O、NH或NR10。在上述实施方案的其他实施方案中，每个W为O。在其他实施方案中，每个R1独立地为氢或烃基。在其他实施方案中，每个R2独立地为C1-C12烃基。在其他实施方案中，每个X独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8。
在一个实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)，每个Y独立地为O、NH或NR10，每个W为O，每个R1独立地为氢或烃基，每个R2独立地为C1-C12烃基，每个X独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8，并且n为1-35的整数。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1，Z5为-(L11)-(R15)，每个Y独立地为O、NH或NR10。每个W为O，每个R1独立地为氢或烃基，每个R2独立地为C1-C12烃基，并且X选自X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8。在式(I)的其中n为1的一些实施方案中，G5为卤素。在另一实施方案中，W为O。在另一实施方案中，Y为O。在另一实施方案中，R13为芳烃基。在另一实施方案中，R13为任选取代的三苯基甲基。
在一些实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1，G5为卤素，W为O，Y为O，R13为任选取代的三苯基甲基，并且X为X2。在一些实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1，G5为卤素，W为O，Y为O，R13为任选取代的三苯基甲基，并且X为X3。在一些实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1，G5为卤素，W为O，Y为O，R13为任选取代的三苯基甲基，并且X为X4。在一些实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1，G5为卤素，W为O，Y为O，R13为任选取代的三苯基甲基，并且X为X5。在一些实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1，G5为卤素，W为O，Y为O，R13为任选取代的三苯基甲基，并且X为X6。在一些实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1，G5为卤素，W为O，Y为O，R13为任选取代的三苯基甲基，并且X为X7。在一些实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1，G5为卤素，W为O，Y为O，R13为任选取代的三苯基甲基，并且X为X8。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中G5为-(L13)-(L15)-(R16)。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中G5为-(L13)-(R15)。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中G5为-(L13)-(L12)-(R17)。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，且G5为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，并且W为O。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，且Y为O。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，并且每个X独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，并且至少一个X为X2。在一些实施方案中，至少一个X2选自-O-亚烃基-CO2H、-O-亚烃基-CHN4、-N(R1)-亚烃基-CO2H和-N(R1)-亚烃基-CHN4。在一些实施方案中，至少一个X2为-O-亚烃基-CO2H。在一些实施方案中，至少一个X2为-O-亚烃基-CHN4。在一些实施方案中，至少一个X2为-N(R1)-亚烃基-CO2H。在一些实施方案中，至少一个X2为-N(R1)-亚烃基-CHN4。在一些实施方案中，至少一个X2选自-O-亚烃基-CO2H、-O-亚烃基-CHN4、-N(R1)-亚烃基-CO2H和-N(R1)-亚烃基-CHN4，其中-亚烃基-为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在其他实施方案中，至少一个X2选自-N(H)CH2CO2H、-N(CH3)CH2CO2H、-N(CH2CH3)CH2CO2H、-N(H)CH2CH2CO2H和-N(CH3)CH2CH2CO2H。在一些实施方案中，至少一个X2为-N(H)CH2CO2H。在一些实施方案中，至少一个X2为N(CH3)CH2CO2H。在一些实施方案中，至少一个X2为-N(CH2CH3)CH2CO2H。在一些实施方案中，至少一个X2为-N(H)CH2CH2CO2H。在一些实施方案中，至少一个X2为-N(CH3)CH2CH2CO2H。在其他实施方案中，至少一个X2选自-L1-CO-亚烃基-CO2H、-L1-CO-亚烃基-CHN4、-L1-CO-亚烯基-CO2H、-L1-CO-亚烯基-CHN4、-L1-CO-亚芳基-CO2H和-L1-CO-亚芳基-CHN4。在一些实施方案中，至少一个X2为-L1-CO-亚烃基-CO2H。在一些实施方案中，至少一个X2为-L1-CO-亚烃基-CHN4。在一些实施方案中，至少一个X2为-L1-CO-亚烯基-CO2H。在一些实施方案中，至少一个X2为-L1-CO-亚烯基-CHN4。在一些实施方案中，至少一个X2为-L1-CO-亚芳基-CO2H。在一些实施方案中，至少一个X2为L1-CO-亚芳基-CHN4。在其他实施方案中，至少一个X2选自-L1-CO-亚烃基-CO2H、-L1-CO-亚烃基-CHN4、-L1-CO-亚烯基-CO2H、-L1-CO-亚烯基-CHN4、-L1-CO-亚芳基-CO2H和-L1-CO-亚芳基-CHN4，其中L1为在其他实施方案中，至少一个X2选自-L1-CO-亚烃基-CO2H、-L1-CO-亚烃基-CHN4、-L1-CO-亚烯基-CO2H、-L1-CO-亚烯基-CHN4、-L1-CO-亚芳基-CO2H和-L1-CO-亚芳基-CHN4，其中L1为并且-亚烃基-为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在另一实施方案中，至少一个X2选自-L1-CO-亚烃基-CO2H、-L1-CO-亚烃基-CHN4、-L1-CO-亚烯基-CO2H、-L1-CO-亚烯基-CHN4、-L1-CO-亚芳基-CO2H和-L1-CO-亚芳基-CHN4，其中L1为在另一实施方案中，至少一个X2选自-L1-CO-亚烃基-CO2H、-L1-CO-亚烃基-CHN4、-L1-CO-亚烯基-CO2H、-L1-CO-亚烯基-CHN4、-L1-CO-亚芳基-CO2H和-L1-CO-亚芳基-CHN4，其中L1为并且-亚烃基-为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X2，并且X2选自： 在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X2，并且X2选自： 在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X2，并且X2选自-L1-CONH-亚烃基-CO2H、-L1-CONH-亚烃基-CHN4、-L1-CONH-亚芳基-CO2H和-L1-CONH-亚芳基-CHN4。在一些实施方案中，X2为-L1-CONH-亚烃基-CO2H。在一些实施方案中，X2为-L1-CONH-亚烃基-CHN4。在一些实施方案中，X2为-L1-CONH-亚芳基-CO2H。在一些实施方案中，X2为-L1-CONH-亚芳基-CHN4。在另一实施方案中，X2选自-L1-CONH-亚烃基-CO2H、-L1-CONH-亚烃基-CHN4、-L1-CONH-亚芳基-CO2H和-L1-CONH-亚芳基-CHN4，其中L1为在另一实施方案中，X2选自-L1-CONH-亚烃基-CO2H、-L1-CONH-亚烃基-CHN4、-L1-CONH-亚芳基-CO2H和-L1-CONH-亚芳基-CHN4，其中L1为并且-亚烃基-为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在另一实施方案中，X2选自-L1-CONH-亚烃基-CO2H、-L1-CONH-亚烃基-CHN4、-L1-CONH-亚芳基-CO2H和-L1-CONH-亚芳基-CHN4，其中L1为在另一实施方案中，X2选自-L1-CONH-亚烃基-CO2H、-L1-CONH-亚烃基-CHN4、-L1-CONH-亚芳基-CO2H和-L1-CONH-亚芳基-CHN4，其中L1为并且-亚烃基-为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X2，并且X2选自： 在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X2，并且X2选自-L1-SO2-亚烃基-CO2H、-L1-SO2-亚烃基-CHN4、-L1-SO2-亚芳基-CO2H和-L1-SO2-亚芳基-CHN4。在一些实施方案中，X2为-L1-SO2-亚烃基-CO2H。在一些实施方案中，X2为L1-SO2-亚烃基-CHN4。在一些实施方案中，X2为-L1-SO2-亚芳基-CO2H。在一些实施方案中，X2为-L1-SO2-亚芳基-CHN4。在另一实施方案中，X2选自-L1-SO2-亚烃基-CO2H、-L1-SO2-亚烃基-CHN4、-L1-SO2-亚芳基-CO2H和-L1-SO2-亚芳基-CHN4，其中L1为在另一实施方案中，X2选自-L1-SO2-亚烃基-CO2H、-L1-SO2-亚烃基-CHN4、-L1-SO2-亚芳基-CO2H和-L1-SO2-亚芳基-CHN4，其中L1为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X2，并且X2选自： 在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X2，并且X2选自-L1-亚烃基-CO2H、-L1-亚烃基-CHN4、-L1-亚芳基-CO2H和-L1-亚芳基-CHN4。在一些实施方案中，X2为-L1-亚烃基-CO2H。在一些实施方案中，X2为-L1-亚烃基-CHN4。在一些实施方案中，X2为-L1-亚芳基-CO2H。在一些实施方案中，X2为-L1-亚芳基-CHN4。在一些实施方案中，X2选自-L1-亚烃基-CO2H、-L1-亚烃基-CHN4、-L1-亚芳基-CO2H和-L1-亚芳基-CHN4。在另一实施方案中，X2选自-L1-亚烃基-CO2H、-L1-亚烃基-CHN4、-L1-亚芳基-CO2H和-L1-亚芳基-CHN4，其中L1为在另一实施方案中，X2选自-L1-亚烃基-CO2H、-L1-亚烃基-CHN4、-L1-亚芳基-CO2H和-L1-亚芳基-CHN4，其中L1为并且-亚烃基-为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在另一实施方案中，X2选自-L1-亚烃基-CO2H、-L1-亚烃基-CHN4、-L1-亚芳基-CO2H和-L1-亚芳基-CHN4，其中L1为在另一实施方案中，X2选自-L1-亚烃基-CO2H、-L1-亚烃基-CHN4、-L1-亚芳基-CO2H和-L1-亚芳基-CHN4，其中L1为并且-亚烃基-为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X2，并且X2选自： 在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X2，并且X2选自： 在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为在一些实施方案中，至少一个X2为
在式(I)的其中至少一个X为X2的实施方案任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中n为30-35的整数。在式(I)的其中至少一个X为X2的上述实施方案的其他实施方案中，n为25-29的整数。在式(I)的其中至少一个X为X2的上述实施方案的其他实施方案中，n为20-24的整数。在式(I)的其中至少一个X为X2的上述实施方案的其他实施方案中，n为15-19的整数。在式(I)的其中至少一个X为X2的上述实施方案的其他实施方案中，n为10-14的整数。在式(I)的其中至少一个X为X2的上述实施方案的其他实施方案中，n为5-9的整数。在式(I)的其中至少一个X为X2的上述实施方案的其他实施方案中，n为1-4的整数。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，且至少一个X为X3。在其他实施方案中，至少一个X3选自-L1-烃基和-L1-杂环基。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-烃基。在又一实施方案中，至少一个X3为-L1-烃基，并且L1为在另一实施方案中，至少一个X3为-L1-烃基，并且L1为在另一实施方案中，至少一个X3为-L1-烃基，并且L1为在其中至少一个X为X3的上述实施方案的其他实施方案中，烃基为甲基、乙基、丙基和异丙基。在另一实施方案中，烃基为CF3。在另一实施方案中，烃基为CN。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X3，并且X3选自： 在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X3，并且X3为-L1-杂环基。在又一实施方案中，至少一个X3为-L1-杂环基，并且L1为在另一实施方案中，至少一个X3为-L1-杂环基，并且L1为在另一实施方案中，至少一个X3为-L1-杂环基，并且L1为在其中至少一个X为X3的上述实施方案的另一实施方案中，杂环基为吡咯烷、四氢呋喃、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、恶唑、异恶唑、吡啶和嘧啶。在其他实施方案中，杂环基为吡咯烷。在其他实施方案中，杂环基为哌啶。在其他实施方案中，杂环基为吗啉。在其他实施方案中，杂环基为哌嗪。在其他实施方案中，杂环基为吡啶。在其他实施方案中，杂环基为嘧啶。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X3，并且X3选自： 在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X3，并且X3选自-O-亚烃基-CNH-NH2、-N(R1)-亚烃基-CNH-NH2、-O-亚烃基-N(R1)2、-N(R1)-亚烃基-N(R1)2、-O-亚烃基-N(R2)3、-N(R1)-亚烃基-N(R2)3、-O-亚烃基-杂环基、-N(R1)-亚烃基-杂环基、-O-亚烃基-N(O)(R2)2、-N(R1)-亚烃基-N(O)(R2)2、-O-亚烃基-NH-CNH-NH2和-N(R1)-亚烃基-NH-CNH-NH2。在其他实施方案中，至少一个X3选自-O-亚烃基-CNH-NH2、-N(R1)-亚烃基-CNH-NH2、-O-亚烃基-N(R1)2、-N(R1)-亚烃基-N(R1)2、-O-亚烃基-N(R2)3、-N(R1)-亚烃基-N(R2)3、-O-亚烃基-杂环基、-N(R1)-亚烃基-杂环基、-O-亚烃基-N(O)(R2)2、-N(R1)-亚烃基-N(O)(R2)2、-O-亚烃基-NH-CNH-NH2和-N(R1)-亚烃基-NH-CNH-NH2，其中-亚烃基-为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在其他实施方案中，至少一个X3选自-O-亚烃基-CNH-NH2、-O-亚烃基-N(R1)2、-O-亚烃基-N(R2)3、-O-亚烃基-杂环基、-O-亚烃基-N(O)(R2)2和-O-亚烃基-NH-CNH-NH2。在其他实施方案中，至少一个X3选自-N(R1)-亚烃基-CNH-NH2、-N(R1)-亚烃基-N(R1)2、-N(R1)-亚烃基-N(R2)3、-N(R1)-亚烃基-杂环基、-N(R1)-亚烃基-N(O)(R2)2和-N(R1)-亚烃基-NH-CNH-NH2，其中-亚烃基-为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在一些上述实施方案中，至少一个X3为-O-亚烃基-CNH-NH2。在一些上述实施方案中，至少一个X3为-N(R1)-亚烃基-CNH-NH2。在一些上述实施方案中，至少一个X3为-O-亚烃基-N(R1)2。在一些上述实施方案中，至少一个X3为-N(R1)-亚烃基-N(R1)2。在一些上述实施方案中，至少一个X3为-O-亚烃基-N(R2)3。在一些上述实施方案中，至少一个X3为-N(R1)-亚烃基-N(R2)3。在一些上述实施方案中，至少一个X3为-O-亚烃基-杂环基。在一些上述实施方案中，至少一个X3为-N(R1)-亚烃基-杂环基。在一些上述实施方案中，至少一个X3为-O-亚烃基-N(O)(R2)2。在一些上述实施方案中，至少一个X3为-N(R1)-亚烃基-N(O)(R2)2。在一些上述实施方案中，至少一个X3为-O-亚烃基-NH-CNH-NH2。在一些上述实施方案中，至少一个X3为-N(R1)-亚烃基-NH-CNH-NH2。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X3，并且X3选自在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在其他实施方案中，至少一个X为X3，并且X3选自 在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为在一些实施方案中，至少一个X为X3，并且X3为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X3，并且X3选自-L1-CNH-NH2、-L1-亚烃基-CNH-NH2、-L1-亚芳基-CNH-NH2、-L1-亚烃基-N(R1)2、-L1-亚芳基-N(R1)2、-L1-亚烃基-N(R2)3、-L1-亚芳基-N(R2)3、-L1-亚烃基-杂环基、-L1-亚芳基-杂环基、-L1-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-亚芳基-N(O)(R2)2、-L1-亚烃基-NH-CNH-NH2和-L1-亚芳基-NH-CNH-NH2。在其他实施方案中，至少一个X3选自-L1-亚芳基-CNH-NH2、-L1-亚芳基-N(R1)2、-L1-亚芳基-N(R2)3、-L1-亚芳基-杂环基、-L1-亚芳基-N(O)(R2)2和-L1-亚芳基-NH-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-亚芳基-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-亚芳基-N(R1)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-亚芳基-N(R2)3。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-亚芳基-杂环基。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-亚芳基-N(O)(R2)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-亚芳基-NH-CNH-NH2。在上述实施方案的其他实施方案中，L1为在上述实施方案的其他实施方案中，L1为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X3，并且X3选自-L1-CNH-NH2、-L1-亚烃基-CNH-NH2、-L1-亚烃基-N(R1)2、-L1-亚烃基-N(R2)3、-L1-亚烃基-杂环基、-L1-亚烃基-N(O)(R2)2和-L1-亚烃基-NH-CNH-NH2。在其他实施方案中，至少一个X3选自-L1-CNH-NH2、-L1-亚烃基-CNH-NH2和-L1-亚烃基-NH-CNH-NH2。在其他实施方案中，至少一个X3选自-L1-亚烃基-N(R1)2、-L1-亚烃基-N(R2)3、-L1-亚烃基-杂环基和-L1-亚烃基-N(O)(R2)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-亚烃基-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-亚烃基-NH-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-亚烃基-N(R1)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-亚烃基-N(R2)3。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-亚烃基-杂环基。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-亚烃基-N(O)(R2)2。在上述实施方案的其他实施方案中，L1为在上述实施方案的另一实施方案中，L1为在上述实施方案的其他实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2-。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X3，并且X3选自在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X3，并且X3选自 在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X3，并且X3选自-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烯基-CNH-NH2、-L1-CO-亚芳基-CNH-NH2、-L1-CONH-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CONH-亚芳基-CNH-NH2、-L1-SO2-亚烃基-CNH-NH2、-L1-SO2-亚芳基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烯基-N(R1)2、-L1-CO-亚芳基-N(R1)2、-L1-CONH-亚烃基-N(R1)2、-L1-CONH-亚芳基-N(R1)2、-L1-SO2-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烯基-N(R2)3、-L1-CO-亚芳基-N(R2)3、-L1-CONH-亚烃基-N(R2)3、-L1-CONH-亚芳基-N(R2)3、-L1-SO2-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烯基-杂环基、-L1-CO-亚芳基-杂环基、-L1-CONH-亚烃基-杂环基、-L1-CONH-亚芳基-杂环基、-L1-SO2-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚烯基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚芳基-N(O)(R2)2、-L1-CONH-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CONH-亚芳基-N(O)(R2)2、-L1-SO2-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH2、-L1-CO-亚烯基-NH-CNH-NH2、-L1-CO-亚芳基-NH-CNH-NH2、-L1-CONH-亚烃基-NH-CNH-NH2、-L1-CONH-亚芳基-NH-CNH-NH2、-L1-SO2-亚烃基-NH-CNH-NH2和-L1-SO2-亚芳基-NH-CNH-NH2。在其他实施方案中，至少一个X3选自-L1-CO-亚芳基-CNH-NH2、-L1-CONH-亚芳基-CNH-NH2、-L1-SO2-亚芳基-CNH-NH2、-L1-CO-亚芳基-N(R1)2、-L1-CONH-亚芳基-N(R1)2、-L1-CO-亚芳基-N(R2)3、-L1-CONH-亚芳基-N(R2)3、-L1-CO-亚芳基-杂环基、-L1-CONH-亚芳基-杂环基、-L1-CO-亚芳基-N(O)(R2)2、-L1-CONH-亚芳基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚芳基-NH-CNH-NH2、-L1-CONH-亚芳基-NH-CNH-NH2和-L1-SO2-亚芳基-NH-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚芳基-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CONH-亚芳基-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-SO2-亚芳基-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚芳基-N(R1)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CONH-亚芳基-N(R1)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚芳基-N(R2)3。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CONH-亚芳基-N(R2)3。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚芳基-杂环基。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CONH-亚芳基-杂环基。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚芳基-N(O)(R2)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CONH-亚芳基-N(O)(R2)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚芳基-NH-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CONH-亚芳基-NH-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-SO2-亚芳基-NH-CNH-NH2。在上述实施方案的其他实施方案中，L1为在上述实施方案的另一实施方案中，L1为
在式(I)的其中n为1-35的整数的化合物的另一实施方案中，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X3，并且X3选自在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为
在式(I)的其中n为1-35的整数的化合物的另一实施方案中，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X3，并且X3选自-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烯基-CNH-NH2、-L1-CONH-亚烃基-CNH-NH2、-L1-SO2-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烯基-N(R1)2、-L1-CONH-亚烃基-N(R1)2、-L1-SO2-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烯基-N(R2)3、-L1-CONH-亚烃基-N(R2)3、-L1-SO2-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烯基-杂环基、-L1-CONH-亚烃基-杂环基、-L1-SO2-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚烯基-N(O)(R2)2、-L1-CONH-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-SO2-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH2、-L1-CO-亚烯基-NH-CNH-NH2、-L1-CONH-亚烃基-NH-CNH-NH2和-L1-SO2-亚烃基-NH-CNH-NH2。在其他实施方案中，至少一个X3选自-L1-SO2-亚烃基-CNH-NH2、-L1-SO2-亚烃基-N(R1)2、-L1-SO2-亚烃基-N(R2)3、-L1-SO2-亚烃基-杂环基、-L1-SO2-亚烃基-N(O)(R2)2和-L1-SO2-亚烃基-NH-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-SO2-亚烃基-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-SO2-亚烃基-N(R1)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-SO2-亚烃基-N(R2)3。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-SO2-亚烃基-杂环基。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-SO2-亚烃基-N(O)(R2)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-SO2-亚烃基-NH-CNH-NH2。在上述实施方案的其他实施方案中，L1为在上述实施方案的另一实施方案中，L1为
在式(I)的其中n为1-35的整数的化合物的另一实施方案中，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X3，且X3选自-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烯基-CNH-NH2、-L1-CONH-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烯基-N(R1)2、-L1-CONH-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烯基-N(R2)3、-L1-CONH-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烯基-杂环基、-L1-CONH-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚烯基-N(O)(R2)2、-L1-CONH-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH2、-L1-CO-亚烯基-NH-CNH-NH2和-L1-CONH-亚烃基-NH-CNH-NH2。在其他实施方案中，至少一个X3选自-L1-CO-亚烯基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烯基-N(R1)2、-L1-CO-亚烯基-N(R2)3、-L1-CO-亚烯基-杂环基、-L1-CO-亚烯基-N(O)(R2)2和-L1-CO-亚烯基-NH-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烯基-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烯基-N(R1)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烯基-N(R2)3。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烯基-杂环基。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烯基-N(O)(R2)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烯基-NH-CNH-NH2。在上述实施方案的其他实施方案中，L1为在上述实施方案的另一实施方案中，L1为
在式(I)的其中n为1-35的整数的化合物的另一实施方案中，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X3，且X3选自-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CONH-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烃基-N(R1)2、-L1-CONH-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烃基-N(R2)3、-L1-CONH-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烃基-杂环基、-L1-CONH-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CONH-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH2和-L1-CONH-亚烃基-NH-CNH-NH2。在其他实施方案中，至少一个X3选自-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烃基-N(O)(R2)2和-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烃基-N(R1)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烃基-N(R2)3。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烃基-杂环基。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烃基-N(O)(R2)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH2。在上述实施方案的其他实施方案中，L1为在上述实施方案的另一实施方案中，L1为在上述实施方案的其他实施方案中，-亚烃基-为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2CH2CH2-。
在式(I)的其中n为1-35的整数的化合物的另一实施方案中，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X3，并且X3选自在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为
在式(I)的其中n为1-35的整数的化合物的另一实施方案中，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X3，并且X3选自-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CONH-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烃基-N(R1)2、-L1-CONH-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烃基-N(R2)3、-L1-CONH-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烃基-杂环基、-L1-CONH-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CONH-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH2和-L1-CONH-亚烃基-NH-CNH-NH2。在其他实施方案中，至少一个X3选自-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烃基-N(O)(R2)2和-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烃基-N(R1)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烯基-N(R2)3。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烯基-杂环基。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烯基-N(O)(R2)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-CO-亚烯基-NH-CNH-NH2。在上述实施方案的其他实施方案中，L1为在上述实施方案的另一实施方案中，L1为在上述实施方案的其他实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2CH2CH2-。
在式(I)的其中n为1-35的整数的化合物的另一实施方案中，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X3，且X3选自-L1-N(R1)2、-L1-N(R2)3、-L1-N(O)(R2)2和-L1-NH-CNH-NH2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-N(R1)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-N(R2)3。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-N(O)(R2)2。在一些实施方案中，至少一个X3为-L1-NH-CNH-NH2。在其他实施方案中，至少一个X3选自： 在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为在其他实施方案中，至少一个X3选自 在一些实施方案中，至少一个X3为在一些实施方案中，至少一个X3为
在式(I)的其中至少一个X为X3的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中n为30-35的整数。在式(I)的其中至少一个X为X3的上述实施方案的其他实施方案中，n为25-29的整数。在式(I)的其中至少一个X为X3的上述实施方案的其他实施方案中，n为20-24的整数。在式(I)的其中至少一个X为X3的上述实施方案的其他实施方案中，n为15-19的整数。在式(I)的其中至少一个X为X3的上述实施方案的其他实施方案中，n为10-14的整数。在式(I)的其中至少一个X为X3的上述实施方案的其他实施方案中，n为5-9的整数。在式(I)的其中至少一个X为X3的上述实施方案的其他实施方案中，n为1-4的整数。
在另一实施方案中，X3基团以保护形式提供。在另一实施方案中，保护形式包括保护的氮。在另一实施方案中，保护的氮用三氟乙酰基保护。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，并且至少一个X为X4。在其他实施方案中，至少一个X4选自-O-亚烃基-芳基、-N(R1)-芳基、-N(R1)-亚烃基-芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)-芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-芳基和-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-芳基。在其他实施方案中，至少一个X4为-O-亚烃基-芳基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X4，并且至少一个X4选自-N(R1)-芳基、-N(R1)-亚烃基-芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)-芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-芳基和-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-芳基。在其他实施方案中，至少一个X4为-N(R1)-芳基。在其他实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X4，并且至少一个X4为-N(R1)-亚烃基-芳基。在其他实施方案中，-亚烃基-为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2-。在一些实施方案中，-亚烃基-为-CH(CH3)-。在一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2-。在一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2-。在其他实施方案中，至少一个X4选自： 在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X4，且至少一个X4选自-N(R1)-亚烃基-N(R1)-芳基和-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-芳基。在一些实施方案中，至少一个X4为-N(R1)-亚烃基-N(R1)-芳基。在一些实施方案中，至少一个X4为-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-芳基。在其他实施方案中，至少一个X4选自在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在其他实施方案中，至少一个X4选自-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-芳基和-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-芳基。在其他实施方案中，至少一个X4选自在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在上述实施方案的其他实施方案中，-亚烃基-选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2CH2CH2-。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X4，并且至少一个X4选自-L1-CO-亚烃基-芳基、-L1-CO-亚烯基-芳基、-L1-CO-亚芳基-芳基、-L1-CONH-亚烃基-芳基、-L1-CONH-亚芳基-芳基、-L1-SO2-亚烃基-芳基、-L1-SO2-亚芳基-芳基、-L1-CO-芳基、-L1-SO2-芳基、-L1-CO-亚烃基-P(芳基)3和-L1-SO2-亚烃基-P(芳基)3。在其他实施方案中，至少一个X4为-L1-SO2-亚烃基-P(芳基)3。在其他实施方案中，至少一个X4为-L1-CO-亚烃基-P(芳基)3。在其他实施方案中，至少一个X4选自-L1-CO-亚烃基-芳基、-L1-CO-亚烯基-芳基、-L1-CO-亚芳基-芳基、-L1-CONH-亚烃基-芳基、-L1-CONH-亚芳基-芳基、-L1-SO2-亚烃基-芳基、-L1-SO2-亚芳基-芳基、-L1-CO-芳基和-L1-SO2-芳基。在其他实施方案中，至少一个X4选自-L1-SO2-亚烃基-芳基、-L1-SO2-亚芳基-芳基和-L1-SO2-芳基。在一些实施方案中，至少一个X4为-L1-SO2-亚烃基-芳基。在一些实施方案中，至少一个X4为-L1-SO2-亚芳基-芳基。在一些实施方案中，至少一个X4为-L1-SO2-芳基。在其他实施方案中，至少一个X4选自-L1-CO-亚烃基-芳基、-L1-CO-亚烯基-芳基、-L1-CO-亚芳基-芳基、-L1-CONH-亚烃基-芳基、-L1-CONH-亚芳基-芳基和-L1-CO-芳基。在其他实施方案中，至少一个X4选自-L1-CONH-亚烃基-芳基和-L1-CONH-亚芳基-芳基。在一些实施方案中，至少一个X4为-L1-CONH-亚烃基-芳基。在一些实施方案中，至少一个X4为-L1-CONH-亚芳基-芳基。在其他实施方案中，至少一个X4选自-L1-CO-亚烃基-芳基、-L1-CO-亚烯基-芳基、-L1-CO-亚芳基-芳基和-L1-CO-芳基。在一些实施方案中，至少一个X4为-L1-CO-亚烃基-芳基。在一些实施方案中，至少一个X4为-L1-CO-亚烯基-芳基。在一些实施方案中，至少一个X4为-L1-CO-亚芳基-芳基。在一些实施方案中，至少一个X4为-L1-CO-芳基。在上述实施方案的其他实施方案中，L1为在上述实施方案的另一实施方案中，L1为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X4，并且X4选自在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在其他实施方案中，至少一个X4选自在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X4，并且X4选自：
在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在其他实施方案中，至少一个X4选自在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X4，并且至少一个X4选自-L1-亚烃基-芳基、-L1-亚芳基-芳基、-L1-芳基和-L1-亚烃基-P(芳基)3。在一些实施方案中，至少一个X4为-L1-亚烃基-芳基。在一些实施方案中，至少一个X4为-L1-亚芳基-芳基。在一些实施方案中，至少一个X4为-L1-芳基。在一些实施方案中，至少一个X4为-L1-亚烃基-P(芳基)3。在其他实施方案中，至少一个X4选自 在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为在一些实施方案中，至少一个X4为
在式(I)的其中至少一个X为X4的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中n为30-35的整数。在式(I)的其中至少一个X为X4的上述实施方案的其他实施方案中，n为25-29的整数。在式(I)的其中至少一个X为X4的上述实施方案的其他实施方案中，n为20-24的整数。在式(I)的其中至少一个X为X4的上述实施方案的其他实施方案中，n为15-19的整数。在式(I)的其中至少一个X为X4的上述实施方案的其他实施方案中，n为10-14的整数。在式(I)的其中至少一个X为X4的上述实施方案的其他实施方案中，n为5-9的整数。在式(I)的其中至少一个X为X4的上述实施方案的其他实施方案中，n为1-4的整数。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，并且至少一个X为X5。在其他实施方案中，至少一个X5选自-O-亚烃基-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-杂芳基和-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-杂芳基。在其他实施方案中，至少一个X5选自-N(R1)-亚烃基-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-杂芳基和-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-杂芳基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X5，并且至少一个X5为-N(R1)-亚烃基-杂芳基。在其他实施方案中，至少一个X5为-O-亚烃基-杂芳基。在其他实施方案中，-亚烃基-为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2-。在一些实施方案中，-亚烃基-为-CH(CH3)-。在一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2-。在一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X5，并且至少一个X5选自-N(R1)-亚烃基-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-杂芳基和-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-杂芳基。在一些实施方案中，至少一个X5为-N(R1)-亚烃基-杂芳基。在一些实施方案中，至少一个X5为-N(R1)-亚烃基-N(R1)-杂芳基。在一些实施方案中，至少一个X5为-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-杂芳基。在一些实施方案中，至少一个X5为-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-杂芳基。在一些实施方案中，至少一个X5为-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-杂芳基。在上述实施方案的其他实施方案中，-亚烃基-选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2CH2CH2-。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X5，并且至少一个X5选自-L1-杂芳基、-L1-亚烃基-杂芳基、-L1-亚芳基-杂芳基、-L1-CO-亚烃基-杂芳基、-L1-CO-亚烯基-杂芳基、-L1-CO-亚芳基-杂芳基、-L1-CONH-亚烃基-杂芳基、-L1-CONH-亚芳基-杂芳基、-L1-SO2-亚烃基-杂芳基、-L1-SO2-亚芳基-杂芳基。在其他实施方案中，至少一个X5选自-L1-SO2-亚烃基-杂芳基和-L1-SO2-亚芳基-杂芳基。在一些实施方案中，至少一个X5为-L1-SO2-亚烃基-杂芳基。在一些实施方案中，至少一个X5为-L1-SO2-亚芳基-杂芳基。在其他实施方案中，至少一个X5选自-L1-CONH-亚烃基-杂芳基和-L1-CONH-亚芳基-杂芳基。在一些实施方案中，至少一个X5为-L1-CONH-亚烃基-杂芳基。在一些实施方案中，至少一个X5为-L1-CONH-亚芳基-杂芳基。在其他实施方案中，至少一个X5选自-L1-CO-亚烃基-杂芳基、-L1-CO-亚烯基-杂芳基和-L1-CO-亚芳基-杂芳基。在一些实施方案中，至少一个X5为-L1-CO-亚烃基-杂芳基。在一些实施方案中，至少一个X5为-L1-CO-亚烯基-杂芳基。在一些实施方案中，至少一个X5为-L1-CO-亚烯基-杂芳基。在上述实施方案的其他实施方案中，L1为在上述实施方案的另一实施方案中，L1为在上述实施方案的其他实施方案中，-亚烃基-选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH(CH3)-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，至少一个X5为-L1-杂芳基。在其他实施方案中，至少一个X5选自 在一些实施方案中，至少一个X为X5，并且X5为在一些实施方案中，至少一个X5为在一些实施方案中，至少一个X5为在一些实施方案中，至少一个X5为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X5，并且至少一个X5选自-L1-亚烃基-杂芳基和-L1-亚芳基-杂芳基。在一些实施方案中，至少一个X5为-L1-亚芳基-杂芳基。在一些实施方案中，至少一个X5为-L1-亚烃基-杂芳基。在其他实施方案中，至少一个X5选自 在一些实施方案中，至少一个X5为在一些实施方案中，至少一个X5为在一些实施方案中，至少一个X5为在一些实施方案中，至少一个X5为
在式(I)的其中至少一个X为X5的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中n为30-35的整数。在式(I)的其中至少一个X为X5的上述实施方案的其他实施方案中，n为25-29的整数。在式(I)的其中至少一个X为X5的上述实施方案的其他实施方案中，n为20-24的整数。在式(I)的其中至少一个X为X5的上述实施方案的其他实施方案中，n为15-19的整数。在式(I)的其中至少一个X为X5的上述实施方案的其他实施方案中，n为10-14的整数。在式(I)的其中至少一个X为X5的上述实施方案的其他实施方案中，n为5-9的整数。在式(I)的其中至少一个X为X5的上述实施方案的其他实施方案中，n为1-4的整数。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，并且至少一个X为X6。在其他实施方案中，至少一个X6选自-O-亚烃基-O(CH2CH2)mOH、-O-亚烃基-O(CH2CH2)mOCH3、-N(R1)-亚烃基-O(CH2CH2)mOH、-N(R1)-亚烃基-O(CH2CH2)mOCH3、-N(R1)-亚芳基-O(CH2CH2)mOH和-N(R1)-亚芳基-O(CH2CH2)mOCH3。在其他实施方案中，至少一个X6选自-O-亚烃基-O(CH2CH2)mOH和-O-亚烃基-O(CH2CH2)mOCH3。在一些实施方案中，至少一个X6为-O-亚烃基-O(CH2CH2)mOH。在一些实施方案中，至少一个X6为-O-亚烃基-O(CH2CH2)mOCH3。在其他实施方案中，至少一个X6选自-N(R1)-亚烃基-O(CH2CH2)mOH、-N(R1)-亚烃基-O(CH2CH2)mOCH3、-N(R1)-亚芳基-O(CH2CH2)mOH和-N(R1)-亚芳基-O(CH2CH2)mOCH3。在其他实施方案中，至少一个X6选自-N(R1)-亚烃基-O(CH2CH2)mOH和-N(R1)-亚烃基-O(CH2CH2)mOCH3。在一些实施方案中，至少一个X6为-N(R1)-亚烃基-O(CH2CH2)mOH。在一些实施方案中，至少一个X6为-N(R1)-亚烃基-O(CH2CH2)mOCH3。在其他实施方案中，至少一个X6选自-N(R1)-亚芳基-O(CH2CH2)mOH和-N(R1)-亚芳基-O(CH2CH2)mOCH3。在一些实施方案中，至少一个X6为-N(R1)-亚芳基-O(CH2CH2)mOH。在一些实施方案中，至少一个X6为-N(R1)-亚芳基-O(CH2CH2)mOCH3。在上述实施方案的其他实施方案中，-亚烃基-选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2CH2-。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X6，并且X6选自-L1-亚烃基-(OCH2CH2)mOH、-L1-CO-亚烃基-O(CH2CH2)mOH、-L1-CO-亚烃基-O(CH2CH2)mOCH3、-L1-SO2-亚烃基-O(CH2CH2)mOH、-L1-SO2-亚烃基-O(CH2CH2)mOCH3、-L1-CO-亚芳基-O(CH2CH2)mOH、-L1-CO-亚芳基-O(CH2CH2)mOCH3、-L1-SO2-亚芳基-O(CH2CH2)mOH和-L1-SO2-亚芳基-O(CH2CH2)mOCH3。在其他实施方案中，至少一个X6选自-L1-SO2-亚烃基-O(CH2CH2)mOH、-L1-SO2-亚烃基-O(CH2CH2)mOCH3、-L1-SO2-亚芳基-O(CH2CH2)mOH和-L1-SO2-亚芳基-O(CH2CH2)mOCH3。在其他的实施方案中，至少一个X6选自-L1-SO2-亚烃基-O(CH2CH2)mOH和-L1-SO2-亚烃基-O(CH2CH2)mOCH3。在一些实施方案中，至少一个X6为-L1-SO2-亚烃基-O(CH2CH2)mOH。在一些实施方案中，至少一个X6为-L1-SO2-亚烃基-O(CH2CH2)mOCH3。在其他实施方案中，至少一个X6选自-L1-SO2-亚芳基-O(CH2CH2)mOH和-L1-SO2-亚芳基-O(CH2CH2)mOCH3。在一些实施方案中，至少一个X6为-L1-SO2-亚芳基-O(CH2CH2)mOH。在一些实施方案中，至少一个X6为-L1-SO2-亚芳基-O(CH2CH2)mOCH3。在其他实施方案中，至少一个X6选自-L1-亚烃基-(OCH2CH2)mOH、-L1-CO-亚烃基-O(CH2CH2)mOH、-L1-CO-亚烃基-O(CH2CH2)mOCH3、-L1-CO-亚芳基-O(CH2CH2)mOH和-L1-CO-亚芳基-O(CH2CH2)mOCH3。在一些实施方案中，至少一个X6为-L1-亚烃基-(OCH2CH2)mOH。在其他实施方案中，至少一个X6选自-L1-CO-亚烃基-O(CH2CH2)mOH和-L1-CO-亚烃基-O(CH2CH2)mOCH3。在一些实施方案中，至少一个X6为-L1-CO-亚烃基-O(CH2CH2)mOH。在一些实施方案中，至少一个X6为-L1-CO-亚烃基-O(CH2CH2)mOCH3。在其他实施方案中，至少一个X6选自-L1-CO-亚芳基-O(CH2CH2)mOH和-L1-CO-亚芳基-O(CH2CH2)mOCH3。在一些实施方案中，至少一个X6为-L1-CO-亚芳基-O(CH2CH2)mOH。在一些实施方案中，至少一个X6为-L1-CO-亚芳基-O(CH2CH2)mOCH3。在上述实施方案的其他实施方案中，L1为在上述实施方案的另一实施方案中，L1为在上述实施方案的其他实施方案中，-亚烃基-选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，-亚烃基-为-CH2CH2CH2CH2CH2-。在上述实施方案的一些实施方案中，m为1。在上述实施方案的一些实施方案中，m为2。在上述实施方案的一些实施方案中，m为3。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X6，且至少一个X6选自-L1-亚烃基-(OCH2CH2)mOH。在一些实施方案中，至少一个X6为在一些实施方案中，至少一个X6为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X6，且X6选自-L1-CO-O(CH2CH2)mOH和-L1-CO-O(CH2CH2)mOCH3。在其他实施方案中，至少一个X6为-L1-CO-O(CH2CH2)mOH。在其他实施方案中，至少一个X6为-L1-CO-O(CH2CH2)mOCH3。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X6，并且X6选自-N(R1)-(二苯并-18-冠-6)和氮杂-冠醚。在一些实施方案中，至少一个X6为-N(R1)-(二苯并-18-冠-6)。在一些实施方案中，至少一个X6为氮杂-冠醚。在其他实施方案中，至少一个X为X6，并且X6选自：在一些实施方案中，至少一个X6为在一些实施方案中，至少一个X6为在一些实施方案中，至少一个X6为
在式(I)的其中至少一个X为X6的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中n为30-35的整数。在式(I)的其中至少一个X为X6的上述实施方案的其他实施方案中，n为25-29的整数。在式(I)的其中至少一个X为X6的上述实施方案的其他实施方案中，n为20-24的整数。在式(I)的其中至少一个X为X6的上述实施方案的其他实施方案中，n为15-19的整数。在式(I)的其中至少一个X为X6的上述实施方案的其他实施方案中，n为10-14的整数。在式(I)的其中至少一个X为X6的上述实施方案的其他实施方案中，n为5-9的整数。在式(I)的其中至少一个X为X6的上述实施方案的其他实施方案中，n为1-4的整数。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，并且至少一个X为X7。在其他实施方案中，至少一个X7为杂环。在其他实施方案中，至少一个X为X7，且X7选自： 在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X7，并且至少一个X7为-N(R1)(R3)。在其他实施方案中，至少一个X7选自：
在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X7，并且至少一个X7为-N(R1)(R3)。在其他实施方案中，至少一个X7选自-L1-CO-烃基、-L1-CONH-烃基、-L1-CON(烃基)-烃基和-L1-SO2-烃基。在其他实施方案中，至少一个X7为-L1-CO-烃基。在其他实施方案中，至少一个X7为-L1-CONH-烃基。在其他实施方案中，至少一个X7为-L1-CON(烃基)-烃基。在其他实施方案中，至少一个X7为-L1-SO2-烃基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X7，并且至少一个X7选自： 在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，至少一个X为X7，并且至少一个X7为-N(R1)(R3)。在其他实施方案中，至少一个X7选自：
在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为在一些实施方案中，至少一个X7为
在式(I)的其中至少一个X为X7的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中n为30-35的整数。在式(I)的其中至少一个X为X7的上述实施方案的其他实施方案中，n为25-29的整数。在式(I)的其中至少一个X为X7的上述实施方案的其他实施方案中，n为20-24的整数。在式(I)的其中至少一个X为X7的上述实施方案的其他实施方案中，n为15-19的整数。在式(I)的其中至少一个X为X7的上述实施方案的其他实施方案中，n为10-14的整数。在式(I)的其中至少一个X为X7的上述实施方案的其他实施方案中，n为5-9的整数。在式(I)的其中至少一个X为X7的上述实施方案的其他实施方案中，n为1-4的整数。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，每个Y为O，并且至少一个X为X8。在其他实施方案中，至少一个X8为-L1-CA。在其他实施方案中，至少一个X8为-L1-dCA。在其他实施方案中，至少一个X8选自-L1-COCH2(R4)和-L1-COCH(R4)NHCO2-烃基。在一些实施方案中，至少一个X8为-L1-COCH2(R4)。在一些实施方案中，至少一个X8为-L1-COCH(R4)NHCO2-烃基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中n为1-35的整数，G5为每个W为O，至少一个Y为NR10，至少一个X为X8，至少一个X8为-OR5，并且R5和R10一起形成环。在其他实施方案中，所形成的环选自：在一些实施方案中，所形成的环为在一些实施方案中，所形成的环为在一些实施方案中，所形成的环为
在式(I)的其中至少一个X为X8的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中n为30-35的整数。在式(I)的其中至少一个X为X8的上述实施方案的其他实施方案中，n为25-29的整数。在式(I)的其中至少一个X为X8的上述实施方案的其他实施方案中，n为20-24的整数。在式(I)的其中至少一个X为X8的上述实施方案的其他实施方案中，n为15-19的整数。在式(I)的其中至少一个X为X8的上述实施方案的其他实施方案中，n为10-14的整数。在式(I)的其中至少一个X为X8的上述实施方案的其他实施方案中，n为5-9的整数。在式(I)的其中至少一个X为X8的上述实施方案的其他实施方案中，n为1-4的整数。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L1选自：
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L1为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L1为其中p为2，且q为2。在另一实施方案中，为化合物，其中p为3，且q为2。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L1为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L1为其中p为1，且q为2。在另一实施方案中，为所述化合物，其中p为2，且q为2。在另一实施方案中，为所述化合物，其中p为3，且q为2。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L1为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L1为其中Q1为-N(R6)-。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L1为其中Q2为-N(R6)-。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L1为其中E1为苯基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L1为其中E1为杂芳基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L1为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L1为其中Q1为-N(R6)-。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L1为其中E2为吡咯基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中E2为咪唑基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中E2为三嗪基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中E2为咪唑基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中W为O，并且Y为NH。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中W为O，并且Y为NR10。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中W为O，并且Y为NR10，其中R10和X8e一起形成环。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R10和X8e一起形成选自的结构。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为并且R24为C2-C4亚烃基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为并且其中R24为亚乙基或亚丙基，并且R1为氢或甲基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为并且R4为氢或甲基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为并且其中p为2，并且q为2。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为并且其中p为2，且q为3。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为p和q独立地选自1或2，并且R6为CH3。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为并且p、q、s和t独立地选自1或2。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Q为X1。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R23为氢、甲基，或者两个R23基团一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R23为氢或甲基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Q为X2。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Q为X3。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Q为X4。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Q为X5。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Q为X6。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Q为X7。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Q为X8。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为–C(R23)2OP(＝O)(OH)2。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R23为氢。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)，并且R15为C1-C30烃基、C1-C30烃基羰基、C2-C30烃氧羰基或3-18元烃氧基烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)，并且R15为C2-C30烃氧羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)，并且R15选自-C(＝O)OCH2CH2OH、–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OH或–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)，并且R15为–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)，并且R15为细胞穿透肽。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R15为细胞穿透肽，并且细胞穿透肽通过氨基己酸衍生的连接臂连接。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R15为细胞穿透肽，并且细胞穿透肽通过氨基己酸衍生的包含以下结构的连接臂连接：
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5选自：
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为-(L11)-(L15)-(R16)。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为并且R24为C2-C4亚烃基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为并且其中R24为亚乙基或亚丙基，并且R1为氢或甲基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为并且R4为氢或甲基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为并且其中p为2，并且q为2。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为并且其中p为2，且q为3。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为p和q独立地选自1或2，并且R6为CH3。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为并且p、q、s和t独立地选自1或2。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Q为X1。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R23为氢、甲基，或者两个R23基团一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R23为氢或甲基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Q为X2。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Q为X3。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Q为X4。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Q为X5。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Q为X6。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Q为X7。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Q为X8。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为-(L11)-(L15)-(R16)，并且L15选自–(C1-C30亚烃基)-C(＝O)-或-(C2-C30烃氧基)-C(＝O)-。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为-(L11)-(L15)-(R16)，并且L15选自-(C2-C30烃氧基)-C(＝O)-。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为-(L11)-(L15)-(R16)，并且可表示为结构：
其中基团A为氨甲基聚苯乙烯树脂。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为-(L11)-(L15)-(R16)，并且R16可表示为结构：
其中基团A为氨甲基聚苯乙烯树脂。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为-(L11)-(L15)-(R16)，并且L15可表示为结构：
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R12为电子对。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C30烃基，并且R12为C1-C6烃基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为甲基，并且R12为甲基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为氢。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C30烃基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C10烃基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C6烃基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13选自异戊二烯基、香叶基、法呢基或香叶基香叶基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为细胞穿透肽。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为胍基或脒基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C3-C8环烃基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C30烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C15烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C10烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C8烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C5烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C4烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C2烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为CH3CO-。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C15烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C30烃氧羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C10烃氧羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C5烃氧羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C3烃氧羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1烃氧羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为CH3OCO-。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为-C(＝O)OCH2CH2OH、–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OH或–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为-C(＝O)NHR21。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为-C(＝O)NHR21，并且R21为甲基。
表1仅以实例方式提供了式(I)化合物的典型连接。
表1.典型的亚基间连接(X-基团)
B.具有修饰的末端基团的寡聚物
如上所述，本公开还提供了包含修饰的末端基团的寡聚物。申请人发现，以不同的化学基团修饰寡聚物的3’端和/或5’端，为寡聚物提供了有利的治疗效果(例如，增加的细胞递送、效价和/或组织分布等)。在各种实施方案中，修饰的末端基团包括疏水基团，而在其他实施方案中，修饰的末端基团包括亲水基团。修饰的末端基团可存在为具有或不具有上述连接。例如，在一些实施方案中，寡聚物包含一个或多个修饰的末端基团和修饰的亚基间连接。修饰的末端基团和修饰的连接的组合同样为寡聚物提供了有利的治疗性能。在一些实施方案中，修饰的末端基团为本文所述的肽转运体。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为并且R24为C2-C4亚烃基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为并且其中R24为亚乙基或亚丙基，并且R1为氢或甲基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为并且R4为氢或甲基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L11为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为并且其中p为2，并且q为2。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为并且其中p为2，并且q为3。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为p和q独立地选自1或2，并且R6为CH3。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中L13为并且p、q、s和t独立地选自1或2。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R1为甲基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R23为氢、甲基，或者两个R23基团一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R23为氢或甲基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为–C(R23)2OP(＝O)(OH)2。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R23为氢。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)，并且R15为C1-C30烃基、C1-C30烃基羰基、C2-C30烃氧羰基或3-18元烃氧基烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)，并且R15为C2-C30烃氧羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)，并且R15选自-C(＝O)OCH2CH2OH、–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OH或–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)，并且R15为–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5选自：
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R12为电子对。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C30烃基，并且R12为C1-C6烃基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为甲基，并且R12为甲基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为氢。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C30烃基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C10烃基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C6烃基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13选自异戊二烯基、香叶基、法呢基或香叶基香叶基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为细胞穿透肽。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为胍基或脒基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C3-C8环烃基。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C30烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C15烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C10烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C8烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C5烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C4烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C2烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为CH3CO-。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C15烃基羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C30烃氧羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C10烃氧羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C5烃氧羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1-C3烃氧羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为C1烃氧羰基。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为CH3OCO-。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为–C(O)CH2CH2CO2H。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为-C(＝O)OCH2CH2OH、–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OH或–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH。
在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为-C(＝O)NHR21。在另一实施方案中，为式(I)的化合物，其中R13为-C(＝O)NHR21，并且R21为甲基。
在一些其他实施方案中，仅寡聚物的3’端与上述基团中的一个连接。在一些其他实施方案中，仅寡聚物的5’端与上述基团中的一个连接。在其他实施方案中，3’端和5’端均包含上述基团中的一个。5’端、3’端或两端的末端基团可选自上述基团中的任何一个或任何表2所示的具体基团。
表2.典型的末端基团
1.肽转运体
在一些实施方案中，本申请的寡聚物与能有效增加寡聚物运输进入细胞的肽转运体基团缀合，例如细胞穿透肽转运基团。例如，在一些实施方案中，肽转运体基团为富含精氨酸的肽。在其他实施方案中，所述转运基团与寡聚物的5’端或3’端结合。当此类肽与其中一端缀合时，则相对的另一端还可进一步与本文所述的修饰的末端基团缀合。
在前述的一些实施方案中，肽转运基团包含选自X’亚基、Y’亚基和Z’亚基的6-16个亚基，
其中
(a)每个X’亚基独立地代表赖氨酸、精氨酸或精氨酸类似物，所述类似物为包含R33N＝C(NH2)R34侧链结构的阳离子α-氨基酸，其中R33为H或R；R34为R35、NH2、NHR或NR34，其中R35为较低级烃基或较低级烯基，且还可进一步包含氧或氮；R33和R34可一起形成环；且侧链通过R33或R34与所述氨基酸相连；
(b)每个Y’亚基独立地代表中性氨基酸-C(O)-(CHR)n-NH-，其中n为2-7，且每个R独立地为H或甲基；并且
(c)每个Z’亚基独立地代表具有中性芳烃基侧链的α-氨基酸；
其中所述肽包含(X’Y’X’)p、(X’Y’)m和(X’Z’Z’)p中的一个所表示的序列，其中p为2-5，且m为2-8。
在选择的实施方案中，对于每个X’，侧链基团为胍基，如在氨基酸亚基精氨酸(Arg)中。在其他实施方案中，每个Y’为-CO-(CH2)n-CHR-NH-，其中n为2-7，且R为H。例如，当n为5且R为H时，Y’为6-氨基己酸亚基，本文中缩写为Ahx；当n为2且R为H时，Y’为β-丙氨酸亚基。
在某些实施方案中，该类型的肽包括包含精氨酸二聚物与单个Y’亚基交替的那些肽，其中Y’为Ahx。实例包括具有式(RY’R)p或式(RRY’)p的肽，其中Y’为Ahx。在一个实施方案中，Y’为6-氨基己酸亚基，R为精氨酸，且p为4。
在其他实施方案中，每个Z’为苯丙氨酸，且m为3或4。
在一些实施方案中，缀合的肽通过连接臂Ahx-B与寡聚物的一端连接，其中Ahx为6-氨基己酸亚基，且B为β-丙氨酸亚基。
在选择的实施方案中，对于每个X’，侧链基团独立地选自胍基(HN＝C(NH2)NH-)、脒基(HN＝C(NH2)C-)、2-氨基二羟基嘧啶基、2-氨基四氢嘧啶基、2-氨基吡啶基和2-氨基米啶酮基，并且优选其选自胍基和脒基。在一个实施方案中，侧链基团为胍基，如在氨基酸亚基精氨酸(Arg)中。
在一些实施方案中，Y’亚基为连续的(其中Y’亚基间无X’亚基插入)，或在X’亚基间单个散布Y’亚基。然而，在一些实施方案中，连接亚基可位于Y’亚基间。在一个实施方案中，Y’亚基处于肽转运体的一端；在其他实施方案中，其两端为X’亚基。在其他实施方案中，每个Y’为-CO-(CH2)n-CHR-NH-，其中n为2-7，且R为H。例如，当n为5且R为H时，Y’为6-氨基己酸亚基，本文中缩写为Ahx。在该基团的选择的实施方案中，每个X’包含胍基侧链基团，如在精氨酸亚基中。该类型的示例性肽包括包含精氨酸二聚物与单个Y’亚基交替的那些肽，其中Y’优选为Ahx。实例包括具有式(RY’R)4或式(RRY’)4的肽，其中Y’优选为Ahx。在一些实施方案中，核酸类似物与末端Y’亚基相连，优选处于C端。在其他实施方案中，连接臂具有结构AhxB，其中Ahx为6-氨基己酸亚基，且B为β-丙氨酸亚基。
已表明，相对于在所结合的转运基团不存在下的寡聚物摄取，以及相对于通过缺少疏水性亚基Y’的所结合的转运基团的摄取，如上所述的肽转运基团能极大地增加所结合的寡聚物的细胞进入。此类增加的摄取可通过以下来证明：相对于缺少疏水性亚基Y’的所结合的转运基团的试剂摄取，进入哺乳动物细胞的化合物摄取的至少增加为2倍，或在其他实施方案中，增加为4倍。在一些实施方案中，相对于未缀合的化合物，摄取增加为至少20倍或至少40倍。
肽转运基团的其他优势为其预期的稳定反义寡聚物与其靶标核酸序列间的二聚物的能力。虽然不希望受到理论束缚，该稳定二聚物的能力可源于带正电荷转运基团与带负电荷核酸间的静电相互作用。在一些实施方案中，转运体中带电亚基的数目小于14个，如上所述，或在其他实施方案中为8-11个，因为太高数目的带电亚基可引起序列特异性降低。
示例性的富含精氨酸的细胞穿透肽转运体如以下表3所示。
表3.富含精氨酸的细胞穿透肽转运体
β-Ala＝β-丙氨酸；Ahx＝6-氨基己酸
在一些实施方案中，为式(I)的化合物，其中Z5为–(L11)-(L12)-(R17)，并且R17为药物、蛋白或毒素。在一些实施方案中，为式(I)的化合物，其中L12为生物条件下可切割的连接臂。在一些实施方案中，为式(I)的化合物，其中L12选自：
a)-(C1-C10亚烃基)-OC(O)O-CH2O-；
b)-C(O)-(C1-C10亚烃基)-OC(O)O-CH2O-；
c)-C(O)-(CH＝CH)-C(O)O-CH2O-；
d)-(C1-C10亚烃基)-S-S-CH2CH2O-；或
e)-C(O)-(C1-C10亚烃基)-S-S-CH2CH2O-。
在一些实施方案中，为式(I)的化合物，其中R17为结合DNA的蛋白。在一些实施方案中，为式(I)的化合物，其中R17为转录因子。在一些实施方案中，为式(I)的化合物，其中R17为锌指蛋白。在一些实施方案中，为式(I)的化合物，其中R17为选自表4中所列举的药物、蛋白或毒素。
表4.
抗雄激素物质
比卡鲁胺、双氟拉洛(Bifluranol)、塞奥罗奈(Cioteronel)、环丙孕酮、地马孕酮醋酸酯(Delmadinone Acetate)、氟他胺、尼鲁米特(Nilutamide)、奥沙特隆(Osaterone)、奥生多龙(Oxendolone)
抗菌剂(抗生素)
氨基糖苷类
阿米卡星、阿贝卡星、班贝霉素、丁苷菌素(Butirosin)、地贝卡星、二氢链霉素、福提霉素(Fortimicin)、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素、小诺霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星、壮观霉素、链霉素、妥布霉素、丙大观霉素(Trospectomycin)
酰胺醇类
叠氮氯霉素、氯霉素、甲砜霉素
安沙霉素类
利福酰胺、利福平、利福霉素SV、利福喷汀、利福昔明
β-内酰胺类
碳头孢烯类(Carbacephem)
氯碳头孢
碳青霉烯类
比阿培南、厄他培南、呋罗培南、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南头孢菌素类
头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲嗪(Cefatrizine)、头孢西酮、头孢唑啉、头孢卡品酯、头孢克定、头孢地尼、头孢妥仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻利、头孢噻肟、头孢替安、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢环烯氨(Cefroxadine)、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢乙腈钠、头孢氨苄、头孢来星(Cephaloglycin)、头孢噻啶(Cephaloridine)、头孢菌素C、先锋霉素(Cephalothin)、头孢匹林钠、头孢拉啶、Pivcefalexin
头霉素类
头孢拉宗、头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦、头孢西丁
单菌霉素类
氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南
氧头孢烯类
氟氧头孢、拉氧头孢
青霉素类
美西林(Amdinocillin)、匹美西林(Amdinocillin Pivoxil)、阿莫西林、氨苄西林、阿帕西林、阿扑西林、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环己西林、双氯西林、依匹西林(Epicillin)、芬贝西林(Fenbenicillin)、氟氯西林、海他西林、仑氨西林、美坦西林、甲氧西林钠、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林(Penamecillin)、喷沙西林氢碘酸盐(Penethamate Hydriodide)、青霉素G、苄星青霉素G、青霉素G普鲁卡因、青霉素N、青霉素O、青霉素V、青哌环素、苯氧乙基青霉素钾、哌拉西林、匹氨西林(Pivampicillin)、丙匹西林(Propicillin)、喹那西林(Quinacillin)、磺苄西林(Sulbenicillin)、舒他西林(Sultamicillin)、酞氨西林、替莫西林、替卡西林
其他
利替培南(Ritipenem)
林可酰胺类
克林霉素、林可霉素
大环内酯类
阿奇霉素、碳霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋硬脂红霉素、依托红霉素、葡庚糖酸红霉素、乳糖酸红霉素、红霉素丙酸酯、红霉素硬脂酸酯、交沙霉素、柱晶白霉素(Leucomycin)、麦迪霉素、米奥卡霉素(Miokamycin)、竹桃霉素、普利霉素(Primycin)、罗他霉素、罗沙米星(Rosaramicin)、罗红霉素、螺旋霉素、泰利霉素、竹桃霉素(Troleandomycin)
多肽类
安福霉素(Amphomycin)、杆菌肽、杆菌肽锌、卷曲霉素、粘菌素、恩拉霉素、恩维霉素、夫沙芬净、短杆菌肽、短杆菌肽S、多粘菌素、奎奴普丁、瑞斯托霉素、替考拉宁、硫链丝霉素、结核放线菌素(Tuberactinomycin)、短杆菌酪肽、短杆菌素、万古霉素、紫霉素
四环素类
氯四环素、氯莫环素、去甲金霉素、强力霉素、胍甲环素、赖甲环素、甲氯环素、甲烯土霉素、米诺环素、氧四环素、青哌环素、匹哌环素、氢吡四环素、生环素(Sancycline)、四环素
其他
环丝氨酸、达福普汀、莫匹罗星、普那霉素、维吉霉素
抗菌剂(合成类)
2,4-二氨基嘧啶
溴莫普林、四氧普林(Tetroxoprim)、甲氧苄啶、硝基呋喃
呋喃他酮、呋唑氯铵(Furazolium Chloride)、硝呋太尔(Nifuratel)、硝呋复林(Nifurfoline)、硝呋吡醇(Nifurpirinol)、硝呋拉嗪(Nifurprazine)、硝呋妥因醇(Nifurtoinol)、硝基呋喃妥因、恶唑烷酮类
利奈唑胺
喹诺酮和类似物
巴洛沙星、西洛沙星、环丙沙星、克林沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、洛美沙星、米洛沙星(Miloxacin)、莫西沙星、那氟沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、恶喹酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯酸、罗索沙星(Rosoxacin)、芦氟沙星、西他沙星、司帕沙星、妥舒沙星、曲伐沙星
磺胺类
乙酰磺胺甲氧吡嗪、氯胺-B、氯胺-T、二氯胺T、N2-甲酰基磺胺异嘧啶、N4-β-D-葡糖基磺胺、磺胺米隆、诺丙磺胺(Noprylsulfamide)、酞酰磺胺乙酰胺、酞酰磺胺噻唑、柳氮磺胺嘧啶、琥珀酰磺胺噻唑、苯酰磺胺、磺胺醋酰、磺胺氯哒嗪、磺胺柯定(Sulfachrysoidine)、磺胺西汀(Sulfacytine)、磺胺嘧啶、磺胺戊烯(Sulfadicramide)、磺胺地索辛(Sulfadimethoxine)、磺胺多辛、磺胺乙噻二唑(Sulfaethidole)、磺胺胍、磺胺胍诺(Sulfaguanole)、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲嘧啶、磺胺甲氧嘧啶(Sulfameter)、磺胺二甲嘧啶(Sulfamethazine)、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶(Sulfamethomidine)、磺胺甲恶唑、磺胺甲氧哒嗪、磺胺美曲(Sulfametrole)、磺胺米柯定(Sulfamidochrysoidine)、磺胺二甲唑(Sulfamoxole)、磺胺、4-磺胺水杨酸、N4-磺胺酰磺胺(N4-Sulfanilylsulfanilamide)、磺酰脲、N-磺胺酰-3,4-丙谷胺、磺胺培林(Sulfaperine)、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林(Sulfaproxyline)、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺异噻唑(Sulfasomizole)、磺胺均三嗪(Sulfasymazine)、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺异嘧啶、磺胺异恶唑
砜类
醋氨苯砜、醋地砜(Acediasulfone)、磺胺苯砜钠(Acetosulfone Sodium)、氨苯砜、地百里砜(Diathymosulfone)、葡萄糖砜钠、苯丙砜、琥珀氨苯砜、磺胺酸、对磺胺酰苄胺、阿地砜钠(Sulfoxone Sodium)、噻唑砜
其他
氯福克酚(Clofoctol)、海克西定(Hexedine)、乌洛托品(Methenamine)、甲硝唑、硝羟喹啉(nitroxoline)、培西加南、牛磺罗定、异冰片二甲酚(Xibornol)
抗菌剂(抗麻风病类(leprostatic))
醋氨苯砜、磺胺苯砜钠(Acetosulfone Sodium)、Qofazimin、氨苯砜、地百里砜(Diathymosulfone)、葡萄糖砜钠、次大风子油酸(Hydnocarpic Acid)、苯丙砜、琥珀氨苯砜、阿地砜钠(Sulfoxone Sodium)
抗菌剂(抗结核类)
对氨基水杨酸、对氨基水杨酸酰肼、苯沙酸钙(Benzoylpas)、5-溴水杨羟肟酸、卷曲霉素、氯苯吩嗪(Clofazimine)、氰乙酰肼(Cyacetacide)、环丝氨酸、双氢链霉素、恩维霉素、乙胺丁醇、乙硫磷酰胺、呋烟腙(Furonazide)、葡烟腙(Glyconiazide)、异烟肼、吗甲吡嗪酰胺(Morphazinamide)、沙罗异烟腙(Opiniazide)、苯基氨基水杨酸酯、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、利福布汀、利福拉齐(Rifalazil)、利福平、利福喷汀、水杨烟肼(Salinazid)、链霉素、链异烟肼(Streptonicozid)、苯磺烟肼(Sulfoniazide)、氨硫脲(Thiacetazone)、硫卡利特(Tiocarlide)、结合放线菌素、杀结核菌素、紫霉素、二甲杀生(Dimethazan)、芬咖明、吲达品、盐酸茚洛嗪、奈福泮(Nefopam)、诺米芬新、奥昔曲坦(Oxitriptan)见4873奥昔哌汀(Oxypertine)、帕罗西汀(Paroxetine)、舍曲林、硫西新(Thiazesim)、曲唑酮
酰肼类/肼类
异丙氯肼(Iproclozide)、异丙烟肼(Iproniazid)、异唑肼(isocarboxazid)、烟肼酰胺、奥他莫辛(Octamoxin)、苯乙肼
苯基恶唑烷酮类
贝氟沙通(Befloxatone)、托洛沙酮(Toloxatone)
吡咯烷酮类
可替丁
四环类
马普替林、美曲吲哚、米安色林、米氮平
三环类
阿地唑仑(Adinazolam)、安咪奈丁(Amineptine)、阿米替林、阿米替林氧化物、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平(Dibenzepin)、二甲卡因(Dimetaciine)、度琉平、多塞平、氟星精(Fluacizine)、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、伊普吲哚(Iprindole)、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、诺昔替林(Noxiptilin)、奥匹哌醇、苯噻啶(Pizotyline)、丙吡西平(Propizepine)、普罗替林、奎纽帕明(Quinupramine)、噻奈普汀(Tianeptine)、三甲丙咪嗪
其他
阿屈非尼(Adrafinil)、安非他酮、布他西丁(Butacetin)、地奥沙屈(Dioxadrol)、度洛西汀、依托哌酮(Etoperidone)、法莫克西汀(Femoxetine)、芬戊二醇(Fenpentadiol)、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、左法哌酯(Levophacetoperane)、美地沙明(Medifoxamine)、米那普仑、米那普林(Minaprine)、吗氯贝胺、萘法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林(Piberaline)、苯咯戊烷、吡琥胺酯(Pyrisuccideanol)、瑞波西汀、利坦色林(Ritanserin)、罗克吲哚(Roxindole)、氯化铷、硫化物、坦度螺酮、托扎啉酮(Thozalinone)、托芬那辛(Tofenacin)、反苯环丙胺、色氨酸、文拉法辛、维洛沙嗪、齐美定
抗糖尿病类
双胍类
丁双胍、二甲双胍、苯乙双胍
激素/类似物
淀粉不溶素、胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素、普兰林肽
磺酰脲衍生物
醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲(Glibomuride)、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特(Glisoxepid)、格列本脲、格列丁噻唑、格列丁唑(Glybuzole)、格列己脲(Glyhexamide)、格列嘧啶(Glymidine)、格列平脲(Glypinamide)、苯磺丁脲(Phenbutamide)、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲磺环己脲(Tolcyclamide)
噻唑烷二酮类
吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮
其他
阿卡波糖、丙酮二酸钙、米格列醇、那格列奈、瑞格列奈、伏格列波
抗雌激素物质
森可曼(Centchroman)、地马孕酮醋酸酯(Delmadinone Acetate)、三苯氧胺、托瑞米芬
抗真菌剂(抗生素)
多烯类
两性霉素B、杀念珠菌素、制皮菌素(Dermostatin)、非律平、Fungichrornin、曲古霉素、哈霉素、光明霉素(Lucensomycin)、Klepartricin、那他霉素、制霉菌素、培西洛星(Pecilocin)、真菌霉素(Perimycin)
其他
重氮丝氨酸、卡泊芬净、灰黄霉素、Ohgomycins、吡咯菌素、癣可宁、杀结核菌素(Tubercidin)、绿胶霉素(Viridin)
抗真菌剂(合成类)
烯丙胺类
布替萘芬、萘替芬、特比萘芬
咪唑类
联苯苄唑、布康唑、氯登妥因(Chlordantoin)、氯苄达唑(Chlormidazole)、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奈替康唑(Neticonazole)、奥莫康唑(Omoconazole)、硝酸奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑
硫代氨基甲酸酯类
利拉萘酯、托西拉酯(Tolciclate)、托林达酯(Tolindate)、托萘酯、三唑氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、沙康唑、特康唑、伏立康唑
其他
吖啶琐辛(Acrisorcin)、阿莫罗芬、珍尼柳酯(Biphenamine)、溴柳氯苯胺(bromosalicylchloranilide)、丁氯柳胺(Buclosamide)、丙酸钙、氯苯甘醚、环吡酮胺、氯羟喹啉(Cloxyquin)、科帕腊芬内特(Coparaffinate)、地马唑二盐酸盐(DiamthazoleDihydrochloride)、依沙酰胺(Exalamide)、氟胞嘧啶、海克替啶(Hexetidine)、氯氟卡班(Loflucarban)、硝呋太尔、碘化钾、丙酸、吡啶硫酮(Pyrithione)、水杨酰苯胺、丙酸钠、舒苯汀(Sulbentine)、替诺尼唑(Tenonitrozole)、三醋酸甘油酯、十一碳烯酸、丙酸锌
抗促性腺激素类
达那唑、孕三烯酮、对羟苯丙酮
抗肿瘤类
生物碱类
9-氨基喜树碱、多西紫杉醇、海鞘素(Ecteinascidin)、依托泊甙、伊立替康、紫杉醇、鲁比替康、替尼泊苷、托泊替康、长春花碱、长春新碱、长春地辛
烷化剂
烷基磺酸盐
白消安、英丙舒凡(Improsulfan)、哌泊舒凡(Piposulfan)
氮杂环丙烷类
卡巴醌、乌瑞替派(Uredepa)
乙烯亚胺和甲基三聚氰胺类
六甲蜜胺、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺
氮芥类
苯丁酸氮芥、萘氮芥(Chlornaphazine)、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴(Novembichin)、培磷酰胺(Perfosfamide)、苯芥胆甾醇(Phenesterine)、泼尼莫司汀(Prednimustine)、Trichlonnethine、曲洛磷胺(Trofosfamide)、乌拉莫司汀(Uracil Mustard)
亚硝基脲类
卡莫司汀、氯脲霉素(Chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀
其他
达卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷、替莫唑胺
抗生素和类似物
阿克拉霉素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡米诺霉素、色霉素、放线菌素D、道诺霉素、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素、表柔比星、依达比星、美诺立尔(Menogaril)、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素(Olivomycin)、培洛霉素、吡柔比星、普卡霉素、泊非霉素(Porfiromycin)、嘌呤霉素、链黑霉素、链脲霉素、TNP-470、杀结核菌素(Tubercidin)、戊柔比星(Valrubicin)、净司他丁、Zorobicin
抗代谢物类
叶酸类似物/拮抗剂
二甲叶酸(Denopterin)、依达曲沙(Edatrexate)、甲氨蝶呤、诺拉曲塞、培美曲塞、吡曲克辛(Piritrexim)、蝶罗呤(Pteropterin)、雷替曲塞、三甲曲沙
嘌呤类似物
克拉屈滨、氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(Thiamiprine)、硫鸟嘌呤、噻唑呋林(Tiazofurin)
嘧啶类似物
安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡培他滨、卡莫氟(Carmofur)、阿糖胞苷、地西他滨、去氧氟尿苷、乙嘧替氟(Emitefur)、依诺他滨(Enocitabine)、氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、替加氟
酶类
L-门冬酰胺酶、豹蛙酶(Ranpirnase)
免疫调节剂
溴匹立明(Bropirimine)、干扰素-α、干扰素-γ、白介素-2、香菇多糖、丙帕锗(Propagermanium)、罗喹美克(Roquinimex)、西佐喃(Sizofiran)、乌苯美司
免疫毒素
地尼白介素融合毒素(Denileukin Diftitox)
单克隆抗体
阿仑单抗(Alemtuzumab)、依决洛单抗(Edrecolomab)、吉妥单抗奥唑米星(Gemtuzumab Ozogamicin)、替伊莫单抗(Ibritumomab Tiuxetan)、利妥昔单抗、托西莫单抗131I(Tositumomab 131I)、曲妥珠单抗
铂复合物
卡铂、顺铂、络铂、米铂(Miboplatin)、奥沙利铂
其他
安吖啶、三氧化砷、必桑郡(Bisantrene)、地磷酰胺(Defosfamide)、秋水仙胺(Demecoline)、亚丝醌(Diaziquone)、依氟鸟氨酸、依利醋铵(Elliptinium Acetate)、依托格鲁(Etoglucid)、芬维A胺(Fenretinide)、夫拉平度(Flavopridol)、硝酸镓、羟基脲、伊马替尼、利阿唑(Liarozole)、氯尼达明、米替福新、米托胍腙(Mitoguazone)、米托蒽醌、莫哌达醇(Mopidamol)、Nictracrine、喷司他丁、苯来美特(Phenamet)、足叶草酸(Podophyllinic Acid)2-乙基酰肼、甲基苄肼、雷佐生(Razoxane)、索布佐生(Sobuzoxane)、锗螺胺(Spirogermanium)、细交链孢菌酮酸(Tenuazonic Acid)、替拉扎明(Tirapazamine)、三亚胺醌(Triaziquone)、尿烷
抗肿瘤类(激素类)
雄激素
卡普睾酮(Calusterone)、屈他雄酮(Dromostanolone)、环硫雄醇(Epitiostanol)、美雄烷(Mepitiostane)、睾内酯
抗肾上腺素类
氨基格鲁米特、米托坦、曲洛司坦
抗雄激素类
比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特
抗雌激素类
屈洛昔芬(Droloxifenc)、艾多昔芬(Idoxifene)、三苯氧胺、Torcmifene
抗孕激素类
奥那司酮(Onapristone)
芳香化酶抑制剂
氨基格鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑(Fadrozole)、福美司坦、来曲唑、伏罗唑(Vorozole)
雌激素类
二乙基己烯雌酚、磷雌酚、己烷雌酚、磷酸聚雌醇
LH-RH类似物
布舍瑞林(Buserelin)、西曲瑞克、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林
孕酮类
醋酸氯地孕酮、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美仑孕酮
类维生素A和类似物
阿利维A酸、蓓萨罗丁(Bexarotene)、莫法罗汀(Mofarotene)
生长抑素类似物
兰瑞肽
抗肿瘤类(光敏剂)
卟吩姆钠、替莫卟吩、锡乙基初紫红素(Tin Ethyl Etiopurpurin)
抗肿瘤类(辐射源)
镅、磷酸铬、放射性的钴、金、放射性的胶质状替伊莫单抗(IbritumomabTiuxetan)、131I-乙碘油碘苄胍、镭、氡、来昔屈南钐153S(Samarium 153Sm Lexidronam)、碘化钠、放射性的磷酸钠、放射性的氯化锶、放射性的托西莫单抗(Tositumomab)131I
抗肿瘤类助剂
抗转移剂
巴马司他(Batimastat)、普马司他(Prinomastat)
化疗调节剂
恩尿嘧啶(Eniluracil)
化疗增敏剂
比立考达(Biricodar)、伐司扑达(Valspodar)
辐射防护类
氨磷汀
辐射增敏剂
溴尿苷、依他硝唑(Etanidazole)、RSR-13
泌尿系统保护剂(Uroprotective)
美司钠
抗中性白细胞减少类
粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞刺激因子、白介素-3
抗嗜铬细胞瘤类
甲基酪氨酸、酚苄明、酚妥拉明
抗肺囊虫类
阿托伐醌、依氟鸟氨酸、戊烷脒、磺胺甲恶唑
抗孕酮类
奥那司酮(Onapristone)
抗前列腺肥大类
多沙唑嗪、度他雄胺、爱普列特、非那雄胺、己酸孕诺酮、美帕曲星(Mepartricin)、奥沙特隆(Osaterone)、奥生多龙(Oxendolone)、坦索罗辛、特拉唑嗪
抗原生动物类(隐孢子虫)
硝唑尼特
抗原生动物类(利什曼虫)
乙基锑胺、羟基司替巴脒、N-甲基葡糖胺、戊烷脒、葡萄糖酸锑钠见707司替巴脒、脲锑胺
抗原生动物类(弓形虫)
乙胺嘧啶
抗原生动物类(毛滴虫)
乙酰胂胺、醋胺硝唑(Aminitrozole)、茴香霉素、阿扎硝唑(Azanidazole)、呋喃唑酮、曲古霉素、月桂啶(Lauroguadine)、美帕曲星、甲硝唑、硝呋太尔、硝呋醛肟(Nifuroxime)、尼莫拉唑(Nimorazole)、塞克硝唑、苦味酸银、替诺尼唑(Tenonitrozole,)、替硝唑
抗原生动物类(锥虫)
苄硝唑、依氟鸟氨酸(Eflomithine)、美拉胂醇、硝呋莫司、氧芬胂盐酸盐、戊烷脒、丙烷脒、嘌呤霉素、喹嘧胺(Quinapyramine)、司替巴脒(Stilbamidine)、苏拉明钠、台盼红、锥虫胂胺
抗病毒类
单克隆抗体
帕利珠单抗
模拟肽
氨普那韦、茚地那韦(Indinavir)、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎拉韦
多核苷酸类
安普利近、福米韦生(Fomivirsen)
嘌呤/嘧啶酮类
阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、西多福韦、阿糖腺苷、地达诺新、双脱氧腺甘酸、依度尿苷(Edoxudine)、恩曲他滨、泛昔洛韦、氟尿苷、更昔洛韦、碘苷、异丙肌苷、拉米夫定、MADU、喷昔洛韦、索利夫定(Sorivudine)、司他夫定、替诺福韦、屈氟尿苷、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、阿糖腺苷、扎西他滨、齐多夫定
唾液酸类似物
奥司他韦、扎那米韦
其他
乙酰吗喃(Acemannan)、乙酰亮氨酸单乙醇胺、金刚烷胺、脒霉素(Amidinomycin)、阿替韦啶(Atevirdine)、卡拉韦林(Capravirine)、地拉韦定(Delavirdine)、正二十二醇、依法韦仑、磷甲酸钠(Foscamet Sodium)、干扰素-干扰素-干扰素-y、乙氧二羟丁酮(Kethoxal)、溶解酵素、甲吲噻腙(Methisazone)、吗啉胍、奈韦拉平、Pentafiiside、普可那利(Pleconaril)、足叶草毒素、利巴韦林、金刚烷乙胺、司他霉素(Stallimycin)、葡枝青霉素(Statolon)、曲马卡拉(Tremacamra)、曲金刚胺
芳香化酶抑制剂
氨基格鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、福美斯坦、来曲唑、伏氯唑(Vorozole)
诊断助剂(核磁共振造影剂)
菲立磁(Ferumoxide)、Ferumoxsil、钆贝葡胺、钆布醇(Gadobutrol)、钆双胺、钆喷酸、钆特醇(Gadoteridol)、钆弗塞胺(Gadoversetamide)、钆塞酸、锰福地吡、MS-325、全氟溴烷(Perflubron)
诊断助剂(放射性显像剂)
阿西莫单抗与Tc的复合物、布替膦酸(Butedronic Acid)复合物、卡罗单抗喷地肽(Capromab Pendetide)、地普奥肽(Depreotide)与Tc的复合物、地索苯宁(Disofenin)与Tc的复合物、依沙美肟(Exametazime)与Tc的复合物、氟脱氧葡糖F18、邻碘马尿酸钠131I、碘非他胺123I
糖皮质激素
21-乙酰氧孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德(Amcinonide)、倍氯米松、倍他米松、布地奈德(Budesonide)、氯泼尼松、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙(Clocortolone)、氯泼尼醇(Cloprednol)、皮质酮、可的松、可的伐唑(Cortivazol)、地夫可特、泼尼松龙磷酸钠、强的松、泼尼松龙戊酸酯(Prednival)、泼尼立定(Prednylidene)、利美索龙(Rimexolone)、氢可的松、去炎松、去炎松缩酮、苯曲安缩松(TriamcinoloneBenetonide)、己曲安奈德(Triamcinolone Hexacetonide)
生长激素拮抗剂/抑制剂
奥曲肽、培维索孟(Pegvisomant)、生长抑素
生长激素释放因子
舍莫瑞林
生长刺激类
生长激素
逆转录酶抑制剂
阿巴卡韦、阿替韦啶(Atevirdine)、卡拉韦林(Capravirine)、地拉韦啶(Delavirdine)、地达诺新、双脱氧腺苷酸、依法韦仑、恩曲他滨、膦甲酸钠、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、舒拉明钠、替诺福韦、扎西他滨、齐多夫定
拓扑异构酶抑制剂
9-氨基喜树碱、伊立替康、拓扑替康
拓扑异构酶II抑制剂
道诺霉素、阿霉素、依托泊苷、索布佐生(Sobuzoxane)、替尼泊苷
C.寡聚物的性能
如上所述，本公开涉及包含赋予寡聚物所需性能(例如，增加的反义活性)的各种修饰的寡聚物。在某些实施方案中，寡聚物包含含有通过亚基间连接结合的吗啉环结构序列的骨架，所述亚基间连接将一个吗啉环结构的3’端与邻近吗啉环结构的5’端连接，其中每个吗啉环结构与碱基配对部分结合，以便所述寡聚物能以序列特异性方式与靶标核酸结合。吗啉环结构可具有以下结构(i)：
其中B在每个出现时独立地为碱基配对部分。
每个吗啉环结构支持碱基配对部分(Pi)，以形成碱基配对部分的序列，其通常设计成能与细胞或治疗对象中选定的反义靶标杂交。碱基配对部分可为天然DNA或RNA(A、G、C、T或U)或类似物中发现的嘌呤或嘧啶，如次黄嘌呤(核苷肌苷的基本成分)或5-甲基胞嘧啶。还可利用能赋予寡聚物改善的结合亲和力的类似碱基。就这一点而言，示例性的类似物包括C5-丙炔基修饰的嘧啶、9-(氨基乙氧基)吩恶嗪(G-夹钳)等。
碱基配对部分的其他实例包括但不限于，具有其各自被酰基保护基团保护的氨基的尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶和鸟嘌呤、2-氟尿嘧啶、2-氟胞嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、氮杂胞嘧啶、嘧啶类似物如假异胞嘧啶和假尿嘧啶，以及其他修饰的核酸碱基如8-取代的嘌呤、黄嘌呤或次黄嘌呤(最后两个为天然降解产物)。还包括Chiu and Rana,RNA,2003,9,1034-1048,Limbach et al.Nucleic Acids Research,1994,22,2183-2196及Revankar and Rao,Comprehensive Natural Products Chemistry,vol.7,313中公开的修饰的核酸碱基。
碱基配对部分的其他实例包括但不限于，其中添加了一个或多个苯环的大小增加的核酸碱基。包括Glen Research catalog(www.glenresearch.com)；Krueger AT et al,Acc.Chem.Res.,2007,40,141-150；Kool,ET,Acc.Chem.Res.,2002,35,936-943；BennerS.A.,et al.,Nat.Rev.Genet.,2005,6,553-543；Romesberg,F.E.,et al.,Curr.Opin.Chem.Biol.,2003,7,723-733；Hirao,I.,Curr.Opin.Chem.Biol.,2006,10,622-627中描述的核酸碱基取代，其可用于合成本文描述的寡聚物。这些大小增加的核酸碱基的一些实例显示如下：
如上所述，根据本发明的一个方面，可对寡聚物进行修饰以包含一个或多个X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有至少一个X3-X8基团，且无X2基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有至少一个X2、X4、X5、X6、X7或X8基团，且无X3基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有至少一个X2、X3、X5、X6、X7或X8基团，且无X4基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有至少一个X2、X3、X4、X6、X7或X8基团，且无X5基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有至少一个X2、X3、X4、X5、X7或X8基团，且无X6基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有至少一个X2、X3、X4、X5、X6或X8基团，且无X7基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有至少一个X2-X7基团，且无X8基团。在一些实施方案中，为式I的化合物，其中X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中R13为乙酰基，且X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中R13为乙酰基，且X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中R13为乙酰基，且X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中R13为乙酰基，且X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中R13为乙酰基，且X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中R13为乙酰基，且X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中R13为乙酰基，且X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中R13为乙酰基，且X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中R13为乙酰基，且X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中X不为在一些实施方案中，为式I的化合物，其中R13为乙酰基，且X不为
在一些实施方案中，为式I的化合物，其中每个X基团独立地按上文所述选择，条件是如果靠近3’端的磷连接上的X基团为 则至少一个其他X基团不为X1。
在一些实施方案中，为式I的化合物，其中每个X基团独立地按上文所述选择，条件是如果靠近3’端的磷连接上的X基团为 则至少两个其他的X基团不为X1。
在一些实施方案中，为式I的化合物，其中每个X基团独立地按上文所述选择，条件是如果靠近3’端的磷连接上的X基团为 则至少3个其他的X基团不为X1。
在一些实施方案中，为式I的化合物，其中每个X基团独立地按上文所述选择，条件是如果靠近3’端的磷连接上的X基团为 则所有其他的X基团均不为X1。
在一些实施方案中，为式I的化合物，其中每个X基团独立地按上文所述选择，条件是如果X1存在为N(CH3)2，且X3存在为则X7不为哌啶基。
在一些实施方案中，为式I的化合物，其中每个X基团独立地按上文所述选择，条件是如果X1存在为N(CH3)2，且X7存在为哌啶基，则X3不为
在一些实施方案中，式I的化合物每2-5个X1基团含有一个X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物每10个X1基团含有3-5个X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物每10个X1基团含有3-5个X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有100％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有95-100％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有90-95％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有85-90％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有80-85％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有75-80％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有70-75％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有65-70％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有60-65％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有55-60％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有50-55％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有45-50％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有40-45％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有35-40％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有30-35％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有25-30％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有20-25％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有15-20％X2-X8基团.在一些实施方案中，式I的化合物含有10-15％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有5-10％的X2-X8基团。在一些实施方案中，式I的化合物含有少于5％的X2-X8基团。
在一些实施方案中，为式I的化合物，其中X1基团和X2-X8基团沿骨架散置。在一些实施方案中，为式I的化合物，其中X1基团和X2-X8基团沿骨架具有严格的交替方式。在一些实施方案中，为式I的化合物，其中X1基团和X2-X8基团沿骨架不具有严格的交替方式。在一些实施方案中，为式I的化合物，其具有成块的(blocks of)X1基团和成块的X2-X8基团。在一些实施方案中，为式I的化合物，其具有侧面为X2-X8基团块的X1基团中心块。在一些实施方案中，为式I的化合物，其具有侧面为X1基团块的X2-X8基团中心块。
在式(I)的其中至少一个X选自X2-X8的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中n为30-35的整数。在式(I)的其中至少一个X选自X2-X8的上述实施方案的其他实施方案中，n为25-29的整数。在式(I)的其中至少一个X选自X2-X8的上述实施方案的其他实施方案中，n为20-24的整数。在式(I)的其中至少一个X选自X2-X8的上述实施方案的其他实施方案中，n为15-19的整数。在式(I)的其中至少一个X选自X2-X8的上述实施方案的其他实施方案中，n为10-14的整数。在式(I)的其中至少一个X选自X2-X8的上述实施方案的其他实施方案中，n为5-9的整数。在式(I)的其中至少一个X选自X2-X8的上述实施方案的其他实施方案中，n为1-4的整数。
在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中X为X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中两个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中3个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中4个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中5个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中6个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中7个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中8个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中9个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中10个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中11个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中12个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中13个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中14个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中15个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中16个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中17个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中18个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中19个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为30-35的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中20个X独立地选自X2-X8。
在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中一个X为X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中两个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中3个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中4个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中5个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中6个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中7个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中8个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中9个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中10个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中11个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中12个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中13个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中14个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中15个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中16个X独立选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中17个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中18个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中19个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为25-30的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中20个X独立地选自X2-X8。
在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中一个X为X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中两个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中3个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中4个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中5个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中6个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中7个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中8个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中9个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中10个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中11个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中12个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中13个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中14个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中15个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中16个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中17个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中18个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中19个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20-25的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中20个X独立地选自X2-X8。
在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中一个X为X2-X8。在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中两个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中3个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中4个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中5个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中6个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中7个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中8个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中9个X独立地选择，15-20，为另一实施方案，其中10个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中11个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中12个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中13个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中14个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中15个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中16个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中17个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中18个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为15-20的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中19个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为20的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中20个X独立地选自X2-X8。
在式(I)的其中n为10-15的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中X为X2-X8。在式(I)的其中n为10-15的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中两个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为10-15的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中3个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为10-15的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中4个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为10-15的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中5个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为10-15的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中6个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为10-15的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中7个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为10-15的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中8个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为10-15的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中9个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为10-15的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中10个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为11-15的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中11个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为12-15的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中12个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为13-15的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中13个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为14-15的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中14个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为15的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中15个X独立地选自X2-X8.
在式(I)的其中n为5-10的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中一个X为X2-X8。在式(I)的其中n为5-10的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中两个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为5-10的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中3个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为5-10的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中4个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为5-10的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中5个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为6-10的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中6个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为7-10的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中7个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为8-10的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中8个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为9-10的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中9个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为10的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中10个X独立地选自X2-X8.
在式(I)的其中n为1-5的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中一个X为X2-X8。在式(I)的其中n为2-5的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中两个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为3-5的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中3个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为4-5的整数的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中4个X独立地选自X2-X8。在式(I)的其中n为5的任何上述实施方案中，为另一实施方案，其中5个X独立地选自X2-X8。
在一些实施方案中，对于反义应用，寡聚物可与核酸靶标序列100％互补，或其可包含错配，例如，以容纳变体，只要寡聚物与核酸靶标序列间形成的异源二聚物足够稳定，能经受细胞核酸酶作用以及其他体内可能出现的降解模式。错配若存在，其对杂交二聚物末端区的减稳作用比在中间要小。根据充分理解的二聚物稳定性原理，允许的错配数目取决于寡聚物的长度、二聚物中G:C碱基对的百分比，以及二聚物中错配的位置。尽管此类反义寡聚物未必与核酸靶标序列100％互补，其稳定和特异性结合靶标序列是有效的，以便调节核酸靶标的生物活性，例如编码蛋白的表达。
寡聚物与靶标序列间形成的二聚物的稳定性为结合Tm和二聚物对细胞酶切的敏感性的函数。可通过常规方法测量反义化合物对于互补序列RNA的Tm，如Hames et al.,Nucleic Acid Hybridization,IRL Press,1985,pp.107-108描述的那些，或如MiyadaC.G.and Wallace R.B.,1987,Oligonucleotide hybridization techniques,MethodsEnzymol.Vol.154pp.94-107中所描述。
在一些实施方案中，每个反义寡聚物具有的对于互补序列RNA的结合Tm大于体温，或在其他实施方案中，大于50℃。在其他实施方案中，Tm范围为60-80℃或更大。根据熟知的原理，通过增加二聚物中C:G配对碱基的比例，和/或通过增加异源二聚物的长度(以碱基对)，可增加寡聚化合物对于基于互补性的RNA杂合体的Tm。同时，为了优化细胞摄取，限制寡聚物大小可能是有利的。为此，长度为20个碱基或更少的显示高Tm(50℃或更大)的化合物，相比为了高Tm值需要大于20个碱基的那些通常更优选。对于一些应用，较长的寡聚物例如长于20个碱基，可能具有某些优势。例如，在某些实施方案中，较长的寡聚物在外显子跳读或剪接调节中可能特别有用。
靶向序列碱基可为正常的DNA碱基或其类似物，例如能与靶标序列RNA进行碱基沃森-克里克碱基配对的尿嘧啶和肌苷。
当靶标核苷酸为尿嘧啶残基时，寡聚物还可掺入鸟嘌呤碱基来替换腺嘌呤。当靶标序列在不同的病毒物种间不同，并且在任何给定核苷酸残基的变异为胞嘧啶或尿嘧啶时，这是有用的。通过在靶向寡聚物的变异位置处使用鸟嘌呤，可以利用熟知的鸟嘌呤与尿嘧啶碱基配对(称为C/U:G碱基配对)的能力。通过在这些位置处包含鸟嘌呤，单个寡聚物可有效靶向较大范围的RNA靶标变异性。
化合物(例如，寡聚物、亚基间连接、末端基团)可以不同的异构体形式存在，例如结构异构体(例如，互变异构体)。关于立体异构体，化合物可具有手性中心，并且可存在为外消旋体、旋光体富集的(enantiomerically enriched)混合物、单独的对映体、混合物或非对映体或单独的非对映体。所有此类异构体形式(包括其混合物)包括在本发明中。所述化合物还可具有轴向手性，其可导致产生阿托异构体。此外，所述化合物的一些晶体形式可作为多晶型存在，其包括在本发明中。另外，一些化合物还可与水或其他有机溶剂形成溶剂合物。此类溶剂合物类似地包括在本发明范围中。
本文描述的寡聚物可用于抑制病毒蛋白产生或复制的方法中。因此，在一个实施方案中，将编码此类蛋白的核酸暴露与如本文公开的寡聚物。在上述的其他实施方案中，反义寡聚物包含5’或3’修饰的末端基团或其组合，如本文所公开，并且碱基配对部分B形成了在有效抑制蛋白产生的位置处与核酸部分有效杂交的序列。在一个实施方案中，该位置为mRNA的ATG起始密码子区域、前mRNA的剪接位点或如下所述的病毒靶标序列。
在一个实施方案中，所述寡聚物具有对于结合靶标序列的大于约50℃的Tm，并且其被哺乳动物细胞或细菌细胞摄取。在另一实施方案中，所述寡聚物可缀合至如本文描述的转运基团，例如富含精氨酸的肽，以促进此以促进哺乳动物和/或细菌细胞摄取。
吗啉寡代聚物的制备和性质在下文和美国专利第5,185,444号和WO/2009/064471中有更详细的描述，其各自通过引用整体并入本文。
D.寡聚物的制备和给药
本公开还提供了所公开的寡聚物的制备和递送。因此，在一个实施方案中，本公开涉及包含如本文所公开的寡聚物及药学可接受的载体(vehicle)的组合物。
将反义寡聚物有效递送至靶标核酸是治疗的重要方面。反义寡聚物递送的途径包括但不限于各种全身途径，包括经口和肠胃外途径，例如静脉内、皮下、腹膜内和肌肉内，以及吸入、经皮和局部递送。合适的途径可由本领域技术人员根据接受治疗的对象的状况确定。例如，治疗皮肤病毒性感染中的合适的递送反义寡聚物的途径为局部递送，而递送治疗病毒性呼吸道感染的反义寡聚物为通过吸入。寡聚物还可直接递送至病毒感染位点或血流。
可在生理学上和/或药学可接受的任何常规载体中给予反义寡聚物。此类组合物可包含本领域技术人员采用的多种标准的药学可接受的载体的任何载体。实例包括但不限于，盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、水、乙醇水溶液、乳剂如油/水乳剂或甘油三酯乳剂、片剂和胶囊。合适的生理学上可接受的载体的选择根据所选给药模式而不同。
本发明的化合物(例如寡聚物)通常可用作游离酸或游离碱。可选地，本发明的化合物可以酸或碱加成盐形式使用。本发明的游离氨基化合物的酸加成盐可通过本领域熟知的方法制备，且可由有机和无机酸形成。合适的有机酸包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、软脂酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱加成盐包括与羧酸盐阴离子形成的那些盐，并且包括与有机和无机阳离子如选自碱金属和碱土金属(例如，锂、钠、钾、镁、钡和钙)的那些，以及铵离子及其取代的衍生物(例如，二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙铵等)形成的盐。因此，术语结构(I)的“药学可接受的盐”旨在包括任何和所有的可接受的盐形式。
另外，前药也包括在本发明的范围中。前药为当此类前药被给予至患者时能在体内释放结构(I)的化合物的任何共价结合的载体。通常通过以这样的方式修饰官能团来制备前药，即该修饰可通过常规操作或在体内被切割而产生亲本化合物。前药包括例如本发明的化合物，其中羟基、氨基或巯基基团与任何当被给予至患者时其裂解而形成羟基、氨基或巯基的基团结合。因此，前药的典型实例包括(但不限于)，结构(I)化合物的醇和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。另外，在羧酸(-COOH)情形下，可采用酯类，如甲酯类、乙酯类等。
在一些情形下，可采用脂质体来促进反义寡核苷酸被摄取进入细胞。(参见，例如Williams,S.A.,Leukemia 10(12):1980-1989,1996；Lappalainen et al.,AntiviralRes.23:119,1994；Uhlmann et al.,antisense Oligonucleotides:a new therapeuticprinciple,Chemical Reviews,Volume 90,No.4,pages544-584,1990；Gregoriadis,G.,Chapter 14,Liposomes,Drug Carriers in Biology and Medicine,pp.287-341,Academic Press,1979)。也可将水凝胶用作递送反义寡聚物的载体，例如，如WO 93/01286中所述。可选地，寡核苷酸可在微球或微粒中给药。(参见，例如Wu,G.Y.and Wu,C.H.,J.Biol.Chem.262:4429-4432,1987)。可选地，使用与反义寡聚物复合的充气微泡可提高至靶标组织的递送，如美国专利第6,245,747号中所述。也可使用缓释组合物。这些可包括成形物质如薄膜或微囊形式的半渗透性聚合物基质。
在一个实施方案中，通过使感染病毒的细胞与有效抑制特定病毒复制的反义药剂接触，反义抑制可有效治疗宿主动物的病毒感染。将反义药剂在合适的药物载体中给予至感染了给定病毒的哺乳动物对象例如，人或家畜。本发明考虑了，反义寡核苷酸能阻止宿主中RNA病毒的生长。RNA病毒可在数目上减少或被消除，而对宿主的正常生长或发育具有很小的或无有害作用。
在所述方法的一个方面，对象为人对象，例如诊断为患有局部或全身病毒感染的患者。患者的状况还可指示(dictate)本发明的反义寡聚物的预防性给药，例如，在患者的以下情形下：其(1)免疫力低下；(2)为烧伤患者；(3)具有留置导管；或(4)即将接受或最近刚接受过手术。在一个优选的实施方案中，寡聚物为包含在药学可接受的载体中的二氨基磷酸酯吗啉代寡聚物，并经口递送。在另一优选的实施方案中，寡聚物为包含在药学可接受的载体中的二氨基磷酸酯吗啉代寡聚物，并经静脉内(i.v.)递送。
在所述方法的另一应用中，对象为牲畜，例如鸡、火鸡、猪、牛或山羊等，并且治疗为预防性的或治疗性的。本发明还包括畜禽食物组合物，其含有补充有亚治疗量的上述类型的抗病毒反义化合物的谷物食物。在以补充有亚治疗水平的抗病毒物质的谷物食物饲喂畜禽的方法中，还包括其中谷物食物补充有亚治疗量的如上所述的抗病毒寡核苷酸组合物的改进。
在一个实施方案中，反义化合物以有效引起至少200-400nM反义寡聚物的峰值血液浓度的量和方式给药。通常，给予一个或多个剂量的反义寡聚物，通常定期给药，为期约1-2周。经口给药的优选剂量为每70kg约1-1000mg寡聚物。在一些情形下，可能需要大于1000mg寡聚物/患者的剂量。对于i.v.给药，优选的剂量为每70kg约0.5mg-1000mg寡聚物。可对反义寡聚物以较短时长定期给药，例如每天给药，为期两周或更少。然而，在一些情形下，对寡聚物在较长时期内间歇给药。可在抗生素给药或其他治疗性治疗之后或同时给药。可基于被治疗对象的免疫测定、其他生化测试和生理学检查结果，按指示调整治疗方案(剂量、频率、途径等)。
使用本发明的反义寡核苷酸进行有效的体内治疗的方案可根据持续时间、剂量、频率和给药途径，以及接受治疗的对象的状况(即，预防性给药相对于针对局部或全身感染给药)而改变。因此，为了获得最佳治疗结果，此类体内治疗通常需要通过适合接受治疗的特定病毒感染类型的检测来监测，并相应地调整剂量或治疗方案。例如，可通过疾病和/或感染的常规指征，如全血计数(CBC)、核酸检测方法、免疫诊断检测、病毒培养或异源二聚物检测来监测治疗。
可在给予反义寡聚物之前、期间和之后从取自对象的生物样品(组织、血液、尿等)来确定，体内给予本发明的抗病毒反义寡聚物在抑制或消除一种或多种类型的RNA病毒生长中的功效。此类样品的检测包括：(1)使用本领域熟知的程序，例如电泳凝胶迁移检测，监测是否存在与靶标和非靶标序列形成的异源二聚物；(2)监测病毒蛋白产生的量，如通过标准技术如ELISA或蛋白质印迹测定；或(3)例如通过Spearman-Karber的方法测量对病毒滴度的影响。(See,例如，Pari,G.S.et al.,Antimicrob.Agents and Chemotherapy 39(5):1157-1161,1995；Anderson,K.P.et al.,Antimicrob.Agents and Chemotherapy 40(9):2004-2011,1996,Cottral,G.E.(ed)in:Manual of Standard Methods for VeterinaryMicrobiology,pp.60-93,1978)。
在一些实施方案中，寡聚物可被哺乳动物细胞主动摄取。在其他实施方案中，寡聚物可缀合至如本文所述的转运基团(例如转运肽)，以促进此类摄取。
E.寡聚物的制备
可按实施例和美国专利第5,185,444和7,943,762号(其通过引用整体并入本文)中所述制备吗啉代亚基、修饰的亚基间连接和包含其的寡聚物。可根据以下通用反应方案I制备吗啉代亚基。
反应方案1.吗啉代亚基的制备
关于反应方案1，其中B表示碱基配对部分，并且PG表示保护基团，吗啉代亚基可从显示的相应的核糖核苷(1)制备而来。吗啉代亚基(2)任选地可通过与合适的保护基团前体例如三苯基氯甲烃反应加以保护。3’保护基团通常在固态寡聚物合成期间去除，在下文有更详细的描述。可以适当地将碱基配对部分保护，用于固相寡聚物合成。合适的保护基团包括，针对腺嘌呤和胞嘧啶的苯甲酰基、针对鸟嘌呤的苯乙酰基，以及针对次黄嘌呤(I)的新戊酰氧甲基。新戊酰氧甲基可引入至次黄嘌呤杂环碱基的N1位置上。尽管可使用未被保护的次黄嘌呤亚基，当碱基被保护时激活反应的收率好得多。其他合适的保护基团包括共同待审美国申请第12/271,040号中公开的那些，其通过引用整体并入本文。
3与活化的磷化合物4的反应，产生具有所需连接基团5的吗啉代亚基。可使用任何数目的本领域已知的方法制备结构4的化合物。例如，可通过相应的胺和三氯氧磷的反应来制备此类化合物。就此而言，可使用任何本领域已知的方法，例如实施例和美国专利第7,943,762号中描述的那些方法制备胺起始物质。
结构5的化合物可用于制备包含亚基间连接的寡聚物的固相自动化寡聚物合成。此类方法为本领域熟知。简而言之，可在5’端修饰结构5的化合物，以将连接臂包含在固体支持物中。例如，可通过包含L11和L15的连接臂将化合物5与固体支持物相连。示例性的方法展示在图1和2中。一旦得到支持(supported)，即去除保护基团(例如，三苯甲基)，并使游离胺与结构5的第二化合物的活化磷基团反应。重复该顺序，直到得到所需的寡聚物长度。可去除5’末端的保护基团，或者如果需要5’修饰则留于其上。可使用任何数目的方法，例如，如图3所示以DTT处理后通过氢氧化铵从固体支持物去除寡聚物。
在实施例中更详细地描述了修饰的吗啉代亚基和吗啉代寡聚物的制备。可使用本文描述的方法、本领域已知的方法和/或本文通过引用描述的方法，制备含有任何数目修饰的连接的吗啉代寡聚物。实施例中还描述了按先前所述(参见，例如PCT公开WO2008036127)制备的吗啉代寡聚物的总体修饰。
术语“保护基团”指封阻化合物的一些或所有反应基团并防止此类基团参与化学反应直到该保护基团被去除的化学基团，例如，T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,3rd ed.John Wiley&Sons(1999)中列出和描述的那些基团。当使用不同的保护基团时，通过不同的方式去除每个(不同的)保护基团可能是有利的。在完全不同的反应条件下切割的保护基团允许此类保护基团的差别化去除。例如，可通过酸、碱和氢解去除保护基团。基团如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛基和叔丁基二甲基甲硅烷基为酸不稳定，且在Cbz基团(其可通过氢解去除)和Fmoc基团(其为碱不稳定的)保护的氨基基团存在下，可用于保护羰基和羟基反应基团。可用碱不稳定的基团例如但不限于甲基或乙基封阻羧酸基团，并且在用酸不稳定的基团如氨基甲酸叔丁酯或用酸和碱稳定的但可水解去除的氨基甲酸酯封阻的氨基存在下，可用碱不稳定的基团如乙酰基封阻羟基反应基团。
还可用可水解去除的保护基团如苄基来封阻羧酸和羟基反应基团，而可用碱不稳定的基团如Fmoc来封阻氨基。合成式(I)化合物的特别有用的氨基保护基团为三氟乙酰胺。可用可氧化去除的保护基团如2,4-二甲氧基苄基来封阻羧酸反应基团，而可用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯来封阻共存的氨基基团。
烯丙基封阻基团在酸和碱保护基团存在下是有用的，因为前者是稳定的且随后可通过金属或π-酸催化剂去除。例如，烯丙基封阻的羧酸可在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的醋酸铵保护基团存在下，用钯(0)催化的反应进行去保护。保护基团的另一形式为树脂，化合物或中间物可附于其上。只要残基与树脂结合，该官能团即被封阻且不能发生反应。一旦从树脂上释放，官能团即可发生反应。
常用的封阻/保护基团为本领域已知，并且包括但不限于以下基团：
F.寡聚物的反义活性
RNAi
RNA干扰(RNAi)是一种调节基因表达的方法。RNAi为天然存在的过程。还可通过递送外源RNA序列诱导RNAi。
天然存在的RNAi由RNA酶III(例如，Dicer)识别双链RNA序列(dsRNA)起始，然后将dsRNA切割为～20个核苷酸的称为小干扰RNA(siRNA)的短片段。Dicer为RNA酶III，其包含ATP酶/RNA解旋酶、DUF283结构域(未知功能结构域)、能结合微RNA(miRNA)和siRNA的特征性2个碱基的3'突出碱基的PAZ(Piwi、Argonaut和Zwille)结构域、两个催化性的RNA酶III结构域(RIIIa和RIIIb)，以及C末端双链RNA结合结构域(dsRBD)。切割后，每个siRNA分子解开成两个单链的RNA序列(ssRNAs)。一条链(过客链(passenger))降解。另一条链(引导链)整合至RNA诱导的沉默复合物(RISC)中。RISC为含有Argonaute(Ago)家族蛋白成员的核糖核蛋白复合物。Argonaute蛋白具有核酸内切酶活性。当引导链碱基与互补RNA序列(例如，mRNA或前mRNA)结合时，发生RNAi。引导序列的结合诱导了由Argonaute来切割引导序列和互补序列。
还可通过引入外源RNA序列例如siRNA序列、miRNA序列和反义寡核苷酸，来启动RNAi。反义寡核苷酸(AON)是单链的寡核苷酸，其与靶标前mRNA或mRNA序列互补。一旦与互补序列接触，AON即通过沃森-克里克碱基配对结合与互补序列结合。在某些情形下，外源AON进入细胞。AON与互补RNA序列(例如，前mRNA或mRNA)结合，并且反义序列分子的结合诱导切割互补RNA序列(例如，由RNA酶-H切割)。
可选地，可以设计AON以使得其结合不诱导切割互补RNA链，但破坏前mRNA的加工(例如，剪切、加帽、聚腺苷酸化)，或者改变或防止mRNA序列翻译(例如，通过在空间上干扰一种或多种酶的结合)。例如，产生作为吗啉代物质的AON，引起产生不支持互补链的RNA酶-H介导的切割的AON。相反，吗啉代AON与靶标前mRNA序列的结合产生稳定的复合物，其能(a)破坏剪接体剪接前mRNA的能力(例如，通过封阻剪接受体位点或剪接供体位点)，(b)破坏对前mRNA加帽，或(c)破坏前mRNA的聚腺苷酸化(例如，通过封阻CPSF、CstF或CFI的结合位点)。
本公开提供了抑制或改变靶标核酸序列表达的方法，所述方法包括使编码蛋白的核酸暴露于本文公开的寡聚物。因此，在一个实施方案中，靶标核酸序列被暴露于本文所述的反义寡聚物，或者在其他实施方案中，如本文所公开的10％-50％的此类修饰的连接，其中碱基配对部分Pi形成在能有效抑制或改变靶标核酸序列表达的位置处与靶标核酸序列的一部分有效杂交的序列。寡聚物可靶向，例如mRNA的ATG起始密码子区域、前mRNA的剪接位点或如以下所述的病毒靶标序列。在另一实施方案中，所述方法包括使靶标核酸序列暴露于包含至少一个末端修饰的反义寡聚物。在另一实施方案中，所述方法包括使靶标核酸序列暴露于包含肽转运体基团的反义寡聚物。
在另一实施方案中，本公开提供了增加具有吗啉代亚基序列的、通过亚基间连接结合的、支撑碱基配对部分的寡聚物的反义活性的方法，所述方法包括修饰本文所述的寡聚物，以包含至少一个修饰的末端基团、至少一个亚基间连接，其中X不等于X1或其组合。
在一些实施方案中，反义活性的增加可通过以下证实：
(i)相对于相应的未修饰的寡聚物所提供的表达，靶标核酸序列表达减少，或
(ii)相对于相应的未修饰的寡聚物所提供的表达，靶标核酸序列表达增加。适于测量这些效应的测定在下文有进一步描述。在一个实施方案中，在无细胞翻译检测、细胞培养物中的剪接校正翻译检测或如本文所述的功能动物模型系统的剪接校正获得中的修饰提供了该活性。在一个实施方案中，活性增加的系数为至少2、至少5或至少10。
以下描述了本发明寡聚物的各种示例性的应用，包括抗微生物(例如，抗病毒和抗细菌)应用；通过改变基因表达的治疗；癌症治疗和炎症、心血管病症和代谢性病症的治疗。该描述不试图以任何方式限制本发明，仅用于例示可使用包含本文所述的修饰的亚基间连接的寡聚物来治疗的疾病和病症范围。
反义寡核苷酸已被用作抗微生物药物(例如，抗病毒和抗细菌类)。在一些实施方案中，如本文公开的式(I)化合物被用作抗病毒药物。在一些实施方案中，如本文公开的式(I)化合物被用于抑制病毒编码的蛋白的表达。在一些实施方案中，抑制病毒编码的蛋白的表达可治疗病毒感染。在一些实施方案中，寡聚物可用于在哺乳动物宿主细胞中抑制具有单链的、正义基因组的感染性RNA病毒复制的方法。所述方法包括向感染的宿主细胞给予可抑制病毒的量的本文所述的寡聚物，其具有与病毒的靶标核酸序列互补的至少12个亚基的靶向序列。可将化合物给予至感染了病毒或有感染病毒风险的哺乳动物对象。在一些实施方案中，靶标序列编码含有非结构蛋白如聚合酶、解旋酶和蛋白酶的多蛋白。在一些实施方案中，靶标位点包括在多种病毒分离物间保守的靶标。其他有利的位点包括IRES(内部核糖体进入位点)、反式激活蛋白结合位点和复制起始位点。
在一些实施方案中，如本文所公开的式(I)化合物被用作抗细菌药物。在一些实施方案中，如本文公开的式(I)化合物抑制细菌毒力因子(例如，抑制宿主免疫反应的毒素或蛋白)的表达。在一些实施方案中，抑制细菌毒力因子的表达可治疗细菌感染。
在一些实施方案中，如本文公开的式(I)化合物被用于通过改变基因表达来治疗疾病或病症(例如，癌症、炎症、代谢类、神经性、心血管类)。在一些实施方案中，如本文公开的式(I)化合物被用于治疗特征为基因的不良表达或过量表达的疾病或病症。例如，通过使用如本文公开的式(I)化合物抑制VEGF或血管生成中涉及的任何其他基因的表达，可治疗特征为不良血管生成的病症。在一些实施方案中，通过如本文公开的式(I)化合物治疗特征为突变的(例如，无功能的)基因产物的病症。例如，杜氏肌营养不良(DMD)的特征为体细胞突变，其引起截短的和无功能的肌营养不良蛋白。反义寡核苷酸被用于改变突变的肌营养不良蛋白前mRNA的剪接，以便产生截短的但有功能的肌营养不良蛋白。
在一些实施方案中，如本文公开的式(I)化合物被用于治疗癌症。在一些实施方案中，如本文公开的式(I)化合物被用于降低抑制凋亡、抑制细胞粘附、促进血管生成、促进细胞增殖、促进细胞生长或参与DNA修复的基因的表达。例如，一些癌症与抗凋亡基因的过表达相关。通过使用如本文公开的式(I)化合物抑制这些基因的表达可引起癌症细胞凋亡的增加，或对化疗剂敏感性的增加。
在一些实施方案中，如本文公开的式(I)化合物被用于治疗炎性病症。在一些实施方案中，如本文公开的式(I)化合物被用于降低参与趋化作用的细胞因子或细胞表面分子的表达。例如，自身免疫病症与不良的和过量的免疫细胞迁移有关。抑制与趋化作用相关的细胞因子或细胞表面分子的表达可引起免疫细胞迁移和炎症的降低。
在一些实施方案中，如本文公开的式(I)化合物被用于治疗心血管病症。在一些实施方案中，如本文公开的式(I)的化合物被用于抑制脂蛋白的表达，或抑制降低心血管保护分子(例如HDL)水平的蛋白或酶的表达。
在一些实施方案中，如本文公开的式(I)化合物被用于治疗代谢性病症。在一些实施方案中，如本文公开的式(I)化合物被用于抑制引起降低的胰岛素敏感性或降低的代谢速率的基因产物的表达。
在一些实施方案中，如本文公开的式(I)化合物被用于治疗神经性病症。在一些实施方案中，如本文公开的式(I)化合物被用于抑制引起减少的神经传递的基因产物(例如，减少髓磷脂的基因产物)的表达。
在一些实施方案中，如本文公开的式(I)化合物被用于调节来自细胞核激素受体超家族(NHRSF)的细胞核激素受体(NHR)的表达。具体NHR的实例包括糖皮质激素受体(GR)、孕酮受体(PR)和雄激素受体(AR)。在某些实施方案中，本文描述的反义寡核苷酸和试剂导致配体依赖性的或其他所选择形式的受体的表达增加，以及其无活性形式的表达减少。
NHR调节物可用于治疗NHR相关的疾病，包括与其转录受到NHR刺激或抑制的基因的表达产物相关的疾病。拮抗反式激活的化合物可用于治疗与糖皮质激素水平增加相关的代谢性疾病，如糖尿病、骨质疏松症和青光眼等。另外，刺激反式激活的化合物可用于治疗与细胞核激素受体缺陷相关的代谢性疾病。
修饰
反义寡核苷酸的功能取决于AON的序列和AON的化学结构。可以通过添加基团或取代不参与沃森-克里克碱基配对结合的核苷酸部分制作各种修饰。对化学结构的修饰可影响AON的亲和性、稳定性、溶解性、毒性和稳定性。
不同的修饰可增加AON对互补序列的亲和力。其还可降低对非互补序列的亲和力。对骨架电荷或手性的改变也可影响亲和性。
修饰可增加对不需要的核酸酶降解的耐受性。修饰还可增加或降低AON对RNA酶H的亲和力。例如，吗啉代寡核苷酸和肽核酸(PNA)不激活RNA酶H。
还可设计修饰以使其增加AON的大小，以便其不轻易被肾小球过滤掉。例如，AON的PEG化增加了AON的大小，以便减小肾脏过滤。修饰可增加AON在体内结合血浆蛋白的能力，以便其没有被从血液中快速滤除。
还可通过修饰AON的化学结构影响AON的毒性。有需要时，可通过某些修饰增加毒性(例如，当用AON作为抗微生物剂时)。可选地，可通过某些修饰降低毒性。相比其他类似物，二硫代磷酸酯类似物具有增加的毒性。
另外，对AON的化学结构的修饰可导致AON靶向特定组织、器官或细胞。通过修饰AON使其识别靶标组织的细胞表达的组织特异性蛋白，将AON靶向特定组织。配体的结合可将AON靶向特定细胞。例如，可将AON与识别并结合仅发现于特定细胞(例如肝细胞)中的特定受体的配体结合。AON/配体缀合物与受体结合，并通过受体介导的内吞穿过细胞。将胆固醇与AON缀合可将AON靶向肝。此外，促进细胞/组织特异性摄取的修饰包括能识别细胞特异性蛋白的聚合物、碳水化合物或肽标记的纳米粒子或脂质体的缀合。
对化学结构的修饰还可增加AON进入细胞的能力。在某些情形下，将脂质与AON缀合可增加细胞摄取。其他缀合物可包括蛋白转导信号肽和核定位信号肽。
另外，可修饰AON以携带物质。可将治疗剂或预防剂与AON缀合。例如，靶向癌细胞的AON还可包含已知的化疗剂，或者可将靶向细菌细胞的AON与抗菌剂缀合。也可将标记物与AON缀合，例如以便可以监测恰当的靶向，或者可以监测治疗过程。可将AON与放射性标记、造影剂(例如钆)或荧光团缀合。
对AON的化学结构的修饰还可影响AON的给予方法。修饰可促进经皮或经粘膜渗透，以便AON可经局部给药(例如，作为鼻用喷雾、滴耳剂、滴眼剂、口腔喷剂)。如上文所论述，修饰可增加对肾过滤的抗性，以便AON可经肠胃外给药。通过增加AON对胃的酸性环境或肠的碱性环境降解的抗性，修饰可产生经口给药的AON。
在某些情形下，使修饰针对单个核苷酸变化可导致所需性质的增加或不良性质的减少。
此外，本申请还包括以下实施方案：
实施方案1.具有式(I)结构的化合物：
或其盐或异构体，
其中：
n为1-50的整数；
G5为卤素、OH、烃氧基、OSO2(烃基)、OSO2(芳基)或
每个B为独立选择的碱基对部分；
每个Y独立地为O或NR10；任选地，R10和X8e结合在一起形成环；
每个W独立地为S或O；
Z5为-(L11)-(R15)、-(L11)-(L15)-(R16)或-(L11)-(L12)-(R17)；
L11选自：
或
k)–C(R23)2O-；
其中L13选自：
L12为选自以下的生物条件下可切割的连接臂：
a)-(C1-C10亚烃基)-OC(O)O-CH2O-；
b)-C(O)-(C1-C10亚烃基)-OC(O)O-CH2O-；
c)-C(O)-(CH＝CH)-C(O)O-CH2O-；
d)-(C1-C10亚烃基)-S-S-CH2CH2O-；或
e)-C(O)-(C1-C10亚烃基)-S-S-CH2CH2O-；
L15为选自以下的二价基团：C1-C30亚烃基、C3-C8环亚烃基、C6-C30亚芳基、-(C6-C30亚芳基)-(C1-C30亚烃基)-、-(C1-C30亚烃基)-C(＝O)-、-(C2-C30烃氧基)-C(＝O)-、-(3-18元杂亚烃基)-C(＝O)-、-(C3-C8环亚烃基)-C(＝O)-、-(C3-C8环亚烃基)-(C1-C30亚烃基)-C(＝O)-、-(C1-C30亚烃基)(C3-C8环亚烃基)-C(＝O)-、-(C6-C30亚芳基)-C(＝O)-、-(C6-C30亚芳基)-(C1-C30亚烃基)-C(＝O)-、-(C1-C30亚烃基)-(C6-C30亚芳基)-C(＝O)-、-(C1-C30亚烃基)-O-C(＝O)-、-(C3-C8环亚烃基)-O-C(＝O)-、-(C7-C30亚芳基)-O-C(＝O)-、-(C6-C30亚芳基)-(C1-C30亚烃基)-O-C(＝O)-、-(C6-C30亚芳基)-(C1-C30亚烃基)-O-C(＝O)-、-C(＝O)OR21或-P(＝O)(R22)2；
R12为电子对，条件是如果R13为C1-C30烃基，则R12为电子对、N-氧化物或C1-C6烃基；
每个R10和R13独立地选自氢、细胞穿透肽、天然或非天然氨基酸、胍基、脒基、杂环基、C1-C30烃基、C3-C8环烃基；C6-C30芳基、C7-C30芳烃基、C1-C30烃基羰基、C3-C8环烃基羰基、C3-C8环烃基烃基羰基、C6-C30芳基羰基、C7-C30芳烃基羰基、C1-C30烃氧羰基、C3-C8环烃氧羰基、C7-C30芳氧基羰基、C8-C30芳烃氧羰基、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NHR21或-P(＝O)(R22)2；
R15独立地选自：细胞穿透肽、天然或非天然氨基酸、胍基、脒基、杂环基、C1-C30烃基、C3-C8环烃基；C6-C30芳基、C7-C30芳烃基、C1-C30烃基羰基、C3-C8环烃基羰基、C3-C8环烃基烃基羰基、C6-C30芳基羰基、C7-C30芳烃基羰基、C2-C30烃氧羰基、C3-C8环烃氧羰基、C7-C30芳氧基羰基、C8-C30芳烃氧羰基、3-18元烃氧基烃基羰基、-SO2R21、-C(＝O)OR21、-P(＝O)(OH)2或-P(＝O)(R22)2；
R16为适于寡核苷酸的固相合成的固体支持基质；
R17为药物、蛋白或毒素；
每个R21独立地为C1-C30烃基或3-18元烃氧基烃基；
每个R22独立地为C6-C12芳氧基；
每个R23独立地为H或C1-C6烃基；或者任选地两个R23基团连接形成3-8元环；
R24为C1-C6亚烃基；
Q独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8；
每个X独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8，条件是至少一个X不为X1；
其中
X1为N(CH3)2；
X2选自：
a)-O-亚烃基-CO2H；
b)-O-亚烃基-CHN4；
c)-N(R1)-亚烃基-CO2H；
d)-N(R1)-亚烃基-CHN4；
e)-L1-CO-亚烃基-CO2H；
f)-L1-CO-亚烃基-CHN4；
g)-L1-CO-亚烯基-CO2H；
h)-L1-CO-亚烯基-CHN4；
i)-L1-CO-亚芳基-CO2H；
j)-L1-CO-亚芳基-CHN4；
k)-L1-CONH-亚烃基-CO2H；
l)-L1-CONH-亚烃基-CHN4；
m)-L1-CONH-亚芳基-CO2H；
n)-L1-CONH-亚芳基-CHN4；
o)-L1-SO2-亚烃基-CO2H；
p)-L1-SO2-亚烃基-CHN4；
q)-L1-SO2-亚芳基-CO2H；
r)-L1-SO2-亚芳基-CHN4；
s)-L1-亚烃基-CO2H；
t)-L1-亚烃基-CHN4；
u)-L1-亚芳基-CO2H；
v)-L1-亚芳基-CHN4；和
w)保护形式的任何以上X2基团；
X3选自：
a)-L1-烃基；
b)-L1-杂环基；
c)-O-亚烃基-CNH-NH2；
d)-N(R1)-亚烃基-CNH-NH2；
e)-L1-CNH-NH2；
f)-L1-亚烃基-CNH-NH2；
g)-L1-亚芳基-CNH-NH2；
h)-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2；
i)-L1-CO-亚烯基-CNH-NH2；
j)-L1-CO-亚芳基-CNH-NH2；
k)-L1-CONH-亚烃基-CNH-NH2；
l)-L1-CONH-亚芳基-CNH-NH2；
m)-L1-SO2-亚烃基-CNH-NH2；
n)-L1-SO2-亚芳基-CNH-NH2；
o)-O-亚烃基-N(R1)2；
p)-N(R1)-亚烃基-N(R1)2；
q)-L1-N(R1)2；
r)-L1-亚烃基-N(R1)2；
s)-L1-亚芳基-N(R1)2；
t)-L1-CO-亚烃基-N(R1)2；
u)-L1-CO-亚烯基-N(R1)2；
v)-L1-CO-亚芳基-N(R1)2；
w)-L1-CONH-亚烃基-N(R1)2；
x)-L1-CONH-亚芳基-N(R1)2；
y)-L1-SO2-亚烃基-N(R1)2；
z)-O-亚烃基-N(R2)3；
aa)-N(R1)-亚烃基-N(R2)3；
bb)-L1-N(R2)3；
cc)-L1-亚烃基-N(R2)3；
dd)-L1-亚芳基-N(R2)3；
ee)-L1-CO-亚烃基-N(R2)3；
ff)-L1-CO-亚烯基-N(R2)3；
gg)-L1-CO-亚芳基-N(R2)3；
hh)-L1-CONH-亚烃基-N(R2)3；
ii)-L1-CONH-亚芳基-N(R2)3；
jj)-L1-SO2-亚烃基-N(R2)3；
kk)-O-亚烃基-杂环基；
ll)-N(R1)-亚烃基-杂环基；
mm)-L1-亚烃基-杂环基；
nn)-L1-亚芳基-杂环基；
oo)-L1-CO-亚烃基-杂环基；
pp)-L1-CO-亚烯基-杂环基；
qq)-L1-CO-亚芳基-杂环基；
rr)-L1-CONH-亚烃基-杂环基；
ss)-L1-CONH-亚芳基-杂环基；
tt)-L1-SO2-亚烃基-杂环基；
uu)-O-亚烃基-N(O)(R2)2；
vv)-N(R1)-亚烃基-N(O)(R2)2；
ww)-L1-N(O)(R2)2；
xx)-L1-亚烃基-N(O)(R2)23；
yy)-L1-亚芳基-N(O)(R2)2；
zz)-L1-CO-亚烃基-N(O)(R2)2；
aaa)-L1-CO-亚烯基-N(O)(R2)23；
bbb)-L1-CO-亚芳基-N(O)(R2)2；
ccc)-L1-CONH-亚烃基-N(O)(R2)2；
ddd)-L1-CONH-亚芳基-N(O)(R2)2；
eee)-L1-SO2-亚烃基-N(O)(R2)2；
fff)-O-亚烃基-NH-CNH-NH2；
ggg)-N(R1)-亚烃基-NH-CNH-NH2；
hhh)-L1-NH-CNH-NH2；
iii)-L1-亚烃基-NH-CNH-NH2；
jjj)-L1-亚芳基-NH-CNH-NH2；
kkk)-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH2；
lll)-L1-CO-亚烯基-NH-CNH-NH2；
mmm)-L1-CO-亚芳基-NH-CNH-NH2；
nnn)-L1-CONH-亚烃基-NH-CNH-NH2；
ooo)-L1-CONH-亚芳基-NH-CNH-NH2；
ppp)-L1-SO2-亚烃基-NH-CNH-NH2；
qqq)-L1-SO2-亚芳基-NH-CNH-NH2；和
rrr)保护形式的任何以上X3基团；
条件是如果X1存在为N(CH3)2，且X7存在为哌啶基，则X3不为
X4选自：
a)-O-亚烃基-芳基；
b)-N(R1)-芳基；
c)-N(R1)-亚烃基-芳基；
d)-L1-CO-亚烃基-芳基；
e)-L1-CO-亚烯基-芳基；
f)-L1-CO-亚芳基-芳基；
g)-L1-CONH-亚烃基-芳基；
h)-L1-CONH-亚芳基-芳基；
i)-L1-SO2-亚烃基-芳基；
j)-L1-SO2-亚芳基-芳基；
k)-L1-亚烃基-芳基；
l)-L1-亚芳基-芳基；
m)-N(R1)-亚烃基-N(R1)-芳基；
n)-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-芳基；
o)-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-芳基；
p)-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-芳基；
q)-L1-芳基；
r)-L1-CO-芳基；
s)-L1-SO2-芳基；
t)-L1-亚烃基-P(芳基)3；
u)-L1-CO-亚烃基-P(芳基)3；
v)-L1-SO2-亚烃基-P(芳基)3；和
w)保护形式的任何以上X4基团；
X5选自：
a)-O-亚烃基-杂芳基；
b)-N(R1)-亚烃基-杂芳基；
c)-L1-CO-亚烃基-杂芳基；
d)-L1-CO-亚烯基-杂芳基；
e)-L1-CO-亚芳基-杂芳基；
f)-L1-CONH-亚烃基-杂芳基；
g)-L1-CONH-亚芳基-杂芳基；
h)-L1-SO2-亚烃基-杂芳基；
i)-L1-SO2-亚芳基-杂芳基；
j)-L1-亚烃基-杂芳基；
k)-L1-亚芳基-杂芳基；
l)-N(R1)-亚烃基-N(R1)-杂芳基；
m)-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-杂芳基；
n)-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-杂芳基；
o)-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-杂芳基；
p)-L1-杂芳基；和
q)保护形式的任何以上X5基团；
X6选自：
a)-O-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
b)-O-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3；
c)-N(R1)-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
d)-N(R1)-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3；
e)-N(R1)-亚芳基-(OCH2CH2)mOH；
f)-N(R1)-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3；
g)-L1-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
h)-L1-CO-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
i)-L1-CO-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3；
j)-L1-SO2-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
k)-L1-SO2-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3；
l)-L1-CO-亚芳基-(OCH2CH2)mOH；
m)-L1-CO-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3；
n)-L1-SO2-亚芳基-(OCH2CH2)mOH；
o)-L1-SO2-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3；
p)-L1-CO-(OCH2CH2)mOH；
q)-L1-CO-(OCH2CH2)mOCH3；
r)-N(R1)-(二苯并-18-冠-6)；
s)氮杂-冠醚；和
t)保护形式的任何以上X6基团；
X7选自：
a)-杂环基；
b)-N(R1)(R3)
c)-L1-氢；
d)-L1-烃基；
e)-L1-CO-烃基；
f)-L1-CONH-烃基；
g)-L1-CON(烃基)-烃基；
h)-L1-SO2-烃基；和
i)保护形式的任何以上X7基团；
条件是如果X1存在为N(CH3)2，且X3存在为则X7不为哌啶基；
X8选自：
a)-L1-CA；
b)-L1-dCA；
c)-L1-COCH2(R4)；
d)-L1-COCH(R4)NHCO2-烃基；
e)-OR5，其中R5和R10一起形成环；
f)保护形式的任何以上X8基团；
每个R1独立地为氢、烃基或细胞穿透肽；
每个R2独立地为C1-C12烃基，或者任选地当两个R2为C1-C12烃基时，两个R2连接形成杂环；
每个R3独立地为C2-C18烃基、烯基或炔基；
每个R4独立地为氢、烃基、羟基烃基、巯基烃基或芳基烃基；
每个R5独立地为C1-C12烃基；
每个R6独立地为氢或C1-C12烃基；
L1选自：
其中
每个Q1和Q2分别选自键、-O-或-N(R6)-；
每个E1独立地选自任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个E2独立地为任选取代的含氮的杂芳基；
每个L4和L5分别独立地为键、任选取代的C1-C6烃基或任选取代的杂烃基；并且
m、p、q、s和t分别独立地为1-4。
实施方案2.如实施方案1所述的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)或-(L12)-(R17)。
实施方案3.如实施方案1所述的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)或-(L11)-(L15)-(R16)。
实施方案4.如实施方案1所述的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)。
实施方案5.如实施方案1所述的化合物，其中每个Y独立地为O、NH或NR10。
实施方案6.如实施方案1所述的化合物，其中每个W为O。
实施方案7.如实施方案1所述的化合物，其中每个R1独立地为氢或烃基。
实施方案8.如实施方案1所述的化合物，其中每个R2独立地为C1-C12烃基。
实施方案9.如实施方案1所述的化合物，其中每个X独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8。
实施方案10.如实施方案1所述的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)；每个Y独立地为O、NH或NR10；每个W为O；每个R1独立地为氢或烃基；每个R2独立地为C1-C12烃基；并且每个X独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8。
实施方案11.如实施方案1-10中任一项所述的化合物，其中n为1。
实施方案12.如实施方案1所述的化合物1，其中G5为卤素。
实施方案13.如实施方案11或12所述的化合物，其中W为O。
实施方案14.如实施方案11-13中任一项所述的化合物，其中Y为O。
实施方案15.如实施方案14所述的化合物，其中R13为H。
实施方案16.如实施方案15所述的化合物，其中R13为芳烃基。
实施方案17.如实施方案16所述的化合物，其中R13为任选取代的三苯基甲基。
实施方案18.如实施方案17所述的化合物，其中X为X2。
实施方案19.如实施方案17所述的化合物，其中X为X3。
实施方案20.如实施方案17所述的化合物，其中X为X4。
实施方案21.如实施方案17所述的化合物，其中X为X5。
实施方案22.如实施方案17所述的化合物，其中X为X6。
实施方案23.如实施方案17所述的化合物，其中X为X7。
实施方案24.如实施方案17所述的化合物，其中X为X8。
实施方案25.如实施方案1-10中任一项所述的化合物，其中n为1-40的整数。
实施方案26.如实施方案1-10中任一项所述的化合物，其中n为1-35的整数。
实施方案27.如实施方案26所述的化合物，其中G5为
实施方案28.如实施方案26或实施方案27所述的化合物，其中每个W均为O。
实施方案29.如实施方案26-28中任一项所述的化合物，其中每个Y均为O。
实施方案30.如实施方案29所述的化合物，其中至少一个X为X2。
实施方案31.如实施方案30所述的化合物，其中至少一个X2选自-O-亚烃基-CO2H、-O-亚烃基-CHN4、-N(R1)-亚烃基-CO2H和-N(R1)-亚烃基-CHN4。
实施方案32.如实施方案31所述的化合物，其中-亚烃基-为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
实施方案33.如实施方案32所述的化合物，其中至少一个X2选自：
-N(H)CH2CO2H、-N(CH3)CH2CO2H、-N(CH2CH3)CH2CO2H、-N(H)CH2CH2CO2H和-N(CH3)CH2CH2CO2H。
实施方案34.如实施方案30所述的化合物，其中至少一个X2选自：-L1-CO-亚烃基-CO2H、-L1-CO-亚烃基-CHN4、-L1-CO-亚烯基-CO2H、-L1-CO-亚烯基-CHN4、-L1-CO-亚芳基-CO2H和-L1-CO-亚芳基-CHN4。
实施方案35.如实施方案34所述的化合物，其中L1选自：
实施方案36.如实施方案34或实施方案35所述的化合物，其中-亚烃基-为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
实施方案37.如实施方案36所述的化合物，其中至少一个X2选自：
实施方案38.如实施方案35所述的化合物，其中至少一个X2选自：
实施方案39.如实施方案30所述的化合物，其中至少一个X2选自：-L1-CONH-亚烃基-CO2H、-L1-CONH-亚烃基-CHN4、-L1-CONH-亚芳基-CO2H和-L1-CONH-亚芳基-CHN4。
实施方案40.如实施方案39所述的化合物，其中L1选自：
实施方案41.如实施方案39或40所述的化合物，其中-亚烃基-为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
实施方案42.如实施方案41所述的化合物，其中至少一个X2选自：
实施方案43.如实施方案30所述的化合物，其中至少一个X2选自：-L1-SO2-亚烃基-CO2H、-L1-SO2-亚烃基-CHN4、-L1-SO2-亚芳基-CO2H和-L1-SO2-亚芳基-CHN4。
实施方案44.如实施方案43所述的化合物，其中L1选自：
实施方案45.如实施方案44所述的化合物，其中至少一个X2选自：
实施方案46.如实施方案30所述的化合物，其中至少一个X2选自：-L1-亚烃基-CO2H、-L1-亚烃基-CHN4、-L1-亚芳基-CO2H和-L1-亚芳基-CHN4。
实施方案47.如实施方案46所述的化合物，其中L1选自：
实施方案48.如实施方案46或47所述的化合物，其中-亚烃基-为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
实施方案49.如实施方案48所述的化合物，其中至少一个X2选自：
实施方案50.如实施方案47所述的化合物，其中至少一个X2选自：
实施方案51.如实施方案29所述的化合物，其中至少一个X为X3。
实施方案52.如实施方案51所述的化合物，其中至少一个X3选自-L1-烃基和-L1-杂环基。
实施方案53.如实施方案52所述的化合物，其中L1选自：
实施方案54.如实施方案53所述的化合物，其中至少一个X3为-L1-烃基。
实施方案55.如实施方案54所述的化合物，其中至少一个X3选自：
实施方案56.如实施方案53所述的化合物，其中至少一个X3为-L1-杂环基。
实施方案57.如实施方案56所述的化合物，其中至少一个X3选自：
实施方案58.如实施方案51所述的化合物，其中至少一个X3选自：-O-亚烃基-CNH-NH2、-N(R1)-亚烃基-CNH-NH2、-O-亚烃基-N(R1)2、-N(R1)-亚烃基-N(R1)2、-O-亚烃基-N(R2)3、-N(R1)-亚烃基-N(R2)3、-O-亚烃基-杂环基、-N(R1)-亚烃基-杂环基、-O-亚烃基-N(O)(R2)2、-N(R1)-亚烃基-N(O)(R2)2、-O-亚烃基-NH-CNH-NH2和-N(R1)-亚烃基-NH-CNH-NH2。
实施方案59.如实施方案58所述的化合物，其中-亚烃基-为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
实施方案60.如实施方案58或59所述的化合物，其中至少一个X3选自：-O-亚烃基-CNH-NH2、-O-亚烃基-N(R1)2、-O-亚烃基-N(R2)3、-O-亚烃基-杂环基、-O-亚烃基-N(O)(R2)2和-O-亚烃基-NH-CNH-NH2。
实施方案61.如实施方案60所述的化合物，其中至少一个X3选自：
实施方案62.如实施方案58或59所述的化合物，其中至少一个X3选自：-N(R1)-亚烃基-CNH-NH2、-N(R1)-亚烃基-N(R1)2,、-N(R1)-亚烃基-N(R2)3、-N(R1)-亚烃基-杂环基、-N(R1)-亚烃基-N(O)(R2)2和-N(R1)-亚烃基-NH-CNH-NH2。
实施方案63.如实施方案62所述的化合物，其中至少一个X3选自：
实施方案64.如实施方案51所述的化合物，其中至少一个X3选自：-L1-CNH-NH2、-L1-亚烃基-CNH-NH2、-L1-亚芳基-CNH-NH2、-L1-亚烃基-N(R1)2、-L1-亚芳基-N(R1)2、-L1-亚烃基-N(R2)3、-L1-亚芳基-N(R2)3、-L1-亚烃基-杂环基、-L1-亚芳基-杂环基、-L1-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-亚芳基-N(O)(R2)2、-L1-亚烃基-NH-CNH-NH2和-L1-亚芳基-NH-CNH-NH2。
实施方案65.如实施方案64所述的化合物，其中L1选自：
实施方案66.如实施方案64或65所述的化合物，其中至少一个X3选自：-L1-亚芳基-CNH-NH2、-L1-亚芳基-N(R1)2、-L1-亚芳基-N(R2)3、-L1-亚芳基-杂环基、-L1-亚芳基-N(O)(R2)2和-L1-亚芳基-NH-CNH-NH2。
实施方案67.如实施方案64或65所述的化合物，其中至少一个X3选自：-L1-CNH-NH2、-L1-亚烃基-CNH-NH2、-L1-亚烃基-N(R1)2、-L1-亚烃基-N(R2)3、-L1-亚烃基-杂环基、-L1-亚烃基-N(O)(R2)2和-L1-亚烃基-NH-CNH-NH2。
实施方案68.如实施方案67所述的化合物，其中至少一个X3为-L1-CNH-NH2。
实施方案69.如实施方案68所述的化合物，其中至少一个X3选自：
实施方案70.如实施方案67所述的化合物，其中至少一个X3选自：-L1-亚烃基-N(R1)2、-L1-亚烃基-N(R2)3、-L1-亚烃基-杂环基、-L1-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-亚烃基-CNH-NH2和-L1-亚烃基-NH-CNH-NH2。
实施方案71.如实施方案70所述的化合物，其中-亚烃基-为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
实施方案72.如实施方案71所述的化合物，其中至少一个X3选自：
实施方案73.如实施方案51所述的化合物，其中至少一个X3选自：-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烯基-CNH-NH2、-L1-CO-亚芳基-CNH-NH2、-L1-CONH-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CONH-亚芳基-CNH-NH2、-L1-SO2-亚烃基-CNH-NH2、-L1-SO2-亚芳基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烯基-N(R1)2、-L1-CO-亚芳基-N(R1)2、-L1-CONH-亚烃基-N(R1)2、-L1-CONH-亚芳基-N(R1)2、-L1-SO2-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烯基-N(R2)3、-L1-CO-亚芳基-N(R2)3、-L1-CONH-亚烃基-N(R2)3、-L1-CONH-亚芳基-N(R2)3、-L1-SO2-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烯基-杂环基、-L1-CO-亚芳基-杂环基、-L1-CONH-亚烃基-杂环基、-L1-CONH-亚芳基-杂环基、-L1-SO2-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚烯基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚芳基-N(O)(R2)2、-L1-CONH-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CONH-亚芳基-N(O)(R2)2、-L1-SO2-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH2、-L1-CO-亚烯基-NH-CNH-NH2、-L1-CO-亚芳基-NH-CNH-NH2、-L1-CONH-亚烃基-NH-CNH-NH2、-L1-CONH-亚芳基-NH-CNH-NH2、-L1-SO2-亚烃基-NH-CNH-NH2和-L1-SO2-亚芳基-NH-CNH-NH2。
实施方案74.如实施方案73所述的化合物，其中L1选自：
实施方案75.如实施方案73或实施方案74所述的化合物，其中至少一个X3选自：-L1-CO-亚芳基-CNH-NH2、-L1-CONH-亚芳基-CNH-NH2、-L1-SO2-亚芳基-CNH-NH2、-L1-CO-亚芳基-N(R1)2、-L1-CONH-亚芳基-N(R1)2、-L1-CO-亚芳基-N(R2)3、-L1-CONH-亚芳基-N(R2)3、-L1-CO-亚芳基-杂环基、-L1-CONH-亚芳基-杂环基、-L1-CO-亚芳基-N(O)(R2)2、-L1-CONH-亚芳基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚芳基-NH-CNH-NH2、-L1-CONH-亚芳基-NH-CNH-NH2和-L1-SO2-亚芳基-NH-CNH-NH2。
实施方案76.如实施方案75所述的化合物，其中至少一个X3选自：
实施方案77.如实施方案73或实施方案74所述的化合物，其中至少一个X3选自：-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烯基-CNH-NH2、-L1-CONH-亚烃基-CNH-NH2、-L1-SO2-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烯基-N(R1)2、-L1-CONH-亚烃基-N(R1)2、-L1-SO2-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烯基-N(R2)3、-L1-CONH-亚烃基-N(R2)3、-L1-SO2-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烯基-杂环基、-L1-CONH-亚烃基-杂环基、-L1-SO2-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚烯基-N(O)(R2)2、-L1-CONH-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-SO2-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH2、-L1-CO-亚烯基-NH-CNH-NH2、-L1-CONH-亚烃基-NH-CNH-NH2和-L1-SO2-亚烃基-NH-CNH-NH2。
实施方案78.如实施方案77所述的化合物，其中至少一个X3选自：-L1-SO2-亚烃基-CNH-NH2、-L1-SO2-亚烃基-N(R1)2、-L1-SO2-亚烃基-N(R2)3、-L1-SO2-亚烃基-杂环基、-L1-SO2-亚烃基-N(O)(R2)2和-L1-SO2-亚烃基-NH-CNH-NH2。
实施方案79.如实施方案77所述的化合物，其中至少一个X3选自：-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烯基-CNH-NH2、-L1-CONH-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烯基-N(R1)2、-L1-CONH-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烯基-N(R2)3、-L1-CONH-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烯基-杂环基、-L1-CONH-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚烯基-N(O)(R2)2、-L1-CONH-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH2、-L1-CO-亚烯基-NH-CNH-NH2和-L1-CONH-亚烃基-NH-CNH-NH2。
实施方案80.如实施方案79所述的化合物，其中至少一个X3选自：-L1-CO-亚烯基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烯基-N(R1)2、-L1-CO-亚烯基-N(R2)3、-L1-CO-亚烯基-杂环基、-L1-CO-亚烯基-N(O)(R2)2和-L1-CO-亚烯基-NH-CNH-NH2。
实施方案81.如实施方案79所述的化合物，其中至少一个X3选自：-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CONH-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烃基-N(R1)2、-L1-CONH-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烃基-N(R2)3、-L1-CONH-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烃基-杂环基、-L1-CONH-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CONH-亚烃基-N(O)(R2)2、-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH2和-L1-CONH-亚烃基-NH-CNH-NH2。
实施方案82.如实施方案81所述的化合物，其中至少一个X3选自：-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CO-亚烃基-N(R1)2、-L1-CO-亚烃基-N(R2)3、-L1-CO-亚烃基-杂环基、-L1-CO-亚烃基-N(O)(R2)2和-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH2。
实施方案83.如实施方案82所述的化合物，其中-亚烃基-为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-。
实施方案84.如实施方案83所述的化合物，其中至少一个X3选自：
实施方案85.如实施方案81所述的化合物，其中至少一个X3选自：-L1-CONH-亚烃基-CNH-NH2、-L1-CONH-亚烃基-N(R1)2、-L1-CONH-亚烃基-N(R2)3、-L1-CONH-亚烃基-杂环基、-L1-CONH-亚烃基-N(O)(R2)2和-L1-CONH-亚烃基-NH-CNH-NH2。
实施方案86.如实施方案85所述的化合物，其中-亚烃基-为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-。
实施方案87.如实施方案51所述的化合物，其中至少一个X3选自：-L1-N(R1)2、-L1-N(R2)3、-L1-N(O)(R2)2和-L1-NH-CNH-NH2。
实施方案88.如实施方案87所述的化合物，其中至少一个X3为-L1-N(R1)2。
实施方案89.如实施方案88所述的化合物，其中至少一个X3选自：
实施方案90.如实施方案87所述的化合物，其中至少一个X3为-L1-N(R2)3。
实施方案91.如实施方案90所述的化合物，其中至少一个X3选自：
实施方案92.如实施方案29所述的化合物，其中至少一个X为X4。
实施方案93.如实施方案92所述的化合物，其中至少一个X4选自：-O-亚烃基-芳基、-N(R1)-芳基、-N(R1)-亚烃基-芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)-芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-芳基和-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-芳基。
实施方案94.如实施方案93所述的化合物，其中至少一个X4选自：-N(R1)-芳基、-N(R1)-亚烃基-芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)-芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-芳基和-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-芳基。
实施方案95.如实施方案94所述的化合物，其中至少一个X4为-N(R1)-芳基。
实施方案96.如实施方案95所述的化合物，其中至少一个X4选自：
实施方案97.如实施方案94所述的化合物，其中至少一个X4为-N(R1)-亚烃基-芳基。
实施方案98.如实施方案97所述的化合物，其中-亚烃基-为-CH2-、-C(CH3)-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
实施方案99.如实施方案98所述的化合物，其中至少一个X4选自：
实施方案100.如实施方案94所述的化合物，其中-亚烃基-为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-。
实施方案101.如实施方案94或100所述的化合物，其中至少一个X4选自：-N(R1)-亚烃基-N(R1)-芳基和-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-芳基。
实施方案102.如实施方案101所述的化合物，其中至少一个X4选自：
实施方案103.如实施方案94或实施方案100所述的化合物，其中至少一个X4选自：-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-芳基和-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-芳基。
实施方案104.如实施方案103所述的化合物，其中至少一个X4选自：
实施方案105.如实施方案92所述的化合物，其中至少一个X4选自：-L1-CO-亚烃基-芳基、-L1-CO-亚烯基-芳基、-L1-CO-亚芳基-芳基、-L1-CONH-亚烃基-芳基、-L1-CONH-亚芳基-芳基、-L1-SO2-亚烃基-芳基、-L1-SO2-亚芳基-芳基、-L1-CO-芳基、-L1-SO2-芳基、-L1-CO-亚烃基-P(芳基)3和-L1-SO2-亚烃基-P(芳基)3。
实施方案106.如实施方案105所述的化合物，其中L1选自：
实施方案107.如实施方案105或实施方案106所述的化合物，其中至少一个X4为-L1-CO-亚烃基-P(芳基)3。
实施方案108.如实施方案107所述的化合物，其中至少一个X4选自：
实施方案109.如实施方案105或106所述的化合物，其中至少一个X4为-L1-SO2-亚烃基-P(芳基)3。
实施方案110.如实施方案105或106所述的化合物，其中至少一个X4选自：-L1-CO-亚烃基-芳基、-L1-CO-亚烯基-芳基、-L1-CO-亚芳基-芳基、-L1-CONH-亚烃基-芳基、-L1-CONH-亚芳基-芳基、-L1-SO2-亚烃基-芳基、-L1-SO2-亚芳基-芳基、-L1-CO-芳基和-L1-SO2-芳基。
实施方案111.如实施方案110所述的化合物，其中至少一个X4选自：-L1-SO2-亚烃基-芳基、-L1-SO2-亚芳基-芳基和-L1-SO2-芳基。
实施方案112.如实施方案111所述的化合物，其中至少一个X4选自：
实施方案113.如实施方案110所述的化合物，其中至少一个X4选自：-L1-CO-亚烃基-芳基、-L1-CO-亚烯基-芳基、-L1-CO-亚芳基-芳基、-L1-CONH-亚烃基-芳基、-L1-CONH-亚芳基-芳基和-L1-CO-芳基。
实施方案114.如实施方案113所述的化合物，其中至少一个X4选自：-L1-CONH-亚烃基-芳基和-L1-CONH-亚芳基-芳基。
实施方案115.如实施方案113所述的化合物，其中至少一个X4选自：-L1-CO-亚烃基-芳基、-L1-CO-亚烯基-芳基、-L1-CO-亚芳基-芳基和-L1-CO-芳基。
实施方案116.如实施方案115所述的化合物，其中至少一个X4为-L1-CO-亚芳基-芳基。
实施方案117.如实施方案116所述的化合物，其中至少一个X4选自：
实施方案118.如实施方案115所述的化合物，其中至少一个X4为-L1-CO-芳基。
实施方案119.如实施方案117所述的化合物，其中至少一个X4选自：
实施方案120.如实施方案92所述的化合物，其中至少一个X4选自：-L1-亚烃基-芳基、-L1-亚芳基-芳基、-L1-芳基和-L1-亚烃基-P(芳基)3。
实施方案121.如实施方案120所述的化合物，其中L1选自：
实施方案122.如实施方案120或实施方案121所述的化合物，其中至少一个X4为-L1-亚烃基-芳基。
实施方案123.如实施方案120或实施方案121所述的化合物，其中至少一个X4为-L1-亚芳基-芳基。
实施方案124.如实施方案120或实施方案121所述的化合物，其中至少一个X4为-L1-芳基。
实施方案125.如实施方案124所述的化合物，其中至少一个X4选自：
实施方案126.如实施方案120或121所述的化合物，其中至少一个X4为-L1-亚烃基-P(芳基)3。
实施方案127.如实施方案29所述的化合物，其中至少一个X为X5。
实施方案128.如实施方案127所述的化合物，其中至少一个X5选自：-O-亚烃基-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-杂芳基和-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-杂芳基。
实施方案129.如实施方案128所述的化合物，其中至少一个X5为-N(R1)-亚烃基-杂芳基。
实施方案130.如实施方案129所述的化合物，其中-亚烃基-为-CH2-、-C(CH3)-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
实施方案131.如实施方案128所述的化合物，其中至少一个X5选自：-N(R1)-亚烃基-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-杂芳基和-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-杂芳基。
实施方案132.如实施方案131所述的化合物，其中-亚烃基-为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-。
实施方案133.如实施方案131或132所述的化合物，其中至少一个X5选自：-N(R1)-亚烃基-杂芳基、-N(R1)-亚烃基-N(R1)-杂芳基和-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-杂芳基。
实施方案134.如实施方案131或132所述的化合物，其中至少一个X5选自-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-杂芳基和-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-杂芳基。
实施方案135.如实施方案127所述的化合物，其中至少一个X5选自：-L1-杂芳基、-L1-亚烃基-杂芳基、-L1-亚芳基-杂芳基、-L1-CO-亚烃基-杂芳基、-L1-CO-亚烯基-杂芳基、-L1-CO-亚芳基-杂芳基、-L1-CONH-亚烃基-杂芳基、-L1-CONH-亚芳基-杂芳基、-L1-SO2-亚烃基-杂芳基、-L1-SO2-亚芳基-杂芳基。
实施方案136.如实施方案135所述的化合物，其中L1选自：
实施方案137.如实施方案135或136所述的化合物，其中-亚烃基-为-CH2-、-C(CH3)-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
实施方案138.如实施方案135或136所述的化合物，其中至少一个X5为-L1-杂芳基。
实施方案139.如实施方案138所述的化合物，其中至少一个X5选自：
实施方案140.如实施方案135-137中任一项所述的化合物，其中至少一个X5选自：-L1-SO2-亚烃基-杂芳基和-L1-SO2-亚芳基-杂芳基。
实施方案141.如实施方案135-137中任一项所述的化合物，其中至少一个X5选自：-L1-CONH-亚烃基-杂芳基和-L1-CONH-亚芳基-杂芳基。
实施方案142.如实施方案135-137中任一项所述的化合物，其中至少一个X5选自：-L1-CO-亚烃基-杂芳基、-L1-CO-亚烯基-杂芳基和-L1-CO-亚芳基-杂芳基。
实施方案143.如实施方案135-137中任一项所述的化合物，其中至少一个X5选自：-L1-亚烃基-杂芳基和-L1-亚芳基-杂芳基。
实施方案144.如实施方案143所述的化合物，其中至少一个X5选自：
实施方案145.如实施方案29所述的化合物，其中至少一个X为X6。
实施方案146.如实施方案145所述的化合物，其中至少一个X6选自：-O-亚烃基-(OCH2CH2)mOH、-O-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3、-N(R1)-亚烃基-(OCH2CH2)mOH、-N(R1)-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3、-N(R1)-亚芳基-(OCH2CH2)mOH和-N(R1)-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3。
实施方案147.如实施方案146所述的化合物，其中-亚烃基-为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-。
实施方案148.如实施方案146或147所述的化合物，其中至少一个X6选自：-O-亚烃基-(OCH2CH2)mOH和-O-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3。
实施方案149.如实施方案146或147所述的化合物，其中至少一个X6选自：-N(R1)-亚烃基-(OCH2CH2)mOH、-N(R1)-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3、-N(R1)-亚芳基-(OCH2CH2)mOH和-N(R1)-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3。
实施方案150.如实施方案149所述的化合物，其中至少一个X6选自：-N(R1)-亚烃基-(OCH2CH2)mOH和-N(R1)-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3。
实施方案151.如实施方案149所述的化合物，其中至少一个X6选自：-N(R1)-亚芳基-(OCH2CH2)mOH和-N(R1)-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3。
实施方案152.如实施方案145所述的化合物，其中至少一个X6选自：-L1-亚烃基-(OCH2CH2)mOH、-L1-CO-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3、-L1-SO2-亚烃基-(OCH2CH2)mOH、-L1-SO2-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3、-L1-CO-亚芳基-(OCH2CH2)mOH、-L1-CO-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3、-L1-SO2-亚芳基-(OCH2CH2)mOH和-L1-SO2-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3。
实施方案153.如实施方案152所述的化合物，其中L1选自：
实施方案154.如实施方案152或153所述的化合物，其中-亚烃基-为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-。
实施方案155.如实施方案152-154中任一项所述的化合物，其中至少一个X6为-L1-亚烃基-(OCH2CH2)mOH。
实施方案156.如实施方案155所述的化合物，其中至少一个X6选自：
实施方案157.如实施方案152-154中任一项所述的化合物，其中至少一个X6选自：-L1-SO2-亚烃基-(OCH2CH2)mOH、-L1-SO2-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3、-L1-SO2-亚芳基-(OCH2CH2)mOH和-L1-SO2-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3。
实施方案158.如实施方案157所述的化合物，其中至少一个X6选自：-L1-SO2-亚烃基-(OCH2CH2)mOH和-L1-SO2-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3。
实施方案159.如实施方案157所述的化合物，其中至少一个X6选自：-L1-SO2-亚芳基-(OCH2CH2)mOH和-L1-SO2-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3。
实施方案160.如实施方案152-154中任一项所述的化合物，其中至少一个X6选自：-L1-CO-亚烃基-(OCH2CH2)mOH、-L1-CO-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3、-L1-CO-亚芳基-(OCH2CH2)mOH和-L1-CO-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3。
实施方案161.如实施方案160所述的化合物，其中至少一个X6选自：-L1-CO-亚烃基-(OCH2CH2)mOH和-L1-CO-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3。
实施方案162.如实施方案160所述的化合物，其中至少一个X6选自：-L1-CO-亚芳基-(OCH2CH2)mOH和-L1-CO-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3。
实施方案163.如实施方案145所述的化合物，其中至少一个X6选自：-L1-CO-(OCH2CH2)mOH和-L1-CO-(OCH2CH2)mOCH3。
实施方案164.如实施方案145所述的化合物，其中至少一个X6选自：-N(R1)-(二苯并-18-冠-6)和氮杂-冠醚。
实施方案165.如实施方案164所述的化合物，其中至少一个X6选自：
实施方案166.如实施方案29所述的化合物，其中至少一个X为X7。
实施方案167.如实施方案166所述的化合物，其中至少一个X7为杂环。
实施方案168.如实施方案167所述的化合物，其中至少一个X7选自：
实施方案169.如实施方案166所述的化合物，其中至少一个X7为-N(R1)(R3)。
实施方案170.如实施方案169所述的化合物，其中至少一个X7选自：
实施方案171.如实施方案166所述的化合物，其中至少一个X7选自：-L1-CO-烃基、-L1-CONH-烃基、-L1-CON(烃基)-烃基和-L1-SO2-烃基。
实施方案172.如实施方案171所述的化合物，其中L1选自：
实施方案173.如实施方案171或172所述的化合物，其中至少一个X7为-L1-CO-烃基。
实施方案174.如实施方案173所述的化合物，其中至少一个X7选自：
实施方案175.如实施方案171或172所述的化合物，其中至少一个X7为-L1-SO2-烃基。
实施方案176.如实施方案29所述的化合物，其中至少一个X为X8。
实施方案177.如实施方案176所述的化合物，其中至少一个X8为-L1-CA。
实施方案178.如实施方案177所述的化合物，其中至少一个X8选自：
实施方案179.如实施方案176所述的化合物，其中至少一个X8为-L1-dCA。
实施方案180.如实施方案179所述的化合物，其中至少一个X8选自：
实施方案181.如实施方案176所述的化合物，其中至少一个X8选自：-L1-COCH2(R4)和-L1-COCH(R4)NHCO2-烃基。
实施方案182.如实施方案181所述的化合物，其中L1选自：
实施方案183.如实施方案182所述的化合物，其中至少一个X8选自：
实施方案184.如实施方案28所述的化合物，其中至少一个X为X8；X8为-OR5；并且Y为NR10；其中R5和R10一起形成环。
实施方案185.如实施方案184所述的化合物，其中至少一个X8选自：
实施方案186.如实施方案1所述的化合物，其中L1选自：
实施方案187.如实施方案186所述的化合物，其中L1为
实施方案188.如实施方案187所述的化合物，其中p为2，并且q为2。
实施方案189.如实施方案187所述的化合物，其中p为3，并且q为2。
实施方案190.如实施方案1所述的化合物，其中L1为
实施方案191.如实施方案190所述的化合物，其中p为1，并且q为2。
实施方案192.如实施方案190所述的化合物，其中p为2，并且q为2。
实施方案193.如实施方案190所述的化合物，其中p为3，并且q为2。
实施方案194.如实施方案1所述的化合物，其中L1为
实施方案195.如实施方案194所述的化合物，其中Q1为-N(R6)-。
实施方案196.如实施方案194所述的化合物，其中Q2为-N(R6)-。
实施方案197.如实施方案194所述的化合物，其中E1为苯基。
实施方案198.如实施方案194所述的化合物，其中E1为杂芳基。
实施方案199.如实施方案1所述的化合物，其中L1为
实施方案200.如实施方案199所述的化合物，其中Q1为-N(R6)-。
实施方案201.如实施方案199所述的化合物，其中E2为吡咯基。
实施方案202.如实施方案199所述的化合物，其中E2为咪唑基。
实施方案203.如实施方案199所述的化合物，其中E2为三嗪基。
实施方案204.如实施方案199所述的化合物，其中E2为咪唑基。
实施方案205.如实施方案1所述的化合物，其中W为O，并且Y为NH。
实施方案206.如实施方案1所述的化合物，其中W为O，并且Y为NR10。
实施方案207.如实施方案1所述的化合物，其中W为O，并且Y为NR10，其中R10和X8e一起形成环。
实施方案208.如实施方案207所述的化合物，其中R10与X8e一起形成选自的结构。
实施方案209.如实施方案2、3或4所述的化合物，其中L11为
实施方案210.如实施方案2、3或4所述的化合物，其中L11为
实施方案211.如实施方案2、3或4所述的化合物，其中L11为
实施方案212.如实施方案2、3或4所述的化合物，其中L11为
实施方案213.如实施方案209所述的化合物，其中L13为
实施方案214.如实施方案209所述的化合物，其中L13为
实施方案215.如实施方案209所述的化合物，其中L13为
实施方案216.如实施方案213所述的化合物，其中p为2，并且q为2。
实施方案217.如实施方案213所述的化合物，其中p为2，并且q为3。
实施方案218.如实施方案214所述的化合物，其中p和q独立地选自1或2，并且R6为CH3。
实施方案219.如实施方案215所述的化合物，其中p、q、s和t独立地选自1或2。
实施方案220.如实施方案210所述的化合物，其中R24为C2-C4亚烃基。
实施方案221.如实施方案210所述的化合物，其中R24为亚乙基或亚丙基，并且R1为氢或甲基。
实施方案222.如实施方案211所述的化合物，其中R4为氢或甲基。
实施方案223.如实施方案209-222中任一项所述的化合物，其中Q为X1。
实施方案224.如实施方案209-223中任一项所述的化合物，其中R23为氢、甲基，或者两个R23基团一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
实施方案225.如实施方案209-223中任一项所述的化合物，其中R23为氢或甲基。
实施方案226.如实施方案4所述的化合物，其中Z5为–C(R23)2OP(＝O)(OH)2。
实施方案227.如实施方案226所述的化合物，其中R23为氢。
实施方案228.如实施方案4所述的化合物，其中R15为C1-C30烃基、C1-C30烃基羰基、C2-C30烃氧羰基或3-18元烃氧基烃基羰基。
实施方案229.如实施方案228所述的化合物，其中R15为C2-C30烃氧羰基。
实施方案230.如实施方案229所述的化合物，其中所述C2-C30烃氧羰基选自：
-C(＝O)OCH2CH2OH、–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OH或
–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH。
实施方案231.如实施方案229所述的化合物，其中所述C2-C30烃氧羰基为
–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH。
实施方案232.如实施方案4所述的化合物，其中Z5选自：
实施方案233如实施方案232所述的化合物，其中Z5为
实施方案234.如实施方案3所述的化合物，其中Z5为-(L11)-(L15)-(R16)。
实施方案235.如实施方案234所述的化合物，其中L11为
实施方案236.如实施方案234所述的化合物，其中L11为
实施方案237.如实施方案234所述的化合物，其中L11为
实施方案238.如实施方案234所述的化合物，其中L11为
实施方案239.如实施方案235所述的化合物，其中L13为
实施方案240.如实施方案235所述的化合物，其中L13为
实施方案241.如实施方案235所述的化合物，其中L13为
实施方案242.如实施方案239所述的化合物，其中p为2，并且q为2。
实施方案243.如实施方案239所述的化合物，其中p为2，并且q为3。
实施方案244.如实施方案240所述的化合物，其中p和q独立地选自1或2，并且R6为CH3。
实施方案245.如实施方案241所述的化合物，其中p、q、s和t独立地选自1或2。
实施方案246.如实施方案235所述的化合物，其中R24为C2-C4亚烃基。
实施方案247.如实施方案236所述的化合物，其中R24为亚乙基或亚丙基，并且R1为氢或甲基。
实施方案248.如实施方案237所述的化合物，其中R4为氢或甲基。
实施方案249.如实施方案235-248中任一项所述的化合物，其中Q为X1。
实施方案250.如实施方案235-249中任一项所述的化合物，其中R23为氢、甲基，或者两个R23基团一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
实施方案251.如实施方案235-249中任一项所述的化合物，其中R23为氢或甲基。
实施方案252.如实施方案234所述的化合物，其中L15选自：-(3-18元杂亚烃基)-C(＝O)-、–(C1-C30亚烃基)-C(＝O)-、–(C1-C30亚烃基)-C(＝O)-或-(C2-C30烃氧基)-C(＝O)-。
实施方案253.如实施方案252所述的化合物，其中L15选自-(3-18元杂亚烃基)-C(＝O)-或-(C2-C30烃氧基)-C(＝O)-。
实施方案254.如实施方案234所述的化合物，其中Z5为其中基团A为氨甲基聚苯乙烯树脂。
实施方案255.如实施方案1所述的化合物，其中R12为电子对。
实施方案256.如实施方案1所述的化合物，其中R13为C1-C30烃基，并且R12为C1-C6烃基。
实施方案257.如实施方案1所述的化合物，其中R13为甲基，并且R12为甲基。
实施方案258.如实施方案255所述的化合物，其中R13为氢。
实施方案259.如实施方案255所述的化合物，其中R13为C1-C30烃基。
实施方案260.如实施方案259所述的化合物，其中R13为C1-C10烃基。
实施方案261.如实施方案259所述的化合物，其中R13为C1-C6烃基。
实施方案262.如实施方案259所述的化合物，其中R13选自异戊二烯基、香叶基、法呢基或香叶基香叶基。
实施方案263.如实施方案255所述的化合物，其中R13为细胞穿透肽。
实施方案264.如实施方案255所述的化合物，其中R13为胍基或脒基。
实施方案265.如实施方案255所述的化合物，其中R13为C3-C8环烃基。
实施方案266.如实施方案255所述的化合物，其中R13为C1-C30烃基羰基。
实施方案267.如实施方案255所述的化合物，其中R13为C1-C15烃基羰基。
实施方案268.如实施方案255所述的化合物，其中R13为C1-C10烃基羰基。
实施方案269.如实施方案255所述的化合物，其中R13为C1-C8烃基羰基。
实施方案270.如实施方案255所述的化合物，其中R13为C1-C5烃基羰基。
实施方案271.如实施方案255所述的化合物，其中R13为C1-C4烃基羰基。
实施方案272.如实施方案255所述的化合物，其中R13为C1-C2烃基羰基。
实施方案273.如实施方案255所述的化合物，其中R13为C1烃基羰基。
实施方案274.如实施方案255所述的化合物，其中R13为CH3CO-。
实施方案275.如实施方案255所述的化合物，其中R13为C1-C15烃基羰基。
实施方案276.如实施方案255所述的化合物，其中R13为C1-C30烃氧羰基。
实施方案277.如实施方案255所述的化合物，其中R13为C1-C10烃氧羰基。
实施方案278.如实施方案255所述的化合物，其中R13为C1-C5烃氧羰基。
实施方案279.如实施方案255所述的化合物，其中R13为C1-C3烃氧羰基。
实施方案280.如实施方案255所述的化合物，其中R13为C1烃氧羰基。
实施方案281.如实施方案255所述的化合物，其中R13为CH3OCO-。
实施方案282.如实施方案255所述的化合物，其中R13为-C(＝O)OCH2CH2OH、–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OH或–C(＝O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH。
实施方案283.如实施方案255所述的化合物，其中R13为-C(＝O)NHR21。
实施方案284.如实施方案283所述的化合物，其中R21为甲基。
实施方案285.如实施方案209-222、235-248或254中任一项所述的化合物，其中Q为X2。
实施方案286.如实施方案209-222、235-248或254中任一项所述的化合物，其中Q为X3。
实施方案287.如实施方案209-222、235-248或254中任一项所述的化合物，其中Q为X4。
实施方案288.如实施方案209-222、235-248或254中任一项所述的化合物，其中Q为X5。
实施方案289.如实施方案209-222、235-248或254中任一项所述的化合物，其中Q为X6。
实施方案290.如实施方案209-222、235-248或254中任一项所述的化合物，其中Q为X7。
实施方案291.如实施方案209-222、235-248或254中任一项所述的化合物，其中Q为X8。
实施例
I.化学合成
除非另有说明，所有的化学品均获自Sigma-Aldrich-Fluka。苯甲酰基腺苷酸、苯甲酰基胞苷和苯基乙酰基鸟苷获自Carbosynth Limited,UK。
含有如本文所述的其他链接修饰的PMO、PMO+、PPMO和PMO的合成，使用本领域已知的和待审美国申请第12/271,036和12/271,040号及PCT公开第WO/2009/064471号中描述的方法进行，其通过引用整体并入本文。
除了省略了脱三苯甲基化步骤外，基本上按PCT公开第WO/2009/064471号中所述合成具有3’三苯甲基修饰的PMO。
制备活化的亚基的方案A
0℃下，向于二氯甲烷中的搅拌溶液6(1eq)中加入POCl3(1.1eq)，然后加入二异丙基乙胺(3eq)，通过冰浴冷却。15min后，去除冰浴，并允许溶液升温至室温，为期1h。反应完成后，用二氯甲烷稀释反应液，用10％柠檬酸水溶液洗涤3次。用MgSO4干燥后，使有机层通过硅胶塞，并在真空中浓缩。生成的二氯磷酰酯(4)不经进一步纯化直接用于下一步骤。
向二氯磷酰酯(4)(1eq)、2,6-卢剔啶(1eq)的二氯甲烷溶液中，加入Mo(Tr)T(7)(0.5eq)/二氯甲烷溶液，然后加入N-甲基咪唑(0.2eq)。将反应物在室温下搅拌过夜。反应完成后，用二氯甲烷稀释反应液，并用10％柠檬酸水溶液洗涤3次。用MgSO4干燥后，过滤掉有机层，然后浓缩。通过硅胶层析纯化产物(8)(用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，然后储存于-20℃。通过LCMS分析确定结构。
制备活化的亚基的方案B
0℃下，向POCl3的二氯甲烷溶液(1.1eq)中加入2,6-卢剔啶(2eq)，然后逐滴加入Mo(Tr)T(7)(1eq)/二氯甲烷溶液。1小时后，用二氯甲烷稀释反应液，并用10％柠檬酸水溶液快速洗涤3次。用MgSO4干燥并蒸发溶剂后获得所需的二氯磷酸酯(9)。
0℃下，向二氯磷酸酯的二氯甲烷溶液(1eq)中，逐滴加入6(1eq)/二氯甲烷至溶液中。15min后，允许反应混合物升温至室温，为期约1h。反应完成后，通过以加入己烷沉淀以及随后的过滤收集白色固体产物(8)。真空下干燥后，将产物储存于-20℃。通过LCMS分析确认结构。
实施例1：
((2S,6R)-6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基二氯磷酸酯
向三氯氧磷(2.12mL,22.7mmol)的冷却的(冰/水浴)DCM溶液(20mL)中，逐滴加入2,6-卢剔啶(4.82mL,41.4mmol)，然后在15min内逐滴加入DCM溶液(20mL)Mo(Tr)T(2)(10.0g,20.7mmol)(在0-10℃温度间)，然后去除温浴，于环境温度下继续搅拌20min。以柠檬酸溶液(40mL x 3,10％w/v aq)洗涤反应物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至白色泡沫(9.79g)，然后直接用于接下来的步骤。
实施例2：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)氯代膦酸酯
向来自实施例1的二氯磷酸酯(5.00g,5.00mmol)的冷却的(冰/水浴)DCM溶液(5mL)中，逐滴加入哌啶(0.61g,4.76mmol)的DCM溶液(5mL)，然后取出温浴，并在环境温度下继续搅拌30min。将反应物直接载入柱上。层析[SiO2柱(40g),DCM/EtOH洗脱液(梯度1:0至1:1)]以提供白色泡沫的标题化合物(2.5g)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C46H55N8O7P的ESI/MS计算值为862.4，实测值m/z＝863.6(M+1)。
实施例3：
1-(1-(氯代((6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲氧基)磷酰基)哌啶-4-基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓氯化物
以与实施例2中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供白色固体的标题化合物(0.6g)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C49H60N8O7P的ESI/MS计算值为903.4，实测值m/z＝903.7(M+)。
实施例4：
((2S,6R)-6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-甲基哌嗪-1-基)氯代膦酸酯
向三氯氧磷(1.02mL,11.0mmol)的冷却的(冰/水浴)DCM溶液(10mL)中，逐滴加入2,6-卢剔啶(3.49mL,29.9mmol)，然后逐滴加入甲基哌嗪(1.00g,10.0mmol)的DCM溶液(10mL)，并继续搅拌1h。加入Mo(Tr)T(2)(4.82,10.0mmol)和NMI(79μL,1.0mmol)的DCM溶液(10mL)，并搅拌4h，然后直接载至柱上。层析[SiO2柱(80g),DCM/丙酮，具有2％TEA洗脱液(梯度1:0至0:1)]以提供白色泡沫的标题化合物(0.8g)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C43H48N7O8P的ESI/MS计算值为834.4，实测值m/z＝835.5(M+1)。
实施例5：
((2S,6R)-6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基吗啉代氯代膦酸酯
向于DCM(410mL)中的三氯氧磷(19.1mL,205mmol)的冷却溶液(冰/水浴)中，逐滴加入2,6-卢剔啶(54.2mL,465mmol)，然后在15min内分批(portionwise)加入Mo(Tr)T(2)(90.0g,186mmol)(在0-10℃温度间)，并搅拌。5min后，在15min内逐滴加入吗啉(17.9mL,205mmol)的DCM溶液(205mL)(在0-8℃温度间)，并搅拌。15min后，加入另外的吗啉(0.500mL)的DCM溶液(10mL)，搅拌5min，然后用柠檬酸溶液(300mL x 3,10％w/v aq)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩至粘性油，其被直接加载至柱上。层析[SiO2柱(330g),己烷/EtOAc洗脱液(梯度1:0至0:1)]以提供白色泡沫的标题化合物(78.5g,65％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C43H48N7O8P的ESI/MS计算值为821.3，实测值m/z＝844.4(M+Na)。
实施例6：
(9-((2R,6S)-6-(((氯代(吗啉代)磷酰基)氧基)甲基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基三甲基乙酸盐
以与实施例5中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供白色泡沫的标题化合物(6.35g,79％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C49H56N9O9P的ESI/MS计算值为945.4，实测值m/z＝1891.9(2M+1)。
实施例7：
((2S,6R)-6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-乙基哌嗪-1-基)氯代膦酸酯
以与实施例5描述的类似的方式合成标题化合物，以提供白色泡沫的标题化合物(11.5g)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C45H53N8O7的PESI/MS计算值为848.4，实测值m/z＝849.7(M+1)。
实施例8：
((2S,6R)-6-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-乙基哌嗪-1-基)氯代膦酸酯
以与实施例5描述的类似的方式合成标题化合物，以提供白色泡沫的标题化合物(4.5g)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C52H56N11O6P的ESI/MS计算值为961.4，实测值m/z＝962.8(M+1)。
实施例9：
((2S,6R)-6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-异丙基哌嗪-1-基)氯代膦酸酯
以与实施例5描述的类似的方式合成标题化合物，以提供白色泡沫的标题化合物(3.5g)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C46H55N8O7P的ESI/MS计算值为862.4，实测值m/z＝863.7(M+1)。
实施例10：
((2S,6R)-6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基甲基(2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙基)磷氨基氯化物
以与实施例5描述的类似的方式合成标题化合物，以提供白色泡沫的标题化合物(1.0g)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C44H48F3N8O8P的ESI/MS计算值为904.3，实测值m/z＝903.7(M-1)。
实施例11：
((2S,6R)-6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基甲基(2-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰氨基)乙基)磷氨基氯化物
以与实施例5描述的类似的方式合成标题化合物，以提供白色泡沫的标题化合物(1.8g)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C45H50F3N8O8P的ESI/MS计算值为918.3，实测值m/z＝1836.6(2M+)。
实施例12：
((2S,6R)-6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)哌啶-1-基)氯代膦酸酯
向于DCM(190mL)中的三氯氧磷(17.7mL,190mmol)的冷却溶液(冰/水浴)中，逐滴加入2,6-卢剔啶(101mL,864mmol)，然后在15min内分批加入Mo(Tr)T(2)(83.5g,173mmol)(在0-10℃的温度间)，并搅拌。30min后，在15min内逐滴加入哌啶(48.9g,～190mmol)(在0-8℃的温度间)，并搅拌。1h后，逐滴加入DIPEA(50mL)(在0-10℃的温度间)，并搅拌1h。用柠檬酸溶液(500mL x 3,10％w/v aq)洗涤反应物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至粘性油，其被直接加载至柱上。层析[SiO2柱(330g),己烷/EtOAc洗脱液(梯度1:0至0:1)]，以提供白色泡沫的标题化合物(91.3g,70％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C43H48N7O8P的ESI/MS计算值为930.9，实测值m/z＝954.4(M+Na)。
实施例13-37通过上述方案A制备。
实施例13：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(1.09g,23％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C51H58F3N8O8P的ESI/MS计算值为998.41，实测值m/z＝997.5(M-1)。
实施例14：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-吗啉代哌啶-1-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(0.98g,84％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C48H57N8O8P的ESI/MS计算值为904.40，实测值m/z＝903.5(M-1)。
实施例15：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基二(3-(2，2，2-三氟乙酰氨基)丙基)磷氨基氯化物
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(7.52g)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C49H54F6N9O9P的ESI/MS计算值为1057.37，实测值m/z＝1056.4(M-1)。
实施例16：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基甲基(6,7,9,10,17,18,20,21-八氢二苯并[B,K][1,4,7,10,13,16]六氧杂环十八烃-2-基)磷氨基氯化物
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(0.30g)。C50H56ClN4O11P的ESI/MS计算值为952.32，实测值m/z＝951(M-1)。
实施例17：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基1,4,7,10-四氧杂-13-氮杂环十五烷-13-基氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(4.26g,25％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C49H60N7O11P的ESI/MS计算值为953.41，实测值m/z＝952.7(M-1)。
实施例18：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基1,4,7,10,13-五氧杂-16-氮杂环十八烷-16-基氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(1.11g,18％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C51H64N7O12P的ESI/MS计算值为997.44，实测值m/z＝996.6(M-1)。
实施例19：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-氧代哌啶-1-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(1.03g,14％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C44H48N7O8P的ESI/MS计算值为833.33，实测值m/z＝832.4(M-1)。
实施例20：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(八氢异喹啉-2(1H)-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(4.87g,32％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C48H56N7O7P的ESI/MS计算值为873.40，实测值m/z＝872.7(M-1)。
实施例21：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(1.59g,42％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C45H49F3N7O7P的ESI/MS计算值为887.34，实测值m/z＝886.6(M-1)。
实施例22：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(2.27g,24％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C49H52N9O9P的ESI/MS计算值为941.36，实测值m/z＝940.7(M-1)。
实施例23：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(6.08g,20％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C46H53N8O8P的ESI/MS计算值为876.37，实测值m/z＝875.9(M-1)。
实施例24：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-乙酰基哌嗪-1-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(3.30g,20％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C45H51N8O8P的ESI/MS计算值为862.36，实测值m/z＝861.7(M-1)。
实施例25：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-氰基哌啶-1-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(0.84g,25％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C45H49N8O7P的ESI/MS计算值为844.35，实测值m/z＝843.6(M-1)。
实施例26：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基六-5-炔-1-基(甲基)磷氨基氯化物
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(0.53g)。C36H40ClN4O5P的ESI/MS计算值为674.24，实测值m/z＝673(M-1)。
实施例27：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基六-5-烯-1-基(甲基)磷氨基氯化物
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(1.58g)。C36H42ClN4O5P的ESI/MS计算值为676.26，实测值m/z＝675(M-1)。
实施例28：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-([1,1'-联苯基]-3-基酰胺基)哌啶-1-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(2.78g)。C47H47ClN5O6P的ESI/MS计算值为843.30，实测值m/z＝842(M-1)。
实施例29：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-(3-氰基苯甲酰胺基)哌啶-1-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(4.89g)。C42H42ClN6O6P的ESI/MS计算值为792.26，实测值m/z＝793(M-1)。
实施例30：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基[1,4'-二哌啶]-1'-基氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(0.83g)。C39H47ClN5O5P的ESI/MS计算值为731.30，实测值m/z＝730(M-1)。
实施例31：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-(2',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基酰胺基)哌啶-1-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(0.34g)。C49H51ClN5O8P的ESI/MS计算值为903.32，实测值m/z＝902(M-1)。
实施例32：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基丁-3-烯基-1-基(甲基)磷氨基氯化物
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(0.66g)。C34H38ClN4O5P的ESI/MS计算值为648.23，实测值m/z＝671(M+Na)。
实施例33：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-(2',3'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基酰胺基)哌啶-1-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(0.62g)。C49H51ClN5O8P的ESI/MS计算值为903.32，实测值m/z＝902(M-1)。
实施例34：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-(3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基酰胺基)哌啶-1-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(0.44g)。C48H46ClF3N5O7P的ESI/MS计算值为927.28，实测值m/z＝926(M-1)。
实施例35：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基酰胺基)哌啶-1-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(0.51g)。C48H46ClF3N5O7P的ESI/MS计算值为927.28，实测值m/z＝926(M-1)。
实施例36：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-(4'-氯代-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基酰胺基)哌啶-1-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(0.56g)。C48H45Cl2F3N5O6P的ESI/MS计算值为945.24，实测值m/z＝944(M-1)。
实施例37：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-(3',5'-二氯代-[1,1'-联苯基]-3-基酰胺基)哌啶-1-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(0.42g)。C47H45Cl3N5O6P的ESI/MS计算值为911.22，实测值m/z＝910(M-1)。
实施例38-40通过上述方案B制备。
实施例38：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)氯代膦酸酯
以与方案B中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(3.13g,24％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C47H51N10O7P的ESI/MS计算值为898.37，实测值m/z＝897.7(M-1)。
实施例39：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)氯代膦酸酯
以与方案B中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(1.0g,79％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C47H58N9O7P的ESI/MS计算值为891.42，实测值m/z＝890.8(M-1)。
实施例40：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-苯基哌嗪-1-基)氯代膦酸酯
以与方案B中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供标题化合物(0.72g,67％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C49H53N8O7P的ESI/MS计算值为896.38，实测值m/z＝895.6(M-1)。
上述实施例的活化亚基可通过应用方案A掺入A、G和C核酸碱基并用合适的A、G和C吗啉代衍生物取代Mo(Tr)T进行修饰。恰当保护的A、G和C吗啉代物质的结构显示在实施例41-51中。
实施例41：
N-(9-(6-(羟基甲基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(保护的A)
实施例42：
9-(6-(羟基甲基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)-2-(2-苯基乙酰氨基)-9H-嘌呤-6-基三甲基乙酸酯(保护的G)
实施例43：
N-(1-(6-(羟基甲基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺(保护的C)
实施例44：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-基)氯代膦酸酯
实施例45：
(6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基甲基(3-(2,2,2-三氟代-N-甲基乙酰胺基)丙基)磷氨基氯化物
实施例46：
(6-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基吗啉代氯代膦酸酯
合成了标题化合物以提供标题化合物(10.81g)。C40H39ClN7O5P的ESI/MS计算值为763.24，实测值m/z＝762(M-1)。
实施例47：
(6-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-乙酰基哌嗪-1-基)氯代膦酸酯
合成了标题化合物以提供标题化合物(8.67g)。C42H42ClN8O5P的ESI/MS计算值为804.27，实测值m/z＝803(M-1)。
实施例48：
9-(6-(((氯代(吗啉代)磷酰基)氧基)甲基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)-2-(2-苯基乙酰胺基)-9H-嘌呤-6-基三甲基乙酸酯
合成了标题化合物以提供标题化合物(9.88g)。C53H55ClN7O8P的ESI/MS计算值为983.35，实测值m/z＝985(M-1)。
实施例49：
9-(6-((((4-乙酰基哌嗪-1-基)氯代磷酰基)氧基)甲基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)-2-(2-苯基乙酰胺基)-9H-嘌呤-6-基三甲基乙酸酯
合成了标题化合物以提供标题化合物(8.40g)。C55H58ClN8O8P的ESI/MS计算值为1024.38，实测值m/z＝1023(M-1)。
实施例50：
(6-(4-苯甲酰胺基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-乙酰基哌嗪-1-基)氯代膦酸酯
合成了标题化合物以提供标题化合物(6.36g)。C41H42ClN6O6P的ESI/MS计算值为780.26，实测值m/z＝779(M-1)。
实施例51：
(6-(4-苯甲酰胺基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基吗啉代氯代膦酸酯
合成了标题化合物以提供标题化合物(10.29g)。C39H39ClN5O6P的ESI/MS计算值为739.23，实测值m/z＝738(M-1)。
实施例52：
((2S,6R)-6-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)哌啶-1-基)氯代膦酸酯
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供白色固体的标题化合物(15.4g,66％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C53H53F3N11O7P的ESI/MS计算值为1043.4，实测值m/z＝1042.5(M-1)。
实施例53：
(R)-甲基(1-苯基乙基)磷氨基二氯化物
向于DCM(30mL)中的三氯氧磷(2.83mL,30.3mmol)的冷却(冰/水浴)溶液中，依次、逐滴并在搅拌下加入2,6-卢剔啶(7.06mL,60.6mmol)和(R)-(+)-N,a-二甲基苄基胺(3.73g,27.6mmol)的DCM溶液。5min后，去除温浴，并允许反应混合物升温至环境温度。1h后，用柠檬酸溶液(50mL x 3,10％w/v aq)洗涤反应溶液，干燥(MgSO4)，通过SiO2过滤并浓缩以提供白色泡沫的标题化合物(3.80g)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C19H25N4O4P的ESI/MS计算值为404.2，实测值m/z＝403.1(M-1)。
实施例54：
(S)-甲基(1-苯基乙基)磷氨基二氯化物
以与实施例53中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供白色泡沫的标题化合物(3.95g)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C19H25N4O4P的ESI/MS计算值为404.2，实测值m/z＝403.1(M-1)。
实施例55：
((2S,6R)-6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基甲基((R)-1-苯基乙基)磷氨基氯化物
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供白色固体的标题的磷氨基氯化物(4.46g,28％收率)。C38H40ClN4O5P的ESI/MS计算值为698.2，实测值m/z＝697.3(M-1)。
实施例56：
((2S,6R)-6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基甲基((S)-1-苯基乙基)磷氨基氯化物
以与方案A中描述的类似的方式合成标题化合物，以提供白色固体的标题的磷氨基氯化物(4.65g,23％收率)。C38H40ClN4O5P的ESI/MS计算值为698.2，实测值m/z＝697.3(M-1)。
实施例57：
(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)二氯磷酸盐酸盐
向于DCM(30mL)中的三氯氧磷(5.70mL,55.6mmol)的冷却(冰/水浴)溶液中，加入2,6-卢剔啶(19.4mL,167mmol)和4-(1-吡咯烷基)-哌啶(8.58g,55.6mmol)的DCM溶液(30mL)，并搅拌1小时。过滤悬液，并用过量的二乙基醚洗涤固体，以提供白色固体的标题吡咯烷(17.7g,91％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C19H30N5O4P的ESI/MS计算值为423.2，实测值m/z＝422.2(M-1)。
实施例58：
((2S,6R)-6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)氯代膦酸酯盐酸盐
向于DCM(100mL)中的来自实施例57的磷氨基二氯化物(17.7g,50.6mmol)的搅拌的冷却(冰/水浴)溶液中，逐滴加入Mo(Tr)T(2)(24.5g,50.6mmol)、2,6-卢剔啶(17.7mL,152mmol)和1-甲基咪唑(0.401mL,5.06mmol)的DCM溶液(100mL)，历时10min。在搅拌悬液时允许温育升温至环境温度。6h后，将悬液倒在二乙基醚(1L)上，搅拌15min，过滤，并用另外的乙醚洗涤固体以提供白色固体(45.4g)。通过层析[SiO2柱(120gram),DCM/MeOH洗脱液(梯度1:0至6:4)]纯化粗产物，并将合并的级分倒在二乙基醚(2.5L)上，搅拌15min，过滤，并用另外的乙醚洗涤产生的固体，以提供白色固体的标题化合物(23.1g,60％收率)。1-(4-硝基苯基)哌嗪衍生物C48H57N8O7P的ESI/MS计算值为888.4，实测值m/z＝887.6(M-1)。
实施例59：
3-(叔丁基二磺酰基)-2-(异丁氧羰基氨基)丙酸
向于CH3CN(40mL)中的S-叔丁基巯基-L-半胱氨酸(10g,47.8mmol)中，加入于H2O(20mL)中的K2CO3(16.5g,119.5mmol)。搅拌15min后，缓慢注入氯甲酸异丁酯(9.4mL,72mmol)。允许反应运行3h。通过Celite过滤白色固体；浓缩滤液以去除CH3CN。将残留物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用1N HCl(40ml X 3)、卤水(40X 1)洗涤，用Na2SO4干燥。层析(5％MeOH/DCM)后得到标题化合物。
实施例60：
4-(3-(叔丁基二磺酰基)-2-(异丁氧羰基氨基)丙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向于DMF(50ml)中的来自实施例59的酸(6.98g,22.6mmol)中，加入HATU(8.58g,22.6mmol)。30min后，加入Hunig碱(4.71ml,27.1mmol)和1-Boc-4-氨基哌啶(5.43g,27.1mmol)至混合物中。室温搅拌下将反应继续进行另外的3h。高度真空下去除DMF，将粗残留物溶于EtAc(300ml)中，用H2O(50ml X 3)洗涤。ISCO纯化(5％MeOH/DCM)后得到标题化合物。
实施例61：
3-(异丙基二磺酰基)-1-氧代-1-(哌啶-4-基氨基)丙烷-2-基氨基甲酸异丁酯
向来自实施例60的化合物(7.085g,18.12mmol)中，加入30ml的4M HCl/二氧六环。室温下2h后完成反应。将标题化合物不经过进一步纯化用于下一步骤。
实施例62：
3-(叔丁基二磺酰基)-1-(1-(二氯磷酰基)哌啶-4-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸异丁酯
-78℃在Ar气氛下，向于DCM(200ml)中的来自实施例61的化合物(7.746g,18.12mmol)中缓慢注入POCl3(1.69ml,18.12mmol)，然后加入Et3N(7.58ml,54.36mmol)。室温下将反应物搅拌5h，浓缩以去除过量的碱和溶剂。ISCO纯化(50％EtAc/己烷)后，得到的标题化合物为白色固体。
实施例63：
3-(叔丁基二磺酰基)-1-(1-(氯代(((2S,6R)-6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲氧基)磷酰基)哌啶-4-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸异丁酯
0℃下，向于DCM(100ml)中的1-((2R,6S)-6-(羟基甲基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(moT(Tr))(5.576g,10.98mmol)中，加入卢剔啶(1.92ml,16.47mmol)和DMAP(669mg,5.5mmol)，然后加入来自实施例62的化合物(6.13g,12.08mmol)。室温下维持反应物搅拌18h。ISCO纯化(50％EtAc/己烷)后得到标题化合物。
实施例64：
((2S,6R)-6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基己基(甲基)磷氨基氯化物
在N2气氛下将N-羟基甲基胺(4.85ml,32mmol)的DCM(80ml)溶液冷却至-78℃。缓慢加入于DCM(10ml)中的三氯氧磷(2.98ml,32mmol)溶液，随后缓慢加入于DCM(10ml)中的Et3N(4.46ml,32mmol)溶液。在允许反应物过夜升温至室温时继续搅拌。ISCO纯化(20％EtAc/己烷)后，获得所需的磷氨基二氯化物为清油。
0℃下，向于DCM(100ml)中的moT(Tr)(2)(5.10g,10.54mmol)中，加入卢剔啶(3.68ml,31.6mmol)和DMAP(642mg,5.27mmol)，然后加入磷氨基二氯化物(4.89g,21.08mmol)。室温下维持反应搅拌18h。ISCO纯化(50％EtOAc/己烷)后得到标题化合物。
实施例65：
((2S,6R)-6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基十二烷基(甲基)磷氨基氯化物
根据实施例53和55中描述的通用方案制备标题化合物。
实施例66：
((2S,6R)-6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基吗啉代氯代膦酸酯
根据实施例53和55中描述的通用方案制备标题化合物。
实施例67：
((2S,6R)-6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基氯代膦酸酯
根据实施例53和55中描述的通用方案制备标题化合物。
实施例68：
((2S,6R)-6-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-三苯甲基吗啉-2-基)甲基4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺基)哌啶-1-基氯代膦酸酯
向于DCM(20ml)中的1-Boc-4-哌啶(1g,5mmol)中，加入Hunig碱(1.74ml,10mmol)，然后加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰基氯化物(1.38g,6mmol)。使反应在室温下运行3h，浓缩以去除溶剂和过量的碱。将残留物溶于EtAc(100ml)中，用0.05N HCl(3X 15ml)、饱和NaHCO3(2X 15ml)洗涤，用Na2SO4干燥。ISCO纯化(5％MeOH/DCM)后得到产物(10)。
向10中加入15ml的4N HCl/二氧六环，4h后终止反应。11得到为白色固体。
在N2气氛下将11(1.23g,4.18mmol)的DCM(20ml)溶液冷却至-78℃。缓慢加入于DCM(2ml)中的三氯氧磷(0.39ml,4.18mmol)溶液，随后缓慢加入于DCM(2ml)中的Et3N(0.583ml,4.18mmol)溶液。在允许反应过夜升温至室温时继续搅拌。ISCO纯化(50％EtAc/己烷)后得到所需的产物(12)。
0℃下，向于DCM(20ml)中的moT(Tr)(1.933g,4.0mmol)中，加入卢剔啶(0.93ml,8mmol)和DMAP(49mg,0.4mmol)，然后加入12(1.647g,4mmol)。维持反应物在室温下搅拌18h。ISCO纯化(50％EtAc/己烷)后得到所需的产物(13)。
实施例69：
包含亚基的环磷酰胺的合成
将moT亚基(7)(25g)悬浮于DCM(175ml)中，并加入NMI(N-甲基咪唑,5.94g,1.4eq.)以得到澄清溶液。将对甲苯磺酰氯加入至反应混合物中，并通过TLC监测反应进程直到完成(约2h)。通过用0.5M柠檬酸缓冲液(pH＝5)以及随后的卤水洗涤进行水性处理(aqueous workup)。分离有机层，并用Na2SO4干燥。用旋转蒸发器(rotavaporator)去除溶剂，以获得粗产物(14)，其不经过进一步纯化被用于下一步骤。
将moT甲苯磺酸盐(14)与丙醇胺(1g/10ml)混合。然后将反应混合物置于烘箱中于45℃过夜，然后用DCM(10ml)稀释。通过用0.5M柠檬酸缓冲液(pH＝5)以及随后的卤水洗涤进行水性处理。分离有机层并用Na2SO4干燥。用旋转蒸发器去除溶剂，以获得粗产物(15)。通过NMR和HPLC分析粗产物，并确定已准备好不经进一步纯化用于下一步骤。
将粗产物(15)溶于DCM(2.5ml DCM/g,1eq.)中，并与DIEA(3eq.)混合。用干冰冷却该溶液-逐滴加入丙酮和POCl3(1.5eq.)。室温下将产生的混合物搅拌过夜。通过用0.5M柠檬酸缓冲液(pH＝5)和随后的卤水洗涤进行水性处理。分离有机层并用Na2SO4干燥。用旋转蒸发器去除溶剂以获得微黄色固体的粗产物。通过硅胶层析(粗产物/二氧化硅＝1:5,梯度DCM至50％EA/DCM)纯化粗产物，并根据TLC分析合并级分。去除溶剂以获得所需的产物(16)即非对映体混合物。通过HPLC(NPP淬灭)和NMR(H-1和P-31)分析纯化的产物。
根据以下方案分离非对映体混合物。将所述混合物(2.6g)溶于DCM中。将该样品加载至RediSepRf柱(80g正相，由Teledyne Isco制造)上，并用10％EA/DCM至50％EA/DCM洗脱20min。收集级分并通过TLC分析。根据TLC分析合并级分，并在室温下用旋转蒸发器去除溶剂。通过P-31NMR和NPP-TFA分析确定合并的级分的非对映体比例。如有需要，重复上述方案直到非对映体比例达到97％。
实施例70：
总体胆酸修饰
将胆酸(17)(12g,29.4mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(4.0g,34.8mmol)、EDCI(5.6g,29.3mmol)和DMAP(1g,8.2mmol)装入圆底烧瓶。加入DCM(400ml)和THF(40ml)以溶解。室温下将反应混合物搅拌过夜。然后将水(400ml)加入至反应混合物中，分离有机层并用水(2X400ml)洗涤，然后用饱和的NaHCO3(300ml)和卤水(300ml)洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层。用旋转蒸发器去除溶剂，以得到白色固体。将粗产物(18)溶于氯仿(100ml)中，并沉淀在庚烷(1000ml)中。通过过滤收集固体，通过HPLC和NMR分析，并不经过进一步纯化使用。
将化合物19(20mg,2.8μmol)称重，装入小瓶(4ml)中，并溶于DMSO(500μl)中。按照每修饰位点两个当量的活化酯的比例将活化的胆酯(18)(13mg,25μmol)加入反应混合物中，然后在室温下搅拌过夜。通过MALDI和HPLC(C-18或SAX)确定反应进程。
反应完成后(如通过19的消失确定)，一旦反应完成则将1ml的浓缩氨加入至反应混合物中。然后将反应小瓶置于烘箱中(45℃)过夜(18h)，然后冷却至室温，并用1％氨水(10ml)稀释。将该样品载至SPE柱(2cm)上，并用1％氨溶液(2X 2ml)冲洗小瓶。用1％氨水(3X 6ml)洗涤SPE柱，并用于1％氨水(6ml)中的45％乙腈洗脱产物。通过UV光密度测量确定含有寡聚物的级分。通过冻干法分离产物(20)。通过MALDI和HPLC(C-18和/或SAX)确定纯度和一致性。
该相同的方案适用于脱氧胆酸活化及与19的缀合。
实施例71：
总体胍基化
将化合物19(25mg,2.8μmol)称重，装入小瓶(6ml)中。加入1H-吡唑-1-甲脒氯化物(15mg,102μmol)和碳酸钾(20mg,0.15mmol)至小瓶中。加入水(500μl)，并在室温下将反应混合物搅拌过夜(约18h)。通过MALDI确定反应完成。
一旦完成，即用1％氨水(10ml)稀释反应物，并加载至SPE柱(2cm)上。用1％氨溶液(2X 2ml)冲洗小瓶，并用1％氨水(3X 6ml)洗涤SPE柱。用于1％氨水(6ml)中的45％乙腈洗脱产物。通过UV光密度测量确定含有寡聚物的级分。通过冻干法分离产物。通过MALDI和HPLC(C-18和/或SAX)确定纯度和一致性。
实施例72：
总体硫代乙酰基修饰
将化合物19(20mg,2.3μmol)称重，装入小瓶(4ml)中，并溶于DMSO(500μl)中。将N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基硫代乙酸酯(SATA)(21)(7mg,28μmol)加入至反应混合物中，并允许其在室温下搅拌过夜。通过MALDI和HPLC监测反应进程。
一旦完成，即将1％的氨水加入至反应混合物中，并在室温下将其搅拌2h。将该溶液加载至SPE柱(2cm)上。用1％氨溶液(2X 2ml)冲洗小瓶，并用1％氨水(3X 6ml)洗涤SPE柱。用于1％氨水(6ml)中的45％乙腈洗脱产物(23)。通过UV光密度测量确定含有寡聚物的级分。通过冻干法分离产物。通过MALDI和HPLC(C-18和/或SAX)确定纯度和一致性。
实施例73：
总体琥珀酸修饰
将化合物19(32mg,3.7μmol)称重，装入小瓶(4ml)中，并溶于DMSO(500μl)中。将N-乙基吗啉(12mg,100μmol)和琥珀酐(10mg,100μmol)加入反应混合物中，并允许其在室温下搅拌过夜。通过MALDI和HPLC监测反应进程。
一旦完成，将1％氨水加入反应混合物中，并将其在室温下搅拌2h。将该溶液加载至SPE柱(2cm)上。用1％氨溶液(2X 2ml)冲洗小瓶，并用1％氨水(3X 6ml)洗涤SPE柱。用于1％氨水(6ml)中的45％乙腈洗脱产物(24)。通过UV光密度测量确定含有寡聚物的级分。通过冻干法分离产物。通过MALDI和HPLC(C-18和/或SAX)确定纯度和一致性。
上述方案也适用于化合物19的戊二酸(戊二酐)和四亚甲基戊二酸(四亚甲基戊二酐)修饰。
实施例74：
制备包含修饰的末端基团的寡核苷酸类似物
向于DMSO(300μL)中的含有游离3’-端(27.7mg,3.226μmol)的25-mer PMO溶液中，加入法呢基溴(1.75μl,6.452μmol)和二异丙基乙胺(2.24μL,12.9μmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h。用10mL的1％NH4OH水溶液稀释粗反应混合物，然后加载至2mL AmberchromeCG300M柱上。然后用3倍柱体积的水冲洗柱，并用6mL的1:1乙腈和水(v/v)洗脱产物。然后冻干溶液以得到白色固体的标题化合物。
实施例75：
制备吗啉代寡聚物
制备三苯甲基哌嗪苯基氨基甲酸酯1b(参见图1)：向于二氯甲烷(6mL/g 11)中的冷却化合物1a悬液中，加入碳酸钾(3.2eq)的水(4mL/g碳酸钾)溶液。向该两相混合物中，缓慢加入氯甲酸苯酯(1.03eq)的二氯甲烷(2g/g氯甲酸苯酯)溶液。将反应混合物升温至20℃。反应完成(1-2h)后，分离不同的层。用水洗涤有机层，并用无水碳酸钾干燥。通过从乙腈中结晶分离产物1b。收率＝80％
制备氨基甲酸酯醇1c：将氢化钠(1.2eq)悬浮于1-甲基-2-吡咯烷酮(32mL/g氢化钠)中。向该悬液中，加入三甘醇(10.0eq)和化合物1b(1.0eq)。将产生的浆液加热至95℃。反应完成(1-2h)后，将混合物冷却至20℃。向该混合物中，加入30％的二氯甲烷/甲基叔丁基醚(v:v)和水。依次用NaOH水溶液、琥珀酸水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤含有产物的有机层。通过从二氯甲烷/甲基叔丁基醚/庚烷中结晶分离产物1c。收率＝90％。
制备尾酸(Tail acid)1d：向于四氢呋喃(7mL/g 36)中的化合物1c溶液中，加入琥珀酐(2.0eq)和DMAP(0.5eq)。将混合物加热至50℃。反应完成(5h)后，将混合物冷却至20℃，并用NaHCO3水溶液调节pH至8.5。加入甲基叔丁基醚，并将产物萃取至水层中。加入二氯甲烷，并用柠檬酸水溶液将混合物调节至pH 3。用pH＝3的柠檬酸盐缓冲液与饱和氯化钠水溶液的混合物洗涤含有产物的有机层。该1d的二氯甲烷溶液不经过分离用于制备化合物1e。
制备1e：向化合物1d的溶液中，加入N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧酸酰亚胺(HONB)(1.02eq)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.34eq)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(1.1eq)。将混合物加热至55℃。反应完成(4-5h)后，将混合物冷却至20℃，并依次用1:1的0.2M柠檬酸/卤水和卤水洗涤。使二氯甲烷溶液对丙酮进行溶剂交换，然后对N,N-二甲基甲酰胺交换，并通过从丙酮/N,N-二甲基甲酰胺中沉淀至饱和氯化钠水溶液中分离产物。将粗产物在水中再浆化数次以去除残留的N,N-二甲基甲酰胺和盐。1e从化合物1c的收率＝70％。通过固相合成期间用于掺入亚基的方案，在NMP中将活化的“尾”引入至二硫化物锚定物-树脂上。
制备用于合成吗啉代寡聚物的固体支持物(参见图2)：该方案在硅烷化的有套肽容器(定制于ChemGlass,NJ,USA)中进行，其具有粗孔径(40-60μm)玻璃熔块、置顶的搅拌器和3-通式Teflon开关，以允许N2通过熔块或真空抽提向上冒泡。反应容器中的温度控制通过循环水浴实现。
下述方案中的树脂处理/洗涤步骤由两个基本操作组成：树脂流体化和溶剂/溶液提取。对于树脂流体化，安置了开关以允许N2向上流过熔块，并将指定的树脂处理/洗涤剂加入反应器中，并允许渗透和完全润湿树脂。然后开始混合，并将树脂浆液混合指定的时间。对于溶剂/溶液提取，停止混合和N2流，并启动真空泵，然后安置开关以使树脂处理/洗涤剂排出至废液槽。所有的树脂处理/洗涤剂体积均为15mL/g树脂，除非另有说明。
向硅烷化的有套肽容器中的氨甲基聚苯乙烯树脂(100-200目；～1.0mmol/g N2取代；75g,1eq,Polymer Labs,UK,part#1464-X799)中，加入1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP；20ml/g树脂)，并允许树脂在混合下膨胀1-2h。在排除膨胀溶剂后，用二氯甲烷(2x 1-2min)、于25％异丙醇/二氯甲烷中的5％二异丙基乙胺(2x 3-4min)，以及二氯甲烷(2x 1-2min)洗涤树脂。排出最终洗涤剂后，用于1-甲基-2-吡咯烷酮中的二硫化物锚定物2a(0.17M；15mL/g树脂,～2.5eq)的溶液将树脂流体化，并将树脂/试剂混合物在45℃下加热60h。反应完成时，停止加热，并排出锚定物溶液，并用1-甲基-2-吡咯烷酮(4x 3-4min)和二氯甲烷(6x 1-2min)洗涤树脂。用于二氯甲烷中的10％(v/v)重碳酸二乙酯溶液处理树脂(16mL/g；2x 5-6min)，然后用二氯甲烷(6x 1-2min)洗涤。在N2流中将树脂2b干燥1-3h，然后在真空下干燥至恒重(±2％)。收率：原始树脂重量的110-150％。
测定装载的氨甲基聚苯乙烯-二硫化物树脂：通过光谱检测每克树脂的三苯基甲基(三苯甲基)基团数目来测定装载的树脂(潜在可用的反应位点数目)。
将已知重量的干燥树脂(25±3mg)转移至硅烷化的25ml容量瓶中，并加入于二氯甲烷中的～5mL的2％(v/v)三氟乙酸。通过缓慢涡旋将内容物混合，然后静置30min。用于二氯甲烷中的另外的2％(v/v)三氟乙酸将体积增加至25mL，并将内容物充分混合。使用容积式移液管，将等份的含三苯甲基的溶液(500μL)转移至10mL的容量瓶中，并用甲磺酸将体积增至10mL。
通过431.7nm处的UV吸光度测量终溶液中的三苯甲基阳离子内容物，并使用合适的体积、稀释度、消光系数(ε:41μmol-1cm-1)和树脂重量，以每克树脂的三苯甲基基团(μmol/g)计算树脂装载。检测以一式三份进行，并计算平均装载量。
本实施例中的树脂装载方案将提供给树脂约500μmol/g的装载量。如果二硫化物锚定物掺入步骤在室温下进行24h，则得到300-400μmol/g的装载量。
尾部装载：使用与制备氨甲基聚苯乙烯-二硫化物树脂相同的设置和体积，可将尾引入分子中。对于偶联步骤，使用于含有4-乙基吗啉(NEM,0.4M)的NMP中的1e(0.2M)溶液代替二硫化物锚定溶液。45℃锚定2h后，将树脂2b用于25％异丙醇/二氯甲烷中的5％二异丙基乙胺洗涤两次，并用DCM洗涤一次。向树脂中加入苯甲酸酐(0.4M)和NEM(0.4M)溶液。25min后，将反应器套冷却至室温，并将树脂用于25％异丙醇/二氯甲烷中的5％二异丙基乙胺洗涤两次，并用DCM洗涤8次。高度真空下将树脂2c过滤并干燥。树脂2c的装载定义为尾部装载中使用的原始氨甲基聚苯乙烯-二硫化物树脂2b的装载。
固相合成：于Gilson AMS-422自动化肽合成仪上，在2mL Gilson聚丙烯反应柱(Part#3980270)中制备吗啉代寡聚物。当其安放于合成仪上时，将带有水流通道的铝挡板(block)置于柱周围。AMS-422会交替添加试剂/洗涤溶液，保持指定的时间，并撤走使用真空的柱。
对于多达约25个亚基长度范围内的寡聚物，装载接近500μmol/g的树脂的氨甲基聚苯乙烯-二硫化物树脂是优选的。对于较大的寡聚物，装载300-400μmol/g的树脂的氨甲基聚苯乙烯-二硫化物树脂是优选的。如果需要带有5’-尾的分子，则使用相同的装载指导选择装载有尾的树脂。
制备了以下试剂溶液：
脱三苯甲基化溶液：于4:1的二氯甲烷/乙腈中的10％氰基乙酸(w/v)；中和溶液：于3:1的二氯甲烷/异丙醇中的5％脱异丙基乙胺；偶联溶液：于1,3-二甲基咪唑烷酮中的所需碱基和连接类型的0.18M(或对于生长至长于20个亚基的寡聚物，0.24M)活化吗啉代亚基，以及0.4M N-乙基吗啉。二氯甲烷(DCM)被用作分离不同试剂溶液洗涤剂的过度洗涤剂。
在合成仪中，将模块设置为42℃，向含有30mg氨甲基聚苯乙烯-二硫化物树脂(或尾部树脂)的每个柱中加入2mL的1-甲基-2-吡咯烷酮，并允许其在室温下静置30min。用2mL的二氯甲烷洗涤2次后，进行以下合成循环：
步骤 体积 递送 保持时间
脱三苯甲基化 1.5mL 歧管 15秒
脱三苯甲基化 1.5mL 歧管 15秒
脱三苯甲基化 1.5mL 歧管 15秒
脱三苯甲基化 1.5mL 歧管 15秒
脱三苯甲基化 1.5mL 歧管 15秒
脱三苯甲基化 1.5mL 歧管 15秒
脱三苯甲基化 1.5mL 歧管 15秒
DCM 1.5mL 歧管 30秒
中和 1.5mL 歧管 30秒
中和 1.5mL 歧管 30秒
中和 1.5mL 歧管 30秒
中和 1.5mL 歧管 30秒
中和 1.5mL 歧管 30秒
中和 1.5mL 歧管 30秒
DCM 1.5mL 歧管 30秒
偶联 350μL–500μL 注射器 40分钟
DCM 1.5mL 歧管 30秒
中和 1.5mL 歧管 30秒
中和 1.5mL 歧管 30秒
DCM 1.5mL 歧管 30秒
DCM 1.5mL 歧管 30秒
DCM 1.5mL 歧管 30秒
按程序将单个寡聚物的序列录入至合成仪中，以便每个柱以恰当的顺序接收恰当的偶联溶液(A,C,G,T,I)。当柱中寡聚物完成其最终亚单元的掺入时，从挡板中移走柱，并用偶联溶液手动进行最终的循环，所述偶联溶液包含含有0.89M 4-乙基吗啉的4-甲氧基三苯基甲基氯化物(0.32M于DMI中)。
从树脂切割以及碱基和骨架保护基团的去除：甲氧基三苯甲基化后，用2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮将树脂洗涤8次。加入由在1-甲基-2-吡咯烷酮中的0.1M 1,4-二硫苏糖醇(DTT)和0.73M三乙胺组成的1mL的切割溶液，盖上柱，并允许在室温下静置30min。该时间后，将溶液抽入12mL Wheaton瓶中。用300μL的切割溶液将极度缩水的树脂洗涤两次。向该溶液中加入4.0mL浓氨水(-20℃保存)，将小瓶盖紧(用Teflon条纹螺帽)，并涡旋混合物以混合溶液。将小瓶置于45℃烘箱中，维持16-24h以实现碱基和骨架保护基团的切割。
初始寡聚物分离：从烘箱中取出装在小瓶中的氨解溶液，并允许冷却至室温。用20mL的0.28％氨水稀释溶液，并使其通过含有Macroprep HQ树脂(BioRad)的2.5x10cm柱。使用盐梯度(A:0.28％氨与B:于0.28％氨中的1M氯化钠；0-100％B,60min)洗脱含有峰值的甲氧基三苯甲基。合并组合的级分，并基于所需产物进一步处理。
吗啉代寡聚物的脱甲氧基三苯甲基化：以1M H3PO4处理合并的来自Macroprep纯化的级分，以将pH降至2.5。初始混合后，将样品在室温下静置4min，此时用2.8％氨/水将其中和至pH 10-11。通过固相萃取(SPE)纯化产物。
将Amberchrome CG-300M(Rohm and Haas；Philadelphia,PA)(3mL)装入20mL烧结柱(BioRad Econo-Pac Chromatography Columns(732-1011))中，并用3mL的下述物质冲洗树脂：0.28％NH4OH/80％乙腈；0.5M NaOH/20％乙醇；水；50mM H3PO4/80％乙腈；水；0.5NaOH/20％乙醇；水；0.28％NH4OH。
将来自脱甲氧基三苯甲基化的溶液上载至柱，并用3-6mL 0.28％氨水将树脂冲洗3次。将Wheaton小瓶(12mL)置于柱下，并通过用于0.28％氨水中的2mL 45％乙腈洗涤两次将产物洗脱。将溶液冷冻在干冰中，并将小瓶放入冷冻干燥器中以产生蓬松的白色粉末。将样品溶于水中，使用注射器通过0.22微米滤膜(Pall Life Sciences,Acrodisc 25mm注射器式滤膜,采用0.2微米HT Tuffryn膜)过滤，并在UV分光光度计上测量光密度(OD)，以确定存在的寡聚物的OD单位，并分配样品用于分析。然后将溶液放回Wheaton瓶中用于冻干。
吗啉代寡聚物的分析：采用MALDI-TOF质谱法测定纯化物中级分的组成，以及提供寡聚物一致性(分子量)的证明。稀释后以3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸(芥子酸)、3,4,5-三羟基苯乙酮(THAP)或α-氰基-4-羟基肉桂酸(HCCA)溶液作为基质运行样品。
使用Dionex ProPac SCX-10、4x250mm柱(Dionex Corporation；Sunnyvale,CA)用下述物质进行阳离子交换(SCX)HPLC：25mM pH＝5的乙酸钠、25％乙腈(缓冲液A)，和25mMpH＝5的乙酸钠、25％乙腈、1.5M氯化钾(缓冲液B)(梯度10-100％B,15min)，或者25mMKH2PO4、25％乙腈pH＝3.5(缓冲液A)，和25mM KH2PO4、25％乙腈pH＝3.5，含有1.5M氯化钾(缓冲液B)(梯度0-35％B,15min)。前一体系用于不具有结合肽的带正电荷寡聚物，而后者用于肽缀合物。
通过阳离子交换色谱法纯化吗啉代寡聚物：将样品溶于20mM乙酸钠pH＝4.5(缓冲液A)中，并加载于Source 30阳离子交换树脂(GE Healthcare)柱上，并用于20mM乙酸钠和40％乙腈pH＝4.5中的0.5M氯化钠(缓冲液B)梯度洗脱。用浓氨水将含有产物的合并的级分中和，并加载于Amberchrome SPE柱上。按上述洗脱产物，冷冻并冻干。
I.生物学评估
实施例1：
A型流感病毒感染的细胞的治疗
制备了一系列含有各种修饰的亚基间连接的PMO，并用于处理培养物中感染了A型流感病毒的细胞。PMO和含有本发明的修饰的亚基间连接的PMO均设计为靶向病毒M1/M2片段的AUG起始密码子，且具有两种碱基序列中的一种。通过反义靶向M1/M2片段中的多个位点抑制A型流感病毒复制描述于美国申请第12/945,081号中，其通过引用整体并入本文。除了通过靶向常见的M1/M2AUG起始位点抑制翻译外，也可使用本发明的化合物靶向剪接供体和剪接受体位点。
用H1N1(病毒株PR8)以0.1MOI感染鼠肺泡巨噬细胞细胞系(ATCC；AMJ2-C11)，并于感染后1小时，加入检测化合物。将细胞于35℃下孵育过夜。然后采取病毒上清液，并用VNAR蛋白酶孵育以释放病毒RNA。通过实时定量PCR(qRT-PCR)对HA RNA定量。洗涤细胞，固定，并透性化。然后于37℃下用单克隆抗体对M1和M2蛋白探测30min。洗涤细胞，并于室温下加入与Alexa 646缀合的抗小鼠IgG持续15min。然后通过流式细胞术进行M1和M2检测。为了确定M1和M2蛋白的水平，将M1或M2阳性细胞的百分比乘以M1或M2的平均荧光强度。然后每个样品除以未处理对照，以产生M1或M2相比未处理杂乱(scramble)对照的百分比。
从以本公开的各种化合物处理的细胞中观察到了病毒M2蛋白水平的降低。上述流式细胞术方法被用于测定以60微摩尔处理后的相对M2蛋白表达。本公开的化合物以不同程度抑制了M2蛋白的产生。
实施例2：
体内治疗感染流行感冒A病毒的小鼠
使用感染了流行感冒A的PR8株的Balb/c小鼠进行支持本发明的另外的实验。在以本公开的本发明不同化合物处理4小时后，以3.5TCID50经鼻内接种对小鼠进行感染。在一些实验中，感染后96h给予另外剂量的测试化合物。所有剂量均由在50微升PBS中的100微克测试化合物组成，并经鼻内吹入给药。每天监测动物体重，并用作抗病毒药物活性的临床终点。在感染后第7天，将动物处死，并采集肺用于使用实施例1中描述的qRT-PCR方法进行病毒载量测定。
使用肺匀浆的半对数系列稀释并接种于AMJ-C12巨噬细胞上进行TCID50测定。35℃24h后，更换培养基并在35℃下孵育另外的72h。加入于PBS中的50mL0.5％鸡RBC溶液，并4℃下孵育1h。读取红血球凝聚图，并使用Reed和Muench法计算TCID50。然后将TCID50值标准化，以输入组织重量。
相比PMO+化合物，在H1N1感染后本公开的本发明化合物显示了增加的抗病毒活性和减少的体重减轻。用H1N1感染Balb/c小鼠(n＝4)，并在感染前4小时被给予了单次100微克剂量的测试化合物。每天称重小鼠，并确定相比感染前体重的％体重减轻。感染后7天采集肺并通过TCID50检测病毒载量。结果显示，相比裸PMO，抗病毒活性成倍增加。该实验显示，相比未修饰的PMO，两种PMO-X化合物的抗病毒活性增加为约50倍；且相比PMO+化合物为约10倍高的活性。
可将上述的各种实施方案组合以提供其他的实施方案。本说明书中引用的和/或申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物，均通过引用整体并入本文。如果需要采用各种专利、申请和出版物的构想来提供其他的实施方案，可修改所述实施方案的方面。可根据以上详细描述对所述实施方案进行这些和其他的改变。一般来说，在所附权利要求中，使用的术语不应当理解为将权利要求限制于说明书和权利要求中公开的具体实施方案，而应当理解为包括所有可能的实施方案连同此类权利要求赋予的等效物的全部范围。因此，权利要求不受本公开限制。
虽然本文显示和描述了本发明的优选实施方案，对本领域技术人员来说显而易见的是，此类实施方案仅以实例的方式提供。本领域技术人员现在将容易想到多种变型、改变和替换，而不脱离本发明。应当理解，在实施本发明中可采用对本文描述的本发明实施方案的各种替代选择。所附权利要求旨在确定本发明范围和这些权利要求范围内的方法和结构，以及由此覆盖的其等效物。
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2011年11月18日递交的美国临时专利申请第61/561,806号的权益；该申请通过引用整体并入本文。
序列表
<110> 萨勒普塔医疗公司 (Sarepta Therapeutics, Inc.)
<120> 功能改性的寡核苷酸及其亚单元
<130> 120178.498WO
<150> US 61/561,806
<151> 2011-11-18
<160> 35
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
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<223> 合成的转运肽
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<223> β-丙氨酸
<400> 18
Arg Xaa Arg Arg Xaa Arg Arg Xaa Arg Arg Xaa Arg Arg Xaa Arg Xaa
1 5 10 15
Ala
<210> 19
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221>
<222>
<223> 合成的转运肽
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> 6-氨基己酸
<220>
<221> SITE
<222> (5)..(5)
<223> β-丙氨酸
<220>
<221> SITE
<222> (8)..(8)
<223> 6-氨基己酸
<220>
<221> SITE
<222> (11)..(11)
<223> β-丙氨酸
<220>
<221> SITE
<222> (13)..(13)
<223> 6-氨基己酸
<220>
<221> SITE
<222> (14)..(14)
<223> β-丙氨酸
<400> 19
Arg Xaa Arg Arg Ala Arg Arg Xaa Arg Arg Ala Arg Xaa Ala
1 5 10
<210> 20
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221>
<222>
<223> 合成的转运肽
<400> 20
Arg Arg Arg Arg Gly
1 5
<210> 21
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221>
<222>
<223> 合成的转运肽
<400> 21
Arg Arg Arg Arg Arg Gly
1 5
<210> 22
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221>
<222>
<223> 合成的转运肽
<400> 22
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly
1 5
<210> 23
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221>
<222>
<223> 合成的转运肽
<400> 23
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly
1 5
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221>
<222>
<223> 合成的转运肽
<400> 24
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly
1 5
<210> 25
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221>
<222>
<223> 合成的转运肽
<400> 25
Arg Arg Arg Arg Arg Gly Arg Arg Arg Arg Gly
1 5 10
<210> 26
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221>
<222>
<223> 合成的转运肽
<400> 26
Arg Arg Arg Arg Arg Phe Phe Arg Arg Arg Arg Gly
1 5 10
<210> 27
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221>
<222>
<223> 合成的转运肽
<400> 27
Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Gly
1 5 10
<210> 28
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221>
<222>
<223> 合成的转运肽
<400> 28
Arg Arg Arg Gln Arg Arg Lys Lys Arg Gly
1 5 10
<210> 29
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221>
<222>
<223> 合成的转运肽
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> 6-氨基己酸
<220>
<221> SITE
<222> (8)..(8)
<223> 6-氨基己酸
<400> 29
Arg Xaa Arg Arg Gly Gly Arg Xaa Arg Gly Gly
1 5 10
<210> 30
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221>
<222>
<223> 合成的转运肽
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> 6-氨基己酸
<220>
<221> SITE
<222> (6)..(6)
<223> 6-氨基己酸
<220>
<221> SITE
<222> (8)..(8)
<223> 6-氨基己酸
<400> 30
Arg Xaa Arg Arg Arg Xaa Arg Xaa Arg Arg Arg Gly
1 5 10
<210> 31
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221>
<222>
<223> 合成的转运肽
<400> 31
Arg Arg Arg Arg Pro
1 5
<210> 32
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221>
<222>
<223> 合成的转运肽
<400> 32
Arg Arg Arg Arg Arg Pro
1 5
<210> 33
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221>
<222>
<223> 合成的转运肽
<400> 33
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro
1 5
<210> 34
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221>
<222>
<223> 合成的转运肽
<400> 34
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro
1 5
<210> 35
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<221>
<222>
<223> 合成的转运肽
<400> 35
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro
1 5

Claims (10)

1.具有式(I)结构的化合物：
或其盐或异构体，
其中：
n为1-50的整数；
G5为卤素、OH、烃氧基、OSO2(烃基)、OSO2(芳基)或
每个B为独立选择的碱基对部分；
每个Y独立地为O或NR10；任选地，R10和X8e结合在一起形成环；
每个W独立地为S或O；
Z5为-(L11)-(R15)、-(L11)-(L15)-(R16)或-(L11)-(L12)-(R17)；
L11选自：
或
k)–C(R23)2O-；
其中L13选自：
L12为选自以下的生物条件下可切割的连接臂：
a)-(C1-C10亚烃基)-OC(O)O-CH2O-；
b)-C(O)-(C1-C10亚烃基)-OC(O)O-CH2O-；
c)-C(O)-(CH＝CH)-C(O)O-CH2O-；
d)-(C1-C10亚烃基)-S-S-CH2CH2O-；或
e)-C(O)-(C1-C10亚烃基)-S-S-CH2CH2O-；
L15为选自以下的二价基团：C1-C30亚烃基、C3-C8环亚烃基、C6-C30亚芳基、-(C6-C30亚芳基)-(C1-C30亚烃基)-、-(C1-C30亚烃基)-C(＝O)-、-(C2-C30烃氧基)-C(＝O)-、-(3-18元杂亚烃基)-C(＝O)-、-(C3-C8环亚烃基)-C(＝O)-、-(C3-C8环亚烃基)-(C1-C30亚烃基)-C(＝O)-、-(C1-C30亚烃基)(C3-C8环亚烃基)-C(＝O)-、-(C6-C30亚芳基)-C(＝O)-、-(C6-C30亚芳基)-(C1-C30亚烃基)-C(＝O)-、-(C1-C30亚烃基)-(C6-C30亚芳基)-C(＝O)-、-(C1-C30亚烃基)-O-C(＝O)-、-(C3-C8环亚烃基)-O-C(＝O)-、-(C7-C30亚芳基)-O-C(＝O)-、-(C6-C30亚芳基)-(C1-C30亚烃基)-O-C(＝O)-、-(C6-C30亚芳基)-(C1-C30亚烃基)-O-C(＝O)-、-C(＝O)OR21或-P(＝O)(R22)2；
R12为电子对，条件是如果R13为C1-C30烃基，则R12为电子对、N-氧化物或C1-C6烃基；
每个R10和R13独立地选自氢、细胞穿透肽、天然或非天然氨基酸、胍基、脒基、杂环基、C1-C30烃基、C3-C8环烃基；C6-C30芳基、C7-C30芳烃基、C1-C30烃基羰基、C3-C8环烃基羰基、C3-C8环烃基烃基羰基、C6-C30芳基羰基、C7-C30芳烃基羰基、C1-C30烃氧羰基、C3-C8环烃氧羰基、C7-C30芳氧基羰基、C8-C30芳烃氧羰基、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NHR21或-P(＝O)(R22)2；
R15独立地选自：细胞穿透肽、天然或非天然氨基酸、胍基、脒基、杂环基、C1-C30烃基、C3-C8环烃基；C6-C30芳基、C7-C30芳烃基、C1-C30烃基羰基、C3-C8环烃基羰基、C3-C8环烃基烃基羰基、C6-C30芳基羰基、C7-C30芳烃基羰基、C2-C30烃氧羰基、C3-C8环烃氧羰基、C7-C30芳氧基羰基、C8-C30芳烃氧羰基、3-18元烃氧基烃基羰基、-SO2R21、-C(＝O)OR21、-P(＝O)(OH)2或-P(＝O)(R22)2；
R16为适于寡核苷酸的固相合成的固体支持基质；
R17为药物、蛋白或毒素；
每个R21独立地为C1-C30烃基或3-18元烃氧基烃基；
每个R22独立地为C6-C12芳氧基；
每个R23独立地为H或C1-C6烃基；或者任选地两个R23基团连接形成3-8元环；
R24为C1-C6亚烃基；
Q独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8；
每个X独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8，条件是至少一个X不为X1；
其中
X1为N(CH3)2；
X2选自：
a)-O-亚烃基-CO2H；
b)-O-亚烃基-CHN4；
c)-N(R1)-亚烃基-CO2H；
d)-N(R1)-亚烃基-CHN4；
e)-L1-CO-亚烃基-CO2H；
f)-L1-CO-亚烃基-CHN4；
g)-L1-CO-亚烯基-CO2H；
h)-L1-CO-亚烯基-CHN4；
i)-L1-CO-亚芳基-CO2H；
j)-L1-CO-亚芳基-CHN4；
k)-L1-CONH-亚烃基-CO2H；
l)-L1-CONH-亚烃基-CHN4；
m)-L1-CONH-亚芳基-CO2H；
n)-L1-CONH-亚芳基-CHN4；
o)-L1-SO2-亚烃基-CO2H；
p)-L1-SO2-亚烃基-CHN4；
q)-L1-SO2-亚芳基-CO2H；
r)-L1-SO2-亚芳基-CHN4；
s)-L1-亚烃基-CO2H；
t)-L1-亚烃基-CHN4；
u)-L1-亚芳基-CO2H；
v)-L1-亚芳基-CHN4；和
w)保护形式的任何以上X2基团；
X3选自：
a)-L1-烃基；
b)-L1-杂环基；
c)-O-亚烃基-CNH-NH2；
d)-N(R1)-亚烃基-CNH-NH2；
e)-L1-CNH-NH2；
f)-L1-亚烃基-CNH-NH2；
g)-L1-亚芳基-CNH-NH2；
h)-L1-CO-亚烃基-CNH-NH2；
i)-L1-CO-亚烯基-CNH-NH2；
j)-L1-CO-亚芳基-CNH-NH2；
k)-L1-CONH-亚烃基-CNH-NH2；
l)-L1-CONH-亚芳基-CNH-NH2；
m)-L1-SO2-亚烃基-CNH-NH2；
n)-L1-SO2-亚芳基-CNH-NH2；
o)-O-亚烃基-N(R1)2；
p)-N(R1)-亚烃基-N(R1)2；
q)-L1-N(R1)2；
r)-L1-亚烃基-N(R1)2；
s)-L1-亚芳基-N(R1)2；
t)-L1-CO-亚烃基-N(R1)2；
u)-L1-CO-亚烯基-N(R1)2；
v)-L1-CO-亚芳基-N(R1)2；
w)-L1-CONH-亚烃基-N(R1)2；
x)-L1-CONH-亚芳基-N(R1)2；
y)-L1-SO2-亚烃基-N(R1)2；
z)-O-亚烃基-N(R2)3；
aa)-N(R1)-亚烃基-N(R2)3；
bb)-L1-N(R2)3；
cc)-L1-亚烃基-N(R2)3；
dd)-L1-亚芳基-N(R2)3；
ee)-L1-CO-亚烃基-N(R2)3；
ff)-L1-CO-亚烯基-N(R2)3；
gg)-L1-CO-亚芳基-N(R2)3；
hh)-L1-CONH-亚烃基-N(R2)3；
ii)-L1-CONH-亚芳基-N(R2)3；
jj)-L1-SO2-亚烃基-N(R2)3；
kk)-O-亚烃基-杂环基；
ll)-N(R1)-亚烃基-杂环基；
mm)-L1-亚烃基-杂环基；
nn)-L1-亚芳基-杂环基；
oo)-L1-CO-亚烃基-杂环基；
pp)-L1-CO-亚烯基-杂环基；
qq)-L1-CO-亚芳基-杂环基；
rr)-L1-CONH-亚烃基-杂环基；
ss)-L1-CONH-亚芳基-杂环基；
tt)-L1-SO2-亚烃基-杂环基；
uu)-O-亚烃基-N(O)(R2)2；
vv)-N(R1)-亚烃基-N(O)(R2)2；
ww)-L1-N(O)(R2)2；
xx)-L1-亚烃基-N(O)(R2)23；
yy)-L1-亚芳基-N(O)(R2)2；
zz)-L1-CO-亚烃基-N(O)(R2)2；
aaa)-L1-CO-亚烯基-N(O)(R2)23；
bbb)-L1-CO-亚芳基-N(O)(R2)2；
ccc)-L1-CONH-亚烃基-N(O)(R2)2；
ddd)-L1-CONH-亚芳基-N(O)(R2)2；
eee)-L1-SO2-亚烃基-N(O)(R2)2；
fff)-O-亚烃基-NH-CNH-NH2；
ggg)-N(R1)-亚烃基-NH-CNH-NH2；
hhh)-L1-NH-CNH-NH2；
iii)-L1-亚烃基-NH-CNH-NH2；
jjj)-L1-亚芳基-NH-CNH-NH2；
kkk)-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH2；
lll)-L1-CO-亚烯基-NH-CNH-NH2；
mmm)-L1-CO-亚芳基-NH-CNH-NH2；
nnn)-L1-CONH-亚烃基-NH-CNH-NH2；
ooo)-L1-CONH-亚芳基-NH-CNH-NH2；
ppp)-L1-SO2-亚烃基-NH-CNH-NH2；
qqq)-L1-SO2-亚芳基-NH-CNH-NH2；和
rrr)保护形式的任何以上X3基团；
条件是如果X1存在为N(CH3)2，且X7存在为哌啶基，则X3不为
X4选自：
a)-O-亚烃基-芳基；
b)-N(R1)-芳基；
c)-N(R1)-亚烃基-芳基；
d)-L1-CO-亚烃基-芳基；
e)-L1-CO-亚烯基-芳基；
f)-L1-CO-亚芳基-芳基；
g)-L1-CONH-亚烃基-芳基；
h)-L1-CONH-亚芳基-芳基；
i)-L1-SO2-亚烃基-芳基；
j)-L1-SO2-亚芳基-芳基；
k)-L1-亚烃基-芳基；
l)-L1-亚芳基-芳基；
m)-N(R1)-亚烃基-N(R1)-芳基；
n)-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-芳基；
o)-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-芳基；
p)-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-芳基；
q)-L1-芳基；
r)-L1-CO-芳基；
s)-L1-SO2-芳基；
t)-L1-亚烃基-P(芳基)3；
u)-L1-CO-亚烃基-P(芳基)3；
v)-L1-SO2-亚烃基-P(芳基)3；和
w)保护形式的任何以上X4基团；
X5选自：
a)-O-亚烃基-杂芳基；
b)-N(R1)-亚烃基-杂芳基；
c)-L1-CO-亚烃基-杂芳基；
d)-L1-CO-亚烯基-杂芳基；
e)-L1-CO-亚芳基-杂芳基；
f)-L1-CONH-亚烃基-杂芳基；
g)-L1-CONH-亚芳基-杂芳基；
h)-L1-SO2-亚烃基-杂芳基；
i)-L1-SO2-亚芳基-杂芳基；
j)-L1-亚烃基-杂芳基；
k)-L1-亚芳基-杂芳基；
l)-N(R1)-亚烃基-N(R1)-杂芳基；
m)-N(R1)-亚烃基-N(R1)CO-杂芳基；
n)-N(R1)-亚烃基-N(R1)SO2-杂芳基；
o)-N(R1)-亚烃基-N(R1)CH2-杂芳基；
p)-L1-杂芳基；和
q)保护形式的任何以上X5基团；
X6选自：
a)-O-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
b)-O-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3；
c)-N(R1)-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
d)-N(R1)-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3；
e)-N(R1)-亚芳基-(OCH2CH2)mOH；
f)-N(R1)-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3；
g)-L1-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
h)-L1-CO-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
i)-L1-CO-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3；
j)-L1-SO2-亚烃基-(OCH2CH2)mOH；
k)-L1-SO2-亚烃基-(OCH2CH2)mOCH3；
l)-L1-CO-亚芳基-(OCH2CH2)mOH；
m)-L1-CO-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3；
n)-L1-SO2-亚芳基-(OCH2CH2)mOH；
o)-L1-SO2-亚芳基-(OCH2CH2)mOCH3；
p)-L1-CO-(OCH2CH2)mOH；
q)-L1-CO-(OCH2CH2)mOCH3；
r)-N(R1)-(二苯并-18-冠-6)；
s)氮杂-冠醚；和
t)保护形式的任何以上X6基团；
X7选自：
a)-杂环基；
b)-N(R1)(R3)
c)-L1-氢；
d)-L1-烃基；
e)-L1-CO-烃基；
f)-L1-CONH-烃基；
g)-L1-CON(烃基)-烃基；
h)-L1-SO2-烃基；和
i)保护形式的任何以上X7基团；
条件是如果X1存在为N(CH3)2，且X3存在为则X7不为哌啶基；
X8选自：
a)-L1-CA；
b)-L1-dCA；
c)-L1-COCH2(R4)；
d)-L1-COCH(R4)NHCO2-烃基；
e)-OR5，其中R5和R10一起形成环；
f)保护形式的任何以上X8基团；
每个R1独立地为氢、烃基或细胞穿透肽；
每个R2独立地为C1-C12烃基，或者任选地当两个R2为C1-C12烃基时，两个R2连接形成杂环；
每个R3独立地为C2-C18烃基、烯基或炔基；
每个R4独立地为氢、烃基、羟基烃基、巯基烃基或芳基烃基；
每个R5独立地为C1-C12烃基；
每个R6独立地为氢或C1-C12烃基；
L1选自：
其中
每个Q1和Q2分别选自键、-O-或-N(R6)-；
每个E1独立地选自任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个E2独立地为任选取代的含氮的杂芳基；
每个L4和L5分别独立地为键、任选取代的C1-C6烃基或任选取代的杂烃基；并且
m、p、q、s和t分别独立地为1-4。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)或-(L12)-(R17)。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)或-(L11)-(L15)-(R16)。
4.如权利要求1所述的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)。
5.如权利要求1所述的化合物，其中每个Y独立地为O、NH或NR10。
6.如权利要求1所述的化合物，其中每个W为O。
7.如权利要求1所述的化合物，其中每个R1独立地为氢或烃基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中每个R2独立地为C1-C12烃基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中每个X独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8。
10.如权利要求1所述的化合物，其中Z5为-(L11)-(R15)；每个Y独立地为O、NH或NR10；每个W为O；每个R1独立地为氢或烃基；每个R2独立地为C1-C12烃基；并且每个X独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8。
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