KR102142689B1 - 기능적으로-변형된 올리고뉴클레오티드 및 이의 서브유니트 - Google Patents

기능적으로-변형된 올리고뉴클레오티드 및 이의 서브유니트 Download PDF

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사렙타 쎄러퓨틱스, 인코퍼레이티드
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Abstract

변형된 서트유니트간 결합 및/또는 변형된 3' 및/또는 5' 말단 기를 포함하는 기능적으로-변형된 올리고뉴클레오티드 유사체가 제공된다. 개시된 화합물은 단백질 발현 억제 또는 비정상 mRNA 스플라이스 산물의 수정이 유익한 치료적 효과를 나타내는 질환의 치료에 유용하다.

Description

기능적으로-변형된 올리고뉴클레오티드 및 이의 서브유니트{FUNCTIONALLY-MODIFIED OLIGONUCLEOTIDES AND SUBUNITS THEREOF}
본 출원과 연관된 서열 목록은 서류 사본 대신에 텍스트 형식으로 제공되며, 이것은 본 명세서에 참고로 포함된다. 서열 목록을 포함하는 텍스트 파일의 명칭은 120178_498WO_SEQUENCE_LISTING.txt이다. 텍스트 파일은 약 13 KB이며, 2012년 11월 15일에 만들어졌고, EFS-web 전자문서로 제출된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 안티센스 화합물로서 유용한 올리고뉴클레오티드 화합물(올리고머)에 관한 것이며, 더욱 특히 변형된 서브유니트간 결합 및/또는 말단 기를 포함하는 올리고머 화합물, 및 안티센스 적용에서 이러한 올리고머 화합물의 용도에 관한 것이다.
안티센스 올리고머는 일반적으로 DNA 또는 RNA 영역에 서열 특이적 방식으로 결합하고, 질병-유발 단백질의 발현을 변형하도록 디자인된다. 안티센스 치료제의 성공적인 완성을 위해서 필요한 조건에는 (a) 생체내 안정성, (b) 충분한 막 투과성 및 세포 흡수, 및 (c) 결합 친화성 및 서열 특이성의 우수한 평형이 포함된다. 천연 DNA의 포스포디에스테르 결합이 뉴클레아제 분해에 대해 저항성인 다른 결합에 의해서 대체된 다수의 올리고뉴클레오티드 유사체가 개발되었다[참조: 예를 들어, Barawkar, D. A. et al., Proc. Na't'l Acad. Sci. USA 95(19):11047-52 (1998); Linkletter, B. A. et al., Nucleic Acids Res. 29(11):2370-6 (2001); Micklefield, J., Curr, Med, Chem, 8(10):1157-79 (2001)]. 다른 다양한 골격 변형을 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드도 또한 제조되었다[Crooke, S. T., Antisense Drug Technology: Principles, Strategies, and Applications, New York, Marcel Dekker (2001); Micklefield, J., Curr, Med, Chem, 8(10):1157-79 (2001); Crooke, S.T., Antisense Drug Technology, Boca Raton, CRC Press (2008)]. 또한, 올리고뉴클레오티드는 세포 흡수를 증진시키기 위해서 펩타이드 컨주게이션에 의해서 변형되었다[Moulton, H. M. et al., Bioconjug Chem 15(2):290-9 (2004); Nelson, M. H. et al., Bioconjug. Chem. 16(4):959-66 (2005); Moulton, H. M. et al., Biochim Biophys Acta (2010)].
이러한 핵산 유사체의 안티센스 또는 항원 약물로서의 성능은 다양한 유사체의 특정한 특징에 의해서 방해를 받는다. 예를 들어, 포스포로티오에이트-결합된 유사체를 포함한, 음으로 하전된 결합을 갖는 유사체는 올리고머의 음전하와 DNA 또는 RNA 표적 사이의 상당한 정전기적 반발력으로 인한 문제가 있다. 포스포로티오에이트는 또한 단백질과 같은 다른 세포 성분에 대한 비-특이적 결합을 나타낸다. 이들 속성은 천연 RNA, 천연 DNA, 및 음으로 하전된 유사체로 이루어진 안티센스 올리고머의 치료학적 유효성을 제한한다[Crooke, S. T., Antisense Drug Technology: Principles, Strategies, and Applications, New York, Marcel Dekker (2001); Crooke, S. T., Antisense Drug Technology, Boca Raton, CRC Press (2008)]. 비이온성 메틸포스포네이트-결합된 올리고뉴클레오티드 유사체는 수동 확산 및/또는 유체상 세포내이입에 의해서 세포 내로 수송될 수 있지만, 이들의 사용은 입체이성체적 복잡성(stereoisomeric complexity) 및 열등한 용해도에 의해서 방해를 받는다[Crooke, S. T., Antisense Drug Technology: Principles, Strategies, and Applications, New York, Marcel Dekker (2001); Micklefield, J., Curr, Med, Chem, 8(10):1157-79 (2001)].
몇몇의 그룹은 양으로 하전된 올리고뉴클레오티드의 합성을 보고하였다[Bailey, C. P. et al.. Nucleic Acids Res. 26(21):4860-7 (1998); Micklefield, J., Curr, Med, Chem, 8(10):1157-79 (2001); Egli, M. et al., Biochemistry 44(25):9045-57 (2005)]. 예를 들어, DNA 및 RNA 내의 포스페이트 결합을 비키랄성 구아니디노 기로 대체시킴으로써 형성된 구아니디늄 결합된 뉴클레오사이드의 클래스 (DNG로 지정됨)가 보고되었다[Dempcy, R. O. et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 91(17):7864-8 (1994); Dempcy, R. O. et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 93(9):4326-30 (1996); Barawkar, D. A. et al., Proc. Na't'l Acad. Sci. USA 95(19):11047-52 (1998); Linkletter, B. A. et al., Nucleic Acids Res. 29(11):2370-6 (2001)]. 양으로 하전된 메틸화 티오우레아 결합으로 결합된 올리고머가 또한 보고되었다[Arya, D. P. et al., Proc. Nat'l Acad. Sci U S A 96(8): 4384-9 (1999)]. 이들 결합 중의 일부를 중성 우레아 결합으로 대체시키는 것은 이러한 양으로 하전된 올리고머가 비-서열-특이적 결합하는 경향을 감소시키는 것으로 보고되었다[Linkletter, B. A. et al., Bioorg. Med. Chem. 8(8):1893-901 (2000)]. (1-피페라지노) 포스피닐리덴옥시 및 (1-(4-(ω-구아니디노-알카노일))-피페라지노) 포스피닐리덴옥시 결합을 함유하는 모르폴리노 올리고머는 이전에 기술되었다[참조: 예를 들어, WO2008036127].
상당한 진전이 이루어졌지만, 본 기술분야에서는 개선된 안티센스 또는 항원 성능을 갖는 올리고뉴클레오티드 유사체에 대한 필요성이 여전히 남아있다. 이러한 개선된 안티센스 또는 항원 성능에는 다음이 포함된다: 서열 선택성을 손상시킴이 없이 DNA 및 RNA에 대한 더 강력한 친화성; 개선된 약력학 및 조직 분포; 개선된 세포 송달 및 신뢰할 수 있고 제어가능한 생체내 분포.
간단한 요약
본 발명의 화합물은 이들 과제를 다루고 있으며, 본 기술분야에서 기존의 안티센스 분자 보다 개선을 제공한다. 올리고뉴클레오티드 유사체, 예를 들어, 모르폴리노 올리고뉴클레오티드의 서브유니트간 결합의 변형 및/또는 5' 및/또는 3' 말단에 대한 말단 모이어티의 컨주게이션은 탁월한 특성을 갖는 안티센스 올리고머를 제공한다. 예를 들어, 특정의 구현예에서 기술된 올리고머는 다른 올리고뉴클레오티드 유사체에 비해서 증진된 세포 송달, 효력, 및/또는 조직 분포를 갖고/갖거나 표적 기관에 효과적으로 송달될 수 있다. 이들 탁월한 특성은 바람직한 치료학적 지수, 감소된 임상적 투약량, 및 더 낮은 상품 원가를 제공한다.
하나의 구현예에서, 하나의 모르폴리노 환 구조의 3'-말단을 인접한 모르폴리노 환 구조의 5'-말단에 결합시키는 서브유니트간 연결에 의해서 결합된 모르폴리노 환 구조의 서열을 포함하는 골격을 포함하는 화합물이 본 명세서에 기술되며, 여기에서 각각의 모르폴리노 환 구조는 화합물이 표적 핵산에 서열-특이적 방식으로 결합할 수 있도록 염기-쌍화(base-pairing) 모어어티에 결합된다.
하나의 양태에서는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 및 이의 염 또는 이성체가 제공된다:
Figure 112020016660342-pat00001
상기 식에서,
n은 1 내지 50의 정수이고;
G5는 할로겐, OH, 알콕시, OSO2(알킬), OSO2(아릴), 또는
Figure 112020016660342-pat00002
이고;
각각의 B는 독립적으로 선택된 염기 쌍 모이어티이며;
각각의 Y는 독립적으로 O 또는 NR10이며; 선택적으로, R10 및 X8e는 함께 결합하여 환을 형성하고;
각각의 W는 독립적으로 S 또는 O이며;
Z5는 -(L11)-(R15), -(L11)-(L15)-(R16), 또는 -(L11)-(L12)-(R17);
L11 은 하기로부터 선택되고:
a)
Figure 112020016660342-pat00003
b)
Figure 112020016660342-pat00004
c)
Figure 112020016660342-pat00005
d)
Figure 112020016660342-pat00006
e)
Figure 112020016660342-pat00007
f)
Figure 112020016660342-pat00008
g)
Figure 112020016660342-pat00009
h)
Figure 112020016660342-pat00010
i)
Figure 112020016660342-pat00011
j)
Figure 112020016660342-pat00012
또는 k) -C(R23)2O-;
여기서 L13은 하기로부터 선택되며:
a)
Figure 112020016660342-pat00013
b)
Figure 112020016660342-pat00014
c)
Figure 112020016660342-pat00015
d)
Figure 112020016660342-pat00016
또는
e)
Figure 112020016660342-pat00017
L12는 하기로부터 선택되는 생물학적 조건하에 절단가능한 링커이고:
a) -(C1-C10 알킬렌)-OC(O)O-CH2O-;
b) -C(O)-(C1-C10 알킬렌)-OC(O)O-CH2O-;
c) -C(O)-(CH=CH)-C(O)O-CH2O-;
d) -(C1-C10 알킬렌)-S-S-CH2CH2O-; 또는
e) -C(O)-(C1-C10 알킬렌)-S-S-CH2CH2O-;
L15는 C1-C30 알킬렌, C3-C8 사이클로알킬렌, C6-C30 아릴렌, -(C6-C30 아릴렌)-(C1-C30 알킬렌)-, -(C1-C30 알킬렌)-C(=O)-, -(C2-C30 알콕시)-C(=O)-, -(3-18 원 헤테로알킬렌)-C(=O)-, -(C3-C8 사이클로알킬렌)-C(=O)-, -(C3-C8 사이클로알킬렌)-(C1-C30 알킬렌)-C(=O)-, -(C1-C30 알킬렌) (C3-C8 사이클로알킬렌)-C(=O)-, -(C6-C30 아릴렌)-C(=O)-, -(C6-C30 아릴렌)-(C1-C30 알킬렌)-C(=O)-, -(C1-C30 알킬렌)-(C6-C30 아릴렌)-C(=O)-, -(C1-C30 알킬렌)-O-C(=O)-, -(C3-C8 사이클로알킬렌)-O-C(=O)-, -(C7-C30 아릴렌)-O-C(=O)-, -(C6-C30 아릴렌)-(C1-C30 알킬렌)-O-C(=O)-, -(C6-C30 아릴렌)-(C1-C30 알킬렌)-O-C(=O)-, -C(=O)OR21, 또는 -P(=O)(R22)2로부터 선택되는 2가 라디칼이며;
R12는 전자쌍이고, 단, R13이 C1-C30 알킬인 경우, R12는 전자쌍, N-옥사이드, 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 R10 및 R13은 독립적으로 수소, 세포-투과성 펩티드, 천연 또는 비-천연 아미노산, 구아니디닐, 아미디닐, 헤테로사이클릴, C1-C30 알킬, C3-C8 사이클로알킬; C6-C30 아릴, C7-C30 아르알킬, C1-C30 알킬카르보닐, C3-C8 사이클로알킬카르보닐, C3-C8 사이클로알킬알킬카르보닐, C6-C30 아릴카르보닐, C7-C30 아르알킬카르보닐, C1-C30 알킬옥시카르보닐, C3-C8 사이클로알킬옥시카르보닐, C7-C30 아릴옥시카르보닐, C8-C30 아르알킬옥시카르보닐, -C(=O)OR21, -C(=O)NHR21, 또는 -P(=O)(R22)2로부터 선택되고;
R15는 독립적으로 세포-투과성 펩티드, 천연 또는 비-천연 아미노산, 구아니디닐, 아미디닐, 헤테로사이클릴, C1-C30 알킬, C3-C8 사이클로알킬; C6-C30 아릴, C7-C30 아르알킬, C1-C30 알킬카르보닐, C3-C8 사이클로알킬카르보닐, C3-C8 사이클로알킬알킬카르보닐, C6-C30 아릴카르보닐, C7-C30 아르알킬카르보닐, C2-C30 알킬옥시카르보닐, C3-C8 사이클로알킬옥시카르보닐, C7-C30 아릴옥시카르보닐, C8-C30 아르알킬옥시카르보닐, 3-18 원 알콕시알킬카르보닐, -SO2R21, -C(=O)OR21, -P(=O)(OH)2 또는 -P(=O)(R22)2로부터 선택되며;
R16은 올리고뉴클레오티드의 고체 상 합성에 적합한 고체 지지체 매트릭스이고;
R17은 약물, 단백질 또는 톡신이며;
각각의 R21은 독립적으로 C1-C30 알킬, 또는 3-18 원 알콕시알킬 기이고;
각각의 R22는 독립적으로 C6-C12 아릴옥시이며;
각각의 R23은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 선택적으로 2개의 R23 기가 결합하여 3- 내지 8-원 환을 형성하고;
R24는 C1-C6 알킬렌이며;
Q는 독립적으로 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, 또는 X8로부터 선택되고;
각각의 X는 독립적으로 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, 또는 X8로부터 선택되며, 단, 적어도 하나의 X는 X1이 아니고;
여기서
X1은 N(CH3)2 이며;
X2는 하기로부터 선택되고:
a) -O-알킬렌-CO2H;
b) -O-알킬렌-CHN4;
c) -N(R1)-알킬렌-CO2H;
d) -N(R1)-알킬렌-CHN4;
e) -L1-CO-알킬렌-CO2H;
f) -L1-CO-알킬렌-CHN4;
g) -L1-CO-알케닐렌-CO2H;
h) -L1-CO-알케닐렌-CHN4;
i) -L1-CO-아릴렌-CO2H;
j) -L1-CO-아릴렌-CHN4;
k) -L1-CONH-알킬렌-CO2H;
l) -L1-CONH-알킬렌-CHN4;
m) -L1-CONH-아릴렌-CO2H;
n) -L1-CONH-아릴렌-CHN4;
o) -L1-SO2-알킬렌-CO2H;
p) -L1-SO2-알킬렌-CHN4;
q) -L1-SO2-아릴렌-CO2H;
r) -L1-SO2-아릴렌-CHN4;
s) -L1-알킬렌-CO2H;
t) -L1-알킬렌-CHN4;
u) -L1-아릴렌-CO2H;
v) -L1-아릴렌-CHN4; 및
w) 상기 X2 기 중 어느 것의 보호된 형태;
X3은 하기로부터 선택되며:
a) -L1-알킬;
b) -L1-헤테로사이클릴;
c) -O-알킬렌-CNH-NH2;
d) -N(R1)-알킬렌-CNH-NH2;
e) -L1-CNH-NH2;
f) -L1-알킬렌-CNH-NH2;
g) -L1-아릴렌-CNH-NH2;
h) -L1-CO-알킬렌-CNH-NH2;
i) -L1-CO-알케닐렌-CNH-NH2;
j) -L1-CO-아릴렌-CNH-NH2;
k) -L1-CONH-알킬렌-CNH-NH2;
l) -L1-CONH-아릴렌-CNH-NH2;
m) -L1-SO2-알킬렌-CNH-NH2;
n) -L1-SO2-아릴렌-CNH-NH2;
o) -O-알킬렌-N(R1)2;
p) -N(R1)-알킬렌-N(R1)2;
q) -L1-N(R1)2;
r) -L1-알킬렌-N(R1)2;
s) -L1-아릴렌-N(R1)2;
t) -L1-CO-알킬렌-N(R1)2;
u) -L1-CO-알케닐렌-N(R1)2;
v) -L1-CO-아릴렌-N(R1)2;
w) -L1-CONH-알킬렌-N(R1)2;
x) -L1-CONH-아릴렌-N(R1)2;
y) -L1-SO2-알킬렌-N(R1)2;
z) -O-알킬렌-N(R2)3;
aa) -N(R1)-알킬렌-N(R2)3;
bb) -L1-N(R2)3;
cc) -L1-알킬렌-N(R2)3;
dd) -L1-아릴렌-N(R2)3;
ee) -L1-CO-알킬렌-N(R2)3;
ff) -L1-CO-알케닐렌-N(R2)3;
gg) -L1-CO-아릴렌-N(R2)3;
hh) -L1-CONH-알킬렌-N(R2)3;
ii) -L1-CONH-아릴렌-N(R2)3;
jj) -L1-SO2-알킬렌-N(R2)3;
kk) -O-알킬렌-헤테로사이클릴;
ll) -N(R1)-알킬렌-헤테로사이클릴;
mm) -L1-알킬렌-헤테로사이클릴;
nn) -L1-아릴렌-헤테로사이클릴;
oo) -L1-CO-알킬렌-헤테로사이클릴;
pp) -L1-CO-알케닐렌-헤테로사이클릴;
qq) -L1-CO-아릴렌-헤테로사이클릴;
rr) -L1-CONH-알킬렌-헤테로사이클릴;
ss) -L1-CONH-아릴렌-헤테로사이클릴;
tt) -L1-SO2-알킬렌-헤테로사이클릴;
uu) -O-알킬렌-N(O)(R2)2;
vv) -N(R1)-알킬렌- N(O)(R2)2;
ww) -L1- N(O)(R2)2;
xx) -L1-알킬렌- N(O)(R2)23;
yy) -L1-아릴렌- N(O)(R2)2;
zz) -L1-CO-알킬렌- N(O)(R2)2;
aaa) -L1-CO-알케닐렌- N(O)(R2)23;
bbb) -L1-CO-아릴렌- N(O)(R2)2;
ccc) -L1-CONH-알킬렌- N(O)(R2)2;
ddd) -L1-CONH-아릴렌- N(O)(R2)2;
eee) -L1-SO2-알킬렌- N(O)(R2)2;
fff) -O-알킬렌-NH-CNH-NH2;
ggg) -N(R1)-알킬렌-NH-CNH-NH2;
hhh) -L1-NH-CNH-NH2;
iii) -L1-알킬렌-NH-CNH-NH2;
jjj) -L1-아릴렌-NH-CNH-NH2;
kkk) -L1-CO-알킬렌-NH-CNH-NH2;
lll) -L1-CO-알케닐렌-NH-CNH-NH2;
mmm) -L1-CO-아릴렌-NH-CNH-NH2;
nnn) -L1-CONH-알킬렌-NH-CNH-NH2;
ooo) -L1-CONH-아릴렌-NH-CNH-NH2;
ppp) -L1-SO2-알킬렌-NH-CNH-NH2;
qqq) -L1-SO2-아릴렌-NH-CNH-NH2; 및
rrr) 상기 X3 기 중 어느 것의 보호된 형태;
단, X1이 N(CH3)2로서 존재하고, X7이 피페리디닐로서 존재하는 경우, X3은
Figure 112020016660342-pat00018
또는
Figure 112020016660342-pat00019
가 아니고;
X4는 하기로부터 선택되며:
a) -O-알킬렌-아릴;
b) -N(R1)-아릴;
c) -N(R1)-알킬렌-아릴;
d) -L1-CO-알킬렌-아릴;
e) -L1-CO-알케닐렌-아릴;
f) -L1-CO-아릴렌-아릴;
g) -L1-CONH-알킬렌-아릴;
h) -L1-CONH-아릴렌-아릴;
i) -L1-SO2-알킬렌-아릴;
j) -L1-SO2-아릴렌-아릴;
k) -L1-알킬렌-아릴;
l) -L1-아릴렌-아릴;
m) -N(R1)-알킬렌-N(R1)-아릴;
n) -N(R1)-알킬렌-N(R1)CO-아릴;
o) -N(R1)-알킬렌-N(R1)SO2-아릴;
p) -N(R1)-알킬렌-N(R1)CH2-아릴;
q) -L1-아릴;
r) -L1-CO-아릴;
s) -L1-SO2-아릴;
t) -L1-알킬렌-P(아릴)3;
u) -L1-CO-알킬렌-P(아릴)3;
v) -L1-SO2-알킬렌-P(아릴)3; 및
w) 상기 X4 기 중 어느 것의 보호된 형태;
X5는 하기로부터 선택되며:
a) -O-알킬렌-헤테로아릴;
b) -N(R1)-알킬렌-헤테로아릴;
c) -L1-CO-알킬렌-헤테로아릴;
d) -L1-CO-알케닐렌-헤테로아릴;
e) -L1-CO-아릴렌-헤테로아릴;
f) -L1-CONH-알킬렌-헤테로아릴;
g) -L1-CONH-아릴렌-헤테로아릴;
h) -L1-SO2-알킬렌-헤테로아릴;
i) -L1-SO2-아릴렌-헤테로아릴;
j) -L1-알킬렌-헤테로아릴;
k) -L1-아릴렌-헤테로아릴;
l) -N(R1)-알킬렌-N(R1)-헤테로아릴;
m) -N(R1)-알킬렌-N(R1)CO-헤테로아릴;
n) -N(R1)-알킬렌-N(R1)SO2-헤테로아릴;
o) -N(R1)-알킬렌-N(R1)CH2-헤테로아릴;
p) -L1-헤테로아릴; 및
q) 상기 X5 기 중 어느 것의 보호된 형태;
X6는 하기로부터 선택되며:
a) -O-알킬렌-(OCH2CH2)mOH;
b) -O-알킬렌-(OCH2CH2)mOCH3;
c) -N(R1)-알킬렌-(OCH2CH2)mOH;
d) -N(R1)-알킬렌-(OCH2CH2)mOCH3;
e) -N(R1)-아릴렌-(OCH2CH2)mOH;
f) -N(R1)-아릴렌-(OCH2CH2)mOCH3;
g) -L1-알킬렌-(OCH2CH2)mOH;
h) -L1-CO-알킬렌-(OCH2CH2)mOH;
i) -L1-CO-알킬렌-(OCH2CH2)mOCH3;
j) -L1-SO2-알킬렌-(OCH2CH2)mOH;
k) -L1-SO2-알킬렌-(OCH2CH2)mOCH3;
l) -L1-CO-아릴렌-(OCH2CH2)mOH;
m) -L1-CO-아릴렌-(OCH2CH2)mOCH3;
n) -L1-SO2-아릴렌-(OCH2CH2)mOH;
o) -L1-SO2-아릴렌-(OCH2CH2)mOCH3;
p) -L1-CO-(OCH2CH2)mOH;
q) -L1-CO-(OCH2CH2)mOCH3;
r) -N(R1)-(디벤조-18-크라운-6);
s) 아자-크라운 에테르; 및
t) 상기 X6 기 중 어느 것의 보호된 형태;
X7은 하기로부터 선택되며:
a) -헤테로사이클릴;
b) -N(R1)(R3)
c) -L1-수소;
d) -L1-알킬;
e) -L1-CO-알킬;
f) -L1-CONH-알킬;
g) -L1-CON(알킬)-알킬;
h) -L1-SO2-알킬; 및
i) 상기 X7 기 중 어느 것의 보호된 형태;
단, X1가 N(CH3)2로서 존재하고, X3이
Figure 112020016660342-pat00020
또는
Figure 112020016660342-pat00021
로서 존재하는 경우, X7은 피페리디닐이 아니고;
X8은 하기로부터 선택되며:
a) -L1-CA;
b) -L1-dCA;
c) -L1-COCH2(R4)
d) -L1-COCH(R4)NHCO2-알킬;
e) R5 및 R10가 함께 환을 형성하는, -OR5;
f) 상기 X8 기 중 어느 것의 보호된 형태;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 세포-투과성 펩티드이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-C12 알킬이거나, 또는 선택적으로 두개의 R2가 C1-C12 알킬일 경우, 두개의 R2는 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
각각의 R3은 독립적으로 C2-C18 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 설프하이드릴알킬, 또는 아릴알킬이며;
각각의 R5는 독립적으로 C1-C12 알킬이고;
각각의 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬이며;
L1은 하기로부터 선택되고:
Figure 112020016660342-pat00022
Figure 112020016660342-pat00023
및
Figure 112020016660342-pat00024
상기 식에서
각각의 Q1 및 Q2는 각각 결합, -O- 또는 -N(R6)-로부터 선택되며;
각각의 E1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 E2는 독립적으로 헤테로아릴을 함유하는 선택적으로 치환된 질소이며;
각각의 L4 및 L5는 각각 독립적으로 결합, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬이고;
m, p, q, s, 및 t는 각각 독립적으로 1-4이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 단백질을 인코딩하는 핵산을 본 발명의 올리고머에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 생산을 억제하는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 올리고머를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 올리고머를 제조하는 방법 및 이의 사용 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 이들 및 그 밖의 다른 관점들은 이하의 상세한 설명을 참고로 하여 명백할 것이다. 이를 위해서, 본 명세서에는 특정의 배경 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 더 상세히 기술하는, 다양한 참고문헌이 제시되고, 이들 각각은 전체적으로 여기에서 참고로 포함된다.
참고 문헌의 포함
본 명세서에 언급된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원들은 각각의 개별적인 문헌, 특허 또는 특허 출원이 본 명세서에 참고로 포함된 것으로 구체적이며 개별적으로 나타내어진 것처럼 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 특허청구범위에 특별히 개시되어 있다. 본 발명의 특징 및 이점을 더 나은 이해는 본 발명의 원리가 활용되는 예시적인 구현예를 개시하는 하기의 상세한 설명, 및 첨부된 도면을 참조하여 얻어질 것이다:
도 1은 고체-상 합성을 위한 링커의 제조를 도시한다.
도 2는 올리고머 합성을 위한 고체 지지체의 제조를 도시한다.
도 3은 올리고머의 고체 상 합성을 도시한다.
도 4는 고체 지지체로부터 올리고머의 절단을 도시한다.
정의
이하의 설명에서는, 다양한 구현예의 철저한 이해를 제공하기 위해서 특정한 구체적인 상세한 설명이 제시된다. 그러나, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 본 발명이 이들 상세한 설명이 없이도 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 경우에, 잘 알려진 구조는 구현예의 불필요하게 모호한 설명을 피하기 위해서 나타내지 않았거나 상세히 기술되지 않았다. 문맥이 다른 식으로 요구하지 않는 한, 명세서 및 그 후의 특허청구범위 전체에 걸쳐 단어 "포함한다(comprise)" 및 그의 변형어, 예를 들어, "포함한다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 개방적이고 포괄적인 개념, 즉 "~를 포함하나, 이들로 제한되지 않는"으로 해석되어야 한다. 또한, 본 명세서에 제시된 표제들은 단지 편의를 위한 것이며, 청구된 발명의 범주 또는 의미를 해석하는 것은 아니다.
본 명세서 전체적으로 "한가지 구현예" 또는 "구현예"에 대한 언급은 구현예와 관련하여 기술된 특별한 특징, 구조 또는 특성이 적어도 하나의 구현예에 포함되는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 문구 "한가지 구현예에서" 또는 "구현예에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 구현예에 관련된 것은 아니다. 더구나, 특별한 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 구현예에서 어떤 적합한 방식으로나 조합될 수 있다. 또한, 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 것으로서, 단수 형태 "하나(a, an)" 및 "상기(the)"는 내용이 명백하게 다른 식으로 지시하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다. 또한, 용어 "또는"은 내용이 명백하게 다른 식으로 지시하지 않는 한, 일반적으로 "및/또는"을 포함하는 개념으로 사용됨을 주목하여야 한다.
본 발명에서 사용된 것으로서 이하의 용어들은 다른 식으로 나타내지 않는 한, 다음의 의미를 갖는다:
"아미노"는 -NH2 라디칼을 나타낸다.
"시아노" 또는 "니트릴"은 -CN 라디칼을 나타낸다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 나타낸다.
"이미노"는 =NH 치환체를 나타낸다.
"구아니디닐"은 -NHC(=NH)NH2 치환체를 나타낸다.
"아미디닐"은 -C(=NH)NH2 치환체를 나타낸다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 나타낸다.
"옥소"는 =O 치환체를 나타낸다.
"티옥소"는 =S 치환체를 나타낸다.
"콜레이트"는 다음의 구조를 나타낸다:
Figure 112020016660342-pat00025
"데옥시콜레이트" 또는 "dCA"는 다음의 구조를 나타낸다:
Figure 112020016660342-pat00026
"알킬"은 1 내지 30개의 탄소 원자를 갖고 포화 또는 불포화되며 (즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유한다), 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 부착되는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄 라디칼을 나타낸다. 1 내지 30인 탄소 원자의 어떤 수를 포함하는 알킬이 포함된다. 30 개까지의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C30 알킬로 칭하며, 마찬가지로 예를 들어, 12 개까지의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C12 알킬이다. 다른 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬 (및 본 발명에서 정의된 다른 부분)은 유사하게 표현된다. 알킬 기는 C1-C30 알킬, C1-C20 알킬, C1-C15 알킬, C1-C10 알킬, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬, C2-C8 알킬, C3-C8 알킬 및 C4-C8 알킬을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 대표적인 알킬 기에는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, i-부틸, s-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 에티닐, 프로피닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에 구체적으로 다른 식으로 언급되지 않는 한, 알킬 기는 이하에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 라디칼 기에 분자의 나머지를 결합시키는 직쇄 또는 측쇄 2가 탄화수소 쇄를 나타낸다. 알킬렌은 포화되거나 불포화될 수 있다 (즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유한다). 대표적인 알킬렌에는 C1-C12 알킬렌, C1-C8 알킬렌, C1-C6 알킬렌, C1-C4 알킬렌, C1-C3 알킬렌, C1-C2 알킬렌, C1 알킬렌이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 대표적인 알킬렌 기에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 알킬렌 쇄는 단일 또는 이중 결합을 통해서 분자의 나머지에, 및 단일 또는 이중 결합을 통해서 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알킬렌 쇄의 부착점은 쇄 내의 하나의 탄소 또는 어떤 2개의 탄소일 수 있다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬렌은 이하에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Ra는 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시 기는 이하에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"알콕시알킬"은 화학식 -RbORa의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Ra는 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rb는 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시알킬 기는 이하에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"알콕시알킬카르보닐"은 화학식 -C(=O)RbORa의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Rb는 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rb는 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이다. 본 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시알킬카르보닐 기는 이하에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬카르보닐"은 화학식 -C(=O)Ra의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬카르보닐 기는 이하에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬옥시카르보닐"은 화학식 -C(=O)ORa의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬옥시카르보닐 기는 이하에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 알킬옥시카르보닐 기에는 -C(=O)OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OCH3, -C(=O)OCH2CH2OCH2CH2OCH3, 또는 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다.
"헤테로알킬렌"은 상기 기술된 바와 같은 알킬렌 라디칼을 나타내며, 여기에서 알킬렌의 하나 이상의 탄소 원자가 O, N 또는 S 원자로 대체된다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로알킬렌 기는 이하에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로알킬렌 기에는 -OCH2CH2O-, -OCH2CH2OCH2CH2O-, 또는 -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다.
"알킬아미노"는 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼을 나타내며, 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬아미노 기는 이하에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미딜"은 화학식 -N(H)C(=O)Ra의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Ra는 본 발명에서 정의된 바와 같은 알킬 또는 아릴 라디칼이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 아미딜 기는 이하에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미디닐알킬"은 화학식 -Rb-C(=NH)NH2의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 아미디닐알킬 기는 이하에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미디닐알킬카르보닐"은 화학식 -C(=O)Rb-C(=NH)NH2의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 아미디닐알킬카르보닐 기는 이하에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미노알킬"은 화학식 -Rb-NRaRa의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이며, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 알킬 라디칼이다.
"티오알킬"은 화학식 -SRa의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 티오알킬 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 30개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 환을 포함하는 탄화수소 환 시스템으로부터 유도된 라디칼을 나타낸다. 아릴 라디칼은 융합되거나 가교된 환 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있다. 아릴 라디칼에는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 트리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌의 탄화수소 환 시스템으로부터 유도된 아릴 라디칼이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-" (예를 들어, "아르알킬"에서와 같음)는 선택적으로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"아르알킬"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼이다. 아르알킬의 예로는 벤질, 디페닐메틸, 트리틸 등이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 아르알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"아릴카르보닐"은 화학식 -C(=O)Rc의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어, 페닐이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 아릴카르보닐 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴옥시카르보닐"은 화학식 -C(=O)ORc의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어, 페닐이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 아릴옥시카르보닐 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"아르알킬카르보닐"은 화학식 -C(=O)Rb-Rc의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이며, Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어, 페닐이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 아르알킬카르보닐 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"아르알킬옥시카르보닐"은 화학식 -C(=O)ORb-Rc의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이며, Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어, 페닐이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 아르알킬옥시카르보닐 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴옥시"는 화학식 -ORc의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어, 페닐이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 아릴카르보닐 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 융합되거나 가교된 환 시스템을 포함할 수 있고, 포화 또는 불포화되며, 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 부착된 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카보사이클릭 환을 나타낸다. 대표적인 사이클로알킬에는 3 내지 15개의 탄소 원자, 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 8개 탄소 원자, 3 내지 6개 탄소 원자, 3 내지 5개 탄소 원자, 3 내지 4개 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 모노사이클릭 사이클로알킬 라디칼에는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다. 폴리사이클릭 라디칼에는 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 및 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐이 포함된다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 사이클로알킬 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -RbRd의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rd는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 사이클로알킬알킬 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬카르보닐"은 화학식 -C(=O)Rd의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 사이클로알킬카르보닐 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬카르보닐"은 화학식 -C(=O)Rd의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 사이클로알킬카르보닐 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"융합된"은 기존의 환 구조에 융합된, 본 명세서에 기술된 모든 환 구조를 나타낸다. 융합된 환이 헤테로사이클릴 환 또는 헤테로아릴 환인 경우에, 융합된 헤테로사이클릴 환 또는 융합된 헤테로아릴 환의 일부분이 되는 기존의 환 구조 상의 어떤 탄소 원자라도 질소 원자로 대체될 수 있다.
"구아니디닐알킬"은 화학식 -Rb-NHC(=NH)NH2의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 구아니디닐알킬 기는 이하에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"구아니디닐알킬카르보닐"은 화학식 -C(=O)Rb-NHC(=NH)NH2의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 구아니디닐알킬카르보닐 기는 이하에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 나타낸다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해서 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 나타낸다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 할로알킬 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"퍼할로" 또는 "퍼플루오로"는 각각의 수소 원자가 각각 할로 원자 또는 불소 원자에 의해서 대체된 모이어티를 나타낸다.
"헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 환"은 2 내지 23개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 인 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 24-원 비-방향족 환 라디칼을 나타낸다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 융합되거나 가교된 환 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있으며; 헤테로사이클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있으며; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예로는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸필, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6, 21-크라운-7, 아자-18-크라운-6, 디아자-18-크라운-6, 아자-21-크라운-7, 및 디아자-21-크라운-7이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소, 인 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로 원자, 및 적어도 하나의 방향족 환을 포함하는 5- 내지 14-원 환 시스템 라디칼을 나타낸다. 본 발명의 목적에 따라, 헤테로아릴 라디칼은 융합되거나 가교된 환 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐 (즉, 티에닐)이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
상기의 기들은 모두 치환되거나 비치환될 수 있다. 본 발명에서 사용된 것으로서 용어 "치환된"은 상기의 기들(즉, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알킬아미노, 아미딜, 아미디닐알킬, 아미디닐알킬카르보닐, 아미노알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬카르보닐, 사이클로알킬알킬카르보닐, 사이클로알킬옥시카르보닐, 구아니디닐알킬, 구아니디닐알킬카르보닐, 할로알킬, 헤테로사이클릴 및/또는 헤테로아릴) 중의 임의의 것이라도 더 작용화될 수 있음을 의미하며, 여기에서 적어도 하나의 수소 원자는 비-수소 원자 치환체에 대한 결합에 의해서 대체된다. 본 명세서에 구체적으로 언급되지 않는 한, 치환된 기는 다음의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다: 옥소, -CO2H, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 티오옥시, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬카르보닐, 사이클로알킬알킬카르보닐, 사이클로알킬옥시카르보닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, 트리알킬암모늄(-N+R3), N-옥사이드, 이미드, 및 엔아민; 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기, 트리아릴실릴 기, 퍼플루오로알킬 또는 퍼플루오로알콕시, 예를 들어, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시와 같은 기 내의 실리콘 원자. "치환된"은 또한, 하나 이상의 수소 원자가 옥소, 카르보닐, 카복실, 및 에스테르 기 내의 산소, 및 이민, 옥심, 하이드라존 및 니트릴과 같은 기 내의 질소에 대한 고차 (higher-order) 결합 (예를 들어, 이중- 또는 삼중-결합)에 의해서 대체된 상기의 기들 중의 임의의 것을 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh로 대체된 상기 기들 중의 임의의 것을 포함한다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh, -SH, -SRg 또는 -SSRg로 대체된 상기 기들 중의 임의의 것을 포함한다. 전술한 것들에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. 또한, 전술한 치환체 각각은 또한, 상기 치환체들 중의 이상에 의해서 선택적으로 치환될 수 있다. 더구나, 상기한 기들 중의 임의의 것은 하나 이상의 내부 산소 또는 황 원자를 포함하도록 치환될 수 있다. 예를 들어, 알킬 기는 하나 이상의 내부 산소 원자에 의해서 치환되어 에테르 또는 폴리에테르 기를 형성할 수 있다. 마찬가지로, 알킬 기는 하나 이상의 내부 황 원자에 의해서 치환되어 티오에테르, 디설파이드 등을 형성할 수 있다. 아미딜 모이어티는 2 개까지의 할로 원자에 의해서 치환될 수 있는 반면에 상기의 다른 기들은 하나 이상의 할로 원자에 의해서 치환될 수 있다. 알킬 기를 예외로 하고, 모든 다른 기들은 또한 아미노 또는 모노알킬아미노에 의해서 치환될 수도 있다. 알킬 및 알킬카르보닐 기를 예외로 하고, 모든 다른 기들은 또한 구아니디닐 또는 아미디닐에 의해서 치환될 수도 있다. 상기한 기들 중의 임의의 것에 대한 선택적인 치환체는 또한 아릴포스포릴, 예를 들어, -RaP(Ar)3을 포함하며, 여기에서 Ra는 알킬렌이고, Ar은 아릴 모이어티, 예를 들어, 페닐이다.
용어 "안티센스 올리고머" 또는 "안티센스 화합물"은 상호교환적으로 사용되며, 각각 리보즈 또는 다른 펜토즈 당 또는 모르폴리노 기로 구성된 골격 서브유니트 상에 보유된 염기를 갖는 서브유니트의 서열을 나타내며, 여기에서 골격 기는 화합물 내의 염기가 왓슨-크릭(Watson-Crick) 염기 쌍화에 의해서 핵산 (전형적으로 RNA) 내의 표적 서열에 하이브리드화하여 표적 서열 내에 핵산:올리고머 헤테로듀플렉스를 형성하도록 하는 서브유니트간 결합에 의해서 결합된다. 올리고머는 표적 서열에 대한 정확한 서열 상보성 또는 근사 상보성을 가질 수 있다. 이러한 안티센스 올리고머는 표적 서열을 함유하는 mRNA의 해독을 차단하거나 억제하도록 디자인되며, 이것이 하이브리드화하는 서열로 유도된다고 말할 수 있다.
"모르폴리노 올리고머" 또는 "PMO"는 전형적인 폴리뉴클레오티드에 대해 수소 결합할 수 있는 염기를 지지하는 골격을 갖는 폴리머 분자를 나타내며, 여기에서 폴리머는 펜토즈 당 골격 모이어티, 더욱 특히 뉴클레오티드 및 뉴클레오사이드를 대표하는 포스포디에스테르 결합에 의해서 결합된 리보즈 골격을 결여하며, 대신에 환 질소를 통한 커플링에 의해 환 질소를 함유한다. 예시적인 "모르폴리노" 올리고머는 하나의 서브유니트의 모르폴리노 질소를 인접한 서브유니트의 5' 엑소사이클릭 탄소에 결합시키는 (티오)포스포르아미데이트 또는 (티오)포스포로디아미데이트 결합에 의해서 함께 결합된 모르폴리노 서브유니트를 포함하며, 여기에서 각각의 서브유니트는 염기-특이적 수소 결합에 의해서 폴리뉴클레오티드 내의 염기에 결합하는데 효과적인 푸린 또는 피리미딘 염기-쌍 모이어티를 포함한다. 모르폴리노 올리고머 (안티센스 올리고머를 포함)는 예를 들어, 미국 특허 제5,698,685; 5,217,866; 5,142,047; 5,034,506; 5,166,315; 5,185,444; 5,521,063; 5,506,337호, 및 계류 중인 미국 특허출원 제12/271,036; 12/271,040호; 및 PCT 공개 제WO/2009/064471호 (이들은 모두 온전히 본 발명에 참고로 포함된다)에 상세히 기술되어 있다.
"PMO+"는 이전에 기술된 [참조: 예를 들어, 온전히 본 발명에 참고로 포함된 PCT 공개 제WO/2008/036127호] 어떤 수의 (1-피페라지노)포스피닐리덴옥시, (1-(4-(ω-구아니디노-알카노일))-피페라지노)포스피닐리덴옥시 결합이라도 포함하는 포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고머를 나타낸다.
"PMO-X"는 본 명세서에 개시된 포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고머를 나타낸다.
"포스포르아미데이트" 기는 3개의 부착된 산소 원자 및 한개의 추가된 질소 원자를 갖는 인을 포함하는 반면에, "포스포로디아미데이트" 기는 2개의 부착된 산소 원자 및 2개의 부착된 질소 원자를 갖는 인을 포함한다.
"티오포스포로아미데이트" 또는 "티오포스포로디아미데이트" 결합은 각각 하나의 산소 원자, 전형적으로 골격에 펜던트된 산소가 황으로 대체된 포스포로아미데이트 또는 포스포로디아미데이트이다.
"서브유니트간 결합"은 2개의 모르폴리노 서브유니트를 연결하는 결합을 나타낸다.
본 발명에서 사용된 것으로서 "하전된", "비하전된", "양이온성" 및 "음이온성"은 거의 중성인 pH, 예를 들어, 약 6 내지 8에서 화학적 모이어티의 우세한 상태를 나타낸다. 예를 들어,, 이 용어는 생리적 pH, 즉 약 7.4에서 화학적 모이어티의 우세한 상태를 나타낼 수 있다.
"저급 알킬"은 메틸, 에틸, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 이소아밀, n-펜틸, 및 이소펜틸로 예시되는 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 나타낸다. 특정의 구현예에서, "저급 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 구현예에서, "저급 알킬" 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가지며, 즉 메틸 또는 에틸이다. 유사하게, "저급 알케닐"은 알릴 및 부테닐로 예시되는 바와 같은 2 내지 6 개, 바람직하게는 3 또는 4개의 탄소 원자의 알케닐 라디칼을 나타낸다.
"비-간섭성(non-interfering)" 치환체는 본 발명에 기술된 바와 같은 안티센스 올리고머가 그의 목적하는 표적에 결합하는 능력에 나쁜 영향을 미치지 않는 것이다. 이러한 치환체에는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 플루오로와 같은 소형 및/또는 비교적 비-극성인 기가 포함된다
올리고머가 37℃ 이상, 45℃ 이상, 바람직하게는 적어도 50℃, 전형적으로는 60℃-80℃ 또는 그 이상의 Tm으로 생리학적 조건 하에서 표적에 하이브리드화한다면, 올리고뉴클레오티드 또는 안티센스 올리고머는 표적 폴리뉴클레오티드에 "특이적으로 하이브리드화"한다. 올리고머의 "Tm"은 50%가 상보적 폴리뉴클레오티드에 하이브리드화하는 온도이다. Tm은 예를 들어, 문헌 [Miyada et al., Methods Enzymol. 154:94-107 (1987)]에 기술된 바와 같이 생리식염수 중에서 표준 조건 하에 결정된다. 이러한 하이브리드화는 표적 서열에 대한 안티센스 올리고머의 "근사" 또는 "실질적인" 상보성뿐만 아니라 정확한 상보성으로 일어날 수 있다.
폴리뉴클레오티드는, 하이브리드화가 2개의 단일-가닥 폴리뉴클레오티드 사이에서 역평행 배열로 나타나는 경우에, 서로에 대해 "상보적"인 것으로 기술된다. 상보성 (하나의 폴리뉴클레오티드가 또 다른 것과 상보성인 정도)은 일반적으로 인정되는 염기-쌍화 규칙에 따라, 서로 수소 결합을 형성하는 것으로 예상되는 반대 가닥 내의 염기의 비율로 정량화할 수 있다.
그의 서열이 제1 서열인 폴리뉴클레오티드가 생리학적 조건 하에서 제2 폴리뉴클레오티드 서열에 특이적으로 결합하거나, 그와 특이적으로 하이브리드화한다면, 제1 서열은 제2 서열에 관해서 "안티센스 서열"이다.
용어 "표적화 서열"은 RNA 게놈 내의 표적 서열에 대해서 상보성 (또한, 실질적으로 상보성인 것을 의미)인 올리고뉴클레오티드 유사체 내의 서열이다. 유사체 화합물의 전체 서열 또는 단지 일부분이 표적 서열에 대해서 상보성일 수 있다. 예를 들어, 20 염기를 갖는 유사체에서는 단지 12-14 개만이 표적화 서열일 수 있다. 전형적으로, 표적화 서열은 유사체 내의 인접 서열로 형성되지만, 대신으로, 예를 들어, 유사체의 반대 말단으로부터 함께 배치되는 경우에는, 표적 서열에 걸쳐있는 서열을 구성하는 비-인접 서열들로 형성될 수 있다.
표적 및 표적화 서열은 하이브리드화가 역평행 배열로 일어나는 경우에 서로에 대해서 "상보적"인 것으로 기술된다. 표적화 서열은 표적 서열에 대해서 "근사" 또는 "실질적인" 상보성을 가질 수 있으며, 여전히 본 발명에 기술된 방법의 목적에 따라 작용할 수 있고, 즉 여전히 "상보성"일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 기술된 방법에서 사용된 올리고뉴클레오티드 유사체는 10개의 뉴클레오티드 중에서 표적 서열과 최대 1개의 미스매치(mismatch), 바람직하게는 20개 중에서 최대 1 개의 미스매치를 갖는다. 대안적으로, 사용된 안티센스 올리고머는 본 발명에서 지정된 바와 같은 예시적인 표적화 서열과 적어도 90% 서열 상동성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 상동성을 갖는다. RNA 표적에 대한 상보적 결합을 목적으로, 및 이하에 거론된 바와 같이, 구아닌 염기는 시토신 또는 우라실 RNA 염기에 대해서 상보적일 수 있다.
"헤테로듀플렉스(heteroduplex)"는 올리고뉴클레오티드 유사체와 표적 RNA의 상보적 부분 사이의 듀플렉스를 나타낸다. "뉴클레아제-저항성 헤테로듀플렉스"는, 헤테로듀플렉스가 이중-가닥 RNA/RNA 또는 RNA/DNA 컴플렉스를 절단할 수 있는 RNAse H와 같은 세포내 및 세포외 뉴클레아제에 의한 생체내 분해에 대해서 실질적으로 저항성이 되도록, 안티센스 올리고머의 상보적 표적에 대한 안티센스 올리고머의 결합에 의해서 형성된 헤테로듀플렉스를 나타낸다.
약제가 세포막을 가로지르는 수동 확산이 아닌 기전에 의해서 세포 내로 들어갈 수 있는 경우에, 약제는 "포유동물 세포에 의해서 능동적으로 흡수된다". 약제는 예를 들어, ATP-의존성 수송 기전과 같은 것에 의한 포유동물 세포막을 가로지르는 약제의 수송을 말하는 "능동 수송(active transport)"에 의해서, 또는 결합된 단백질의 막을 가로지르는 통과를 촉진시키는 수송 단백질에 대한 약제의 결합을 필요로 하는 수송 기전에 의한 세포막을 가로지르는 안티센스 약제의 수송을 말하는 "촉진 수송(facilitated transport)"에 의해서 수송될 수 있다.
용어 "발현을 변조시키는" 및/또는 "안티센스 활성"은 RNA의 발현 또는 해독을 저해함으로써 소정의 단백질의 발현을 증진시키거나, 더욱 전형적으로는 감소시키는 안티센스 올리고머의 능력을 나타낸다. 감소된 단백질 발현의 경우에, 안티센스 올리고머는 소정의 유전자의 발현을 직접적으로 차단할 수 있거나, 그 유전자로부터 전사된 RNA의 가속화된 붕괴에 기여할 수 있다. 본 발명에 기술된 바와 같은 모르폴리노 올리고머는 전자 (입체적 차단)의 기전을 통해서 작용하는 것으로 믿어진다. 다른 부분이 모르폴리노 올리고머를 사용하여 성공적으로 표적화되었지만, 입체적 차단성 올리고머에 대한 바람직한 안티센스 표적은 ATG 출발 코돈 부분, 스플라이스 부위(slice site), 스플라이스 부위에 매우 인접한 부분, 및 mRNA의 5'-비해독 부분을 포함한다.
"아미노산 서브유니트"는 바람직하게는 α-아미노산 잔기(-CO-CHR-NH-)이며; 이것은 또한 β- 또는 그 밖의 다른 아미노산 잔기(예를 들어, -CO-CH2CHR-NH-)일 수 있고, 여기에서 R은 아미노산 측쇄이다.
용어 "천연적으로 존재하는 아미노산"은 자연에서 발견되는 단백질에 존재하는 아미노산을 나타낸다. 용어 "비-천연 아미노산"은 자연에서 발견되는 단백질에 존재하지 않는 아미노산을 나타내며; 예로는 베타-알라닌 (β-Ala) 및 6-아미노헥사노산 (Ahx)이 포함된다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 전형적으로 선택된 표적 핵산 서열의 해독을 억제함으로써 바람직한 효과를 제공하는데 효과적인 것으로서, 단일 용량으로, 또는 일련의 용량의 일부로서 포유동물 대상체에게 투여되는 안티센스 올리고머의 양을 나타낸다.
개체 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물) 또는 세포의 "치료"는 개체 또는 세포의 자연적 과정을 변화시키고자 하는 시도로 사용된 개입(intervention)의 모든 타입이다. 치료에는 약제학적 조성물의 투여가 포함되지만 이것으로 제한되지 않으며, 예방적으로, 또는 병리학적 현상의 개시 또는 병인적 성분과의 접촉에 이어서 수행될 수 있다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동을 나타낸다. 본 명세서에 나타낸 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 호변이성질체는 단일 결합과 인접한 이중 결합의 스위치를 수반하는, 수소 원자의 이동에 의해 호환성이 있는 화합물이다. 호변이성질체화가 가능한 결합 배열에서, 호변이성질체의 화학적 평형은 존재할 것이다. 본 명세서에 개시된 모든 호변이성질체 형태가 고려된다. 호변이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매, 및 pH를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 호변이성질적 상호변화의 일부 예에는 다음이 포함된다:
Figure 112020016660342-pat00027
안티센스 올리고머
A. 변형된 서브유니트간 결합을 갖는 올리고머
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 한가지 구현예는 신규한 서브유니트간 결합을 포함하는 올리고머에 관한 것이다. 일부의 구현예에서, 올리고머는 상응하는 비변형된 올리고머보다 DNA 및 RNA에 대해서 더 큰 친화성을 가지며, 다른 서브유니트간 결합을 갖는 올리고머에 비해 개선된 세포 송달, 효력 및/또는 조직 분포 특성을 나타낸다. 다양한 결합 타입 및 올리고머의 구조적 특색 및 특성은 하기 설명에서 더 상세하게 기술된다.
본 출원인은 안티센스 활성, 생체분포 및/또는 그 밖의 다른 바람직한 특성의 증진이 다양한 서브유니트간 결합을 갖는 올리고머를 제조함으로써 최적화될 수 있음을 발견하였다. 하나의 양태에서 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 이성체이다:
Figure 112020016660342-pat00028
상기 식에서,
n은 1 내지 50의 정수이고;
G5는 할로겐, OH, 알콕시, OSO2(알킬), OSO2(아릴), 또는
Figure 112020016660342-pat00029
이고;
각각의 B는 독립적으로 선택된 염기 쌍 모이어티이며;
각각의 Y는 독립적으로 O 또는 NR10이며; 선택적으로, R10 및 X8e는 함께 결합하여 환을 형성하고;
각각의 W는 독립적으로 S 또는 O이며;
Z5는 -(L11)-(R15), -(L11)-(L15)-(R16), 또는 -(L11)-(L12)-(R17);
L11 은 하기로부터 선택되고:
a)
Figure 112020016660342-pat00030
b)
Figure 112020016660342-pat00031
c)
Figure 112020016660342-pat00032
d)
Figure 112020016660342-pat00033
e)
Figure 112020016660342-pat00034
f)
Figure 112020016660342-pat00035
g)
Figure 112020016660342-pat00036
h)
Figure 112020016660342-pat00037
i)
Figure 112020016660342-pat00038
j)
Figure 112020016660342-pat00039
또는 k) -C(R23)2O-;
여기서 L13은 하기로부터 선택되며:
a)
Figure 112020016660342-pat00040
b)
Figure 112020016660342-pat00041
c)
Figure 112020016660342-pat00042
d)
Figure 112020016660342-pat00043
또는
e)
Figure 112020016660342-pat00044
L12는 하기로부터 선택되는 생물학적 조건하에 절단가능한 링커이고:
a) -(C1-C10 알킬렌)-OC(O)O-CH2O-;
b) -C(O)-(C1-C10 알킬렌)-OC(O)O-CH2O-;
c) -C(O)-(CH=CH)-C(O)O-CH2O-;
d) -(C1-C10 알킬렌)-S-S-CH2CH2O-; 또는
e) -C(O)-(C1-C10 알킬렌)-S-S-CH2CH2O-;
L15는 C1-C30 알킬렌, C3-C8 사이클로알킬렌, C6-C30 아릴렌, -(C6-C30 아릴렌)-(C1-C30 알킬렌)-, -(C1-C30 알킬렌)-C(=O)-, -(C2-C30 알콕시)-C(=O)-, -(3-18 원 헤테로알킬렌)-C(=O)-, -(C3-C8 사이클로알킬렌)-C(=O)-, -(C3-C8 사이클로알킬렌)-(C1-C30 알킬렌)-C(=O)-, -(C1-C30 알킬렌) (C3-C8 사이클로알킬렌)-C(=O)-, -(C6-C30 아릴렌)-C(=O)-, -(C6-C30 아릴렌)-(C1-C30 알킬렌)-C(=O)-, -(C1-C30 알킬렌)-(C6-C30 아릴렌)-C(=O)-, -(C1-C30 알킬렌)-O-C(=O)-, -(C3-C8 사이클로알킬렌)-O-C(=O)-, -(C7-C30 아릴렌)-O-C(=O)-, -(C6-C30 아릴렌)-(C1-C30 알킬렌)-O-C(=O)-, -(C6-C30 아릴렌)-(C1-C30 알킬렌)-O-C(=O)-, -C(=O)OR21, 또는 -P(=O)(R22)2로부터 선택되는 2가 라디칼이며;
R12는 전자쌍이고, 단, R13이 C1-C30 알킬인 경우, R12는 전자쌍, N-옥사이드, 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 R10 및 R13은 독립적으로 수소, 세포-투과성 펩티드, 천연 또는 비-천연 아미노산, 구아니디닐, 아미디닐, 헤테로사이클릴, C1-C30 알킬, C3-C8 사이클로알킬; C6-C30 아릴, C7-C30 아르알킬, C1-C30 알킬카르보닐, C3-C8 사이클로알킬카르보닐, C3-C8 사이클로알킬알킬카르보닐, C6-C30 아릴카르보닐, C7-C30 아르알킬카르보닐, C1-C30 알킬옥시카르보닐, C3-C8 사이클로알킬옥시카르보닐, C7-C30 아릴옥시카르보닐, C8-C30 아르알킬옥시카르보닐, -C(=O)OR21, -C(=O)NHR21, 또는 -P(=O)(R22)2로부터 선택되고;
R15는 독립적으로 세포-투과성 펩티드, 천연 또는 비-천연 아미노산, 구아니디닐, 아미디닐, 헤테로사이클릴, C1-C30 알킬, C3-C8 사이클로알킬; C6-C30 아릴, C7-C30 아르알킬, C1-C30 알킬카르보닐, C3-C8 사이클로알킬카르보닐, C3-C8 사이클로알킬알킬카르보닐, C6-C30 아릴카르보닐, C7-C30 아르알킬카르보닐, C2-C30 알킬옥시카르보닐, C3-C8 사이클로알킬옥시카르보닐, C7-C30 아릴옥시카르보닐, C8-C30 아르알킬옥시카르보닐, 3-18 원 알콕시알킬카르보닐, -SO2R21, -C(=O)OR21, -P(=O)(OH)2 또는 -P(=O)(R22)2로부터 선택되며;
R16은 올리고뉴클레오티드의 고체 상 합성에 적합한 고체 지지체 매트릭스이고;
R17은 약물, 단백질 또는 톡신이며;
각각의 R21은 독립적으로 C1-C30 알킬, 또는 3-18 원 알콕시알킬 기이고;
각각의 R22는 독립적으로 C6-C12 아릴옥시이며;
각각의 R23은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 선택적으로 2개의 R23 기가 결합하여 3- 내지 8-원 환을 형성하고;
R24는 C1-C6 알킬렌이며;
Q는 독립적으로 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, 또는 X8로부터 선택되고;
각각의 X는 독립적으로 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, 또는 X8로부터 선택되며, 단, 적어도 하나의 X는 X1이 아니고;
여기서
X1은 N(CH3)2 이며;
X2는 하기로부터 선택되고:
a) -O-알킬렌-CO2H;
b) -O-알킬렌-CHN4;
c) -N(R1)-알킬렌-CO2H;
d) -N(R1)-알킬렌-CHN4;
e) -L1-CO-알킬렌-CO2H;
f) -L1-CO-알킬렌-CHN4;
g) -L1-CO-알케닐렌-CO2H;
h) -L1-CO-알케닐렌-CHN4;
i) -L1-CO-아릴렌-CO2H;
j) -L1-CO-아릴렌-CHN4;
k) -L1-CONH-알킬렌-CO2H;
l) -L1-CONH-알킬렌-CHN4;
m) -L1-CONH-아릴렌-CO2H;
n) -L1-CONH-아릴렌-CHN4;
o) -L1-SO2-알킬렌-CO2H;
p) -L1-SO2-알킬렌-CHN4;
q) -L1-SO2-아릴렌-CO2H;
r) -L1-SO2-아릴렌-CHN4;
s) -L1-알킬렌-CO2H;
t) -L1-알킬렌-CHN4;
u) -L1-아릴렌-CO2H;
v) -L1-아릴렌-CHN4; 및
w) 상기 X2 기 중 어느 것의 보호된 형태;
X3은 하기로부터 선택되며:
a) -L1-알킬;
b) -L1-헤테로사이클릴;
c) -O-알킬렌-CNH-NH2;
d) -N(R1)-알킬렌-CNH-NH2;
e) -L1-CNH-NH2;
f) -L1-알킬렌-CNH-NH2;
g) -L1-아릴렌-CNH-NH2;
h) -L1-CO-알킬렌-CNH-NH2;
i) -L1-CO-알케닐렌-CNH-NH2;
j) -L1-CO-아릴렌-CNH-NH2;
k) -L1-CONH-알킬렌-CNH-NH2;
l) -L1-CONH-아릴렌-CNH-NH2;
m) -L1-SO2-알킬렌-CNH-NH2;
n) -L1-SO2-아릴렌-CNH-NH2;
o) -O-알킬렌-N(R1)2;
p) -N(R1)-알킬렌-N(R1)2;
q) -L1-N(R1)2;
r) -L1-알킬렌-N(R1)2;
s) -L1-아릴렌-N(R1)2;
t) -L1-CO-알킬렌-N(R1)2;
u) -L1-CO-알케닐렌-N(R1)2;
v) -L1-CO-아릴렌-N(R1)2;
w) -L1-CONH-알킬렌-N(R1)2;
x) -L1-CONH-아릴렌-N(R1)2;
y) -L1-SO2-알킬렌-N(R1)2;
z) -O-알킬렌-N(R2)3;
aa) -N(R1)-알킬렌-N(R2)3;
bb) -L1-N(R2)3;
cc) -L1-알킬렌-N(R2)3;
dd) -L1-아릴렌-N(R2)3;
ee) -L1-CO-알킬렌-N(R2)3;
ff) -L1-CO-알케닐렌-N(R2)3;
gg) -L1-CO-아릴렌-N(R2)3;
hh) -L1-CONH-알킬렌-N(R2)3;
ii) -L1-CONH-아릴렌-N(R2)3;
jj) -L1-SO2-알킬렌-N(R2)3;
kk) -O-알킬렌-헤테로사이클릴;
ll) -N(R1)-알킬렌-헤테로사이클릴;
mm) -L1-알킬렌-헤테로사이클릴;
nn) -L1-아릴렌-헤테로사이클릴;
oo) -L1-CO-알킬렌-헤테로사이클릴;
pp) -L1-CO-알케닐렌-헤테로사이클릴;
qq) -L1-CO-아릴렌-헤테로사이클릴;
rr) -L1-CONH-알킬렌-헤테로사이클릴;
ss) -L1-CONH-아릴렌-헤테로사이클릴;
tt) -L1-SO2-알킬렌-헤테로사이클릴;
uu) -O-알킬렌-N(O)(R2)2;
vv) -N(R1)-알킬렌- N(O)(R2)2;
ww) -L1- N(O)(R2)2;
xx) -L1-알킬렌- N(O)(R2)23;
yy) -L1-아릴렌- N(O)(R2)2;
zz) -L1-CO-알킬렌- N(O)(R2)2;
aaa) -L1-CO-알케닐렌- N(O)(R2)23;
bbb) -L1-CO-아릴렌- N(O)(R2)2;
ccc) -L1-CONH-알킬렌- N(O)(R2)2;
ddd) -L1-CONH-아릴렌- N(O)(R2)2;
eee) -L1-SO2-알킬렌- N(O)(R2)2;
fff) -O-알킬렌-NH-CNH-NH2;
ggg) -N(R1)-알킬렌-NH-CNH-NH2;
hhh) -L1-NH-CNH-NH2;
iii) -L1-알킬렌-NH-CNH-NH2;
jjj) -L1-아릴렌-NH-CNH-NH2;
kkk) -L1-CO-알킬렌-NH-CNH-NH2;
lll) -L1-CO-알케닐렌-NH-CNH-NH2;
mmm) -L1-CO-아릴렌-NH-CNH-NH2;
nnn) -L1-CONH-알킬렌-NH-CNH-NH2;
ooo) -L1-CONH-아릴렌-NH-CNH-NH2;
ppp) -L1-SO2-알킬렌-NH-CNH-NH2;
qqq) -L1-SO2-아릴렌-NH-CNH-NH2; 및
rrr) 상기 X3 기 중 어느 것의 보호된 형태;
단, X1이 N(CH3)2로서 존재하고, X7이 피페리디닐로서 존재하는 경우, X3은
Figure 112020016660342-pat00045
또는
Figure 112020016660342-pat00046
가 아니고;
X4는 하기로부터 선택되며:
a) -O-알킬렌-아릴;
b) -N(R1)-아릴;
c) -N(R1)-알킬렌-아릴;
d) -L1-CO-알킬렌-아릴;
e) -L1-CO-알케닐렌-아릴;
f) -L1-CO-아릴렌-아릴;
g) -L1-CONH-알킬렌-아릴;
h) -L1-CONH-아릴렌-아릴;
i) -L1-SO2-알킬렌-아릴;
j) -L1-SO2-아릴렌-아릴;
k) -L1-알킬렌-아릴;
l) -L1-아릴렌-아릴;
m) -N(R1)-알킬렌-N(R1)-아릴;
n) -N(R1)-알킬렌-N(R1)CO-아릴;
o) -N(R1)-알킬렌-N(R1)SO2-아릴;
p) -N(R1)-알킬렌-N(R1)CH2-아릴;
q) -L1-아릴;
r) -L1-CO-아릴;
s) -L1-SO2-아릴;
t) -L1-알킬렌-P(아릴)3;
u) -L1-CO-알킬렌-P(아릴)3;
v) -L1-SO2-알킬렌-P(아릴)3; 및
w) 상기 X4 기 중 어느 것의 보호된 형태;
X5는 하기로부터 선택되며:
a) -O-알킬렌-헤테로아릴;
b) -N(R1)-알킬렌-헤테로아릴;
c) -L1-CO-알킬렌-헤테로아릴;
d) -L1-CO-알케닐렌-헤테로아릴;
e) -L1-CO-아릴렌-헤테로아릴;
f) -L1-CONH-알킬렌-헤테로아릴;
g) -L1-CONH-아릴렌-헤테로아릴;
h) -L1-SO2-알킬렌-헤테로아릴;
i) -L1-SO2-아릴렌-헤테로아릴;
j) -L1-알킬렌-헤테로아릴;
k) -L1-아릴렌-헤테로아릴;
l) -N(R1)-알킬렌-N(R1)-헤테로아릴;
m) -N(R1)-알킬렌-N(R1)CO-헤테로아릴;
n) -N(R1)-알킬렌-N(R1)SO2-헤테로아릴;
o) -N(R1)-알킬렌-N(R1)CH2-헤테로아릴;
p) -L1-헤테로아릴; 및
q) 상기 X5 기 중 어느 것의 보호된 형태;
X6는 하기로부터 선택되며:
a) -O-알킬렌-(OCH2CH2)mOH;
b) -O-알킬렌-(OCH2CH2)mOCH3;
c) -N(R1)-알킬렌-(OCH2CH2)mOH;
d) -N(R1)-알킬렌-(OCH2CH2)mOCH3;
e) -N(R1)-아릴렌-(OCH2CH2)mOH;
f) -N(R1)-아릴렌-(OCH2CH2)mOCH3;
g) -L1-알킬렌-(OCH2CH2)mOH;
h) -L1-CO-알킬렌-(OCH2CH2)mOH;
i) -L1-CO-알킬렌-(OCH2CH2)mOCH3;
j) -L1-SO2-알킬렌-(OCH2CH2)mOH;
k) -L1-SO2-알킬렌-(OCH2CH2)mOCH3;
l) -L1-CO-아릴렌-(OCH2CH2)mOH;
m) -L1-CO-아릴렌-(OCH2CH2)mOCH3;
n) -L1-SO2-아릴렌-(OCH2CH2)mOH;
o) -L1-SO2-아릴렌-(OCH2CH2)mOCH3;
p) -L1-CO-(OCH2CH2)mOH;
q) -L1-CO-(OCH2CH2)mOCH3;
r) -N(R1)-(디벤조-18-크라운-6);
s) 아자-크라운 에테르; 및
t) 상기 X6 기 중 어느 것의 보호된 형태;
X7은 하기로부터 선택되며:
a) -헤테로시클릴;
b) -N(R1)(R3)
c) -L1-수소;
d) -L1-알킬;
e) -L1-CO-알킬;
f) -L1-CONH-알킬;
g) -L1-CON(알킬)-알킬;
h) -L1-SO2-알킬; 및
i) 상기 X7 기 중 어느 것의 보호된 형태;
단, X1가 N(CH3)2로서 존재하고, X3이
Figure 112020016660342-pat00047
또는
Figure 112020016660342-pat00048
로서 존재하는 경우, X7은 피페리디닐이 아니고;
X8은 하기로부터 선택되며:
a) -L1-CA;
b) -L1-dCA;
c) -L1-COCH2(R4)
d) -L1-COCH(R4)NHCO2-알킬;
e) R5 및 R10가 함께 환을 형성하는, -OR5;
f) 상기 X8 기 중 어느 것의 보호된 형태;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 세포-투과성 펩티드이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-C12 알킬이거나, 또는 선택적으로 두 개의 R2가 C1-C12 알킬일 경우, 두 개의 R2는 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
각각의 R3은 독립적으로 C2-C18 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 설프하이드릴알킬, 또는 아릴알킬이며;
각각의 R5는 독립적으로 C1-C12 알킬이고;
각각의 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬이며;
L1은 하기로부터 선택되고:
Figure 112020016660342-pat00049
Figure 112020016660342-pat00050
및
Figure 112020016660342-pat00051
상기 식에서
Q1 및 Q2는 각각 결합, -O- 또는 -N(R6)-로부터 선택되며;
각각의 E1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 E2는 독립적으로 헤테로아릴을 함유하는 선택적으로 치환된 질소이며;
각각의 L4 및 L5는 각각 독립적으로 결합, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬이고;
m, p, q, s, 및 t는 각각 독립적으로 1-4이다.
화학식 (I)의 일부의 구현예에서, Z5는 -(L11)-(R15)이다. 다른 구현예에서, Z5는 -(L11)-(L15)-(R16)이다. 다른 구현예에서, Z5는 -(L12)-(R17)이다. 화학식 (I)의 추가의 구현예에서, 각각의 Y는 독립적으로 O, NH, 또는 NR10이다. 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, 각각의 W는 O이다. 다른 추가의 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 추가의 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-C12 알킬이다. 다른 추가의 구현예에서, 각각의 X는 독립적으로 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, 또는 X8로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, Z5는 -(L11)-(R15)이고, 각각의 Y는 독립적으로 O, NH, 또는 NR10이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 각각의 R2는 독립적으로 C1-C12 알킬이고, 각각의 X는 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, 또는 X8로부터 선택되며 n은 1 내지 35의 정수인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, n은 1이고, Z5는 -(L11)-(R15)이며, 각각의 Y는 독립적으로 O, NH, 또는 NR10이고, 각각의 W는 O이고, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 각각의 R2는 독립적으로 C1-C12 알킬이고, X는 X2, X3, X4, X5, X6, X7, 또는 X8로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 화학식 (I)의 일부의 구현예에서, n은 1이고, G5는 할로겐이다. 다른 구현예에서, W는 O이다. 다른 구현예에서, Y는 O이다. 다른 구현예에서, R13는 아르알킬이다. 다른 구현예에서, R13은 선택적으로 치환된 트리페닐메틸 기이다.
일부의 구현예에서, n은 1이고, G5는 할로겐이며, W는 O이고, Y는 O이며, R13은 선택적으로 치환된 트리페닐메틸 기이고, X는 X2인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, n은 1이고, G5는 할로겐이며, W는 O이고, Y는 O이며, R13은 선택적으로 치환된 트리페닐메틸 기이고, X는 X3인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, n은 1이고, G5는 할로겐이며, W는 O이고, Y는 O이며, R13은 선택적으로 치환된 트리페닐메틸 기이고, X는 X4인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, n은 1이고, G5 할로겐이며, W는 O이고, Y는 O이며, R13은 선택적으로 치환된 트리페닐메틸 기이고, X는 X5인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, n은 1이고, G5 할로겐이며, W는 O이고, Y는 O이며, R13은 선택적으로 치환된 트리페닐메틸 기이고, X는 X6인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, n은 1이고, G5 할로겐이며, W는 O이고, Y는 O이며, R13은 선택적으로 치환된 트리페닐메틸 기이고, X는 X7인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, n은 1이고, G5 할로겐이며, W는 O이고, Y는 O이며, R13은 선택적으로 치환된 트리페닐메틸기이고, X는 X8인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, G5는 -(L13)-(L15)-(R16)인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, G5는 -(L13)-(R15)인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, G5는 -(L13)-(L12)-(R17)인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고 G5는
Figure 112020016660342-pat00052
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고 W는 O인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고 Y는 O인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00053
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 각각의 X는 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, 또는 X8로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00054
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X2인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -O-알킬렌-CO2H, -O-알킬렌-CHN4, -N(R1)-알킬렌-CO2H, 및 -N(R1)-알킬렌-CHN4로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -O-알킬렌-CO2H이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -O-알킬렌-CHN4이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -N(R1)-알킬렌-CO2H이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -N(R1)-알킬렌-CHN4이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -O-알킬렌-CO2H, -O-알킬렌-CHN4, -N(R1)-알킬렌-CO2H, 및 -N(R1)-알킬렌-CHN4로부터 선택되며, 여기서 -알킬렌-은 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -N(H)CH2CO2H, -N(CH3)CH2CO2H, -N(CH2CH3)CH2CO2H, -N(H)CH2CH2CO2H, 및 -N(CH3)CH2CH2CO2H로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -N(H)CH2CO2H이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -N(CH3)CH2CO2H이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -N(CH2CH3)CH2CO2H이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -N(H)CH2CH2CO2H이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -N(CH3)CH2CH2CO2H이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -L1-CO-알킬렌-CO2H, -L1-CO-알킬렌-CHN4, -L1-CO-알케닐렌-CO2H, -L1-CO-알케닐렌-CHN4, -L1-CO-아릴렌-CO2H, 및 -L1-CO-아릴렌-CHN4로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -L1-CO-알킬렌-CO2H이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -L1-CO-알킬렌-CHN4이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -L1-CO-알케닐렌-CO2H이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -L1-CO-알케닐렌-CHN4이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -L1-CO-아릴렌-CO2H이다. 일부의 구현예에서 적어도 하나의 X2는 L1-CO-아릴렌-CHN4이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -L1-CO-알킬렌-CO2H, -L1-CO-알킬렌-CHN4, -L1-CO-알케닐렌-CO2H, -L1-CO-알케닐렌-CHN4, -L1-CO-아릴렌-CO2H, 및 -L1-CO-아릴렌-CHN4로부터 선택되며, 여기서 L1은
Figure 112020016660342-pat00055
이다. 다른 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -L1-CO-알킬렌-CO2H, -L1-CO-알킬렌-CHN4, -L1-CO-알케닐렌-CO2H, -L1-CO-알케닐렌-CHN4, -L1-CO-아릴렌-CO2H, 및 -L1-CO-아릴렌-CHN4로부터 선택되며, L1은
Figure 112020016660342-pat00056
이고 -알킬렌-은 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -L1-CO-알킬렌-CO2H, -L1-CO-알킬렌-CHN4, -L1-CO-알케닐렌-CO2H, -L1-CO-알케닐렌-CHN4, -L1-CO-아릴렌-CO2H, 및 -L1-CO-아릴렌-CHN4로부터 선택되며, 여기서 L1은
Figure 112020016660342-pat00057
이다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 X2는 -L1-CO-알킬렌-CO2H, -L1-CO-알킬렌-CHN4, -L1-CO-알케닐렌-CO2H, -L1-CO-알케닐렌-CHN4, -L1-CO-아릴렌-CO2H, 및 -L1-CO-아릴렌-CHN4,로부터 선택되며, 여기서 L1은
Figure 112020016660342-pat00058
이고 -알킬렌-은 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00059
이며 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X2이고 X2는
Figure 112020016660342-pat00060
Figure 112020016660342-pat00061
및
Figure 112020016660342-pat00062
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00063
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00064
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00065
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00066
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00067
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X2이고 X2는
Figure 112020016660342-pat00068
Figure 112020016660342-pat00069
및
Figure 112020016660342-pat00070
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00071
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00072
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00073
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00074
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00075
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X2이고, X2는 -L1-CONH-알킬렌-CO2H, -L1-CONH-알킬렌-CHN4, -L1-CONH-아릴렌-CO2H, 및 -L1-CONH-아릴렌-CHN4로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, X2는 -L1-CONH-알킬렌-CO2H이다. 일부의 구현예에서, X2는 -L1-CONH-알킬렌-CHN4이다. 일부의 구현예에서, X2는 -L1-CONH-아릴렌-CO2H이다. 일부의 구현예에서, X2는 -L1-CONH-아릴렌-CHN4이다. 다른 구현예에서, X2는 -L1-CONH-알킬렌-CO2H, -L1-CONH-알킬렌-CHN4, -L1-CONH-아릴렌-CO2H, 및 -L1-CONH-아릴렌-CHN4로부터 선택되며, L1은
Figure 112020016660342-pat00076
이다. 다른 구현예에서, X2는 -L1-CONH-알킬렌-CO2H, -L1-CONH-알킬렌-CHN4, -L1-CONH-아릴렌-CO2H, 및 -L1-CONH-아릴렌-CHN4로부터 선택되며, L1은
Figure 112020016660342-pat00077
이고 -알킬렌-은 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이다. 다른 구현예에서, X2는 -L1-CONH-알킬렌-CO2H, -L1-CONH-알킬렌-CHN4, -L1-CONH-아릴렌-CO2H, 및 -L1-CONH-아릴렌-CHN4로부터 선택되며, L1은
Figure 112020016660342-pat00078
이다. 다른 구현예에서, X2는 -L1-CONH-알킬렌-CO2H, -L1-CONH-알킬렌-CHN4, -L1-CONH-아릴렌-CO2H, 및 -L1-CONH-아릴렌-CHN4로부터 선택되며, 여기서 L1은
Figure 112020016660342-pat00079
이고 -알킬렌-은 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00080
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X2이고 X2는
Figure 112020016660342-pat00081
Figure 112020016660342-pat00082
및
Figure 112020016660342-pat00083
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00084
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00085
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00086
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00087
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00088
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X2이고, X2는 -L1-SO2-알킬렌-CO2H, -L1-SO2-알킬렌-CHN4, -L1-SO2-아릴렌-CO2H, 및 -L1-SO2-아릴렌-CHN4.로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, X2는 -L1-SO2-알킬렌-CO2H이다. 일부의 구현예에서, X2는 L1-SO2-알킬렌-CHN4이다. 일부의 구현예에서, X2는 -L1-SO2-아릴렌-CO2H이다. 일부의 구현예에서, X2는 -L1-SO2-아릴렌-CHN4이다. 다른 구현예에서, X2는 -L1-SO2-알킬렌-CO2H, -L1-SO2-알킬렌-CHN4, -L1-SO2-아릴렌-CO2H, 및 -L1-SO2-아릴렌-CHN4로부터 선택되며, 여기서 L1은
Figure 112020016660342-pat00089
이다. 다른 구현예에서, X2는 -L1-SO2-알킬렌-CO2H, -L1-SO2-알킬렌-CHN4, -L1-SO2-아릴렌-CO2H, 및 -L1-SO2-아릴렌-CHN4으로부터 선택되며, 여기서 L1은
Figure 112020016660342-pat00090
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00091
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X2이고 X2는
Figure 112020016660342-pat00092
Figure 112020016660342-pat00093
Figure 112020016660342-pat00094
및
Figure 112020016660342-pat00095
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00096
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00097
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00098
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00099
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00100
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00101
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00102
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00103
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00104
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X2이고, X2는 -L1-알킬렌-CO2H, -L1-알킬렌-CHN4, -L1-아릴렌-CO2H, 및 -L1-아릴렌-CHN4로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, X2는 -L1-알킬렌-CO2H이다. 일부의 구현예에서, X2는 -L1-알킬렌-CHN4이다. 일부의 구현예에서, X2는 -L1-아릴렌-CO2H이다. 일부의 구현예에서, X2는 -L1-아릴렌-CHN4이다. 일부의 구현예에서, X2는 -L1-알킬렌-CO2H, -L1-알킬렌-CHN4, -L1-아릴렌-CO2H, 및 -L1-아릴렌-CHN4로부터 선택된다. 다른 구현예에서, X2는 -L1-알킬렌-CO2H, -L1-알킬렌-CHN4, -L1-아릴렌-CO2H, 및 -L1-아릴렌-CHN4로부터 선택되며, L1은
Figure 112020016660342-pat00105
이다. 다른 구현예에서, X2는 -L1-알킬렌-CO2H, -L1-알킬렌-CHN4, -L1-아릴렌-CO2H, 및 -L1-아릴렌-CHN4로부터 선택되며, 여기서 L1은
Figure 112020016660342-pat00106
이고 -알킬렌-은 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이다. 다른 구현예에서, X2는 -L1-알킬렌-CO2H, -L1-알킬렌-CHN4, -L1-아릴렌-CO2H, 및 -L1-아릴렌-CHN4로부터 선택되며, 여기서 L1은
Figure 112020016660342-pat00107
이다. 다른 구현예에서, X2는 -L1-알킬렌-CO2H, -L1-알킬렌-CHN4, -L1-아릴렌-CO2H, 및 -L1-아릴렌-CHN4로부터 선택되며, 여기서 L1은
Figure 112020016660342-pat00108
이고 -알킬렌-은 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00109
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X2이고 X2는
Figure 112020016660342-pat00110
Figure 112020016660342-pat00111
및
Figure 112020016660342-pat00112
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00113
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00114
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00115
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00116
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00117
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00118
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00119
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X2이고 X2는
Figure 112020016660342-pat00120
Figure 112020016660342-pat00121
및
Figure 112020016660342-pat00122
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00123
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00124
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00125
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X2는
Figure 112020016660342-pat00126
이다.
적어도 하나의 X가 X2인 화학식 (I)의 전술한 구현예 중 임의의 것에는, n이 30 내지 35의 정수인 다른 구현예가 있다. 적어도 하나의 X가 X2인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 25 내지 29의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X2인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 20 내지 24의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X2인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 임의의 추가의 구현예에서, n은 15 내지 19의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X2인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 10 내지 14의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X2인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 5 내지 9의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X2인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 다른 추가의 구현예에서, n은 1 내지 4의 정수이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00127
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X3인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서 적어도 하나의 X3은 -L1-알킬 및 -L1-헤테로사이클릴로부터 선택된다. 일부의 구현예에서 적어도 하나의 X3은 -L1-알킬이다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-알킬이고 L1은
Figure 112020016660342-pat00128
이다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-알킬이고 L1은
Figure 112020016660342-pat00129
이다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-알킬이고 L1은
Figure 112020016660342-pat00130
이다. 적어도 하나의 X가 X3인 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필이다. 다른 구현예에서, 알킬은 CF3이다, 다른 구현예에서, 알킬은 CN이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00131
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00132
Figure 112020016660342-pat00133
및
Figure 112020016660342-pat00134
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00135
이다. 일부의 구현예에서, X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00136
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00137
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00138
이다. 일부의 구현예에서, X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00139
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00140
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00141
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X3이고, X3은 -L1-헤테로사이클릴인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-헤테로사이클릴이고 L1은
Figure 112020016660342-pat00142
이다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-헤테로사이클릴이고 L1은
Figure 112020016660342-pat00143
이다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-헤테로사이클릴이고 L1은
Figure 112020016660342-pat00144
이다. 적어도 하나의 X가 X3인 전술한 구현예의 다른 구현예에서, 헤테로사이클릴은 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 및 피리미딘이다. 추가의 구현예에서, 헤테로사이클릴은 피롤리딘이다. 추가의 구현예에서, 헤테로사이클릴은 피페리딘이다. 추가의 구현예에서, 헤테로사이클릴은 모르폴린이다. 추가의 구현예에서, 헤테로사이클릴은 피페라진이다. 추가의 구현예에서, 헤테로사이클릴은 피리딘이다. 추가의 구현예에서, 헤테로사이클릴은 피리미딘이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00145
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00146
Figure 112020016660342-pat00147
및
Figure 112020016660342-pat00148
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00149
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00150
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00151
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00152
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3
Figure 112020016660342-pat00153
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00154
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이고, 적어도 하나의 X는 X3이고, X3은 -O-알킬렌-CNH-NH2, -N(R1)-알킬렌-CNH-NH2, -O-알킬렌-N(R1)2, -N(R1)-알킬렌-N(R1)2, -O-알킬렌-N(R2)3, -N(R1)-알킬렌-N(R2)3, -O-알킬렌-헤테로사이클릴, -N(R1)-알킬렌-헤테로사이클릴, -O-알킬렌-N(O)(R2)2, -N(R1)-알킬렌-N(O)(R2)2, -O-알킬렌-NH-CNH-NH2, 및 -N(R1)-알킬렌-NH-CNH-NH2로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -O-알킬렌-CNH-NH2, -N(R1)-알킬렌-CNH-NH2, -O-알킬렌-N(R1)2, -N(R1)-알킬렌-N(R1)2, -O-알킬렌-N(R2)3, -N(R1)-알킬렌-N(R2)3, -O-알킬렌-헤테로사이클릴, -N(R1)-알킬렌-헤테로사이클릴, -O-알킬렌-N(O)(R2)2, -N(R1)-알킬렌-N(O)(R2)2, -O-알킬렌-NH-CNH-NH2, 및 -N(R1)-알킬렌-NH-CNH-NH2로부터 선택되며, 여기서 -알킬렌-은 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -O-알킬렌-CNH-NH2, -O-알킬렌-N(R1)2, -O-알킬렌-N(R2)3, -O-알킬렌-헤테로사이클릴, -O-알킬렌-N(O)(R2)2, 및 -O-알킬렌-NH-CNH-NH2로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -N(R1)-알킬렌-CNH-NH2, -N(R1)-알킬렌-N(R1)2, -N(R1)-알킬렌-N(R2)3, -N(R1)-알킬렌-헤테로사이클릴, -N(R1)-알킬렌-N(O)(R2)2, 및 -N(R1)-알킬렌-NH-CNH-NH2로부터 선택되며, -알킬렌-은 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다. 상기 구현예의 일부에서, 적어도 하나의 X3은 -O-알킬렌-CNH-NH2이다, 구현예의 일부에서, 적어도 하나의 X3은 -N(R1)-알킬렌-CNH-NH2이다. 상기 구현예의 일부에서, 적어도 하나의 X3은 -O-알킬렌-N(R1)2이다. 상기 구현예의 일부에서, 적어도 하나의 X3은 -N(R1)-알킬렌-N(R1)2이다. 상기 구현예의 일부에서, 적어도 하나의 X3은 -O-알킬렌-N(R2)3이다. 상기 구현예의 일부에서, 적어도 하나의 X3은 -N(R1)-알킬렌-N(R2)3이다. 상기 구현예의 일부에서, 적어도 하나의 X3은 -O-알킬렌-헤테로사이클릴이다. 상기 구현예의 일부에서, 적어도 하나의 X3은 -N(R1)-알킬렌-헤테로사이클릴이다. 상기 구현예의 일부에서, 적어도 하나의 X3은 -O-알킬렌-N(O)(R2)2이다. 상기 구현예의 일부에서, 적어도 하나의 X3은 -N(R1)-알킬렌-N(O)(R2)2이다. 상기 구현예의 일부에서, 적어도 하나의 X3은 -O-알킬렌-NH-CNH-NH2이다. 상기 구현예의 일부에서, 적어도 하나의 X3은 -N(R1)-알킬렌-NH-CNH-NH2이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00155
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00156
및
Figure 112020016660342-pat00157
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00158
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00159
이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00160
Figure 112020016660342-pat00161
및
Figure 112020016660342-pat00162
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00163
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00164
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00165
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00166
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00167
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00168
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00169
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00170
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00171
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X3이고, X3은 -L1-CNH-NH2, -L1-알킬렌-CNH-NH2, -L1-아릴렌-CNH-NH2, -L1-알킬렌-N(R1)2, -L1-아릴렌-N(R1)2, -L1-알킬렌-N(R2)3, -L1-아릴렌-N(R2)3, -L1-알킬렌-헤테로사이클릴, -L1-아릴렌-헤테로사이클릴, -L1-알킬렌-N(O)(R2)2, -L1-아릴렌-N(O)(R2)2, -L1-알킬렌-NH-CNH-NH2, 및 -L1-아릴렌-NH-CNH-NH2로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-아릴렌-CNH-NH2, -L1-아릴렌-N(R1)2, -L1-아릴렌-N(R2)3, -L1-아릴렌-헤테로사이클릴, -L1-아릴렌-N(O)(R2)2, 및 -L1-아릴렌-NH-CNH-NH2로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-아릴렌-CNH-NH2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-아릴렌-N(R1)2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-아릴렌-N(R2)3이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-아릴렌-헤테로사이클릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-아릴렌-N(O)(R2)2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-아릴렌-NH-CNH-NH2이다. 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00172
이다. 전술한 구현예의 다른 추가의 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00173
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00174
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X3이고, X3은 -L1-CNH-NH2, -L1-알킬렌-CNH-NH2, -L1-알킬렌-N(R1)2, -L1-알킬렌-N(R2)3, -L1-알킬렌-헤테로사이클릴, -L1-알킬렌-N(O)(R2)2, 및 -L1-알킬렌-NH-CNH-NH2로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CNH-NH2, -L1-알킬렌-CNH-NH2, 및 -L1-알킬렌-NH-CNH-NH2로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-알킬렌-N(R1)2, -L1-알킬렌-N(R2)3, -L1-알킬렌-헤테로사이클릴, 및 -L1-알킬렌-N(O)(R2)2로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CNH-NH2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-알킬렌-CNH-NH2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-알킬렌-NH-CNH-NH2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-알킬렌-N(R1)2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-알킬렌-N(R2)3이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-알킬렌-헤테로사이클릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-알킬렌-N(O)(R2)2이다. 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00175
이다. 전술한 구현예의 다른 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00176
이다. 전술한 구현예의 다른 추가의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2-이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00177
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3는
Figure 112020016660342-pat00178
및
Figure 112020016660342-pat00179
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00180
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00181
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00182
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00183
Figure 112020016660342-pat00184
Figure 112020016660342-pat00185
Figure 112020016660342-pat00186
및
Figure 112020016660342-pat00187
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00188
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00189
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00190
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00191
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00192
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00193
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00194
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00195
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00196
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00197
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00198
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00199
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X3이고, X3은 -L1-CO-알킬렌-CNH-NH2, -L1-CO-알케닐렌-CNH-NH2, -L1-CO-아릴렌-CNH-NH2, -L1-CONH-알킬렌-CNH-NH2, -L1-CONH-아릴렌-CNH-NH2, -L1-SO2-알킬렌-CNH-NH2, -L1-SO2-아릴렌-CNH-NH2, -L1-CO-알킬렌-N(R1)2, -L1-CO-알케닐렌-N(R1)2, -L1-CO-아릴렌-N(R1)2, -L1-CONH-알킬렌-N(R1)2, -L1-CONH-아릴렌-N(R1)2, -L1-SO2-알킬렌-N(R1)2, -L1-CO-알킬렌-N(R2)3, -L1-CO-알케닐렌-N(R2)3, -L1-CO-아릴렌-N(R2)3, -L1-CONH-알킬렌-N(R2)3, -L1-CONH-아릴렌-N(R2)3, -L1-SO2-알킬렌-N(R2)3, -L1-CO-알킬렌-헤테로사이클릴, -L1-CO-알케닐렌-헤테로사이클릴, -L1-CO-아릴렌-헤테로사이클릴, -L1-CONH-알킬렌-헤테로사이클릴, -L1-CONH-아릴렌-헤테로사이클릴, -L1-SO2-알킬렌-헤테로사이클릴, -L1-CO-알킬렌-N(O)(R2)2, -L1-CO-알케닐렌-N(O)(R2)2, -L1-CO-아릴렌-N(O)(R2)2, -L1-CONH-알킬렌-N(O)(R2)2, -L1-CONH-아릴렌-N(O)(R2)2, -L1-SO2-알킬렌-N(O)(R2)2, -L1-CO-알킬렌-NH-CNH-NH2, -L1-CO-알케닐렌-NH-CNH-NH2, -L1-CO-아릴렌-NH-CNH-NH2, -L1-CONH-알킬렌-NH-CNH-NH2, -L1-CONH-아릴렌-NH-CNH-NH2, -L1-SO2-알킬렌-NH-CNH-NH2, 및 -L1-SO2-아릴렌-NH-CNH-NH2로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-아릴렌-CNH-NH2, -L1-CONH-아릴렌-CNH-NH2, -L1-SO2-아릴렌-CNH-NH2, -L1-CO-아릴렌-N(R1)2, -L1-CONH-아릴렌-N(R1)2, -L1-CO-아릴렌-N(R2)3, -L1-CONH-아릴렌-N(R2)3, -L1-CO-아릴렌-헤테로사이클릴, -L1-CONH-아릴렌-헤테로사이클릴, -L1-CO-아릴렌-N(O)(R2)2, -L1-CONH-아릴렌-N(O)(R2)2, -L1-CO-아릴렌-NH-CNH-NH2, -L1-CONH-아릴렌-NH-CNH-NH2, 및 -L1-SO2-아릴렌-NH-CNH-NH2로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-아릴렌-CNH-NH2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CONH-아릴렌-CNH-NH2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-SO2-아릴렌-CNH-NH2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-아릴렌-N(R1)2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3 -L1-CONH-아릴렌-N(R1)2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-아릴렌-N(R2)3이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CONH-아릴렌-N(R2)3이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-아릴렌-헤테로사이클릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CONH-아릴렌-헤테로사이클릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-아릴렌-N(O)(R2)2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CONH-아릴렌-N(O)(R2)2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-아릴렌-NH-CNH-NH2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CONH-아릴렌-NH-CNH-NH2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-SO2-아릴렌-NH-CNH-NH2이다. 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00200
이다. 전술한 구현예의 다른 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00201
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00202
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00203
및
Figure 112020016660342-pat00204
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00205
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00206
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00207
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X3이고, X3은 -L1-CO-알킬렌-CNH-NH2, -L1-CO-알케닐렌-CNH-NH2, -L1-CONH-알킬렌-CNH-NH2, -L1-SO2-알킬렌-CNH-NH2, -L1-CO-알킬렌-N(R1)2, -L1-CO-알케닐렌-N(R1)2, -L1-CONH-알킬렌-N(R1)2, -L1-SO2-알킬렌-N(R1)2, -L1-CO-알킬렌-N(R2)3, -L1-CO-알케닐렌-N(R2)3, -L1-CONH-알킬렌-N(R2)3, -L1-SO2-알킬렌-N(R2)3, -L1-CO-알킬렌-헤테로사이클릴, -L1-CO-알케닐렌-헤테로사이클릴, -L1-CONH-알킬렌-헤테로사이클릴, -L1-SO2-알킬렌-헤테로사이클릴, -L1-CO-알킬렌-N(O)(R2)2, -L1-CO-알케닐렌-N(O)(R2)2, -L1-CONH-알킬렌-N(O)(R2)2, -L1-SO2-알킬렌-N(O)(R2)2, -L1-CO-알킬렌-NH-CNH-NH2, -L1-CO-알케닐렌-NH-CNH-NH2, -L1-CONH-알킬렌-NH-CNH-NH2, 및 -L1-SO2-알킬렌-NH-CNH-NH2로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-SO2-알킬렌-CNH-NH2, -L1-SO2-알킬렌-N(R1)2, -L1-SO2-알킬렌-N(R2)3, -L1-SO2-알킬렌-헤테로사이클릴, -L1-SO2-알킬렌-N(O)(R2)2, 및 -L1-SO2-알킬렌-NH-CNH-NH2로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-SO2-알킬렌-CNH-NH2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-SO2-알킬렌-N(R1)2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-SO2-알킬렌-N(R2)3이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-SO2-알킬렌-헤테로사이클릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-SO2-알킬렌-N(O)(R2)2 이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-SO2-알킬렌-NH-CNH-NH2 이다. 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00208
이다. 전술한 구현예의 다른 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00209
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00210
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X3이고, X3은 -L1-CO-알킬렌-CNH-NH2, -L1-CO-알케닐렌-CNH-NH2, -L1-CONH-알킬렌-CNH-NH2, -L1-CO-알킬렌-N(R1)2, -L1-CO-알케닐렌-N(R1)2, -L1-CONH-알킬렌-N(R1)2, -L1-CO-알킬렌-N(R2)3, -L1-CO-알케닐렌-N(R2)3, -L1-CONH-알킬렌-N(R2)3, -L1-CO-알킬렌-헤테로사이클릴, -L1-CO-알케닐렌-헤테로사이클릴, -L1-CONH-알킬렌-헤테로사이클릴, -L1-CO-알킬렌-N(O)(R2)2, -L1-CO-알케닐렌-N(O)(R2)2, -L1-CONH-알킬렌-N(O)(R2)2, -L1-CO-알킬렌-NH-CNH-NH2, -L1-CO-알케닐렌-NH-CNH-NH2, 및 -L1-CONH-알킬렌-NH-CNH-NH2로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알케닐렌-CNH-NH2, -L1-CO-알케닐렌-N(R1)2, -L1-CO-알케닐렌-N(R2)3, -L1-CO-알케닐렌-헤테로사이클릴, -L1-CO-알케닐렌-N(O)(R2)2, 및 -L1-CO-알케닐렌-NH-CNH-NH2로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알케닐렌-CNH-NH2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알케닐렌-N(R1)2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알케닐렌-N(R2)3이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알케닐렌-헤테로사이클릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알케닐렌-N(O)(R2)2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알케닐렌-NH-CNH-NH2이다. 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00211
이다. 전술한 구현예의 다른 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00212
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00213
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X3이고, X3은 -L1-CO-알킬렌-CNH-NH2, -L1-CONH-알킬렌-CNH-NH2, -L1-CO-알킬렌-N(R1)2, -L1-CONH-알킬렌-N(R1)2, -L1-CO-알킬렌-N(R2)3, -L1-CONH-알킬렌-N(R2)3, -L1-CO-알킬렌-헤테로사이클릴, -L1-CONH-알킬렌-헤테로사이클릴, -L1-CO-알킬렌-N(O)(R2)2, -L1-CONH-알킬렌-N(O)(R2)2, -L1-CO-알킬렌-NH-CNH-NH2, 및 -L1-CONH-알킬렌-NH-CNH-NH2로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알킬렌-CNH-NH2, -L1-CO-알킬렌-N(R1)2, -L1-CO-알킬렌-N(R2)3, -L1-CO-알킬렌-헤테로사이클릴, -L1-CO-알킬렌-N(O)(R2)2, 및 -L1-CO-알킬렌-NH-CNH-NH2로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알킬렌-CNH-NH2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알킬렌-N(R1)2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알킬렌-N(R2)3이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알킬렌-헤테로사이클릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알킬렌-N(O)(R2)2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알킬렌-NH-CNH-NH2이다. 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00214
이다. 전술한 구현예의 다른 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00215
이다. 전술한 구현예의 다른 추가의 구현예에서, -알킬렌-은 is -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2CH2CH2-이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00216
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X3이고 X3은
Figure 112020016660342-pat00217
및
Figure 112020016660342-pat00218
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00219
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00220
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00221
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X3이고, X3은 -L1-CO-알킬렌-CNH-NH2, -L1-CONH-알킬렌-CNH-NH2, -L1-CO-알킬렌-N(R1)2, -L1-CONH-알킬렌-N(R1)2, -L1-CO-알킬렌-N(R2)3, -L1-CONH-알킬렌-N(R2)3, -L1-CO-알킬렌-헤테로사이클릴, -L1-CONH-알킬렌-헤테로사이클릴, -L1-CO-알킬렌-N(O)(R2)2, -L1-CONH-알킬렌-N(O)(R2)2, -L1-CO-알킬렌-NH-CNH-NH2, 및 -L1-CONH-알킬렌-NH-CNH-NH2로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알킬렌-CNH-NH2, -L1-CO-알킬렌-N(R1)2, -L1-CO-알킬렌-N(R2)3, -L1-CO-알킬렌-헤테로사이클릴, -L1-CO-알킬렌-N(O)(R2)2, 및 -L1-CO-알킬렌-NH-CNH-NH2로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알킬렌-CNH-NH2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알킬렌-N(R1)2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알케닐렌-N(R2)3이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알케닐렌-헤테로사이클릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알케닐렌-N(O)(R2)2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-CO-알케닐렌-NH-CNH-NH2이다. 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00222
이다. 전술한 구현예의 다른 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00223
이다. 다른 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2CH2CH2-이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00224
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X3이고, X3은 -L1-N(R1)2, -L1-N(R2)3, -L1-N(O)(R2)2, 및 -L1-NH-CNH-NH2로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-N(R1)2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-N(R2)3이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-N(O)(R2)2이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은 -L1-NH-CNH-NH2이다. 추가의 구현예에서 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00225
Figure 112020016660342-pat00226
및
Figure 112020016660342-pat00227
로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00228
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00229
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00230
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00231
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00232
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00233
이다. 다른 추가의 구현예에서 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00234
및
Figure 112020016660342-pat00235
로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00236
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X3은
Figure 112020016660342-pat00237
이다.
적어도 하나의 X가 X3인 화학식 (I)의 전술한 구현예 중 임의의 것에는, n이 30 내지 35의 정수인 다른 구현예가 있다. 적어도 하나의 X가 X3인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 25 내지 29의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X3인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 20 내지 24의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X3인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 임의의 추가의 구현예에서, n은 15 내지 19의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X3인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 10 내지 14의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X3인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 5 내지 9의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X3인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 다른 추가의 구현예에서, n은 1 내지 4의 정수이다.
다른 구현예에서, X3 기는 보호된 형태로 제공된다. 다른 구현예에서, 보호된 형태는 보호된 질소를 포함한다. 다른 구현예에서, 보호된 질소는 트리플루오로아세틸 기와 함께 보호된다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00238
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X4인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서 적어도 하나의 X4는 -O-알킬렌-아릴, -N(R1)-아릴, -N(R1)-알킬렌-아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)-아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)CO-아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)SO2-아릴, 및 -N(R1)-알킬렌-N(R1)CH2-아릴로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -O-알킬렌-아릴이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00239
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X4이고, 적어도 하나의 X4는 -N(R1)-아릴, -N(R1)-알킬렌-아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)-아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)CO-아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)SO2-아릴, 및 -N(R1)-알킬렌-N(R1)CH2-아릴로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -N(R1)-아릴이다. 다른 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00240
및
Figure 112020016660342-pat00241
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00242
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00243
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00244
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X4이고, 적어도 하나의 X4는 -N(R1)-알킬렌-아릴이다. 추가의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-이다. 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2-이다. 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH(CH3)-이다. 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2-이다. 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2-이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00245
Figure 112020016660342-pat00246
Figure 112020016660342-pat00247
및
Figure 112020016660342-pat00248
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00249
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00250
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00251
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00252
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00253
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00254
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00255
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00256
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00257
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X4이고, 적어도 하나의 X4는 -N(R1)-알킬렌-N(R1)-아릴, 및 -N(R1)-알킬렌-N(R1)CH2-아릴로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -N(R1)-알킬렌-N(R1)-아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -N(R1)-알킬렌-N(R1)CH2-아릴이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00258
및
Figure 112020016660342-pat00259
로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00260
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00261
이다. 다른 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -N(R1)-알킬렌-N(R1)CO-아릴 및 -N(R1)-알킬렌-N(R1)SO2-아릴로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00262
및
Figure 112020016660342-pat00263
로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00264
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00265
이다. 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2-로부터 선택된다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2CH2CH2-이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00266
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X4이고, 적어도 하나의 X4는 -L1-CO-알킬렌-아릴, -L1-CO-알케닐렌-아릴, -L1-CO-아릴렌-아릴, -L1-CONH-알킬렌-아릴, -L1-CONH-아릴렌-아릴, -L1-SO2-알킬렌-아릴, -L1-SO2-아릴렌-아릴, -L1-CO-아릴, -L1-SO2-아릴, -L1-CO-알킬렌-P(아릴)3, 및 -L1-SO2-알킬렌-P(아릴)3로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-SO2-알킬렌-P(아릴)3이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-CO-알킬렌-P(아릴)3이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-CO-알킬렌-아릴, -L1-CO-알케닐렌-아릴, -L1-CO-아릴렌-아릴, -L1-CONH-알킬렌-아릴, -L1-CONH-아릴렌-아릴, -L1-SO2-알킬렌-아릴, -L1-SO2-아릴렌-아릴, -L1-CO-아릴, 및 -L1-SO2-아릴로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-SO2-알킬렌-아릴, -L1-SO2-아릴렌-아릴, 및 -L1-SO2-아릴로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-SO2-알킬렌-아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-SO2-아릴렌-아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-SO2-아릴이다. 다른 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-CO-알킬렌-아릴, -L1-CO-알케닐렌-아릴, -L1-CO-아릴렌-아릴, -L1-CONH-알킬렌-아릴, -L1-CONH-아릴렌-아릴, 및 -L1-CO-아릴로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-CONH-알킬렌-아릴 및 -L1-CONH-아릴렌-아릴로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-CONH-알킬렌-아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-CONH-아릴렌-아릴이다. 다른 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-CO-알킬렌-아릴, -L1-CO-알케닐렌-아릴, -L1-CO-아릴렌-아릴, 및 -L1-CO-아릴로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-CO-알킬렌-아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-CO-알케닐렌-아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-CO-아릴렌-아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-CO-아릴이다. 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00267
이다. 전술한 구현예의 다른 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00268
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00269
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X4이고, X4는
Figure 112020016660342-pat00270
및
Figure 112020016660342-pat00271
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00272
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00273
이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00274
및
Figure 112020016660342-pat00275
로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00276
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00277
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00278
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X4이고, X4는
Figure 112020016660342-pat00279
Figure 112020016660342-pat00280
Figure 112020016660342-pat00281
및
Figure 112020016660342-pat00282
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00283
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00284
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00285
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00286
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00287
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00288
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00289
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00290
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00291
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00292
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00293
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00294
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00295
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00296
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00297
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00298
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00299
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00300
이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00301
및
Figure 112020016660342-pat00302
로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00303
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00304
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00305
이다 .
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00306
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X4이고, 적어도 하나의 X4는 -L1-알킬렌-아릴, -L1-아릴렌-아릴, -L1-아릴, 및 -L1-알킬렌-P(아릴)3로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-알킬렌-아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-아릴렌-아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는 -L1-알킬렌-P(아릴)3이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00307
및
Figure 112020016660342-pat00308
로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00309
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00310
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X4는
Figure 112020016660342-pat00311
이다.
적어도 하나의 X가 X4인 화학식 (I)의 전술한 구현예 중 임의의 것에는, n이 30 내지 35의 정수인 다른 구현예가 있다. 적어도 하나의 X가 X4인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 25 내지 29의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X4인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 20 내지 24의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X4인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 임의의 추가의 구현예에서, n은 15 내지 19의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X4인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 10 내지 14의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X4인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 5 내지 9의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X4인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 다른 추가의 구현예에서, n은 1 내지 4의 정수이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00312
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X5인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서 적어도 하나의 X5는 -O-알킬렌-헤테로아릴, -N(R1)-알킬렌-헤테로아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)-헤테로아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)CO-헤테로아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)SO2-헤테로아릴, 및 -N(R1)-알킬렌-N(R1)CH2-헤테로아릴로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X5는 -N(R1)-알킬렌-헤테로아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)-헤테로아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)CO-헤테로아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)SO2-헤테로아릴, 및 -N(R1)-알킬렌-N(R1)CH2-헤테로아릴로부터 선택된다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00313
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X5이고, 적어도 하나의 X5는 -N(R1)-알킬렌-헤테로아릴인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X5는 -O-알킬렌-헤테로아릴이다. 다른 추가의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-이다. 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2-이다. 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH(CH3)-이다. 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2-이다. 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00314
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X5이고, 적어도 하나의 X5는 -N(R1)-알킬렌-헤테로아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)-헤테로아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)CO-헤테로아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)SO2-헤테로아릴, 및 -N(R1)-알킬렌-N(R1)CH2-헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X5는 -N(R1)-알킬렌-헤테로아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X5는 -N(R1)-알킬렌-N(R1)-헤테로아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X5는 -N(R1)-알킬렌-N(R1)CO-헤테로아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X5는 -N(R1)-알킬렌-N(R1)SO2-헤테로아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X5는 -N(R1)-알킬렌-N(R1)CH2-헤테로아릴이다. 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2-로부터 선택된다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2CH2CH2-이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00315
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X5이고, 적어도 하나의 X5는 -L1-헤테로아릴, -L1-알킬렌-헤테로아릴, -L1-아릴렌-헤테로아릴, -L1-CO-알킬렌-헤테로아릴, -L1-CO-알케닐렌-헤테로아릴, -L1-CO-아릴렌-헤테로아릴, -L1-CONH-알킬렌-헤테로아릴, -L1-CONH-아릴렌-헤테로아릴, -L1-SO2-알킬렌-헤테로아릴, -L1-SO2-아릴렌-헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서 적어도 하나의 X5는 -L1-SO2-알킬렌-헤테로아릴 및 -L1-SO2-아릴렌-헤테로아릴로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X5는 -L1-SO2-알킬렌-헤테로아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X5는 -L1-SO2-아릴렌-헤테로아릴이다. 추가의 구현예에서 적어도 하나의 X5는 -L1-CONH-알킬렌-헤테로아릴 및 -L1-CONH-아릴렌-헤테로아릴로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X5는 -L1-CONH-알킬렌-헤테로아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X5는 -L1-CONH-아릴렌-헤테로아릴이다. 추가의 구현예에서 적어도 하나의 X5는 -L1-CO-알킬렌-헤테로아릴, -L1-CO-알케닐렌-헤테로아릴, 및 -L1-CO-아릴렌-헤테로아릴로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X5는 -L1-CO-알킬렌-헤테로아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X5는 -L1-CO-알케닐렌-헤테로아릴이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X5는 -L1-CO-알케닐렌-헤테로아릴이다. 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00316
이다. 전술한 구현예의 다른 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00317
이다. 다른 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-로부터 선택된다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH(CH3)-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2-이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X5는 -L1-헤테로아릴이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X5는
Figure 112020016660342-pat00318
Figure 112020016660342-pat00319
및
Figure 112020016660342-pat00320
로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X5이고 X5는
Figure 112020016660342-pat00321
이다. 일부의 구현예에서 적어도 하나의 X5는
Figure 112020016660342-pat00322
이다. 일부의 구현예에서 적어도 하나의 X5는
Figure 112020016660342-pat00323
이다. 일부의 구현예에서 적어도 하나의 X5는
Figure 112020016660342-pat00324
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00325
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X5이고, 적어도 하나의 X5는 -L1-알킬렌-헤테로아릴 및 -L1-아릴렌-헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서 적어도 하나의 X5는 -L1-아릴렌-헤테로아릴이다. 일부의 구현예에서 적어도 하나의 X5는 -L1-알킬렌-헤테로아릴이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X5는
Figure 112020016660342-pat00326
Figure 112020016660342-pat00327
및
Figure 112020016660342-pat00328
로부터 선택된다. 일부의 구현예에서 적어도 하나의 X5는
Figure 112020016660342-pat00329
이다. 일부의 구현예에서 적어도 하나의 X5는
Figure 112020016660342-pat00330
이다. 일부의 구현예에서 적어도 하나의 X5는
Figure 112020016660342-pat00331
이다. 일부의 구현예에서 적어도 하나의 X5는
Figure 112020016660342-pat00332
이다.
적어도 하나의 X가 X5인 화학식 (I)의 전술한 구현예 중 임의의 것에는, n이 30 내지 35의 정수인 다른 구현예가 있다. 적어도 하나의 X가 X5인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 25 내지 29의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X5인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 20 내지 24의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X5인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 임의의 추가의 구현예에서, n은 15 내지 19의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X5인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 10 내지 14의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X5인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 5 내지 9의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X5인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 다른 추가의 구현예에서, n은 1 내지 4의 정수이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00333
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X6인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서 적어도 하나의 X6은 -O-알킬렌-O(CH2CH2)mOH, -O-알킬렌-O(CH2CH2)mOCH3, -N(R1)-알킬렌-O(CH2CH2)mOH, -N(R1)-알킬렌-O(CH2CH2)mOCH3, -N(R1)-아릴렌-O(CH2CH2)mOH, 및 -N(R1)-아릴렌-O(CH2CH2)mOCH3로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -O-알킬렌-O(CH2CH2)mOH 및 -O-알킬렌-O(CH2CH2)mOCH3로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -O-알킬렌-O(CH2CH2)mOH이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -O-알킬렌-O(CH2CH2)mOCH3이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -N(R1)-알킬렌-O(CH2CH2)mOH, -N(R1)-알킬렌-O(CH2CH2)mOCH3, -N(R1)-아릴렌-O(CH2CH2)mOH, 및 -N(R1)-아릴렌-O(CH2CH2)mOCH3로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -N(R1)-알킬렌-O(CH2CH2)mOH 및 -N(R1)-알킬렌-O(CH2CH2)mOCH3로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -N(R1)-알킬렌-O(CH2CH2)mOH이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -N(R1)-알킬렌-O(CH2CH2)mOCH3이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -N(R1)-아릴렌-O(CH2CH2)mOH 및 -N(R1)-아릴렌-O(CH2CH2)mOCH3로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -N(R1)-아릴렌-O(CH2CH2)mOH이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -N(R1)-아릴렌-O(CH2CH2)mOCH3이다. 다른 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2CH2-이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00334
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X6이고, X6은 -L1-알킬렌-(OCH2CH2)mOH, -L1-CO-알킬렌-O(CH2CH2)mOH, -L1-CO-알킬렌-O(CH2CH2)mOCH3, -L1-SO2-알킬렌-O(CH2CH2)mOH, -L1-SO2-알킬렌-O(CH2CH2)mOCH3, -L1-CO-아릴렌-O(CH2CH2)mOH, -L1-CO-아릴렌-O(CH2CH2)mOCH3, -L1-SO2-아릴렌-O(CH2CH2)mOH, 및 -L1-SO2-아릴렌-O(CH2CH2)mOCH3.로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -L1-SO2-알킬렌-O(CH2CH2)mOH, -L1-SO2-알킬렌-O(CH2CH2)mOCH3, -L1-SO2-아릴렌-O(CH2CH2)mOH, 및 -L1-SO2-아릴렌-O(CH2CH2)mOCH3로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -L1-SO2-알킬렌-O(CH2CH2)mOH 및 -L1-SO2-알킬렌-O(CH2CH2)mOCH3로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -L1-SO2-알킬렌-O(CH2CH2)mOH이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -L1-SO2-알킬렌-O(CH2CH2)mOCH3이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -L1-SO2-아릴렌-O(CH2CH2)mOH 및 -L1-SO2-아릴렌-O(CH2CH2)mOCH3로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -L1-SO2-아릴렌-O(CH2CH2)mOH이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -L1-SO2-아릴렌-O(CH2CH2)mOCH3이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -L1-알킬렌-(OCH2CH2)mOH, -L1-CO-알킬렌-O(CH2CH2)mOH, -L1-CO-알킬렌-O(CH2CH2)mOCH3, -L1-CO-아릴렌-O(CH2CH2)mOH, 및 -L1-CO-아릴렌-O(CH2CH2)mOCH3로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -L1-알킬렌-(OCH2CH2)mOH이다. 다른 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -L1-CO-알킬렌-O(CH2CH2)mOH 및 -L1-CO-알킬렌-O(CH2CH2)mOCH3로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -L1-CO-알킬렌-O(CH2CH2)mOH이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -L1-CO-알킬렌-O(CH2CH2)mOCH3이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -L1-CO-아릴렌-O(CH2CH2)mOH 및 -L1-CO-아릴렌-O(CH2CH2)mOCH3로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -L1-CO-아릴렌-O(CH2CH2)mOH이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -L1-CO-아릴렌-O(CH2CH2)mOCH3이다. 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00335
이다. 전술한 구현예의 다른 구현예에서, L1은
Figure 112020016660342-pat00336
이다. 다른 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2-로부터 선택된다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, -알킬렌-은 -CH2CH2CH2CH2CH2-이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, m은 1이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, m은 2이다. 전술한 구현예의 일부의 구현예에서, m은 3이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00337
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X6이고, 적어도 하나의 X6은 -L1-알킬렌-(OCH2CH2)mOH로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은
Figure 112020016660342-pat00338
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은
Figure 112020016660342-pat00339
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00340
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X6이고, X6은 -L1-CO-O(CH2CH2)mOH 및 -L1-CO-O(CH2CH2)mOCH3로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -L1-CO-O(CH2CH2)mOH이다. 다른 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -L1-CO-O(CH2CH2)mOCH3이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00341
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X6이고 X6은 -N(R1)-(디벤조-18-크라운-6) 및 아자-크라운 에테르로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 -N(R1)-(디벤조-18-크라운-6)이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은 아자-크라운 에테르이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X6이고 X6은
Figure 112020016660342-pat00342
및
Figure 112020016660342-pat00343
로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은
Figure 112020016660342-pat00344
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은
Figure 112020016660342-pat00345
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X6은
Figure 112020016660342-pat00346
이다.
적어도 하나의 X가 X6인 화학식 (I)의 전술한 구현예 중 임의의 것에는, n이 30 내지 35의 정수인 다른 구현예가 있다. 적어도 하나의 X가 X6인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 25 내지 29의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X6인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 20 내지 24의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X6인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 임의의 추가의 구현예에서, n은 15 내지 19의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X6인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 10 내지 14의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X6인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가의 구현예에서, n은 5 내지 9의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X6인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 다른 추가의 구현예에서, n은 1 내지 4의 정수이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00347
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X7인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은 헤테로사이클이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X는 X7이고 X7은
Figure 112020016660342-pat00348
Figure 112020016660342-pat00349
및
Figure 112020016660342-pat00350
로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00351
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00352
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00353
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00354
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00355
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00356
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00357
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5 는
Figure 112020016660342-pat00358
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X7이고, 적어도 하나의 X7은 -N(R1)(R3)인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00359
Figure 112020016660342-pat00360
및
Figure 112020016660342-pat00361
로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00362
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00363
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00364
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00365
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00366
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00367
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00368
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00369
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X7이고, 적어도 하나의 X7은 -N(R1)(R3)인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은 -L1-CO-알킬, -L1-CONH-알킬, -L1-CON(알킬)-알킬, 및 -L1-SO2-알킬로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은 -L1-CO-알킬이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은 -L1-CONH-알킬이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은 -L1-CON(알킬)-알킬이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은 -L1-SO2-알킬이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00370
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X7이고, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00371
Figure 112020016660342-pat00372
Figure 112020016660342-pat00373
및
Figure 112020016660342-pat00374
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00375
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00376
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00377
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00378
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00379
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00380
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00381
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00382
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00383
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00384
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00385
이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00386
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X7이고, 적어도 하나의 X7은 -N(R1)(R3)인 것인 화학식(I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00387
및
Figure 112020016660342-pat00388
로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00389
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00390
이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X7은
Figure 112020016660342-pat00391
이다.
적어도 하나의 X가 X7인 화학식 (I)의 전술한 구현예 중 임의의 것에는, n이 30 내지 35의 정수인 다른 구현예가 있다. 적어도 하나의 X가 X7인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가적인 구현예에서, n은 25 내지 29의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X7인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가적인 구현예에서, n은 20 내지 24의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X7인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 임의의 추가적인 구현예에서, n은 15 내지 19의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X7인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가적인 구현예에서, n은 10 내지 14의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X7인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가적인 구현예에서, n은 5 내지 9의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X7인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 다른 추가적인 구현예에서, n은 1 내지 4의 정수이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00392
이며, 각각의 W는 O이고, 각각의 Y는 O이며, 적어도 하나의 X는 X8인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X8은 -L1-CA이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X8은 -L1-dCA이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 X8은 -L1-COCH2(R4) 및 -L1-COCH(R4)NHCO2-알킬로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X8은 -L1-COCH2(R4)이다. 일부의 구현예에서, 적어도 하나의 X8은 -L1-COCH(R4)NHCO2-알킬이다.
다른 구현예에서, n은 1 내지 35의 정수이고, G5는
Figure 112020016660342-pat00393
이며, 각각의 W는 O이고, 적어도 하나의 Y는 NR10이며, 적어도 하나의 X는 X8이고, 적어도 하나의 X8은 -OR5이며, R5 및 R10가 함께 환을 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 구현예에서, 형성된 환은
Figure 112020016660342-pat00394
및
Figure 112020016660342-pat00395
로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, 형성된 환은
Figure 112020016660342-pat00396
이다. 일부의 구현예에서, 형성된 환은
Figure 112020016660342-pat00397
이다. 일부의 구현예에서, 형성된 환은
Figure 112020016660342-pat00398
이다.
적어도 하나의 X가 X8인 화학식 (I)의 전술한 구현예 중 임의의 것에는, n이 30 내지 35의 정수인 다른 구현예가 있다. 적어도 하나의 X가 X8인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가적인 구현예에서, n은 25 내지 29의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X8인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가적인 구현예에서, n은 20 내지 24의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X8인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 임의의 추가적인 구현예에서, n은 15 내지 19의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X8인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가적인 구현예에서, n은 10 내지 14의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X8인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가적인 구현예에서, n은 5 내지 9의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X8인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 다른 추가적인 구현예에서, n은 1 내지 4의 정수이다.
다른 구현예에서, L1이
Figure 112020016660342-pat00399
Figure 112020016660342-pat00400
및
Figure 112020016660342-pat00401
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, L1이
Figure 112020016660342-pat00402
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, L1이
Figure 112020016660342-pat00403
이고, 여기서 p는 2이며 q는 2인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, p는 3이고 q는 2인 것인 화합물이다.
다른 구현예에서, L1이
Figure 112020016660342-pat00404
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, L1이
Figure 112020016660342-pat00405
이고, 여기서 p는 1이고 q는 2인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, p는 2이고 q는 2인 것인 화합물이다. 다른 구현예에서, p는 3이고 q는 2인 것인 화합물이다.
다른 구현예에서, L1이
Figure 112020016660342-pat00406
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, L1이
Figure 112020016660342-pat00407
이고, 여기서 Q1이 -N(R6)-인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, L1이
Figure 112020016660342-pat00408
이고, 여기서 Q2가 -N(R6)-인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, L1이
Figure 112020016660342-pat00409
이고, 여기서 E1이 페닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, L1이
Figure 112020016660342-pat00410
이고, 여기서 E1이 헤테로아릴인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, L1이
Figure 112020016660342-pat00411
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. \
다른 구현예에서, L1이
Figure 112020016660342-pat00412
이고, 여기서 Q1이 -N(R6)-인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, L1이
Figure 112020016660342-pat00413
이고, 여기서 E2가 피롤릴인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, E2가 이미다졸릴인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, E2가 트리아지닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, E2가 이미다졸릴인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, W가 O이고, Y가 NH인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, W가 O이고, Y가 NR10인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, W가 O이고, Y가 NR10이며, 여기서 R10 및 X8e가 함께 환을 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R10 및 X8e가 함께
Figure 112020016660342-pat00414
또는
Figure 112020016660342-pat00415
로부터 선택된 구조를 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00416
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00417
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다 다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00418
이고 R24가 C2-C4 알킬렌인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00419
이고, 여기서 R24가 에틸렌 또는 프로필렌이며, R1이 수소 또는 메틸인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00420
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00421
이고, R4가 수소 또는 메틸인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00422
인 것인 화합물이다.
다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00423
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00424
이며, 여기서 p는 2이고, q는 2인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00425
이며, 여기서 p는 2이고, q는 3인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00426
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00427
이고, p 및 q는 독립적으로 1 또는 2로부터 선택되며, R6은 CH3인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00428
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00429
이고, p, q, s 및 t는 독립적으로 1 또는 2인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Q가 X1인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R23이 수소, 메틸이거나 또는 양쪽 R23 기가 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R23이 수소 또는 메틸인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, Q가 X2인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Q가 X3인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Q가 X4인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Q가 X5인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Q가 X6인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Q가 X7인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Q가 X8인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, Z5가 -C(R23)2OP(=O)(OH)2인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R23가 수소인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, Z5가 -(L11)-(R15)이고 R15가 C1-C30 알킬, C1-C30 알킬카르보닐, C2-C30 알킬옥시카르보닐, 또는 3-18 원 알콕시알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Z5가 -(L11)-(R15)이고 R15가 C2-C30 알킬옥시카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Z5가 -(L11)-(R15)이고 R15가 -C(=O)OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OCH2CH2OH, 또는 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Z5가 -(L11)-(R15)이고 R15가 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, Z5가 -(L11)-(R15)이고 R15가 세포-투과성 펩티드인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R15가 세포-투과성 펩티드이고 세포-투과성 펩티드가 아미노헥사논산-유래된 링커를 통해 연결된 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R15가 세포-투과성 펩티드이고 세포-투과성 펩티드가 구조
Figure 112020016660342-pat00430
를 포함하는 아미노헥사논산-유래된 링커를 통해 연결된 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, Z5가
Figure 112020016660342-pat00431
또는
Figure 112020016660342-pat00432
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, Z5가
Figure 112020016660342-pat00433
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Z5가 -(L11)-(L15)-(R16)인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00434
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00435
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00436
이고 R24가 C2-C4 알킬렌인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00437
이고 R24가 에틸렌 또는 프로필렌이며, R1이 수소 또는 메틸인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00438
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00439
이고 R4가 수소 또는 메틸인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00440
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00441
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00442
이고 p는 2이며, q는 2인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00443
이고 p는 2이며, q는 3인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00444
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00445
이고 p 및 q는 독립적으로 1 또는 2로부터 선택되며, R6은 CH3인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00446
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00447
이고 p, q, s 및 t는 독립적으로 1 또는 2로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Q가 X1인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R23이 수소, 메틸이거나 또는 양쪽 R23 기가 함께 이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R23이 수소 또는 메틸인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, Q가 X2인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Q가 X3인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Q가 X4인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Q가 X5인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Q가 X6인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Q가 X7인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Q가 X8인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, Z5가 -(L11)-(L15)-(R16)이고, L15가 -(C1-C30 알킬렌)-C(=O)-, 또는 -(C2-C30 알콕시)-C(=O)-로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Z5가 -(L11)-(L15)-(R16)이고, L15가 -(C2-C30 알콕시)-C(=O)-로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, Z5가 -(L11)-(L15)-(R16)이고 구조
Figure 112020016660342-pat00448
에 의해 표현되는 것인 화학식 (I)의 화합물이며, 여기서 기 A는 아미노메틸 폴리스티렌 수지이다.
다른 구현예에서, Z5가 -(L11)-(L15)-(R16)이고 L16이 구조
Figure 112020016660342-pat00449
에 의해 표현되는 화학식 (I)의 화합물이며, 여기서 기 A는 아미노메틸 폴리스티렌 수지이다.
다른 구현예에서, Z5가 -(L11)-(L15)-(R16)이고 L15가 구조
Figure 112020016660342-pat00450
에 의해 표현되는 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R12가 전자쌍인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 C1-C30 알킬이고 R12가 C1-C6 알킬인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 메틸 기이고 R12가 메틸 기인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 수소인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 C1-C30 알킬인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C10 알킬인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C6 알킬인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 프레닐, 제라닐, 파르네실 또는 제라닐제라닐로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 세포-투과성 펩티드인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 구아니디닐 또는 아미디닐 기인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 C3-C8 사이클로알킬인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 C1-C30 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.. 다른 구현예에서, R13이 C1-C15 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C10 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C8 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C5 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C4 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C2 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 CH3CO-인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 C1-C15 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C30 알킬옥시카르보닐인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C10 알킬옥시카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C5 알킬옥시카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C3 알킬옥시카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1 알킬옥시카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 CH3OCO-인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 -C(=O)OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OCH2CH2OH, 또는 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 -C(=O)NHR21인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 -C(=O)NHR21이고 R21이 메틸인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
하기 표 1은, 단지 예시의 방식으로서, 화학식 (I)의 화합물에 대한 대표적인 결합을 제공한다.
표 1. 대표적인 서브유니트간 결합(X-기)
Figure 112020016660342-pat00451
Figure 112020016660342-pat00452
Figure 112020016660342-pat00453
Figure 112020016660342-pat00454
Figure 112020016660342-pat00455
Figure 112020016660342-pat00456
Figure 112020016660342-pat00457
Figure 112020016660342-pat00458
Figure 112020016660342-pat00459
Figure 112020016660342-pat00460
Figure 112020016660342-pat00461
Figure 112020016660342-pat00462
Figure 112020016660342-pat00463
Figure 112020016660342-pat00464
Figure 112020016660342-pat00465
Figure 112020016660342-pat00466
Figure 112020016660342-pat00467
Figure 112020016660342-pat00468
Figure 112020016660342-pat00469
Figure 112020016660342-pat00470
B. 변형된 말단 기를 갖는 올리고머
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 또한 변형된 말단 기를 포함하는 올리고머를 제공한다. 본 출원인은 다양한 화학적 모이어티에 의한 올리고머의 3' 및/또는 5' 말단의 변형이 올리고머에 유익한 치료학적 특성(예를 들어, 증진된 세포 송달, 효력 및/또는 조직 분포 등)을 제공한다는 것을 발견하였다. 다양한 구현예에서, 변형된 말단 기는 소수성 모이어티를 포함하는 한편, 다른 구현예에서 변형된 말단 기는 친수성 모이어티를 포함한다. 변형된 말단 기는 상술한 결합이 있거나 없이 존재할 수 있다. 예를 들면, 일부의 구현예에서, 올리고머는 하나 이상의 변형된 말단 기 및 변형된 서브유니트간 결합을 포함한다. 변형된 말단 기 및 변형된 결합의 조합은 또한 올리고머에 대해 우호적인 치료적 특성을 제공한다. 일부의 구현예에서 변형된 말단기는 본 명세서에 기술된 바와 같은 펩티드 수송체이다.
다른 구현예에서, L11은
Figure 112020016660342-pat00471
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, L11은
Figure 112020016660342-pat00472
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00473
이고 R24이 C2-C4 알킬렌인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00474
이고, 여기서 R24가 에틸렌 또는 프로필렌이며, R1이 수소 또는 메틸인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. .
다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00475
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00476
이고, R4가 수소 또는 메틸인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L11이
Figure 112020016660342-pat00477
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00478
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00479
이고 여기서 p가 2이며, q가 2인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00480
이고 여기서 p가 2이며, q가 3인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00481
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00482
이고, p 및 q가 독립적으로 1 또는 2로부터 선택되며, R6이 CH3인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00483
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, L13이
Figure 112020016660342-pat00484
이고 p, q, s 및 t가 독립적으로 1 또는 2로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R1이 메틸인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R23이 수소, 메틸이거나 또는 양측 R23 기가 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R23이 수소 또는 메틸인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, Z5가 -C(R23)2OP(=O)(OH)2인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R23이 수소인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, Z5가 -(L11)-(R15)이고 R15이 C1-C30 알킬, C1-C30 알킬카르보닐, C2-C30 알킬옥시카르보닐, 또는 3-18 원 알콕시알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Z5가 -(L11)-(R15)이고 R15가 C2-C30 알킬옥시카르보닐인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Z5가 -(L11)-(R15)이고 R15가 -C(=O)OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OCH2CH2OH, 또는 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH로부터 선택되는 것인 화학식(I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, Z5가 -(L11)-(R15)이고 R15가 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH인 것인 화학식(I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, Z5가
Figure 112020016660342-pat00485
또는
Figure 112020016660342-pat00486
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, Z5가
Figure 112020016660342-pat00487
인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R12가 전자쌍인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 C1-C30 알킬이고 R12가 C1-C6 알킬인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 메틸 기이고 R12가 메틸 기인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 수소인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 C1-C30 알킬인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C10 알킬인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C6 알킬인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 프레닐, 제라닐, 파르네실 또는 제라닐제라닐로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 세포-투과성 펩티드인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 구아니디닐 또는 아미디닐 기인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 C3-C8 사이클로알킬인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 C1-C30 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C15 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C10 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C8 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C5 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C4 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C2 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 CH3CO-인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 C1-C15 알킬카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C30 알킬옥시카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C10 알킬옥시카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C5 알킬옥시카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1-C3 알킬옥시카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 C1 알킬옥시카르보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 CH3OCO-인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 -C(O)CH2CH2CO2H인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 -C(=O)OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OCH2CH2OH, 또는 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 구현예에서, R13이 -C(=O)NHR21인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구현예에서, R13이 -C(=O)NHR21이고 R21이 메틸인 것인 화학식 (I)의 화합물이다
일부의 다른 구현예에서는, 단지 올리고머의 3' 말단만이 상기에 나타낸 그룹 중의 하나에 컨주게이트된다. 일부의 다른 구현예에서는, 단지 올리고머의 5' 말단만이 상기한 기 중의 하나에 컨주게이트된다. 다른 구현예에서는, 3' 및 5' 말단 둘 다가 상기한 기 중의 하나를 포함한다. 5' 말단, 3' 말단, 또는 둘 다에 대한 말단 기는 상술한 기 중의 임의의 하나 또는 표 2에 예시된 특정한 기 중의 어느 하나로부터 선택될 수 있다.
표 2. 대표적인 말단 기
Figure 112020016660342-pat00488
Figure 112020016660342-pat00489
Figure 112020016660342-pat00490
Figure 112020016660342-pat00491
Figure 112020016660342-pat00492
Figure 112020016660342-pat00493
Figure 112020016660342-pat00494
1. 펩타이드 수송체(transporters)
일부의 구현예에서, 대상 올리고머는 올리고머의 세포 내로의 수송을 증진시키는데 효과적인 펩타이드 수송체 모이어티, 예를 들어, 세포-투과성 펩타이드 수송 모이어티에 컨주게이트된다. 예를 들어, 일부의 구현예에서 상기 펩타이드 모이어티는 아르기닌-풍부 펩타이드이다. 추가의 구현예에서, 수송 부분은 올리고머의 5' 또는 3' 말단에 부착된다. 이러한 펩타이드가 양 말단에 컨주게이트되면, 반대 말단은 본 발명에 기술된 바와 같이 변화된 세포 결합 활성에 대한 추가의 컨주게이션에 이용될 수 있다.
전술한 것의 일부의 구현예에서, 펩타이드 수송 모이어티는 X' 서브유니트, Y' 서브유니트, 및 Z' 서브유니트로부터 선택된 6 내지 16 개의 서브유니트를 포함하며, 여기에서
(a) 각각의 X' 서브유니트는 독립적으로 리신, 아르기닌 또는 아르기닌 유사체를 나타내며, 여기에서 상기의 유사체는 화학식 R33N=C(NH2)R34의 측쇄 (여기에서 R33은 H 또는 R이고; R34는 R35, NH2, NHR, 또는 NR34이며, 여기에서 R35는 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고, 산소 또는 질소를 더 포함할 수 있으며; R33 및 R34는 함께 환을 형성할 수 있고; 상기의 측쇄는 R33 또는 R34를 통해서 상기의 아미노산에 결합된다)를 포함하는 양이온성 α-아미노산이고;
(b) 각각의 Y' 서브유니트는 독립적으로 중성 아미노산 -C(O)-(CHR)n-NH- (여기에서 n은 2 내지 7이고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 메틸이다)을 나타내며;
(c) 각각의 Z' 서브유니트는 독립적으로 중성 아르알킬 측쇄를 갖는 α-아미노산을 나타내고;
여기에서 상기의 펩타이드는 (X'Y'X')p, (X'Y')m, 및 (X'Z'Z')p (여기에서 p는 2 내지 5이고, m은 2 내지 8이다)중의 하나로 표시되는 서열을 포함한다.
선택된 구현예에서, 각각의 X'의 경우에 측쇄 모이어티는 아미노산 서브유니트 아르기닌 (Arg)에서와 같이 구아니딜이다. 추가의 구현예에서, 각각의 Y'는 -CO-(CH2)n-CHR-NH-이며, 여기에서 n은 2 내지 7이고, R은 H이다. 예를 들어, n이 5이고, R이 H인 경우에, Y'는 본 명세서에서 Ahx로 약칭되는 6-아미노헥사노산 서브유니트이고; n이 2이고, R이 H인 경우에 Y'는 β-알라닌 서브유니트이다.
특정의 구현예에서, 이러한 타입의 펩타이드는 단일 Y' 서브유니트와 교대하는 아르기닌 다이머를 포함하는 것을 포함하며, 여기에서 Y'는 Ahx이다. 예로는 화학식 (RY'R)p 또는 화학식 (RRY')p를 갖는 펩타이드가 포함되며, 여기에서 Y'는 Ahx이다. 한가지 구현예에서, Y'는 6-아미노헥사노산 서브유니트이며, R은 아르기닌이고, p는 4이다.
추가의 구현예에서, 각각의 Z'는 페닐알라닌이고, m은 3 또는 4이다.
일부의 구현예에서, 컨주게이트된 펩타이드는 링커 Ahx-B를 통해서 올리고머의 말단에 결합되며, 여기에서 Ahx는 6-아미노헥사노산 서브유니트이고, B는 β-알라닌 서브유니트이다.
선택된 구현예에서, 각각의 X'의 경우에 측쇄 모이어티는 독립적으로 구아니딜 (HN=C(NH2)NH-), 아미디닐 (HN=C(NH2)C-), 2-아미노디하이드로피리미딜, 2-아미노테트라하이드로피리미딜, 2-아미노피리디닐, 및 2-아미노피리미도닐로 구성된 기로부터 선택되며, 이것은 바람직하게는 구아니딜 및 아미디닐로부터 선택된다. 한가지 구현예에서, 측쇄 모이어티는 아미노산 서브유니트 아르기닌 (Arg)에서와 같이 구아니딜이다.
일부의 구현예에서, Y' 서브유니트는 X' 서브유니트가 Y' 서브유니트 사이에 개입하지 않은 것으로 연속적이거나, X' 서브유니트 사이에 단독으로 산재된다. 그러나, 일부의 구현예에서 결합 서브유니트는 Y' 서브유니트 사이에 있을 수 있다. 한가지 구현예에서, Y' 서브유니트는 펩타이드 수송체의 말단에 있으며; 다른 구현예에서, 이들은 X' 서브유니트의 측면에 있다. 추가의 구현예에서, 각각의 Y'는 -CO-(CH2)n-CHR-NH-이고, 여기에서 n은 2 내지 7이며, R은 H이다. 예를 들어, n이 5이고, R이 H인 경우에, Y'는 본 명세서에서 Ahx로 약칭되는 6-아미노헥사노산 서브유니트이다. 이 기의 선택된 구현예에서, 각각의 X'는 아르기닌 서브유니트에서와 같은 구아니딜 측쇄 모이어티를 포함한다. 이 타입의 예시적인 펩타이드에는 단일 Y' 서브유니트와 교대하는 아르기닌 다이머를 포함하는 것이 포함되며, 여기에서 Y'는 바람직하게는 Ahx이다. 예로는 화학식 (RY'R)4 또는 화학식 (RRY')4의 펩타이드가 포함되며, 여기에서 Y'는 바람직하게는 Ahx이다. 일부의 구현예에서, 핵산 유사체는 바람직하게는 C-말단에서 말단 Y' 서브유니트에 결합된다. 다른 구현예에서, 링커는 구조 AhxB (여기에서, Ahx는 6-아미노헥사노산 서브유니트이고, B는 β-알라닌 서브유니트이다)의 링커이다.
상술한 바와 같은 펩타이드 수송 모이어티는 부착된 수송 모이어티가 부재하는 올리고머의 흡수에 비해서, 및 소수성 서브유니트 Y'가 결여된 부착된 수송 모이어티에 의한 흡수에 비해서 부착된 올리고머의 세포내 도입을 크게 증진시키는 것으로 나타났다. 이러한 증진된 흡수는 소수성 서브유니트 Y'가 결여된 부착된 수성 모이어티에 의한 약제의 흡수에 비해서 화합물의 포유동물 세포 내로의 흡수의 적어도 2-배 증가, 또는 다른 구현예에서는 4-배 증가에 의해서 입증될 수 있다. 일부의 구현예에서, 흡수는 비컨주게이트된 화합물에 비해서 적어도 20 배 또는 적어도 40 배 증진된다.
펩타이드 수송 모이어티의 추가의 이점은 안티센스 올리고머와 그의 표적 핵산 서열 사이의 듀플렉스를 안전화시키는 것으로 예상되는 그의 능력이다. 이론적으로 구속되는 것을 원하지는 않지만, 듀플렉스를 안정화시키는 이 능력은 양으로 하전된 수송 모이어티와 음으로 하전된 핵산 사이의 정전기적 상호작용으로부터 기인할 수 있다. 일부의 구현예에서, 하전된 서브유니트의 수가 너무 큰 것은 서열 특이성의 감소를 초래할 수 있기 때문에, 수송체 내의 하전된 서브유니트의 수는 상기 언급한 바와 같이 14 미만, 또는 다른 구현예에서는 8 내지 11이다.
예시적인 아르기닌-풍부 세포-투과성 펩타이드 수송체는 이하의 표 3에 제시된다.
표 3. 아르기닌-풍부 세포-투과성 펩타이드 수송체
Figure 112020016660342-pat00495
βAla = 베타-알라닌; Ahx = 6-아미노헥사노산
일부의 구현예에서, Z5가 (L11)-(L12)-(R17)이고 R17이 약물, 단백질 또는 톡신인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, L12가 생물학적 조건하에서 절단가능한 링커인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, L12가
a) -(C1-C10 알킬렌)-OC(O)O-CH2O-;
b) -C(O)-(C1-C10 알킬렌)-OC(O)O-CH2O-;
c) -C(O)-(CH=CH)-C(O)O-CH2O-;
d) -(C1-C10 알킬렌)-S-S-CH2CH2O-; 또는
e) -C(O)-(C1-C10 알킬렌)-S-S-CH2CH2O-로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
일부의 구현예에서, R17이 DNA-결합 단백질인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, R17이 전사 인자인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, R17이 징크 핑거 단백질인 것인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부의 구현예에서, R17이 하기 표 4에 제공되는 목록으로부터 선택되는 약물, 단백질 또는 톡신인 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
표 4.
항안드로겐
비칼루타미드(Bicalutamide), 비플루라놀(Bifluranol), 시오테로넬(Cioteronel), 사이프로테논(Cyproterone), 델마디논 아세테이트(Delmadinone Acetate), 플루타미드(Flutamide), 닐루타미드(Nilutamide), 오사테론(Osaterone), 오센돌론(Oxendolone)
항균(항생제)
아미노글리코사이드
아미카신, 아르베카신(Arbekacin), 밤베르마이신(Bambermycin), 부티로신(Butirosin), 디베카신(Dibekacin), 디하이드로스트렙토마이신(Dihydrostreptomycin), 포르티미신(Fortimicin), 겐타르니신(Gentarnicin), 이세파마이신(Isepamicin), 카나마이신(Kanamycin), 미크로노마이신(Micronomicin), 네오마이신(Neomycin), 네틸마이신(Netilmicin), 파로모마이신(Paromomycin), 리보스타마이신(Ribostamycin), 시소마이신(Sisomicin), 스펙티노마이신(Spectinomycin), 스트렙토마이신(Streptomycin), 토부라마이신(Tobramycin), 트로스텍토마이신(Trospectomycin)
암페니콜
아지담페니콜(Azidamfenicol), 클로람페니콜(Chloramphenicol), 티암페니콜(Thiamphenicol)
안사마이신
리파미드(Rifamide), 리팜핀(Rifampin), 리파마이신 SV(Rifamycin SV), 리파펜틴(Rifapentine), 리팍시민(Rifaximin)
β- 락탐
카바세펨
로라카르베프(Loracarbef)
카바페넴
비아페넴(Biapenem), 에르타페넴(Ertapenem), 프로페넴(Fropenem), 이미페넴(Imipenem), 메로페넴(Meropenem), 파니페넴(Panipenem)
세파로스포린
세파클러(Cefaclor), 세파드록실(Cefadroxil), 세파만돌(Cefamandole), 세파트리진(Cefatrizine), 세파제돈(Cefazedone), 세파졸린(Cefazolin), 세프카펜 피복실(Cefcapene Pivoxil), 세프클리딘(Cefclidin), 세프디니르(Cefdinir), 세프디토렌(Cefditoren), 세페핌(Cefepime), 세페타메트(Cefetamet), 세픽심(Cefixime), 세프메녹심(Cefmenoxime), 세포디짐(Cefodizime), 세포니시드(Cefonicid), 세포페라존(Cefoperazone), 세포라니드(Ceforanide), 세포셀리스(Cefoselis), 세포탁심(Cefotaxime), 세토티암(Cefotiam), 세포조프란(Cefozopran), 세프피미졸(Cefpimizole), 세프피라미드(Cefpiramide), 세프피롬(Cefpirome), 세프포독심 프록세틸(Cefpodoximc Proxetil), 세프프로질(Cefprozil), 세프록사딘(Cefroxadine), 세프설로딘(Cefsulodin), 세프타지딤(Ceftazidime), 세프테람(Cefteram), 세프테졸(Ceftezole), 세프티부텐(Ceftibuten), 세프티족심(Ceftizoxime), 세프트리악손(Ceftriaxone), 세푸록심(Cefuroxime), 세푸조남(Cefuzonam), 세파세트릴 나트륨(Cephacetrile Sodium), 세파렉신(Cephalexin), 세팔로글리신(Cephaloglycin), 세팔로리딘(Cephaloridine), 세팔로스포린 C(Cephalosporin C), 세팔로틴(Cephalothin), 세파피린 나트륨(Cephapirin Sodium), 세프라딘(Cephradine), 픽세팔레신(Pivcefalexin)
세파마이신
세프부페라존(Cefbuperazone), 세프메타졸(Cefmetazole), 세프미녹스(Cefminox), 세포테탄(Cefotetan), 세포시틴(Cefoxitin)
모노박탐
아즈트레오남(Aztreonam), 카루모남(Carumonam), 티게모남(Tigemonam)
옥사세펨
로목세프(Flomoxef), 목사락탐(Moxalactam)
페니실린
암디노실린(Amdinocillin), 암디노실린 피복실(Amdinocillin Pivoxil), 아목실린(Amoxicillin), 암피실린(Ampicillin), 아팔실린(Apalcillin), 아스폭시실린(Aspoxicillin), 아지도실린(Azidocillin), 아즐로실린(Azlocillin), 바캄피실린(Bacampicillin), 카르베니실린(Carbenicillin), 카린다실린(Carindacillin), 클로메토실린(Clometocillin), 클록사실린(Cloxacillin), 시클라실린(Cyclacillin), 디클록사실린(Dicloxacillin), 에피실린(Epicillin), 펜베니실린(Fenbenicillin), 플록사실린(Floxacillin), 헤타실린(Hetacillin), 레남피실린(Lenampicillin), 메탐피실린(Metampicillin), Methicillin Sodium(메티실린 나트륨), 메즐로실린(Mezlocillin), 나프실린(Nafcillin), 옥사실린(Oxacillin), 페나메실린(Penamecillin), 페네타메이트 하이드리오다이드(Penethamate Hydriodide), 페니실린 G, 페니실린 G 벤즈아틴(Benzathine), 페니실린 G 프로케인(Procaine), 페니실린 N, 페니실린 O, 페니실린 V, 페니메피사이클린(Penimepicycline), 페네티실린 칼륨(Phenethicillin Potassium), 피페라실린(Piperacillin), 피밤피실린(Pivampicillin), 프로피실린(Propicillin), 퀴나실린(Quinacillin), 설베니실린(Sulbenicillin), 설타미실린(Sultamicillin), 탈암피실린(Talampicillin), 테모실린(Temocillin), 티카르실린(Ticarcillin)
기타
리티페넴(Ritipenem)
린코사미드
클린다사이신(Clindamycin), 린코마이신(Lincomycin)
마크로라이드
아지트로마이신(Azithromycin), 카르보마이신(Carbomycin), 클라리트로마이신(Clarithromycin), 디리트로마이신(Dirithromycin), 에리트로마이신(Erythromycin), 에리트로마이신 아시스트레이트(Acistrate), 에리트로마이신 에스톨레이트(Estolate), 에리트로마이신 글루코헵토네이트(Glucoheptonate), 에리트로마이신 락토비오네이트(Lactobionate), 에리트로마이신 프로피오네이트(Propionate), 에리트로마이신 스테아레이트(Stearate), 조사마이신(Josamycin), 로쿠마이신(Leucomycins), 미데카마이신(Midecamycins), 미오카마이신(Miokamycin), 올레안도마이신(Oleandomycin), 프리마이신(Primycin), 로키타마이신(Rokitamycin), 로사라마이신(Rosaramicin), 록시트로마이신(Roxithromycin), 스피라마이신(Spiramycin), 테리트로마이신(Telithromycin), 트로레안도마이신(Troleandomycin)
폴리펩티드
암포마이신(Amphomycin), 바시트라신(Bacitracin), 바시트라신 징크, 카프레오마이신(Capreomycin), 콜리스틴(Colistin), 엔듀라시딘(Enduracidin), 엔비오마이신(Enviomycin), 푸사펀진(Fusafungine), 그라미시딘(Gramicidin(s)), 그라미시딘 S, 폴리마이신(Polymyxin), 퀴누프리스틴(Quinupristin), 리스토세틴(Ristocetin), 테이코플라닌(Teicoplanin), 티오스트렙톤(Thiostrepton), 튜버락티노마이신(Tuberactinomycin), 티로시딘(Tyrocidine), 티로트리신(Tyrothricin), 반코마이신(Vancomycin), 비오마이신(Viomycin)
테트라사이클린
클로로테트라사이클린, 클로모사이클린(Clomocycline), 데메클로사이클린(Demeclocycline), 독시사이클린(Doxycycline), 구아메사이클린(Guamecycline), 라이메사이클린(Lymecycline), 메클로사이클린(Meclocycline), 메타사이클린(Methacycline), 미노사이클린(Minocycline), 옥시테트라사이클린(Oxytetracycline), 페니메피사이클린(Penimepicycline), 피파사이클린(Pipacycline), 롤리테트라사이클린(Rolitetracycline), 산사이클린(Sancycline), 테트라사이클린
기타
사이클로세린(Cycloserine), 달포프리스틴(Dalfopristin), 무피로신(Mupirocin), 프리스틴아미신(Pristinamycin), 버지니아미신(Virginiamycin)
항균(합성)
2,4-디아미노피리미딘
브로디모프림(Brodimoprim), 테트록소프림(Tetroxoprim), 트리메토프림(Trimethoprim), 니트로푸란(Nitrofuran)
푸랄타돈(Furaltadone), 푸라졸리움 클로라이드(Furazolium Chloride), 니푸라텔(Nifuratel), 니푸르폴린(Nifurfoline), 니푸르피리놀(Nifurpirinol), 니푸르프라진(Nifurprazine), 니푸르토이놀(Nifurtoinol), 니트로푸란토인(Nitrofurantoin), 옥사졸리디논(Oxazolidinone)
리네졸리드(Linezolid)
퀴놀론 및 유사체
발로플록사신(Balofloxacin), 시녹사신(Cinoxacin), 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 클리나플록사신(Clinafloxacin), 에녹사신(Enoxacin), 플레록사신(Fleroxacin), 플루메퀸(Flumequine), 가티플록사신(Gatifloxacin), 제미플록사신(Gemifloxacin), 그레파플록사신(Grepafloxacin), 로메플록사신(Lomefloxacin), 밀록사신(Miloxacin), 목시플록사신(Moxifloxacin), 나디플록사신(Nadifloxacin), 날리딕스산(Nalidixic Acid), 노르플록사신(Norfloxacin), 오플록사신(Ofloxacin), 옥소린산(Oxolinic Acid), 파주플록산(Pazufloxacin), 페플록산(Pefloxacin), 피페미딘산(Pipemidic Acid), 피로미딘산(Piromidic Acid), 로속사신(Rosoxacin), 루플록사신(Rufloxacih), 시타플록사신(Sitafloxacin), 스파르플록사신(Sparfloxacin), 토수플록사신(Tosufloxacin), 트로바플록사신(Trovafloxacin)
설폰아미드(Sulfonamide)
아세틸 설파메톡시피라진, 클로라민-B(Chloramine-B), 클로라민-T, 디클로라민 T, N 2 -포르밀설프이소미딘(N 2 -Formylsulfisomidine), N 4 -β-D-글루코실설프아닐아미드(N 4 -β-D-Glucosylsulfanilamide), 마페니드(Mafenide), 노프릴설파미드(Noprylsulfamide), 프탈릴설프아세트아미드(Phthalylsulfacetamide), 프탈릴설파티아졸(Phthalylsulfathiazole), 살라조설파디미딘(Salazosulfadimidine), 석시닐설파티아졸(Succinylsulfathiazole), 설파벤즈아미드(Sulfabenzamide), 설프아세트아미드(Sulfacetamide), 설파클로르피리다진(Sulfachlorpyridazine), 설파크리소이딘(Sulfachrysoidine), 설파시틴(Sulfacytine), 설파디아진(Sulfadiazine), 설파디크라미드(Sulfadicramide), 설파디메톡신(Sulfadimethoxine), 설파독신(Sulfadoxine), 설파에티돌(Sulfaethidole), 설파구아니딘(Sulfaguanidine), 설파구아놀(Sulfaguanole), 설파렌(Sulfalene), 설파록스산(Sulfaloxic Acid), 설파메라진(Sulfamerazine), 설파메터(Sulfameter), 설파메타진(Sulfamethazine), 설파메티졸(Sulfamethizole), 설파메토미딘(Sulfamethomidine), 설파메톡사졸(Sulfamethoxazole), 설파메톡시피리다진 (Sulfamethoxypyridazine), 설파메트롤(Sulfametrole), 설프아미도크리소이딘(Sulfamidochrysoidine), 설파목솔(Sulfamoxole), 설파닐아미드(Sulfanilamide), 4-설파닐아미도살리실산(Sulfanilamidosalicylic Acid), N 4-설파닐릴설파닐아미드(Sulfanilylsulfanilamide), 설파닐릴우레아(Sulfanilylurea), N-설파닐릴-3,4-실릴아미드(N-SulfaniIyl-3,4-xylamide), 설파페린(Sulfaperin), 설파페나졸(Sulfaphenazole), 설파프록실린(Sulfaproxyline), 설파피라진(Sulfapyrazine), 설파피리딘, 설파소미졸(Sulfasomizole), 설파시마진(Sulfasymazine), 설파티아졸(Sulfathiazole), 설파티오우레아(ulfathiourea), 설피소미딘(Sulfisomidine), 설피속사졸(Sulfisoxazole)
설폰
아세다프손(Acedapsone), 아세디아설폰(Acediasulfone), 아세토설폰 나트륨(Acetosulfone Sodium), 다프손(Dapsone), 디아티모설폰(Diathymosulfone), 글루코설폰 나트륨(Glucosulfone Sodium), 솔라설폰(Solasulfone), 석시설폰(Succisulfone), 설파닐산(Sulfanilic Acid), p-설파닐벤질아민(Sulfanilylbenzylamine), 설폭손 나트륨(Sulfoxone Sodium), 티아졸설폰(Thiazolsulfone)
기타
클로폭톨(Clofoctol), 헥세딘(Hexedine), 메텐아민(Methenamine), 메트로니다졸(Metronidazole), 니트록솔린(Nitroxoline), 펙시가난(Pexiganan), 타우롤리딘(Taurolidine), 키브르놀(Xibornol)
항균(나균저지)
아세다프손, 아세토설폰 나트륨, 큐오파지민(Qofazimine), 다프손, 디아티모설, 글루코설폰 나트륨, 히드로카르프산(Hydnocarpic Acid), 솔라설폰, 석시설폰, 설폭손 나트륨
항균(항결핵)
p-아미노살리신산(p-Aminosalicylic Acid), p-아미노살리신산 하이드라지드, 벤조일파스(Benzoylpas), 5-브로모살리실하이드록사민산, 카프레오마이신(Capreomycin), 클로파지민(Clofazimine), 사이아세타시드(Cyacetacide), 사이클로세린(Cycloserine), 디하이드로스트렙토마이신(Dihydrostreptomycin), 엔비오마이신(Enviomycin), 에탐부톨(Ethambutol), 에티오나미드(Ethionamide), 푸로나지드(Furonazide), 글리코니아지드(Glyconiazide), 이소니아지드(Isoniazid), 모르파지나미드(Morphazinamide), 오피니아지드(Opiniazide), 페닐 아미노살리실레이트, 프로티오나미드, 피라지나미드(Pyrazinamide), 리파부틴(Rifabutin), 리팔라질(Rifalazil), 리팜핀(Rifampin), 리파펜틴(Rifapentine), 살리나지드(Salinazid), 스트렙토마이신(Streptomycin), 스트렙토니코지드(Streptonicozid), 설포니아지드(Sulfoniazide), 티아센타존(Thiacetazone), 티오카르리드(Tiocarlide), 튜버락티노마이신, 튜버르시딘(Tubercidin), 비오마이신(Viomycin), 디메타잔(Dimethazan), 펜카민(Fencamine), 인달핀(Indalpine), 인델록사진 하이드로클로라이드(Indeloxazine Hydrochloride), 네포팜(Nefopam), 노미펜신(Nomifensine), 옥시트립탄(Oxitriptan) 참조 4873 옥시페르틴(Oxypertine), 파록세틴(Paroxetine), 세르트랄린(Sertraline), 티아제심(Thiazesim), 트라조돈(Trazodone)
하이드라지드/하이드라진
이프로클로지드(Iproclozide), 이프로니아지드(Iproniazid), 이소카르복사지드(Isocarboxazid), 니알라미드(Nialamide), 옥타목신(Octamoxin), 페넬진(Phenelzine)
페닐옥사졸리디논
베플록사톤(Befloxatone), 톨록사톤(Toloxatone)
피롤리돈
코티닌(Cotinine)
테트라사이딕(Tetracydic)
마프로틸린(Maprotiline), 메트랄린돌(Metralindole), 미안세린(Mianserin), 미르타자핀(Mirtazapine)
트리사이클릭(Tricyclic)
아디나졸람(Adinazolam), 아미넵핀(Amineptine), 아미트립틸린(Amitriptyline), 아미트립틸린옥시드(Amitriptylinoxide), 아목사핀(Amoxapine), 부트립틸린(Butriptyline), 클로미프라민(Clomipramine), 데메시프틸린(Demexiptiline), 데시프라민(Desipramine), 디벤제핀(Dibenzepin), 디메타시인(Dimetaciine), 도티에핀(Dothiepin), 도세핀(Doxepin), 플루아시진(Fluacizine), 이미프라민(Imipramine), 이미프라민 N-옥사이드, 이프린돌(Iprindole), 로페프라민(Lofepramine), 멜리트라센(Melitracen), 메타프라민(Metapramine), 노르트립틸린(Nortriptyline), 노시프틸린(Noxiptilin), 오피트파몰(Opipramol), 피조틸린(Pizotyline), 프로피제핀(Propizepine), 프로트립틸린(Protriptyline), 퀴누프라민(Quinupramine), 티아넵틴(Tianeptine), 트리미프라민(Trimipramine)line),
기타
아드라피닐(Adrafinil), 부프로피온(Bupropion), 부타세틴(Butacetin), 디옥사드롤(Dioxadrol), 돌록세틴(Duloxetine), 에토페니돈(Etoperidone), 페목세틴(Femoxetine), 펜텐타디올(Fenpentadiol), 플루옥세틴(Fluoxetine), 플루복사민(Fluvoxamine), 헤마토포르피린(Hematoporphyrin), 하이퍼리신(Hypericin), 레보파세토페란(Levophacetoperane), 메디폭사민(Medifoxamine), 밀나시프란(Milnacipran), 미나프린(Minaprine), 모클로베미드(Moclobemide), 네파조돈(Nefazodone), 옥사플로잔(Oxaflozane), 피베랄린(Piberaline), 프로린탄(Prolintane), 피리석시데아놀(Pyrisuccideanol), 레복세틴(Reboxetine), 리탄세린(Ritanserin), 록신돌(Roxindole), 루디듐 클로라이드(Rubidium Chloride), 설파이드(Sulphide), 탄도스피론(Tandospirone), 토잘리논(Thozalinone), 토페나신(Tofenacin), 트라닐사이프로민(Tranylcypromine), 트립토판(Tryptophan), 베닐아팍신(Venlafaxine), 빌록사진(Viloxazine), 지멜딘(Zimeldine)
항당뇨
바이구아니드
부포르민(Buformin), 메트포르민(Metformin), 펜포르민(Phenformin)
호르몬/유사체Analogs
아밀린(Amylin), 인슐린, 인슐린 아스타르트, 인슐린 글라르진, 인슐린 리스프로(Insulin Lispro), 프람린타이드(Pramlintide)
설포닐우레아 유도체
아세토헥사미드(Acetohexamide), 카르부타미드(Carbutamide), 클로르프로파미드(Chlorpropamide), 글리보뮤라이드(Glibomuride), 글리클라지드(Gliclazide), 글리메피라이드(Glimepiride), 글리피자이드(Glipizide), 글리퀴돈(Gliquidone), 글리속세피드(Glisoxepid), 글리부라이드(Glyburide), 글리부타이졸(Glybuthiazol(e)), 글리부졸(Glybuzole), 글리헥사미드(Glyhexamide), 글리미딘(Glymidine), 글리피나미드(Glypinamide), 펜부타미드(Phenbutamide), 톨라자미드(Tolazamide), 톨부타미드(Tolbutamide), 톨사이클아미드(Tolcyclamide)
티아졸리딘디온
피오글리타존(Pioglitazone), 로시글리타존(Rosiglitazone), 트로글리타존(Troglitazone)
기타
아카르보스(Acarbose), 칼슘 메속살레이트(Calcium Mesoxalate), 미글리톨(Miglitol), 나테글리나이드(Nateglinide), 레파글리나이드(Repaglinide), 보글리보스(Voglibose)
항에스트로겐
센트크로만(Centchroman), 델마디논 아세테이트(Delmadinone Acetate), 타목시펜(Tamoxifen), 토레미펜(Toremifene)
항진균(항생제)
폴리엔
암포테리신 B(Amphotericin B), 칸디시딘(Candicidin), 더모스타틴(Dermostatin), 필리핀(Filipin), 펀자이크로르닌(Fungichrornin), 하치마이신(Hachimycin), 하마이신(Hamycin), 루센소마이신(Lucensomycin), 클레파르트리신(Klepartricin), 나타마이신(Natamycin), 나스타틴(Nystatin), 페실로신(Pecilocin), 퍼르마이신(Perimycin)
기타
아자세린(Azaserine), 카스포펀진(Caspofungin), 그리세오펄빈(Griseofulvin), 오고마이신스(Ohgomycins), 피롤니트린(Pyrrolnitrin), 시카닌(Siccanin), 튜버르시딘(Tubercidin), 비리딘(Viridin)
항진균(합성)
알릴아민
부테나핀(Butenafine), 나프티핀(Naftifine), 터프비나핀(Terbinafine)
이미다졸
바이포나졸(Bifonazole), 부토코나졸(Butoconazole), 클로르단토인(Chlordantoin), 클로르미다졸(Chlormidazole), 클로코나졸(Cloconazole), 클로트리마졸(Clotrimazole), 에코타졸(Econazole), 에닐코나졸(Enilconazole), 펜티코나졸(Fenticonazole), 플루트리마졸(Flutrimazole), 이소코나졸(Isoconazole), 케토코나졸(Ketoconazole), 라노코나졸(Lanoconazole), 미코나졸(Miconazole), 메티코나졸(Neticonazole), 오모코나졸(Omoconazole), 옥시코나졸 니트레이트(Oxiconazole Nitrate), 세르타코나졸(Sertaconazole), 설코나졸(Sulconazole), 티오코나졸(Tioconazole)
티오카르바메이트
리라나프테이트(Liranaftate), 톨시클레이트(Tolciclate), 톨린데이트(Tolindate), 톨나프테이트(Tolnaftate), 트리아졸 플루코나졸(Triazoles Fluconazole), 이트라코나졸(Itraconazole), 포사코나졸(Posaconazole), 사페르코나졸(Saperconazole), 테르코나졸(Terconazole), 보르코나졸(Voriconazole)
기타
아크리소르신(Acrisorcin), 아모롤핀(Amorolfine), 바이페나민(Biphenamine), 브로모살리실클로라닐리드(Bromosalicylchloranilide), 부클로사미드(Buclosamide), 칼슘 프로피오네이트(Calcium Propionate), 클로르페네신(Chlorphenesin), 시클로피록스(Ciclopirox), 클록시퀸(Cloxyquin), 코파라피네이트(Coparaffinate), 디암타졸 디하이드로클로라이드(Diamthazole Dihydrochloride), 엑살라미드(Exalamide), 플루사이토신(Flucytosine), 헥세티딘(Hexetidine), 로플루카르반(Loflucarban), 니푸라텔(Nifuratel), 칼륨 요오드화물, 프로피온산, 피리티돈, 살리실아닐리드(Salicylanilide), 나트륨 프로피오네이트(Sodium Propionate), 설벤틴(Sulbentine), 테노니트로졸(Tenonitrozole), 트리아세틴, 운데사일렌산, 징크 프로피오네이트
항성선자극호르몬
다나졸(Danazol), 게스트리논(Gestrinone), 파르옥시프로피온(Paroxypropione)
항종양
알칼로이드
9-아미노캡토테신(9-Aminocamptothecin), 도세탁셀(Docetaxel), 엑틴아시딘(Ecteinascidin), 엑토포시드(Etoposide), 이리노테칸(Irinotecan), 파클리탁셀(Paclitaxel), 루비테칸(Rubitecan), 테니포시드(Teniposide), 토포테칸(Topotecan), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 빈데신(Vindesine)
알킬화제
알킬 설포네이트
부설판(Busulfan), 임프로설판(Improsulfan), 피포설판(Piposulfan)
아지리딘
카르보쿠온(Carboquone), 오레데파(Uredepa)
에틸렌이민 및 메틸멜라민
알트레타민(Altretamine), 트리에틸렌멜라민(Triethylenemelamine), 트리에틸렌포스포르아미드(Triethylenephosphoramide), 트리에틸렌티오포스포르아미드(Triethylenethiophosphoramide)
니트로젠 머스타드
클로람부실(Chlorambucil), 클로르나파진(Chlornaphazine), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 에스트라머스틴(Estramustine), 이포스파미드(Ifosfamide), 메클로르에타민(Mechlorethamine), 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드(Mechlorethamine Oxide Hydrochloride), 멜팔란(Melphalan), 노벰비친(Novembichin), 퍼르포스파미드(Perfosfamide), 페네스테린(Phenesterine), 프레드니머스틴(Prednimustine), 트리클론네틴(Trichlonnethine), 트로포스파미드(Trofosfamide), 우라실 머스타드(Uracil Mustard)
니트로소우레아
카르머스틴(Carmustine), 클로로조토신(Chlorozotocin), 포테머스티(Fotemustine), 로머스틴(Lomustine), 니머스틴(Nimustine), 라니머스틴(Ranimustine)
기타
다카르바진(Dacarbazine), 만노머스틴(Mannomustine), 미토브로니톨(Mitobronitol), 미토락톨(Mitolactol), 피포브로만(Pipobroman), 테모졸로미드(Temozolomide)
항생제 및 유사체
아클라시노마이신(Aclacinomycin), 안트라마이신(Anthramycin), 아자세린(Azaserine), 블레오마이신(Bleomycin), 칵티노마이신(Cactinomycin), 카루비신(Carubicin), 크로모마이신(Chromomycin), 닥티노마이신(Dactinomycin), 다우노루비신(Daunorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(Doxorubicin), 에피루비신(Epirubicin), 이다루비신(Idarubicin), 메노가릴(Menogaril), 미토마이신(Mitomycin), 마이코페놀산(Mycophenolic Acid), 노갈라마이신(Nogalamycin), 올리보마이신(Olivomycin), 페플로마이신(Peplomycin), 피르아루비신(Pirarubicin), 플리카마이신(Plicamycin), 프로피로마이신(Porfiromycin), 퓨로마이신(Puromycin), 스트렙토니그린(Streptonigrin), 스트렙토조신(Streptozocin), TNP-470, 튜버르시딘(Tubercidin), 발루비신(Valrubicin), 지노스타틴(Zinostatin), 조로비신(Zorobicin)
항대사산물
폴산(Folk Acid) 유사체/길항제
데노프테린(Denopterin), 에다트렉세이트(Edatrexate), 메토트렉세이트(Methotrexate), 놀라트렉세드(Nolatrexed), 페메트렉세드(Pemetrexed), 피리트렉심(Piritrexim), 프테로프테린(Pteropterin), 랄티트렉세드(Raltitrexed), 트리메트렉세이트(Trimetrexate)
퓨린 유사체
클라드리빈(Cladribine), 플루다라빈(Fludarabine), 6-머르캅토퓨린(6-Mercaptopurine), 티아미프린(Thiamiprine), 티오구아닌(Thioguanine), 티아조퓨린(Tiazofurin)
피리미딘 유사체
안시타빈(Ancitabine), 아자시티딘(Azacitidine), 6-아주리딘(6-Azauridine), 카페시타빈(Capecitabine), 카르모푸르(Carmofur), 사이타라빈(Cytarabine), 데시타빈(Decitabine), 독시플루오리딘(Doxifluridine), 에미테푸르(Emitefur), 에노시타빈(Enocitabine), 플록수리딘(Floxuridine), 플루오로우라실(Fluorouracil), 젬시타빈(Gemcitabine), 테가푸르(Tegafur)
효소
L-아스파라기나제(L-Asparaginase), 란피르나제(Ranpirnase)
면역조절제
브로피리민(Bropirimine), 인터페론-α, 인터페론-γ, 인터류킨-2, 렌티난(Lentinan), 프로파게르마늄, PSK®, 로퀴니멕스(Roquinimex), 시조피란(Sizofiran), 우베니멕스(Ubenimex)
면역톡신
데닐류킨 디프니톡스(Denileukin Diftitox)
모노클론 항체
알렘투주맙(Alemtuzumab), 에드레콜로마브(Edrecolomab), 젬투주맙 오조가미신(Gemtuzumab Ozogamicin), 이브리투모밥 티우세탄(Ibritumomab Tiuxetan), 리툭시맙(Rituximab), 토시투모맙 131I, 트라스투주맙(Trastuzumab)
백금 복합체
카프보피아틴(Carbopiatin), 시스타플라틴(Cisplatin), 로바플라틴(Lobaplatin), 미보플라틴(Miboplatin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin)
기타
암사크린(Amsacrine), 아르세닉 트리옥사이드(Arsenic Trioxide), 비산트렌(Bisantrene), 데포스파미드(Defosfamide), 데메콜린(Demecoline), 디아지쿠온(Diaziquone), 에플로르니틴(Eflornithine), 엘리프티늄 아세테이트(Elliptinium Acetate), 에토글루시드(Etoglucid), 펜레티니드(Fenretinide), 플라보프리돌(Flavopridol), 갈륨 니트레이트(Gallium Nitrate), 하이드록시우레아(Hydroxyurea), 이마티닙(Imatinib), 리아로졸(Liarozole), 로니다민(Lonidamine), 밀테포신(Miltefosine), 미토구아존(Mitoguazone), 미토산트론(Mitoxantrone), 모피다몰(Mopidamol), 닉트라크린(Nictracrine), 펜토스타틴(Pentostatin), 페나메트(Phenamet), 포도필린산 2-에틸하이-드라지드(Podophyllinic Acid 2-Ethylhy-drazide), 프로카르바진(Procarbazine), 라족산(Razoxane), 소부족산(Sobuzoxane), 스피로게르마늄(Spirogermanium), 테누아진산(Tenuazonic Acid), 티라파자민(Tirapazamine), 트리아지쿠온(Triaziquone), 우레탄
항종양(호르몬성)
안드로겐
칼루스테론(Calusterone), 드로모스타놀론(Dromostanolone), 에피니오스타놀(Epitiostanol), 메피티오스탄(Mepitiostane), 테스톨락톤(Testolactone)
항부신(Antiadrenal)
아미노글루테티미드(Aminoglutethimide), 미토탄(Mitotane), 트릴로스탄(Trilostane)
항안드로겐
비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드
항에스트로겐
드로록시펜(Droloxifenc), 아이독시펜(Idoxifene), 타목시펜(Tamoxifen), 토르미펜(Torcmifene)
항프로게스틴
오나프리스톤(Onapristone)
아로마타제 억제제
아미노글루타티미드(Aminoglutethimide), 아마스느로졸(Anastrozole), 엑세메스탄(Exemestane), 파드로졸(Fadrozole), 포르메스탄(Formestane), 레트로졸(Letrozole), 보로졸(Vorozole)
에스트로겐
디에틸스틸베스트롤(Diethylstilbestrol), 포스페스트롤(Fosfestrol), 헥세스트롤(Hexestrol), 폴리에스트라디올 포스페이트(Polyestradiol Phosphate)
LH-RH 유사체
부세렐린(Buserelin), 세트로렐릭스(Cetrorelix), 고세렐린(Goserelin), 류프롤리드(Leuprolide), 트립토렐린(Triptorelin)
프로게스테론
클로르마디온 아세테이트(Chlormadinone Acetate), 메드록시프로게스테론(Medroxyprogesterone), 메게스트롤 아세테이트(Megestrol Acetate), 멜렌게스트롤(Melengestrol)
레티노이드 및 유사체
알리트레티노인(Alitretinoin), 벡사로텐(Bexarotene), 모파로텐(Mofarotene)
소마토스사틴 유사체
란레오티드(Lanreotide)
항종양(감광제)
포르피머 나트륨(Porfimer Sodium), 테모포르핀(Temoporfin), 틴 에틸 에티오푸르프린(Tin Ethyl Etiopurpurin)
항종양(방사선원)
아메리슘(Americium), 인산 크롬(Chromic Phosphate), 방사성, 코발트, 금, 방사성, 콜로이달, 이브리투모맙 튜세탄(Ibritumomab Tiuxetan), 131I-에티오다이즈드 오일 아이오벤구안(131I-Ethiodized Oil Iobenguane), 라듐, 라돈, 사마륨 153Sm 렉시드로남, 요오드화물 나트륨(Sodium Iodide), 방사성, 인산 나트륨, 방사성, 염화 스트론튬, 방사성, 토시투모맙 131I(Tositumomab 131I)
항종양 부속물
항전이제
바티마스타트(Batimastat), 프리노마스타트(Prinomastat)
화학조절제
에니루라실(Eniluracil)
화학감작제
비르코다르(Biricodar), 발스포다르(Valspodar)
방사선보호
아미포스틴(Amifostine)
방사선감작제
브록수리딘(Broxuridine), 에탄디아졸(Etanidazole), RSR-13
요도보호
메스나(Mesna)
항호중구감소
과립구 콜로니-자극 인자(Granulocyte Colony-Stimulating Factor), 과립구-마크로파지 콜로니-자극 인자, 인터류킨-3
항갈색세포종(ANTEPHEOCHROMOCYTOMA)
메티로신(Metyrosine), 페녹시벤자민(Phenoxybenzamine), 펜톨아민(Phentolamine)
항폐포자충(ANTIPNEUMOCYSTIC)
아토바쿠온(Atovaquone), 에플로르니틴(Eflornithine), 펜타미딘(Pentamidine), 설파메톡사졸(Sulfamethoxazole)
항프로게스틴
오나프리스톤(Onapristone)
항전립선비대증
독사조신(Doxazosin), 두타스테리드(Dutasteride), 에프리스테리드(Epristeride), 피나스테리드(Finasteride), 게스토노론(Gestonorone) 카프로에이트(Caproate), 메파르트리신(Mepartricin), 오사테론(Osaterone), 옥센돌론(Oxendolone), 탐설로신(Tamsulosin), 테라조신(Terazosin)
항원충(크립토스포-르디움)
니타족사니드(Nitazoxanide)
항원충(리슈마니아)
에틸스티바민(Ethylstibamine), 하이드록시스틸바미딘(Hydroxystilbamidine), N--메틸글루카민(N-Methylglucamine), 펜타미딘(Pentamidine), 나트륨 스티보글루코네이트 참조 707 스틸바미딘, 우레아 스티바민(Urea Stibamine)
항원충(톡소-플라즈마)
피리메타민(Pyrimethamine)
항원충(트리코-모나스)
아세타르손(Acetarsone), 아미니트로졸(Aminitrozole), 아니소마이신(Anisomycin), 아자니다졸(Azanidazole), 푸라졸리돈(Furazolidone), 하치마이신(Hachimycin), 라우로구아딘(Lauroguadine), 메파르트리신(Mepartricin), 메트로니다졸(Metronidazole), 니푸라텔(Nifuratel), 니푸록심(Nifuroxime), 니모라졸(Nimorazole), 세크니다졸(Secnidazole), 은 피크레이트(Silver Picrate), 테노니트로졸(Tenonitrozole), 티니다졸(Tinidazole)
항원충(트리파노-소마)
벤즈니다졸(Benznidazole), 에플로미틴(Eflomithine), 멜라르소프롤(Melarsoprol), 니푸르티목스(Nifurtimox), 옥소펜아르신 하이드로클로라이드(Oxophenarsine Hydrochloride), 펜타미딘(Pentamidine), 프로파미딘(Propamidine), 퓨로마이신(Puromycjn), 퀴나피라민(Quinapyramine), 스틸바미딘(Stilbamidine), 수라민 나트륨(Suramin Sodium), 트리판 레드(Trypan Red), 트리파르사미드(Tryparsamidc)
항바이러스
모노클론 항체
팔리비주맙(Palivizumab)
펩티도모방체
암프레나비르(Amprenavir), 인디나비르(Indinavir), 로피나비르(Lopinavir), 넬피나비르(Nelfinavir), 리토나비르(Ritonavir), 사퀴나비르(Saquinavir)
폴리뉴클레오티드
암플리겐(Ampligen), 포미비르센(Fomivirsen)
퓨린/피리미디논
아바카비르(Abacavir), 아시클로비르(Acyclovir), 아데포비르(Adefovir), 시드포비르(Cidofovir), 사이타라빈(Cytarabine), 디다노신(Didanosine), 디데옥시아데노신(Dideoxyadenosine), 에독수딘(Edoxudine), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 팜시클로비르(Famciclovir), 플록슈리딘(Floxuridine), 간시클로비르(Ganciclovir), 아이도슈리딘(Idoxuridine), 이노신 프라노벡스(Inosine Pranobex), 라미부딘(Lamivudine), MADU, 펜시클로비르(Penciclovir), 소리부딘(Sorivudine), 스타부딘(Stavudine), 테노포비르(Tenofovir), 트리플루리딘(Trifluridine), 발라시클로비르(Valacyclovir), 발간시클로비르(Valganciclovir), 비다라빈(Vidarabine), 잘시타빈(Zalcitabine), 지도부딘(Zidovudine)
시알산 유사체
오셀타미비르(Oseltamivir), 자나미비르(Zanamivir)
기타
아세만난(Acemannan), 아세틸류신 모노에탄올아민(Monoethanolamine), 아만타딘(Amantadine), 아미디노마이신(Amidinomycin), 아테비르딘(Atevirdine), 카프라비린(Capravirine), 델라비르딘(Delavirdine), n--도코사놀(n-Docosanol), 에파비렌즈(Efavirenz), 포스카메트 나트륨(Foscamet Sodium), 인터페론-
Figure 112020016660342-pat00496
, 인터페론-
Figure 112020016660342-pat00497
, 인터페론-y, 케톡살(Kethoxal), 라이소자임, 메티사존(Methisazone), 모르옥시딘(Moroxydine), 네비라핀(Nevirapine), 펜타피이시드(Pentafiiside), 플레코나릴(Pleconaril), 포도필로톡신(Podophyllotoxin), 리바비린(Ribavirin), 리만타딘(Rimantadine), 스탈리마이신(Stallimycin), 스타톨론(Statolon), 트레마캄라(Tremacamra), 트로만타딘(Tromantadine)
아로마타제 억제제
아미노글루테티미드(Aminoglutethimide), 아나스트로졸(Anastrozole), 엑세메스탄(Exemestane), 파드로졸(Fadrozole), 포르메스탄(Formestane), 레트로졸(Letrozole), 보로졸(Vorozole)
진단 보조기(MRI 조영제)
페루모사이드(Ferumoxide), 페루목실(Ferumoxsil), 가도베네이트 디메글루민(Gadobenate Dimeglumine), 가도부트롤(Gadobutrol), 가도디아미드(Gadodiamide), 가도펜테틱산(Gadopentetic Acid), 가도테리돌(Gadoteridol), 가도베르세타미드(Gadoversetamide), 가도세틱산(Gadoxetic Acid), 만가포디피르(Mangafodipir), MS-325, 페르플루브론(Perflubron)
진단 보조기(방사성 영상화제)
Tc를 갖는 아르시투모맙 복합체(Arcitumomab Complex with Tc), 부테드론산 복합체(Butedronic Acid Complex), 카프로맙 펜데티드(Capromab Pendetide), Tc를 갖는 데프레오티드 복합체(Depreotide Complex with Tc), Tc를 갖는 디소페닌 복합체(Disofenin Complex with Tc), Tc를 갖는 엑사메타짐 복합체(Exametazime Complex with Tc), 플루데옥시글루코스 F18(Fludeoxyglucose F18), o-아이오도히푸레이트 나트륨 131 I (o-Iodohippurate Sodium 131 I), 이소페타민 123 I(Iofetamine 123 I)
글루코코르티코이드
21-아세톡시프레그네놀론(21-Acetoxypregnenolone), 알클로메타손(Alclometasone), 알게스톤(Algestone), 암시노나이드(Amcinonide), 벨클로메타손(Beclomethasone), 베타메타손(Betamethasone), 부데소니드(Budesonide), 클로로프레드네손(Chloroprednisone), 시클레소니드(Ciclesonide), 클리오베타솔(Clobetasol), 클리오베타손(Clobetasone), 클로코르톨론(Clocortolone), 클로프레드놀(Cloprednol), 코르티코스테론(Corticosterone), 코르티손(Cortisone), 코르티바졸(Cortivazol), 데프라자코트(Deflazacort), 프레드니솔론 나트륨 인산염(Prednisolone Sodium Phosphate), 프레드니손(Prednisone), 프레드니발(Prednival), 플레드닐리덴(Prednylidene), 리멕솔론(Rimexolone), 틱소코르톨(Tixocortol), 트리암시놀론(Triamcinolone), 트리암시놀론 아세토니드(Triamcinolone Acetonide), 트리암시놀론 베네토니드(Triamcinolone Benetonide), 트리암시놀론 헥사세토니드(Triamcinolone Hexacetonide)
성장 호르몬 길항제/억제제
옥트레티드(Octreotide), 페그비소만트(Pegvisomant), 소마토스사틴(Somatostatin)
성장 호르몬 방출 인자
세르모레린(Sermorelin)
성장 촉진제
소마토트로핀(Somatotropin)
역전사효소 억제제
아바카비르(Abacavir), 아테비르딘(Atevirdine), 카프라비린(Capravirine), 델라비르딘(Delavirdine), 디다노신(Didanosine), 디데옥시아데노신(Dideoxyadenosine), 에파비렌즈(Efavirenz), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 포스카르네이트 나트륨(Foscarnet Sodium), 라미부딘(Lamivudine), 네비라핀(Nevirapine), 스타부딘(Stavudine), 수라민 나트륨(Suramin Sodium), 테노포비르(Tenofovir), 잘시타빈(Zalcitabine), 지도부딘(Zidovudine)
토포아이소머라제 I 억제제
9-아미노캡토테신(9-Aminocamptothecin), 이리노테칸(Irinotecan), 토포테칸(Topotecan)
토포아이소머라제 II 억제제
다우노루비신(Daunorubicin), 독소루비신(Doxorubicin), 에톱시드(Etoposide), 소부족산(Sobuzoxane), 테니포시드(Teniposide)
C. 올리고머의 특성
상기 기술한 바와 같이, 본 발명은 올리고머에 바람직한 특성(예를 들면, 증가된 안티센스 활성)을 부여하는 다양한 변형을 포함하는 올리고머에 관한 것이다. 특정의 구현예에서, 상기 올리고머는 서브유니트간 결합에 의해 연결된 모르폴리노 고리 구조의 서열을 포함하는 골격을 포함하며, 상기 소단위간 결합은 인접한 모르폴리노 고리 구조의 5'-말단에 하나의 모르폴리노 고리 구조의 3'-말단을 연결하며, 여기서 각각의 모르폴리노 고리 구조는 염기쌍 모이어티(moiety)에 결합되며, 따라서 상기 올리고머는 표적 핵산에 서열 특이적 방식으로 결합할 수 있다. 모르폴리노 고리 구조는 다음 식(i)을 가질 수 있다:
Figure 112020016660342-pat00498
여기서 B는, 각각의 경우에, 독립적으로 염기쌍 모이어티이다.
각각의 모르폴리노 고리 구조는 염기쌍 모이어티의 서열을 형성하기 위하여 염기쌍 부분(Pi)을 지지하며, 이것은 전형적으로 세포에서 또는 치료되는 대상체에서 선택된 안티센스 표적에 하이브리드 형성하도록 설계된다. 염기쌍 모이어티는 천연 DNA 또는 RNA (A, G, C, T 또는 U) 또는 유사체, 예를 들어 하이포잔틴(뉴클레오사이드 인도신의 염기 화합물) 또는 5-메틸 시토신에서 발견된 퓨린 또는 피리미딘일 수 있다. 올리고머에 개량된 결합 친화성을 부여하는 유사체 염기가 또한 사용될 수 있다. 이와 관련하여 예시적인 유사체는 C5-프로피닐-변형 피리미딘, 9-(아미노에톡시)페녹사진(G-클램프) 등을 포함한다.
염기쌍 모이어티의 추가적 예는, 이들로 제한되지 않지만, 아실 보호기에 의해 보호되는 각각의 아미노기를 갖는 우라실, 티민, 아데닌, 시토신, 및 구아닌, 2-플루오로우라실, 2-플루오로시토신, 5-브로모우라실, 5-아이오도부라실, 2,6-디아미노퓨린, 아자시토신, 피리미딘 유사체, 예를 들면 슈도이소시토신 및 슈도우라실 및 다른 변형된 뉴클레오염기, 예를 들면 8-치환된 퓨린, 잔틴, 또는 하이포잔틴(후자의 두 개는 자연 분해 생성물)을 포함한다. Chiu and Rana, RNA, 2003, 9, 1034-1048, Limbach et al. Nucleic Acids Research, 1994, 22, 2183-2196 및 Revankar and Rao, Comprehensive Natural Products Chemistry, vol. 7, 313에 기술된 변형된 뉴클레오염기도 또한 고려된다.
염기쌍 모이어티의 추가적 예는, 이들로 제한되지 않지만, 하나 이상의 벤젠 고리가 추가된 확장된-크기의 뉴클레오염기를 포함한다. Glen Research catalog (www.glenresearch.com)에 기술하였다; Krueger AT et al, Acc. Chem. Res., 2007, 40, 141-150; Kool, ET, Acc. Chem. Res., 2002, 35, 936-943; Benner S.A., et al., Nat. Rev. Genet., 2005, 6, 553-543; Romesberg, F.E., et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 2003, 7, 723-733; Hirao, I., Curr. Opin. Chem. Biol., 2006, 10, 622-627에 기술된 뉴클레오염기의 대체물이 본 명세서에 기술된 올리고머의 합성에 유용한 것으로 고려된다. 이들 확장된-크기의 뉴클레오염기의 몇가지 예는 하기에 나타낸다.
Figure 112020016660342-pat00499
상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 일양태에 따라 올리고머는 하나 이상의 X2-X8 기를 포함하도록 변형될 수 있다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 X3-X8기를 포함하고 X2기는 포함하지 않는다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 X2, X4, X5, X6, X7, 또는 X8기를 포함하고 X3를 포함하지 않는다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 X2, X3, X5, X6, X7, 또는 X8기를 포함하고 X4기를 포함하지 않는다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 X2, X3, X4, X6, X7, 또는 X8기를 포함하고 X5기를 포함하지 않는다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 X2, X3, X4, X5, X7, 또는 X8기를 포함하고 X6기를 포함하지 않는다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 X2, X3, X4, X5, X6, 또는 X8기를 포함하고 X7기를 포함하지 않는다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 X2-X7기를 포함하고 X8기를 포함하지 않는다. 일부의 구현예에서, X는
Figure 112020016660342-pat00500
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, R13은 아세틸이고 X는
Figure 112020016660342-pat00501
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, X는
Figure 112020016660342-pat00502
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, R13은 아세틸이고 X는
Figure 112020016660342-pat00503
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, X는
Figure 112020016660342-pat00504
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, R13은 아세틸이고 X는
Figure 112020016660342-pat00505
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, X는
Figure 112020016660342-pat00506
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, R13은 아세틸이고 X는
Figure 112020016660342-pat00507
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, X는
Figure 112020016660342-pat00508
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, R13은 아세틸이고 X는
Figure 112020016660342-pat00509
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, X는
Figure 112020016660342-pat00510
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, R13은 아세틸이고 X는
Figure 112020016660342-pat00511
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, X는
Figure 112020016660342-pat00512
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, R13은 아세틸이고 X는
Figure 112020016660342-pat00513
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, X는
Figure 112020016660342-pat00514
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, R13은 아세틸이고 X는
Figure 112020016660342-pat00515
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, X는
Figure 112020016660342-pat00516
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, R13은 아세틸이고 X는
Figure 112020016660342-pat00517
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, X는
Figure 112020016660342-pat00518
가 아닌 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, R13은 아세틸이고 X는
Figure 112020016660342-pat00519
가 아닌 화학식 I의 화합물이다.
일부의 구현예에서, 각각의 X기는 상술한 바와 같이 독립적으로 선택되고, 단 3' 말단에 인접한 포스포러스에 연결된 X기가
Figure 112020016660342-pat00520
,
Figure 112020016660342-pat00521
,
Figure 112020016660342-pat00522
,
Figure 112020016660342-pat00523
,
Figure 112020016660342-pat00524
,
Figure 112020016660342-pat00525
,
Figure 112020016660342-pat00526
,
Figure 112020016660342-pat00527
, 또는
Figure 112020016660342-pat00528
인 경우, 적어도 하나의 다른 X기는 X1이 아닌 화학식 I의 화합물이다.
일부의 구현예에서, 각각의 X기는 상술한 바와 같이 독립적으로 선택되고, 단 3' 말단에 인접한 포스포러스에 연결된 X기가
Figure 112020016660342-pat00529
,
Figure 112020016660342-pat00530
,
Figure 112020016660342-pat00531
,
Figure 112020016660342-pat00532
,
Figure 112020016660342-pat00533
,
Figure 112020016660342-pat00534
,
Figure 112020016660342-pat00535
,
Figure 112020016660342-pat00536
, 또는
Figure 112020016660342-pat00537
인 경우, 적어도 2개의 다른 X기는 X1이 아닌 화학식 I의 화합물이다.
일부의 구현예에서, 각각의 X기는 상술한 바와 같이 독립적으로 선택되고, 단 3` 말단에 인접한 포스포러스에 연결된 X기가
Figure 112020016660342-pat00538
,
Figure 112020016660342-pat00539
,
Figure 112020016660342-pat00540
,
Figure 112020016660342-pat00541
,
Figure 112020016660342-pat00542
,
Figure 112020016660342-pat00543
,
Figure 112020016660342-pat00544
,
Figure 112020016660342-pat00545
, 또는
Figure 112020016660342-pat00546
인 경우, 적어도 3개의 다른 X기는 X1이 아닌 화학식 I의 화합물이다.
일부의 구현예에서, 각각의 X기는 상술한 바와 같이 독립적으로 선택되고, 단 3' 말단에 인접한 포스포러스에 연결된 X기가
Figure 112020016660342-pat00547
,
Figure 112020016660342-pat00548
,
Figure 112020016660342-pat00549
,
Figure 112020016660342-pat00550
,
Figure 112020016660342-pat00551
,
Figure 112020016660342-pat00552
,
Figure 112020016660342-pat00553
,
Figure 112020016660342-pat00554
, 또는
Figure 112020016660342-pat00555
인 경우, 모든 다른 X기는 X1이 아닌 화학식 I의 화합물이다.
일부의 구현예에서, 각각의 X기는 상술한 바와 같이 독립적으로 선택되고, 단 X1이 N(CH3)2이고, X3가
Figure 112020016660342-pat00556
또는
Figure 112020016660342-pat00557
인 경우, X7이 피페리디닐이 아닌 화학식 I의 화합물이다.
일부의 구현예에서, 각각의 X기는 상술한 바와 같이 독립적으로 선택되고, 단 X1이 N(CH3)2이고, X7이 피페리디닐인 경우, X3가
Figure 112020016660342-pat00558
또는
Figure 112020016660342-pat00559
가 아닌 화학식 I의 화합물이다.
일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 매 2-5개의 X1기당 하나의 X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 매 10개의 X1기당 3-5개의 X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 100% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 95-100% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 90-95% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 85-90% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 80-85% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 75-80% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 70-75% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 65-70% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 60-65% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 55-60% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 50-55% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 45-50% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 40-45% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 35-40% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 30-35% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 25-30% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 20-25% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 15-20% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 10-15% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 5-10% X2-X8기를 포함한다. 일부의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 5% 미만의 X2-X8기를 포함한다.
일부의 구현예에서, X1기 및 X2-X8기는 골격을 따라 산재된 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, X1기 및 X2-X8기는 골격을 따라 정확히 교차하는 패턴을 갖는 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, X1기 및 X2-X8기는 골격을 따라 정확히 교차하는 패턴을 갖지 않는 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, X1기의 블록 및 X2-X8기의 블록을 갖는 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 측면이 X2-X8기의 블록인 X1기의 중심 블록을 갖는 화학식 I의 화합물이다. 일부의 구현예에서, 측면이 X1기의 블록인 X2-X8기의 중심 블록을 갖는 화학식 I의 화합물이다.
적어도 하나의 X가 X2-X8로부터 선택된 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 n이 30-35의 정수인 또 다른 구현예이다. 적어도 하나의 X가 X2-X8로부터 선택된 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가적인 구현예에서, n은 25-29의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X2-X8로부터 선택되는 전술한 구현예의 추가적인 구현예에서, n은 20-24의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X2-X8로부터 선택된 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가적인 구현예에서, n은 15-19의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X2-X8로부터 선택된 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가적인 구현예에서, n은 10-14의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X2-X8로부터 선택된 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가적인 구현예에서, n은 5-9의 정수이다. 적어도 하나의 X가 X2-X8로부터 선택된 화학식 (I)의 전술한 구현예의 추가적인 구현예에서, n은 1-4의 정수이다.
n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 하나의 X가 X2-X8인 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 2개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 3개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 4개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 5개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 6개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 7개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 8개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 9개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 10개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 11개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 12개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 13개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 14개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 15개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 16개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 17개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 18개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 19개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 30-35의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 20개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다.
n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 하나의 X가 X2-X8인 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 2개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 3개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 4개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 5개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 6개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 7개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 8개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 9개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 10개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 11개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 12개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 13개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 14개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 15개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 16개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 17개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 18개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 19개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 20개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다.
n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 하나의 X가 X2-X8인 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 2개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 3개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 4개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 5개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 6개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 7개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 8개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 9개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 10개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 11개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 12개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 13개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 14개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 15개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 16개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 17개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 25-30의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 18개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 19개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 20개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다.
n이 15-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 하나의 X가 X2-X8인 또 다른 구현예이다. n이 15-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 2개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 15-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 3개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 15-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 4개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 15-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 5개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 15-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 6개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 15-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 7개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 15-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 8개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 15-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 9개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20-25의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 10개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 15-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 11개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 15-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 12개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 15-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 13개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 15-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 14개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 15-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 15개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 16-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 16개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 17-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 17개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 18-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 18개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 19-20의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 19개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 20인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 20개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다.
n이 10-15의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 하나의 X가 X2-X8인 또 다른 구현예이다. n이 10-15의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 2개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 10-15의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 3개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 10-15의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 4개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 10-15의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 5개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 10-15의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 6개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 10-15의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 7개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 10-15의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 8개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 10-15의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 9개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 10-15의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 10개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 11-15의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 11개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 12-15의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 12개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 13-15의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 13개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 14-15의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 14개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 15인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 15개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다.
n이 5-10의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 하나의 X가 X2-X8인 또 다른 구현예이다. n이 5-10의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 2개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 5-10의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 3개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 5-10의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 4개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 5-10의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 5개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 6-10의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 6개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 7-10의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 7개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 8-10의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 8의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 9-10의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 9개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 10인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 10의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다.
n이 1-5의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 하나의 X가 X2-X8인 또 다른 구현예이다. n이 2-5의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 2개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 3-5의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 3개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 4-5의 정수인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 4개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다. n이 5인 화학식 (I)의 전술한 구현예의 어느 하나는 5개의 X가 독립적으로 X2-X8로부터 선택되는 또 다른 구현예이다.
안티센스 적용에 대한 일부의 구현예에서, 올리고머와 핵산 표적서열 사이에 형성된 이형이중가닥이 세포의 뉴클레아제의 활동 및 생체내 발생할 수 있는 분해의 다른 방식을 견뎌내기에 충분히 안정할 수 있는 한, 올리고머는 핵산 표적 서열에 100% 상보성이 있을 수 있거나 또는 미스매치(mismatch)를 포함하여 예를 들면 변종을 제공할 수 있다. 미스매치는, 존재한다면, 중심에서보다도 하이브리드 이중가닥의 말단 지역에 덜 불안정화한다. 허용된 미스매치의 수는 이중가닥 안정화의 원리를 잘 이해하면 올리고머의 길이, 이중가닥 중에 G:C 염기쌍의 퍼센트, 및 이중가닥 중에 미스매치의 위치에 의존할 것이다. 이러한 안티센스 올리고머는 핵산 표적서열에 필연적으로 100% 상보성은 아님에도 불구하고, 이는 핵산 표적, 예를들면 암호화된 단백질의 발현의 생물학적 활성이 모듈화되도록 표적서열에 안정하고 특이적으로 결합하는데 효과적이다.
올리고머 및 표적서열 사이에 형성된 이중가닥의 안정성은 결합 Tm의 기능 및 세포의 효소적 절단에 대한 이중가닥의 민감성이다. 상보성-서열 RNA에 대하여 안티센스 화합물의 Tm은 Hames et al., Nucleic Acid Hybridization, IRL Press, 1985, pp.107-108에 기술되거나 또는 Miyada C.G. and Wallace R.B., 1987, Oligonucleotide hybridization techniques, Methods Enzymol. Vol. 154 pp. 94-107에 기술된 일반적인 방법으로 측정할 수 있다.
일부의 구현예에서, 각 안티센스 올리고머는 상보성-서열 RNA에 대하여 체온 이상의 결합 Tm 또는 다른 구현예에서 50℃보다 큰 결합 Tm을 가진다. 다른 구현예에서, Tm은 60-80℃ 범위 또는 그 이상이다. 잘 알려진 원리에 따라 이중가닥 중에 C:G 염기쌍의 비율이 증가 및/또는 이형이중가닥의 길이(염기쌍 중)에 의해 상보성-염기 RNA 하이브리드에 대하여 올리고머 화합물의 Tm은 증가할 수 있다. 동시에, 세포 흡수의 최적화를 위하여, 올리고머의 크기를 제한하는 것이 유리할 수 있다. 이런 이유로 20개 염기 또는 그 미만의 길이에서 높은 Tm(50℃ 이상)을 보이는 화합물은 높은 Tm 값에 20개 이상의 염기를 요구하는 것이 일반적으로 바람직하다. 일부 적용에 있어서, 보다 긴 올리고머, 예를 들면 20개 염기이상의 긴 올리고머는 특정의 잇점을 가질 수 있다. 예를 들면, 특정의 구현예에서, 보다 긴 올리고머는 엑손 스키핀(exon skippin) 또는 스플라이스(splice) 모듈화에 사용하기 위한 특별한 유용성을 찾을 수 있다.
표적 서열 염기는 일반적인 DNA 염기 및 그의 유사체, 예를 들면 표적-서열 RNA 염기에 왓슨-크릭(Watson-Crick) 염기쌍일 수 있는 우라실 및 이노신일 수 있다.
또한, 표적 뉴클레어타이드가 우라실 잔기일때 올리고머는 아데닌대신 구아닌 염기를 삽입할 수 있다. 이는 표적 서열이 상이한 바이러스 종에 걸쳐 변화하는 경우에 유용하며 또한 임의의 소정의 뉴클레오타이드 잔기에서 변화는 시토신 또는 우라실이다. 변동성(variability)의 지점에서 표적화 올리고머 중에 구아닌을 사용함으로써, 우라실의 염기쌍인 구아닌(C/U:G 염기쌍으로 명명됨)의 잘 알려진 능력을 활용할 수 있다. 이들 위치에 구아닌을 삽입함으로써, 단일 올리고머는 광범위한 RNA 표적 변동성을 효과적으로 표적화할 수 있다.
상기 화합물 (예를 들면, 올리고머, 서브유니트간 결합, 말단기)는 다른 이성질체 형태, 예를 들면 구조 이성질체 (예를 들면, 토토머)로 존재할 수 있다. 입체 이성체에 대해서는, 상기 화합물은 키랄중심을 가질 수 있으며 또한 라세미체, 거울상이성체 풍부 혼합물, 개개의 거울상 이성체, 혼합물 또는 부분입체 이성질체 또는 개개 부분입체 이성질체로서 발생할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 형태는 그의 혼합물을 포함하여 본 발명에 포함된다. 상기 화합물은 또한 아트로프 이성체를 생기게 할 수 있는 축 키랄성(axial chirality)을 가질 수 있다. 더욱이, 상기 화합물의 결정형태의 일부는 본 발명의 범위에 포함되는 다형체로서 존재할 수 있다. 그 외에, 상기 화합물의 일부는 물 또는 다른 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 유사하게 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에 기술되는 올리고머는 단백질의 생산 또는 바이러스의 복제를 억제하는 방법에서 사용될 수 있다. 따라서 일구현예에서 이러한 단백질을 코드화하는 핵산은 본 명세서에 기술된 바와 같은 올리고머에 노출된다. 전술한 것의 추가의 구현예에서, 안티센스 올리고머는 본 명세서에 기술된 바와 같은 5' 또는 3' 변형 말단기 또는 이의 조합을 포함하며, 염기쌍 모이어티 B는 단백질의 생산을 억제하는데 효과적인 위치에서 핵산의 일부를 하이브리드 형성하는데 효과적인 서열을 형성한다. 일구현예에서, 상기 위치는 본 명세서에 기술된 바와 같은 mRNA의 ATG 시작 코돈 영역, 프리-mRNA의 스플라이스 부분, 또는 바이러스 표적 서열이다.
일구현예에서, 상기 올리고머는 약 50℃ 이상의 표적서열에 결합하는 것에 대하여 Tm을 가지며, 또한 포유동물 세포 또는 박테리아 세포에 의해 흡수된다. 또 다른 구현예에서, 상기 올리고머는 수송 모이어티, 예를 들면 본 명세서에 기술된 바와 같은 아르기닌 풍부 펩타이드에 접합되어 이러한 흡수를 촉진할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 말단 변형은 수송 모이어티로서 작용하여 포유동물 및/또는 박테리아 세포에 의한 흡수를 촉진할 수 있다.
모르폴리노 올리고머의 제조 및 특성은 이하에 더욱 상세하게 기술되며 또한 미국특허 제5,185,444호 및 국제출원공보 WO/2009/064471호에 기술되며, 이들 각각은 전부 본 명세서에서 참고로 인용된다.
D. 올리고머의 제형 및 투여
본 발명은 또한 기술된 올리고머의 제형 및 전달을 위해 제공된다. 따라서 일구현예에서 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같은 올리고머 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
표적핵산에 안티센스 올리고머의 효과적인 전달은 치료에 있어 중요한 요소이다. 안티센스 올리고머 전달의 경로는 경구 및 비경구 경로, 예를 들면 정맥내, 피하, 복강내, 및 근육내를 포함하는 다양한 전신경로는 물론 흡입, 경피 및 국소 전달을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적절한 경로는 치료 중인 대상체의 증상에 적절한 것으로 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들면, 피부의 바이러스성 감염의 치료에서 안티센스 올리고머의 적절한 전달 경로는 국소 전달인 반면, 바이러스성 호흡기 감염의 치료를 위한 안티센스 올리고머의 전달은 흡입이다. 올리고머는 또한 바이러스성 감염 부위에 또는 혈류에 직접 전달할 수 있다.
상기 안티센스 올리고머는 생리학적으로 및/또는 약제학적으로 허용가능한 임의의 편리한 부형제로 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 당해 분야에서 통상의 기술자들에 의해 사용되는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체의 임의의 것을 포함할 수 있다. 그의 예는 식염수, 인산염 완충 식염수(PBS), 물, 수성 에탄올, 에멀젼, 예를 들어 오일/물 에멀젼 또는 트리글리세라이드 에멀젼, 정제 및 캡슐제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적절한 생리학적으로 허용가능한 담체의 선택은 선택된 투여 양상에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물 (예를 들면, 올리고머)는 일반적으로 자유 산 또는 자유 염기로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 산 또는 염기 부가염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 자유 아미노 화합물의 산부가염은 당해 분야에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있으며 또한 유기 및 무기 산으로부터 형성될 수 있다. 적절한 유기산은 말산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산, 및 벤젠설폰산을 포함한다. 적절한 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 염기 부가염은 카르복실레이트 음이온과 함께 형성하는 이들 염을 포함하며 또한 알칼리 및 알칼리 토금속 (예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 망간, 바륨 및 칼슘)으로부터 선택된 것들과 같은 유기 및 무기 양이온은 물론 암모늄 이온 및 그의 치환된 유도체 (예를 들면 디벤질 암모늄, 벤질 암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄 등)으로부터 선택된 것들과 같은 유기 및 무기 양이온과 함께 형성된 염을 포함한다. 따라서, 화학식(I)의 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 임의의 및 모든 허용가능한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
그 외에, 전구약물은 또한 본 발명의 문맥 내에 포함된다. 전구약물은 이러한 전구약물이 환자에게 투여되는 경우 생체내에서 화학식(I)의 화합물을 방출하는 임의의 공유결합 캐리어이다. 전구약물은 일반적으로 변형이 일상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 절단되어 모체 화합물을 생성하는 방식으로 작용기를 변형시켜 제조된다. 전구약물은 예를들면 투여되었을 때 절단되어 하이드록시, 아민 또는 설프히드릴 기를 형성하는 임의의 기에 하이드록시, 아민 또는 설프히드릴기가 결합되는 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서 전구약물의 대표적인 예는 화학식(I)의 화합물의 알코올 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다 (그러나 이들로 제한되지 않는다). 또한, 카르복실산(-COOH)의 경우에, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등과 같은 에스테르가 사용될 수 있다.
일부 경우에는, 리포좀이 세포내에 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 흡수를 촉진하기 위하여 사용할 수 있다 (예를 들면, Williams, S.A., Leukemia 10(12):1980-1989, 1996; Lappalainen et al., Antiviral Res. 23:119, 1994; Uhlmann et al., 안티센스 올리고뉴클레오타이드: 새로운 치료원리, Chemical Reviews, Volume 90, No. 4, pages 544-584, 1990; Gregoriadis, G., Chapter 14, Liposomes, Drug Carriers in Biology and Medicine, pp. 287-341, Academic Press, 1979 참조). 하이드로겔은 또한 예를 들면 국제출원공보 WO 93/01286호에 기술된 바와 같이 안티센스 올리고머 투여를 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 올리고뉴클레오타이드는 미세구 또는 미세입자로 투여될 수 있다. (예를 들면, Wu, G.Y. and Wu, C.H., J. Biol. Chem. 262:4429-4432, 1987 참조). 대안적으로, 안티센스 올리고머와 함께 복합된 가스 충진 미세기포의 사용은 미국특허 제6,245,747호에 기술된 바와 같이 표적조직에 대한 전달을 증가시킬 수 있다. 서방성 조성물이 또한 사용될 수 있다. 이들은 필름 또는 마이크로 캡슐과 같은 성형품 형태의 반투과성 고분자 매트릭스를 포함할 수 있다.
일구현예에서, 안티센스 억제는 특이적 바이러스의 복제를 억제하는데 효과적인 안티센스 약제로, 바이러스 감염된 세포를 접촉시킴으로써 바이러스에 의해 숙주 동물의 감염을 치료하는데 효과적이다. 안티센스 약제는 적절한 약제학적 담체 중에 소정의 바이러스로 감염된 포유동물 대상체, 예를 들면 인간 또는 가축에게 투여된다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 숙주 중의 RNA 바이러스의 성장을 억제하는 것으로 고려된다. RNA 바이러스는 수적으로 감소되거나 또는 숙주의 정상 성장 또는 발전에 거의 또는 전혀 해로운 효과없이 제거할 수 있다.
본 방법의 일양태에서, 대상체는 인간 대상체, 예를 들면 국소 또는 전신 바이러스성 감염증을 갖는 것으로 진단된 환자이다. 환자의 증상은 또한 예를 들면 (1) 면역이 저하되고; (2) 화상 희생자이고; (3) 유치 카테터를 가지며; 또는 (4) 수술을 하려고 하거나 수술을 최근에 행한 환자의 경우에, 본 발명의 안티센스 올리고머의 예방적 투여에 영향을 줄 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 올리고머는 약제학적으로 허용가능한 담체중에 함유된 포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고머이며 또한 경구적으로 전달된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 올리고머는 약제학적으로 허용가능한 올리고머 중에 함유된 포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고머이며 또한 정맥내에 (i.v.) 전달된다.
본 방법의 또 다른 적용에 있어서, 대상체는 가축동물, 예를 들면 닭, 칠면조, 돼지, 암소 또는 염소 등이며, 또한 치료는 예방적 또는 치료적이다. 본 발명은 또한 상술한 유형의 항바이러스성 안티센스 화합물의 치료량 이하의 량으로 보충된 식용 곡물을 함유하는 가축 및 가금 식용 조성물을 포함한다. 또한 항바이러스제의 치료량 이하의 수준으로 보충된 식용 곡물을 가축 및 가금에게 공급하는 방법에 있어서, 상기 식용 곡물이 상술한 바와 같이 항바이러스성 올리고뉴클레오타이드의 치료량 이하의 량으로 보충되는 개선이 고려된다.
일구현예에서, 안티센스 화합물은 적어도 200-400 nM 안티센스 올리고머의 피크 혈중농도를 초래하는데 효과적인 량 및 방법으로 투여된다. 전형적으로, 안티센스 올리고머의 하나 이상의 투여량은 일반적으로 일정한 간격으로 약 1 내지 2 주 동안 투여된다. 경구투여를 위해 바람직한 용량은 70kg당 약 1-1000 mg 올리고머이다. 일부 경우에, 올리고머/환자 1000mg 이상의 투여량이 필요할 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 바람직한 투여량은 70kg 당 올리고머 약 0.5 mg 내지 1000 mg이다. 안티센스 올리고머는 일정한 간격으로 짧은 기간 동안, 예를 들면 2주 또는 그 이하 동안 매일 투여한다. 그러나, 일부 경우에 올리고머는 보다 긴 시간 동안 간헐적으로 투여된다. 투여는 항생물질의 투여 또는 다른 치료학적 치료에 이어서 또는 이와 동시에 행할 수 있다. 상기 치료 계획은 면역 분석, 다른 생화학 시험 및 치료중인 대상체의 생리학적 시험을 기본으로 하여, 지시된 바와 같이 조절할 수 있다 (투여량, 빈도, 경로 등).
본 발명의 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 사용하는 유효한 생체내 치료 계획은 기간, 투여량, 빈도 및 투여 경로는 물론 치료중인 대상체의 증상에 따라 변할 수 있다 (즉, 국소 또는 전신 감염에 대한 반응에서 투여에 비해 예방적 투여). 따라서 최적의 치료 결과를 달성하기 위하여, 이러한 생체내 치료법은 흔히 치료중인 바이러스성 감염의 특수한 유형에 적합한 시험에 의해 모니터링하고 또한 투여량 또는 치료 계획에서 상응하는 조절을 필요로 할 것이다. 치료는 전혈구계수(CBC), 핵산 검출방법, 면역진단시험, 바이러스 배양, 또는 이형이중가닥의 검출과 같은 질환 및/또는 감염의 일반적 징조에 의해 모니터링 할 수 있다.
하나 이상의 유형의 RNA 바이러스의 성장을 억제하거나 없애는 본 발명의 생체내 투여된 항바이러스성 안티센스 올리고머의 효과는 안티센스 올리고머의 투여 전에, 도중에 및 이후에 대상체로부터 취한 생물학적 시료 (조직, 혈액, 요소 등)으로부터 결정할 수 있다. 이러한 시료의 분석은 (1) 당해분야의 기술자들에게 알려진 절차, 예를 들면 전기영동 겔 이동성 분석을 사용하여, 표적 및 비표적 서열로 헤테로듀플렉스 형성의 존재 또는 부존재를 모니터링하고; (2) ELISA 또는 웨스턴 블로팅과 같은 표준 기술로 측정시 바이러스성 단백질 생산량을 모니터링하거나; 또는 (3) 예를 들면 Spearman-Karber의 방법에 의한 바이러스 역가에 대한 영향을 측정하는 것을 포함한다. (예를 들면, Pari, G.S. et al., Antimicrob. Agents and Chemotherapy 39(5):1157-1161, 1995; Anderson, K.P. et al., Antimicrob. Agents and Chemotherapy 40(9):2004-2011, 1996, Cottral, G.E. (ed) in: Manual of Standard Methods for Veterinary Microbiology, pp. 60-93, 1978 참조).
일부의 구현예에서, 올리고머는 포유동물 세포에 활성적으로 흡수된다. 추가의 구현예에서, 올리고머는 흡수를 촉진하기 위해 본 명세서에 기술된 수송 모이어티(예를 들면, 수송 펩타이드)에 접합할 수 있다.
E. 접합체의 제조
모르폴리노 서브유니트, 변형 서브유니트간 결합 및 이를 포함하는 올리고머는 구현예 및 미국특허 제5,185,444호 및 제7,943,762호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있으며, 이들 특허는 여기서 전부 참고로 인용된다. 모르폴리노 서브유니트는 다음과 같은 일반 반응도식 I에 따라 제조할 수 있다.
반응도식 1. 모르폴리노 서브유니트의 제조
Figure 112020016660342-pat00560
B가 염기쌍 모이어티를 나타내고, PG가 보호기를 나타내는 반응도식 1을 참조하면, 모르폴리노 서브유니트는 도시된 바와 같은 상응하는 리비뉴클레오시드(1)로부터 제조할 수 있다. 모르폴리노 서브유니트 (2)는 적절한 보호기 전구체, 예를 들면 염화트리틸과의 반응에 의해 선택적으로 보호될 수 있다. 3' 보호기는 일반적으로 이하에 상세하게 기술된 바와 같이 고체 상태 올리고머 합성중에 제거된다. 염기쌍 부분은 고체상 올리고머 합성을 위해 적절히 보호될 수 있다. 적절한 보호기는 아데닐 및 시토신의 경우 벤조일을 포함하고 구아닌의 경우 페닐아세틸을 포함하고, 하이포잔틴(I)의 경우 피발로일옥시메틸을 포함한다. 피발로일옥시메틸기는 하이포잔틴 헤테로사이클릭 염기의 N1 위치상에 도입될 수 있다. 비보호된 하이포잔틴 서브유니트가 사용될 수 있지만, 활성화 반응의 수율은 염기가 보호될 때 훨씬 우수하다. 다른 적절한 보호기는 여기서 전부 참고로 인용되는 계류중인 미국특허출원 제12/271,040호에 기술되어 있다.
3을 활성화 인 화합물 4와 반응시키면 원하는 결합 모이어티(5)을 갖는 모르폴리노 서브유니트를 생기게 한다. 구조식 4의 화합물은 당업자에게 알려진 임의 수의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 이러한 화합물은 상응하는 아민과 옥시염화인의 반응에 의해 제조할 수 있다. 이와 관련하여, 아민 출발 물질은 당해분야에 알려진 임의의 방법, 예를 들면 실시예 및 미국특허 제7,943, 762호에 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
구조식 5의 화합물은 소분자간 결합을 포함하는 올리고머의 제조를 위한 고체상 자동화 올리고머 합성에서 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 간단히, 구조식 5의 화합물은 고체 지지체에 링커를 함유하도록 5' 말단에서 변형될 수 있다. 예를 들면, 화합물 5는 L11 및/또는 R15를 포함하는 링커에 의해 고체 지지체에 결합될 수 있다. 예시적인 방법은 도 1 및 2에서 입증된다. 일단 지지되면, 5의 보호기 (예, 트리틸)는 제거되고 또한 자유 아민은 구조식 5의 두번째 화합물의 활성화 인 모이어티와 반응된다. 이러한 서열은 원하는 길이의 올리고머가 얻어질 때까지 반복한다. 말단 5' 끝에서 보호기는 5'-변형이 바람직한 경우에 제거되거나 떨어질 수 있다. 올리고는 임의 수의 방법을 사용하여, 예를 들면 도 3에 도시된 것처럼 DDT 처리후에, 암모니움 하이드로옥사이드 처리에 의해 고체 지지체로부터 제거될 수 있다.
변형 모르폴리노 서브유니트 및 모르폴리노 올리고머의 제조는 실시예에서 더욱 상세하게 기술된다. 임의 수의 변형 결합을 포함하는 모르폴리노 올리고머는 본 명세서에 기술된 방법, 당해 분야에 알려지고 및/또는 본 명세서에 참고로 기술된 방법들을 사용하여 제조할 수 있다. 또한 전술한 바와 같이 제조된 모르폴리노 올리고머의 글로벌 변형은 실시예에 기술되어 있다 (예를 들면, PCT 공개 WO2008036127호 참조).
용어 "보호기"는 화합물의 일부 또는 전부의 반응 모이어티를 차단하고 또한 보호기가 제거될때까지 이러한 모이어티가 화학 반응에 참여하는 것을 방지하는 화학적 모이어티, 예를 들면 T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. John Wiley & Sons (1999)에 기록되고 기술된 이들 모이어티를 나타낸다. 이는 다른 보호기가 사용되는 경우, 각각의 (다른)보호기는 다른 방법에 의해 제거하는 것이 유리할 수 있다. 전적으로 상이한 반응조건 하에 절단된 보호기는 이러한 보호기의 상이한 제거를 가능하게 한다. 예를 들면, 보호기는 산, 염기 또는 수소화분해에 의해 제거할 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈, 및 tert-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산에 불안정하고 수소화분해로 제거할 수 있는 Cbz기 및 염기에 불안정한 Fmoc기로 보호된 아미노기의 존재하에 카복시 및 하이드록시 반응 모이어티를 보호하기 위해 사용할 수 있다. 카르복실산 모이어티는 제한없이 메틸 또는 에틸과 같은 염기에 불안정한 기로 차단할수 있고 하이드록시 반응 모이어티는 tert-부틸 카르바메이트와 같은 산에 불안정한 기 또는 산 및 염기 모두에 안정하나 가수분해적으로 제거가능한 카르바메이트로 차단된 아민의 존재하에 아세틸과 같은 염기에 불안정한 기로 차단할 수 있다.
카르복실산 및 하이드록시 반응 모이어티도 역시 벤질기와 같은 가수분해적으로 제거가능한 보호기로 차단할 수 있는 반면에, 아민기는 Fmoc와 같은 염기에 불안정한 기로 차단할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 합성에 특별히 유용한 아민 보호기는 트리플루오로아세트아미드이다. 카르복실산 반응 모이어티는 2,4-디메톡시벤질과 같은 산화적으로 제거가능한 보호기로 차단할 수 있는 반면에, 같이 존재하는 아미노기는 플루오라이드에 불안정한 실릴 카르바메이트로 차단할 수 있다.
알릴 블록기는 산- 및 염기-보호기의 존재하에 유용한데 그 이유는 전자는 안정하고 나중에 금속 또는 파이(pi-)산 촉매에 의해 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들면, 알릴-차단된 카르복실산은 산에 불안정한 t-부틸 카르바메이트 또는 염기에 불안정한 아세테이트 아민 보호기의 존재하에 팔라듐(0)-촉매화 반응으로 탈보호될 수 있다. 보호기의 다른 형태는 화합물 또는 중간체가 붙을 수 있는 수지이다. 잔기가 긴만큼 수지에 붙으면 기능기는 차단되고 반응할 수 없다. 수지로부터 일단 방출되면, 기능기는 반응이 가능하다.
전형적인 블록/보호기는 당해분야에 잘 알려져 있으나 비제한적으로 다음의 모이어티를 포함한다:
Figure 112020016660342-pat00561
F. 올리고머의 안티센스 활성
RNAi
RNA 인터퍼런스(interference)(RNAi)는 유전자 발현을 모듈화하는 방법이다. RNAi는 자연적으로 발생하는 과정이다. 또한, RNAi는 외인성 RNA 서열의 전달에 의해 유도될 수 있다.
자연적으로 발생하는 RNAi는 RNase III 효소(예를 들면, 다이서(Dicer))에 의한 이중가닥 RNA 서열(dsRNA)의 인식에 의해 초기화한 후, 작은 인터퍼링 RNAs(siRNAs)로 불리는 ~20 뉴클레오타이드의 짧은 조각으로 dsRNA을 절단한다. 다이서는 ATPase/RNA 헬리카제, DUF283(Domain of unknown function) 자리, 마이크로 RNA(miRNA) 및 siRNA의 두개의 염기 3` 돌출부을 결합할 수 있는 PAZ (Piwi, Argonaut and Zwille) 자리, 두 개의 촉매 RNase III 자리(RIIIa 및 RIIIb), 및 C-말단 이중가닥 RNA-결합자리(dsRBD)를 갖는 RNase III 효소이다. 절단후에, 각 siRNA 분자는 두개의 단일-가닥 RNA서열(ssRNA)으로 풀려있다. 하나의 가닥, 패신져(passenger)는 분해된다. 다른 가닥, 가이드(guide)는 RNA-유도 사일런싱 복합체(RISC)에 삽입된다. RISC는 다량의 아고너트(Ago) 패밀리의 단백질를 포함하는 리보뉴클레오단백질 복합체이다. 아고너트 단백질은 엔도뉴클레아제(endonuclease) 활성을 가진다. RNAi는 가이드 가닥 염기가 상보성의 RNA 서열(예를 들면, mRNA 또는 mRNA 전구체)에 결합할때 발생한다. 가이드 서열의 결합은 아고너트에 의한 가이드 서열 및 상보성 서열 절단을 유도한다.
또한, RNAi는 내인성 RNA서열, 예를 들면 siRNA 서열, miRNA 서열, 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 도입에 의해 초기화할 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드(AONs)는 표적 프리-mRNA 또는 mRNA 서열에 상보성이 있는 단일-가닥 올리고뉴클레어타이드이다. 상보성 서열과 일단 접촉하면, AON은 왓슨-크릭 염기쌍 결합에 의해 상보성 서열에 결합할 것이다. 특정의 경우에, 외인성 AON은 세포로 들어간다. AON은 상보성의 RNA 서열(예를 들면, 프리-mRNA 또는 mRNA)과 결합하고 안티센스 분자의 결합은 상보성 RNA 서열의 절단(예를 들면, RNase-H에 의해) 을 유도한다.
대안적으로, AONs는 그들의 결합이 상보성 RNA 가닥의 절단을 유도하지 않지만 대신에 프리-mRNA의 처리공정(예를 들면, 슬라이싱, 캡핑, 폴리아데닐화)을 방해하거나 mRNA 서열의 번역(예를 들면, 입체 구조적으로 하나 이상의 효소의 결합을 방해하는 것에 의해)을 변화하거나 또는 방지하도록 설계될 수 있다. 예를 들면, 모르폴리노로서 AON을 발생하는 것은 상보성 가닥의 RNase-H 매개성 절단을 지지하지 않는 AON을 야기한다. 대신에, 표적 프리-mRNA 서열에 모르폴리노 AON의 결합은 (a) 프리-mRNA(예를 들면, 스플라이스 받게 자리 또는 스플라이스 주게 자리를 차단함으로써)를 스플라이스하기 위한 스플라이스좀의 기능을 방해하고, (b) mRNA 전구체의 캡핑을 방해하고, 또는 (c) (CPSF, CstF, 또는 CFI를 위한 결합자리를 차단함으로써) 프리-mRNA의 폴리아데닐화를 방해할 수 있는 안정한 복합체를 야기한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기술된 바와 같이 올리고머에 단백질을 코드화하는 핵산을 노출시키는 단계를 포함하는 표적 핵산서열의 발현을 억제 또는 바꾸는 방법을 제공한다. 따라서 일구현예에서 표적 핵산서열은 본 명세서에 기술된 바와 같이 안티센스 올리고머에 노출되거나 또는 다른 구현예에서 본 명세서에 기술된 바와 같이 10% 내지 50% 연결을 변형하며, 여기서 염기쌍 모이어티 Pi는 표적 핵산 서열의 발현을 억제 또는 바꾸는데 효과적인 위치에서 표적 핵산 서열의 일부에 하이브리드 형성하는데 효과적인 서열을 형성한다. 올리고머는 예를 들면 mRNA의 ATG 시작 코돈 영역, 프리-mRNA의 스플라이스 부위, 또는 이하에 기술된 바와 같은 바이러스 표적 서열을 표적화할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 적어도 하나의 말단변형을 포함하는 안티센스 올리고머에 표적 핵산 서열을 노출시키는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 펩타이드 수송체 모이어티를 포함하는 안티센스 올리고머에 표적 핵산 서열을 노출시키는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 염기쌍 모이어티를 지지하는 서브유니트간 결합에 의해 연결된 모르폴리노 서브유니트의 서열을 갖는 올리고머의 안티센스 활성을 증가시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 적어도 하나의 변형된 말단기, X가 X1과 동일하지 않은 적어도 하나의 서브유니트간 결합 또는 그들의 조합을 포함하기 위한 본 명세서에 기술된 바와 같은 올리고머를 변형하는 것을 포함한다.
일부의 구현예에서, 안티센스 활성의 증가는 하기 (i) 또는 (ii)에 의해 입증될 수 있다:
(i) 상응하는 비변형 올리고머에 의해 제공되는 것에 대해서 표적핵산 서열의 발현의 감소, 또는
(ii) 상응하는 비변형 올리고머에 의해 제공되는 것에 대해서, 표적 핵산 서열의 발현의 증가. 이들 효과의 측정에 적합한 분석은 이하에 더욱 기술된다. 일구현예에서, 변형은 세포 자유 번역 분석에서 이러한 활성, 세포 배양에서 스플라이스 수정 번역 분석, 또는 본 명세서에 기술된 바와 같은 작용 동물 모델 시스템의 스플라이스 수정 증가를 제공한다. 일구현예에서, 활성은 적어도 2개, 적어도 5개 또는 적어도 10개의 요소에 의해 증가된다
항미생물(예를 들면, 항바이러스 및 항 박테리아) 적용, 유전자 발현을 변화하는 것에 의한 치료, 암치료 및 염증, 심혈관, 및 대사장애의 치료를 포함하는 본 발명의 올리고머의 다양한 예시적인 적용이 이하에 기술된다. 이러한 기술내용은 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것을 의미하지 않고, 본 명세서에 기술된 변형된 서브유니트간 연결을 포함하는 올리고머를 사용하여 설명될 수 있는 광범위한 질병 및 장애 증상을 예시하는 역할을 한다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드는 항미생물(예를 들면, 항바이러스 및 항박테리아) 약물로써 사용되었다. 일부의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 항바이러스 약물로써 사용된다. 일부의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 바이러스로 코드화된 단백질의 발현을 억제하는데 사용된다. 일부의 구현예에서, 바이러스로 코드화된 단백질의 발현을 억제함으로써 바이러스 감염을 치료한다. 일부의 구현예에서, 올리고머는 단일-가닥, 양의 방향 게놈을 갖는 감염성 RNA 바이러스의 복제, 포유동물 숙주세포의 억제 방법에서 사용할 수 있다. 상기 방법은 바이러스의 표적 핵산 서열에 상보성을 가지는 적어도 12개의 서브유니트의 표적 서열을 갖는 감염된 숙주세포에, 본 명세서에 기술된 올리고머의 바이러스-억제성 양을 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물은 바이러스에 감염된 또는 바이러스에 감염위험이 있는 포유동물 대상체에 투여할 수 있다. 일부의 구현예에서, 표적 서열은 폴리머라제, 할레카제 및 프로테아제와 같은 비구조 단백질을 포함하는 폴리단백질을 코드화한다. 일부의 구현예에서, 표적 자리는 다양한 바이러스 분리주 사이의 표적을 포함한다. 다른 선호된 자리는 IRES(internal ribosome entry site), 트랜스 활성화 단백질 결합 자리, 및 복제 시작 자리를 포함한다.
일부의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 항박테리아 약물로서 사용된다. 일부의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 박테리아 독성 요인(예를 들면, 독성 또는 숙주 면역 반응을 억제하는 단백질)의 발현을 억제한다. 일부의 구현예에서, 박테리아 독성 요인의 발현을 억제함으로써 박테리아 감염을 치료한다.
일부의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 유전자 발현을 바꿈으로써 질병 또는 장애(예를 들면, 암, 염증, 대사, 신경, 심혈관)을 치료하는데 사용된다. 일부의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 원하지 않거나 또는 과량의 유전자 발현으로 특징되는 질병 또는 장애를 치료하는데 사용된다. 예를 들면, 원하지 않는 신생혈관생성으로 특징되는 장애는 VEGF 또는 신생혈관생성과 관련된 임의의 다른 유전자의 발현을 억제하기 위해 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 치료할 수 있다. 일부의 구현예에서, 돌연변이(예를 들면, 비기능화) 유전자 생성물로 특징되는 장애는 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물에 의해 치료된다. 예를 들면, 듀켄씨근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD)는 끝이 잘리고 비기능화 디스트로핀(dystrophin)을 유도하는 신체 돌연변이로 특징된다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 끝이 잘렸으나 기능화된 디스트로핀 단백질을 생성하는 돌연변이 디스트로핀 프리-mRNA의 스플라이싱으로 바뀌는데 사용된다.
일부의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 암을 치료하는데 사용된다. 일부의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 아포토시스를 억제하고, 세포접착을 억제하고, 신생혈관생성을 증진시키고, 세포증식을 증진시키고, 세포성장을 증진시키거나 또는 DNA 수선에 참여하는 유전자의 발현을 감소시키는데 사용된다. 예를 들면, 일부 암들은 안티-아포토틱 유전자의 과다 발현과 관련된다. 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 사용에 의해 이들 유전자들의 발현을 억제하는 것은 암세포의 아포토시스의 증가 또는 화학요법 약품에 증가된 민감성을 초래할 수 있다.
일부의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 염증성 장애를 치료하는데 사용된다. 일부의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 주화성(chemotaxis)에 관련된 시토킨 또는 세포표면 분자의 발현을 감소시키는데 사용된다. 예를 들면, 자가면역 장애는 원하지 않고 과량의 면역 세포 이동과 관련된다. 주화성과 관련된 시토킨 또는 세포표면 분자의 발현의 억제는 면역 세포 이동 및 염증을 감소시키는 결과를 가져올 수 있다.
일부의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 심혈관 장애를 치료하는데 사용한다. 일부의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 리포단백질의 발현을 억제하는데 사용되거나 또는 심혈관 보호 분자(예를 들면, HDL)의 수준을 감소시키는 단백질 또는 효소의 발현을 억제하는데 사용한다.
일부의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 대사 장애를 치료하는데 사용된다. 일부의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 인슐린 민감성 감소 또는 대사속도 감소를 유도하는 유전자 생성물의 발현을 억제하는데 사용된다.
일부의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 신경성 장애를 치료하는데 사용된다. 일부의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물는 신경 전이(예를 들면, 미엘린을 감소시키는 유전자 생성물)의 감소를 유도하는 유전자 생성의 발현을 억제하는데 사용된다.
일부의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물은 핵호르몬 수용체 상과(NHRSF)로부터 핵 호르몬 수용체(NHR)의 발현을 조절하기 위해 사용된다. 특수한 NHRs의 예들은 당질 코르티코이드 수용체(GR), 프로게스테론 수용체(PR) 및 안드로겐 수용체(AR)을 포함한다. 특정의 구현예에서, 본 명세서에서 기술된 안티 올리고뉴클레오타이드 및 약품은 수용체의 리간드-독립 또는 다른 선택된 형태의 증가된 발현 도는 그들의 비활성화 형태의 감소된 발현을 유도한다.
NHR 조절인자는 전사가 NHR에 의해 자극되거나 또는 억제되는 유전자의 발현생성물과 관련된 질병은 포함한 NHR-관련 질병을 치료하는데 유용할 수 있다. 트랜스활성화를 반대하는 화합물은 특히 당뇨병, 골다공증 및 녹내장과 같은 당질코르티코이드의 수준 증가와 관련된 대사 질병을 치료하는데 유용할 수 있다. 또한, 트랜스활성화를 반대하는 화합물은 핵 호르몬 수용체의 결핍과 관련된 대사성 질병을 치료하는데 유용할 수 있다.
변형
안티센스 올리코뉴클레오타이드의 기능은 AON의 서열 및 AON의 화학적 구조 모두에 의존한다. 다양한 변형은 왓슨-크릭 염기쌍 결합에 관여하지 않는 뉴클레어타이드의 모이어티에 첨가하거나 뉴클레오타이드의 일부를 대체함으로써 이루어질 수 있다. 화학적 구조의 변형은 친화성, 안정성, 용해성, 독성, 및 AON의 안정성에 영향을 줄 수 있다.
다른 변형은 상보성 서열에 대한 AON의 친화성을 증가시킬 수 있다. 또한, 그들은 비상보성 서열에 대한 친화도를 감소시킬 수 있다. 또한, 골격의 전하 또는 키랄성(chirality)의 변화는 친화성에 영향을 줄 수 있다.
변형은 뉴클레아제에 의해 원하지 않는 분해에 대한 저항을 증가시킬 수 있다. 또한, 변형은 RNase H에 대한 AON의 친화성을 증가시키거나 또는 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 모르폴리노 올리고뉴클레오타이드 및 펩타이드 핵산(PNA)는 RNase H를 활성화하지 못한다.
변형은 사구체에 의해 쉽게 여과되지 못하는 AON의 크기를 증가하도록 설계할 수 있다. 예를 들면, AON의 페길화(PEGylation)는 신장의 여과가 줄어들도록 AON의 크기를 증가시킨다. 변형은 혈액으로부터 쉽게 여과가 되지 않도록 생체내 플라즈마 단백질과 결합할 수 있는 AON의 능력을 증가시킬 수 있다.
또한, AON의 독성은 AON의 화학적 구조의 변형에 의해 영향을 받을 수 있다. 바람직한 경우, 독성은 특정의 변형(예를 들면, 항미생물로서 AON를 사용할 때)에 의해 증가될 수 있다. 대안적으로, 독성은 특정의 변형에 의해 감소될 수 있다. 포스포로디싸이오에이트 유사체는 다른 유사체와 비교하여 증가된 독성을 갖는다.
또한, AON의 화학적 구조의 변형은 특이적 조직, 기관, 또는 세포에 유도된 AON을 초래할 수 있다. AON은 표적 조직의 세포에 의해 발현되는 조직-특이적 단백질을 인식하도록 AON을 변형함으로써 특이적 조직으로 유도될 수 있다. 리간드의 접합은 특이적 세포에 AON을 표적화할 수 있다. 예를 들면, AON은 오직 특이적 세포(예를 들면, 간세포)에서 발견되는 특이적 수용체를 인식하고 이에 결합하는 리간드에 접합할 수 있다. AON/리간드 접합체는 수용체에 결합하고 수용체-매개성 엔도시토시스에 의해 세포를 접촉한다. AON에 콜레스테롤을 접합하면 간에 AON을 표적화할 수 있다. 또한, 세포/조직-특이적 흡수를 증진시키는 변형은 폴리머, 카르보하이트레이트- 또는 펩타이드-표지된 나노입자, 또는 세포-특이적 단백질을 인식할 수 있는 리포좀의 접합을 포함한다.
또한, 화학적 구조의 변형은 세포에 들어갈 수 있는 AON의 능력을 향상시킬 수 있다. 특정의 예에서, AON에 지질을 접합하면 세포의 흡수를 증가시킬 수 있다. 추가의 접합체는 단백질 형질도입 신호 및 핵위치신호를 포함할 수 있다.
추가적으로, AON은 카르고(cargo)를 운반하기 위해 변형될 수 있다. 치료 또는 예방의 약품은 AONs에 접합할 수 있다. 예를 들면,암 세포를 표적하는 AON는 잘 알려진 화학요법의 약품을 추가로 포함하거나 또는 박테리아 세포를 표적하는 AON은 항박테리아 약품에 접합할 수 있다. 표지는 또한 AON에 접합하여, 예를 들면, 적당한 표적화를 모니터링할 수 있거나 치료의 과정을 모니터링할 수 있다. AONs은 방사선표지, 대조 약품(예를 들면 가돌리늄), 또는 플루오로포어(fluorophore)에 접합할 수 있다.
AON의 화학적 구조의 변형은 또한 AON을 투여하는 방법에 영향을 줄 수 있다. 변형은 AON이 국소로 투여될 수 있는 경피용 또는 점막형 삽입을 증진시킬 수 있다(예를 들면, 코 스프레이, 귀약, 안약, 구강 스프레이). 상기에 기술한 바와 같이. 변형은 AON이 비경구적으로 투여될 수 있도록 신장의 여과에 대한 저항을 증가시킬 수 있다. 변형은 위의 산성 환경 및 장의 염기 환경에 의한 분해에 AON의 저항을 증가시킴으로써 구강으로 투여할 수 있는 AON을 초래할 수 있다.
특정의 예에서, 개개의 뉴클레오타이드에 대한 변형를 변화시켜 원하는 특징을 증가시키거나 또는 원하지 않는 특징을 감소시키는 결과를 가져올 수 있다.
실시예
I. 화학적 합성
별도의 언급이 없는 한, 모든 화학물질은 시그마-알드리치-후루카(Sigma-Aldrich-Fluka)로부터 입수하였다. 벤조일 아데노신(benzoyl adenosine), 벤조일 시티딘(benzoyl cytidine) 및 페닐아세틸 구아노신(phenylacetyl guanosine)은 영국 Carbosynth Limited로부터 입수하였다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 추가의 결합 변형을 포함하는 PMO, PMO+, PPMO 및 PMO의 합성은 당해 분야에 공지되고 계류중인 미국특허출원 제12/271,036호 및 제12/271,040호 및 PCT 국제공보 WO/2009/064471호에 기술된 방법들을 사용하여 수행하였으며, 이들 특허는 본 명세서에서 전부 참고로 인용된다.
3` 트리틸 변형을 갖는 PMO는 탈트리틸화 단계가 생략되는 것을 제외하고는 실질적으로 PCT 공개 공보 WO/2009/064471호에 기술된 바와 같이 합성하였다.
활성화된 서브유니트의 제조 절차 A
Figure 112020016660342-pat00562
디클로로메탄 중 6(1당량)의 교반 용액에 POCl3(1.1 당량)를 첨가한 후에 0℃에서 디이소프로필에틸아민(3당량)을 첨가하고 빙욕에서 냉각하였다. 15분 후에 빙욕을 제거하고 용액을 실온으로 1시간 동안 가온시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응용액을 디클로로메탄으로 희석하였고 10% 시트르산 수용액으로 3번 세척하였다. MgSO4로 건조한 후에, 유기층을 실리카겔을 통과시키고 진공에서 농축하였다. 수득된 포스포로아미도디클로라이드(4)는 추가적인 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
디클로로메탄중에 포스포로아미도디클로라이드(4)(1 당량), 2,6-루티딘(1당량)의 용액에 Mo(Tr)T(7)(0.5 당량)/디클로로메탄 용액을 첨가한 후에 N-메틸이미다졸(0.2 당량)을 첨가하였다. 반응물은 실온에서 하루동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 용액은 디클로로메탄으로 희석하였고, 10% 시트르산 수용액으로 3번 세척하였다. MgSO4로 건조한 후에, 유기층을 여과한 후에 농축하였다. 생성물(8)은 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산의 구배로 용출)로 정제한 후에 -20℃에서 보관하였다. 구조는 LCMS분석에 의해 확인하였다.
활성화된 서브유니트의 제조 절차 B
Figure 112020016660342-pat00563
디클로로메탄 중에 POCl3(1.1당량)의 용액에 2,6-루티딘(2당량)을 첨가한 후에, Mo(Tr)T(7)(1당량)/디클로로메탄 용액을 0℃에서 적가하였다. 1시간 후에, 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 10% 시트르산 수용액으로 3번 빠르게 세척하였다. MgSO4로 건조하고 용매를 증발시킨 후 원하는 포스포로디클로리데이트(9)를 수득하였다.
디클로로메탄 중에 포스포로디클로리데이트(1 당량)의 용액에 6(1 당량)을 첨가하고 디클로로메탄을 0℃에서 상기 용액에 적가하였다. 15분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 약 한시간 동안 가온시켰다. 반응이 완료된 후에, 헥산을 첨가하여 침전시킨 다음 여과시켜 흰색 고체로서 생성물(8)을 수득하였다. 생성물을 진공하에 건조시킨후 -20℃에서 보관하였다. 구조는 LCMS분석에 의해 확인하였다.
실시예 1:
((2S,6R)-6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 포스포로디클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00564
포스포러스 옥시클로라이드(2.12mL, 22.7mmol)의 차가운 (빙/수욕) DCM 용액(20ml)에 2,6-루티딘(4.82mL, 41.4mmol)을 적가한 후 Mo(Tr)T(2)(10.0g,20.7mmol)의 DCM 용액(20mL)을 15분 동안 적가하고(초기온도 0-10℃), 이어서 욕을 제거한 후에 20분 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응물을 시트르산 용액(40mL×3, 10% w/v aq)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 흰색 폼(foam)(9.79g)으로 농축한 후 다음 절차에 직접 사용하였다.
실시예 2:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)포스포로디클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00565
실시예 1로부터의 디클로로포스페이트(5.00g, 5.00mmol)의 차가운 (빙/수욕) DCM 용액(5 ml)에 피페리딘(0.61g, 4.76mmol)의 DCM 용액(5mL)을 적가한 후 욕을 제거하고 실온에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 컬럼에 직접 부하(load)시켰다. 크로마토그래피[SiO2 컬럼(40g), DCM/EtOH 용출물(구배 1:0 내지 1:1)]를 통하여 흰색 폼으로써 표제 화합물(2.5g)을 얻었다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C46H55N8O7P 862.4, 실측치 m/z = 863.6(M+1)
실시예 3:
1-(1-(클로로((6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메톡시)포스포릴)피페리딘-4-일)-1-메틸피롤리딘-1-이움 클로라이드
Figure 112020016660342-pat00566
표제 화합물은 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 흰색 고체로써 표제 화합물(0.6g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C49H60N8O7P 903.4, 실측치 m/z = 903.7 (M+).
실시예 4:
((2S,6R)-6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-메틸피페라진-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00567
포스포러스 옥시클로라이드(1.02 mL, 11.0 mmol)의 차가운 (빙/수욕) DCM 용액(10 mL)에 2,6-루티딘 (3.49 mL, 29.9 mmol)을 적가한 후, 메틸 피페라진(1.00 g, 10.0 mmol)의 DCM 용액 (10 mL)을 적가하고 1시간 동안 교반을 계속하였다. Mo(Tr)T (2) (4.82, 10.0 mmol) 및 NMI (79 μL, 1.0 mmol)의 DCM 용액(10mL)을 첨가하고 4시간 동안 교반한 후, 컬럼에 직접 부하하였다. 크로마토그래피[SiO2 컬럼(80g), 2% TEA를 함유하는 DCM/아세톤 용출물(구배 1:0 내지 0:1)]를 통하여 흰색 폼으로써 표제 화합물(0.8g)을 얻었다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C43H48N7O8P 834.4, 실측치 m/z = 835.5(M+1)
실시예 5:
((2S,6R)-6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 모르폴리노포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00568
DCM (410 mL) 중에 포스포러스 옥시클로라이드 (19.1 mL, 205 mmol)의 차가운 용액 (빙/수욕)에 2,6-루티딘 (54.2 mL, 465 mmol)를 적가한 후, 15분 동안 Mo(Tr)T (2) (90.0 g, 186 mmol)를 소량 첨가(초기온도 0-10 ℃)하고 교반하였다. 5분 후에, 모르폴린 (17.9 mL, 205 mmol)의 DCM 용액 (205 mL)을 15분 동안(초기온도 0-8 ℃) 적가하고 교반하였다. 15분 후에, 모르폴린 (0.500 mL)의 DCM 용액 (10 mL)을 추가로 첨가하였고 5분 동안 교반한 후, 시트르산 용액(300 mL x 3, 10 % w/v aq)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 점성오일로 농축하고 컬럼에 직접 부하하였다. 크로마토그래피[SiO2 컬럼(330g), 헥산/EtOAc 용출물(구배 1:0 내지 0:1)]를 통하여 흰색 폼으로써 표제 화합물(78.5g, 수율 65%)을 얻었다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C43H48N7O8P 821.3, 실측치 m/z = 844.4(M+Na)
실시예 6:
(9-((2R,6S)-6-(((클로로(모르폴리노)포스포릴)옥시)메틸)-4-트리틸모르폴린-2-일)-6-옥소-6,9-디하이드로-1H-퓨린-1-일)메틸 피발레이트
Figure 112020016660342-pat00569
표제 화합물은 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 흰색 폼으로써 표제 화합물(6.35 g, 수율 79%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C49H56N9O9P 945.4, 실측치 m/z = 1891.9 (2M+1).
실시예 7:
((2S,6R)-6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-에틸피페라진-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00570
표제 화합물은 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 흰색 폼으로써 표제 화합물(11.5 g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C45H53N8O7P 848.4, 실측치 m/z = 849.7 (M+1).
실시예 8:
((2S,6R)-6-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-에틸피페라진-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00571
표제 화합물은 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 흰색 폼으로써 표제 화합물(4.5 g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C52H56N11O6P 961.4, 실측치 m/z = 962.8 (M+1).
실시예 9:
((2S,6R)-6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-이소프로필피페라진-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00572
표제 화합물은 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 흰색 폼으로써 표제 화합물(3.5 g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C46H55N8O7P 862.4, 실측치 m/z = 863.7 (M+1).
실시예 10:
((2S,6R)-6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 메틸(2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)에틸)포스포르아미도클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00573
표제 화합물은 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 흰색 폼으로써 표제 화합물(1.0 g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C44H48F3N8O8P 904.3, 실측치 m/z = 903.7 (M-1).
실시예 11:
((2S,6R)-6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 메틸(2-(2,2,2-트리플로오로-N-메틸아세트아미도)에틸)포스포르아미도클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00574
표제 화합물은 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 흰색 폼으로써 표제 화합물(1.8 g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C45H50F3N8O8P 918.3, 실측치 m/z = 1836.6 (2M+).
실시예 12:
((2S,6R)-6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피페리딘-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00575
DCM (190 mL) 중에 포스포러스 옥시클로라이드(17.7 mL, 190 mmol)의 차가운 용액 (빙/수욕)에 2,6-루티딘 (101 mL, 864 mmol)을 적가한 후, 15분 동안 Mo(Tr)T (2) (83.5 g, 173 mmol)을 소량 첨가(초기온도 0-10 oC)하고 교반하였다. 30분 후에, 피페리딘 (48.9 g, ~190 mmol)을 15분 동안(초기온도 0-8 oC) 적가하고 교반하였다. 1시간 후에, DIPEA (50 mL)을 적가하고(초기온도 0-10 oC) 1시간 동안 교반하였다. 반응은 시트르산 용액(500 mL x 3, 10 % w/v aq), 건조하고(MgSO4)으로 세척하고, 여과하고 점성오일로 농축하고 컬럼에 직접 부하하였다. 크로마토그래피[SiO2 컬럼(330g), 헥산/EtOAc 용출물(구배 1:0 내지 0:1)]를 통하여 흰색 폼으로써 표제 화합물(91.3g, 수율 70%)을 얻었다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C43H48N7O8P 930.9, 실측치 m/z = 954.4 (M+Na).
실시예 13-37는 상기 기술한 절차 A를 통해 제조하였다.
실시예 13:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00576
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(1.09 g, 수율 23%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C51H58F3N8O8P 998.41, 실측치 m/z = 997.5 (M-1).
실시예 14:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-모르폴리노피페리딘-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00577
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(0.98 g, 수율 84%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C48H57N8O8P 904.40, 실측치 m/z = 903.5 (M-1).
실시예 15:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 비스(3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)프로필)포스포르아미도클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00578
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(7.52g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C49H54F6N9O9P 1057.37, 실측치 m/z = 1056.4 (M-1).
실시예 16:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 메틸(6,7,9,10,17,18,20,21-옥타하이드로디벤조[B,K][1,4,7,10,13,16]헥사옥사클로로옥타데신-2-일)포스포르아미도클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00579
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(0.30g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C50H56ClN4O11P 952.32, 실측치 m/z = 951 (M-1).
실시예 17:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 1,4,7,10-테트라옥사-13-아자사이클로펜타데칸-13-일포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00580
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(4.26g, 수율 25%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C49H60N7O11P 953.41, 실측치 m/z = 952.7 (M-1).
실시예 18:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 1,4,7,10,13-펜타옥사-16-아자사이클로옥타데칸-16-일포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00581
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(1.11g, 수율 18%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C51H64N7O12P 997.44, 실측치 m/z = 996.6 (M-1).
실시예 19:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-옥소피페리딘-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00582
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(1.03g, 수율 14%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C44H48N7O8P 833.33, 실측치 m/z = 832.4 (M-1).
실시예 20:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00583
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(4.87g, 수율 32%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C48H56N7O7P 873.40, 실측치 m/z = 872.7 (M-1).
실시예 21:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00584
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(1.59g, 수율 42%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C45H49F3N7O7P 887.34, 실측치 m/z = 886.6 (M-1).
실시예 22:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00585
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(2.27g, 수율 24%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C49H52N9O9P 941.36, 실측치 m/z = 940.7 (M-1).
실시예 23:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00586
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(6.08g, 수율 20%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C46H53N8O8P 876.37, 실측치 m/z = 875.9 (M-1).
실시예 24:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-아세틸피페라진-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00587
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(3.30g, 수율 20%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C45H51N8O8P 862.36, 실측치 m/z = 861.7 (M-1).
실시예 25:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-시아노피페리딘-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00588
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(0.84g, 수율 25%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C45H49N8O7P 844.35, 실측치 m/z = 843.6 (M-1).
실시예 26:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 헥스-5-인-1-일(메틸)포스포르아미도클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00589
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(0.53g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C36H40ClN4O5P 674.24, 실측치 m/z = 673 (M-1).
실시예 27:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 헥스-5-엔-1-일(메틸)포스포르아미도클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00590
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(1.58g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C36H42ClN4O5P 676.26, 실측치 m/z = 675 (M-1).
실시예 28:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-([1,1'-비페닐]-3-일카르복사미도)피페리딘-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00591
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(2.78g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C47H47ClN5O6P 843.30, 실측치 m/z = 842 (M-1).
실시예 29:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-(3-시아노벤즈아미도)피페리딘-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00592
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(4.89g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C42H42ClN6O6P 792.26, 실측치 m/z = 793 (M-1).
실시예 30:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 [1,4'-비피페리딘]-1'-일포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00593
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(0.83g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C39H47ClN5O5P 731.30, 실측치 m/z =730 (M-1).
실시예 31:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-(2',4'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복사미도)피페리딘-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00594
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(0.34g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C49H51ClN5O8P 903.32, 실측치 m/z = 902 (M-1).
실시예 32:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 부트-3-엔-1-일(메틸)포스포르아미도클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00595
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(0.66g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C34H38ClN4O5P 648.23, 실측치 m/z = 671 (M+Na).
실시예 33:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-(2',3'-디메톡시-[1,1'-디페닐]-3-일카르복사미도)피페리딘-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00596
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(0.62g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C49H51ClN5O8P 903.32, 실측치 m/z = 902 (M-1).
실시예 34:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일카르복사미도)피페리딘-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00597
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(0.44g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C48H46ClF3N5O7P 927.28, 실측치 m/z = 926 (M-1).
실시예 35:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-(4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일카르복사미도)피페리딘-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00598
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(0.51g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C48H46ClF3N5O7P 927.28, 실측치 m/z = 926 (M-1).
실시예 36:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-(4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일카르복사미도)피페리딘-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00599
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(0.56g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C48H45Cl2F3N5O6P 945.24, 실측치 m/z = 944 (M-1).
실시예 37:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-(3',5'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복사미도)피페리딘-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00600
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(0.42g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C47H45Cl3N5O6P 911.22, 실측치 m/z = 910 (M-1).
실시예 38-40은 상기 기술된 절차 B를 통해 제조하였다.
실시예 38:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00601
표제 화합물은 절차 B에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(3.13g, 수율 24%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C47H51N10O7P 898.37, 실측치 m/z = 897.7 (M-1).
실시예 39:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00602
표제 화합물은 절차 B에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(1.0g, 수율 79%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C47H58N9O7P 891.42, 실측치 m/z = 890.8 (M-1).
실시예 40:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-페닐피페라진-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00603
표제 화합물은 절차 B에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물(0.72g, 수율 67%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C49H53N8O7P 896.38, 실측치 m/z = 895.6 (M-1).
전술한 실시예의 활성화된 서브유니트는 절차 A를 적용시켜 A, G 및 C 뉴클레오염기를 삽입하고 Mo(Tr)T를 적절한 A, G 및 C 모르폴리노 유도체로 대체함으로써 변경할 수 있다. 적절하게 보호된 A, G 및 C 모르폴리노의 구조는 실시예 41-51에 나타낸다.
실시예 41:
N-(9-(6-(하이드록시메틸)-4-트리틸모르폴린-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (보호된 A)
Figure 112020016660342-pat00604
실시예 42:
9-(6-(하이드록시메틸)-4-트리틸모르폴린-2-일)-2-(2-페닐아세트아미도)-9H-퓨린-6-일 피발레이트 (보호된 G)
Figure 112020016660342-pat00605
실시예 43:
N-(1-(6-(하이드록시메틸)-4-트리틸모르폴린-2-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리미딘-4-일)벤즈아미드 (보호된 C)
Figure 112020016660342-pat00606
실시예 44:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)피페리딘-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00607
실시예 45:
(6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 메틸(3-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)프로필)포스포르아미도클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00608
실시예 46:
(6-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 모르폴리노포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00609
표제 화합물은 합성하여 표제 화합물(10.81g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C40H39ClN7O5P 763.24, 실측치 m/z = 762 (M-1).
실시예 47:
(6-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-아세틸피페라진-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00610
표제 화합물은 합성하여 표제 화합물(8.67g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C42H42ClN8O5P 804.27, 실측치 m/z = 803 (M-1).
실시예 48:
9-(6-(((클로로(모르폴리노)포스포릴)옥시)메틸)-4-트리틸모르폴린-2-일)-2-(2-페닐아세트아미도)-9H-퓨린-6-일 피발레이트
Figure 112020016660342-pat00611
표제 화합물은 합성하여 표제 화합물(9.88g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C53H55ClN7O8P 983.35, 실측치 m/z = 985 (M-1).
실시예 49:
9-(6-((((4-아세틸피페라진-1-일)클로로포스포릴)옥시)메틸)-4-트리틸모르폴린-2-일)-2-(2-페닐아세트아미도)-9H-퓨린-6-일 피발레이트
Figure 112020016660342-pat00612
표제 화합물은 합성하여 표제 화합물(8.40g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C55H58ClN8O8P 1024.38, 실측치 m/z = 1023 (M-1).
실시예 50:
(6-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-아세틸피페라진-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00613
표제 화합물은 합성하여 표제 화합물(6.36g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C41H42ClN6O6P 780.26, 실측치 m/z =779 (M-1).
실시예 51:
(6-(4-벤즈아미도-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 모르폴리노포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00614
표제 화합물은 합성하여 표제 화합물(10.29g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C39H39ClN5O6P 739.23, 실측치 m/z =738 (M-1).
실시예 52:
((2S,6R)-6-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피페리딘-1-일)포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00615
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 흰색 고체로써 표제 화합물(15.4g, 수율 66%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C53H53F3N11O7P 1043.4, 실측치 m/z = 1042.5 (M-1).
실시예 53:
(R)-메틸(1-페닐에틸)포스포라미딕 디클로라이드
Figure 112020016660342-pat00616
DCM (30 mL) 중에 포스포러스 옥시클로라이드 (2.83 mL, 30.3 mmol)의 차가운 용액 (빙/수욕)에 2,6-루티딘 (7.06 mL, 60.6 mmol) 및 (R)-(+)-N,a-디메틸벤질아민 (3.73 g, 27.6 mmol)의 DCM 용액을 교반하면서 연속적으로 적가하였다. 5분 후에, 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후에, 반응 용액을 시트르산 용액(50 mL x 3, 10 % w/v aq)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), SiO2를 통해 여과하고 농축하여 흰색 폼으로써 표제 화합물(3.80g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C19H25N4O4P 404.2, 실측치 m/z = 403.1 (M-1).
실시예 54:
(S)-메틸(1-페닐에틸)포스포라미딕 디클로라이드
Figure 112020016660342-pat00617
표제 화합물은 실시예 53에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 흰색 폼으로써 표제 화합물(3.95g)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C19H25N4O4P 404.2, 실측치 m/z = 403.1 (M-1).
실시예 55:
((2S,6R)-6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 메틸((R)-1-페닐에틸)포스포르아미도클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00618
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 흰색 고체로써 표제 클로로포스포로아미데이트(4.46g, 수율 28%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C38H40ClN4O5P 698.2, 실측치 m/z = 697.3 (M-1).
실시예 56:
((2S,6R)-6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 메틸((S)-1-페닐에틸)포스포르아미도클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00619
표제 화합물은 절차 A에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성하여 흰색 고체로써 표제 클로로포스포로아미데이트(4.65g, 수율 23%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: C38H40ClN4O5P 698.2, 실측치 m/z = 697.3 (M-1).
실시예 57:
(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)포스포닉 디클로라이드 하이드로클로라이드
Figure 112020016660342-pat00620
DCM (30 mL) 중에 포스포러스 옥시클로라이드 (5.70 mL, 55.6 mmol)의 차가운 용액 (빙/수욕)에 2,6-루티딘 (19.4 mL, 167 mmol) 및 4-(1-피롤리디닐)-피페리딘 (8.58 g, 55.6 mmol)의 DCM 용액(30 mL)을 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여 고체를 과량의 디에틸 에테르로 세척하여 흰색 고체로써 표제 피롤리딘(17.7g, 수율 91%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C19H30N5O4P 423.2, 실측치 m/z = 422.2 (M-1).
실시예 58:
((2S,6R)-6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)포스포노클로리데이트 하이드로클로라이드
Figure 112020016660342-pat00621
DCM (100 mL) 중에 실시예 57로부터의 디클로로포스포라미데이트(17.7 g, 50.6 mmol)의 교반된 차가운 용액(빙/수욕)에 Mo(Tr)T(2) (24.5 g, 50.6 mmol), 2,6-루티딘 (17.7 mL, 152 mmol) 및 1-메틸이미다졸 (0.401 mL, 5.06 mmol)의 DCM 용액(100 mL)을 10분 동안 적가하였다. 현탁액을 교반하며 욕을 실온으로 가온하였다. 6시간 후에, 현탁액을 디에틸 에테르(1L)에 붓고, 15분 동안 교반하고, 여과한 후, 고체를 추가의 에테르로 세척하여 흰색 고체(45.4g)를 제공하였다. 조 생산물을 크포마토그래피[SiO2 컬럼(120그램), DCM/MeOH 용출물(구배 1:0 내지 6:4)]로 정제하였고 조합된 분획을 디에틸 에테르(2.5L)에 붓고 15분 동안 교반하고 여과한 후, 수득된 고체를 추가의 에테르로 세척하여 흰색 고체로써 표제 화합물(23.1g, 수율 60%)을 제공하였다. ESI/MS 계산치: 1-(4-니트로페닐)피페라진 유도체 C48H57N8O7P 888.4, 실측치 m/z = 887.6 (M-1).
실시예 59:
3-(tert-부틸디설파닐)-2-(이소부톡시카르보닐아미노)프로파노익 산
Figure 112020016660342-pat00622
CH3CN (40mL) 중에 S-tert-부틸메르캅토-L-시스테인 (10g, 47.8mmol)에 H2O (20mL) 중에 K2CO3 (16.5g, 119.5mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 이소-부틸 클로로포르메이트(9.4mL, 72mmol)를 서서히 주입하였다. 반응은 3시간 동안 계속되었다. 흰색 고체를 셀라이트를 통해 여과하였다; 여과액을 농축시켜 CH3CN를 제거하였다. 잔여물은 에틸 아세테이트(200mL)에 용해하였고, 1N HCl (40ml X 3), 염수(40 X 1)로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 크로마토그래피(5% MeOH/DCM) 후에 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 60:
tert-부틸 4-(3-(tert-부틸디설파닐)-2-(이소부톡시카르보닐아미노)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112020016660342-pat00623
DMF (50 mL) 중에 실시예 59(6.98g, 22.6mmol)로부터의 산에 HATU(8.58g, 22.6mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 후니그(Hunig) 염기(4.71ml, 27.1mmol) 및 1-Boc-4-아미노 피페리딘 (5.43g, 27.1mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응은 추가의 3시간 동안 RT에서 교반하면서 계속하였다. DMF를 진공에서 제거하고, 조 잔여물을 EtAc(300mL)에 용해하고, H2O (50ml X 3)로 세척하였다. ISCO 정제법(5% MeOH/DCM) 후에 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 61:
이소부틸 3-(이소프로필디설파닐)-1-옥소-1-(피페리딘-4-일 아미노)프로판-2-일카르바메이트
Figure 112020016660342-pat00624
실시예 60으로부터 화합물(7.085g, 18.12mmol)에 4M HCl/다이옥세인 30mL을 첨가하였다. 반응은 실온에서 2시간 후에 완료하였다. 표제 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 62:
이소부틸 3-(tert-부틸디설파닐)-1-(1-(디클로로포스포릴)피페리딘-4-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
Figure 112020016660342-pat00625
-78℃에서 DCM (200mL) 중에 실시예 61으로부터 화합물(7.746g, 18.12mmol)에 POCl3 (1.69ml, 18.12mmol)를 Ar 하에서 천천히 주입한 후에, Et3N (7.58ml, 54.36mmol)를 첨가하였다. 반응물은 5시간 동안 RT에서 교반하고 농축시켜 과량의 염기 및 용매를 제거하였다. ISCO 정제법(50% EtAc/헥산) 후에 흰색 고체로써 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 63:
이소부틸 3-(tert-부틸디설파닐)-1-(1-(클로로(((2S,6R)-6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메톡시)포스포릴)피페리딘-4-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
Figure 112020016660342-pat00626
0℃에서 DCM(100ml) 중에 1-((2R,6S)-6-(하이드록시메틸)-4-트리틸모르폴린-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (moT(Tr)) (5.576g, 10.98mmol)에 루티딘 (1.92ml, 16.47mmol) 및 DMAP (669mg, 5.5mmol)를 첨가한 후, 실시예 62로부터의 화합물(6.13g, 12.08mmol)을 첨가하였다. 반응물은 18시간 동안 RT에서 교반하였다. ISCO 정제법(50% EtAc/헥산) 후에 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 64:
((2S,6R)-6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 헥실(메틸)포스포르아미도클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00627
N-하이드록실메틸아민 (4.85ml, 32mmol)의 DCM (80ml) 용액을 N2 하에 -78℃로 냉각하였다. DCM (10ml) 중에 포스포릴 클로라이드 (2.98ml, 32mmol)의 용액 첨가 후에, DCM (10ml) 중에 Et3N (4.46ml, 32mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 RT까지 가온시키면서 동안 교반을 계속하였다. ISCO 정제법(20% EtAc/헥산) 후에 원하는 포스포르아미도디클로라이드를 투명한 오일(clear oil)로 제공하였다.
0℃에서 DCM (100ml) 중에 moT(Tr) (2) (5.10g, 10.54mmol)에 루티딘 (3.68ml, 31.6mmol) 및 DMAP (642mg, 5.27mmol)를 첨가한 후에, 포스포르아미도디클로라이드 (4.89g, 21.08mmol)를 첨가하였다. 반응물은 18시간 동안 RT에서 교반하면서 유지시켰다. ISCO 정제법(50% EtAc/헥산) 후에 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 65:
((2S,6R)-6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 도데실(메틸)포스포르아미도클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00628
실시예 53 및 55에 기술된 일반적인 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 66:
((2S,6R)-6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 모르폴리노포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00629
실시예 53 및 55에 기술된 일반적인 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 67:
((2S,6R)-6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00630
실시예 53 및 55에 기술된 일반적인 절차에 따라 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 68:
((2S,6R)-6-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-트리틸모르폴린-2-일)메틸 4-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미도)피페리딘-1-일포스포노클로리데이트
Figure 112020016660342-pat00631
DCM (20ml) 중에 1-Boc-4-피페리딘 (1g, 5mmol)에 휴니그 염기 (1.74ml, 10mmol)를 첨가한 후, 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 (1.38g, 6mmol)를 첨가하였다. 반응은 3시간 동안 RT에서 수행하고 농축시켜 용매 및 과량의 염기를 제거하였다. 잔여물을 EtAc (100ml)에 용해하고 0.05N HCl (3 X 15ml), 포화 NaHCO3(2 X 15ml)로 세척하였고 Na2SO4로 건조하였다. ISCO 정제법(5% MeOH/DCM) 후에 생성물(10)을 수득하였다.
10에 4N HCl/다이옥세인 15mL를 첨가하고 반응을 4시간 후에 종료하였다. 11은 흰색 고체로써 수득하였다.
11 (1.23g, 4.18mmol) 의 DCM(20mL) 용액을 N2 하에 -78℃까지 냉각하였다. DCM (2ml) 중에 포스포릴 클로라이드 (0.39ml, 4.18mmol)의 용액 첨가 후에, DCM (2ml) 중에 Et3N (0.583ml, 4.18mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 RT로 가온면서 동안 교반을 계속하였다. ISCO 정제법(50% EtAc/헥산) 후에, 원하는 생성물(13)을 수득하였다.
실시예 69:
서브유니트를 포함하는 사이클로포스포르아미도의 합성
Figure 112020016660342-pat00632
moT 서브유니트(7)(25g)를 DCM(175ml)에 현탁하고 NMI(N-메틸이미다졸, 5.94 g, 1.4 당량)을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 토실 클로라이드를 반응 혼합물에 첨가하고 반응 진행을 (약 2시간)끝날때까지 TLC로 모니터링하였다. 수용액 후반작업을 0.5M 시트르산 완충액(pH=5)으로 세척 후, 염수로 세척하여 수행하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 로타베이퍼레이터(rotavaporator)로 제거하여 조생성물(14)을 수득하고 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
moT 토실레이트 (14)를 프로판올아민 (1g/10 ml)로 혼합하였다. 이어서 반응 혼합물을 45℃의 오븐에 하룻밤 넣어둔 후에 DCM(10ml)로 희석하였다. 수용액 후반작업을 0.5M 시트르산 완충액(pH=5)으로 세척 후, 염수로 세척하여 수행하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 로타베이퍼레이터로 제거하여 조생성물(15)을 수득하고 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 조 생성물을 NMR 및 HPLC로 분석하고 측정하여 추가의 정제없이 다음 단계를 위해 준비하였다.
조 생성물(15)을 DCM(2.5 ml DCM/g, 1 당량)에 용해하고 DIEA (3 당량)에 혼합하였다. 상기 용액을 드라이아이스-아세톤으로 냉각하고 POCl3 (1.5 당량)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 수용액 후반작업을 0.5M 시트르산 완충액(pH=5)으로 세척 후, 염수로 세척하여 수행하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 로타베이퍼레이터로 제거하여 노란색 고체로써 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(조 생성물/실리카 = 1 내지 5 비율, 구배 50% EA/DCM에 DCM)로 정제하였고 분획을 TLC 분석에 따라 취합하였다. 용매를 제거하여 부분입체 이성질체의 혼합물로써 원하는 화합물(16)을 수득하였다. 정제된 생성물을 HPLC(NPP 퀀치(quench)) 및 NMR (H-1 및 P-31)로 분석하였다.
부분입체 이성질체 혼합물을 다음 절차에 따라 분리하였다. 혼합물(2.6g)을 DCM에 용해하였다. 상기 시료를 레디셉알에프(RediSepRf) 컬럼(텔레다인 이스코(Teledyne Isco)에 의해 제조된 정상상 80g)에 부하하고 50% EA/DCM에 10% EA/DCM로 20분 동안 용출하였다. 분획을 취합하여 TLC로 분석하였다. 분획을 TLC 분석에 따라 취합하고 용매를 로타베이퍼레이터로 실온에서 제거하였다. 취합된 일부의 부분입체 이성질체 비율을 P-31 NMR 및 NPP-TFA 분석으로 결정하였다. 필요에 따라, 상기 절차를 부분입체 이성질체 비율이 97%에 도달할 때까지 반복하였다.
실시예 70:
글로벌 콜산 변형
Figure 112020016660342-pat00633
콜산(17)(12 g, 29.4 mmol), N-하이드록시석신이미드 (4.0 g, 34.8 mmol), EDCI (5.6 g, 29.3 mmol), 및 DMAP (1 g, 8.2 mmol)를 둥근 바닥플라스크에 채워넣었다. 용해를 위해 DCM (400 ml) 및 THF (40 ml)를 첨가하여 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서 물(400ml)을 반응 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리하고 물(2X 400 ml)로 세척한 후, 포화 NaHCO3 (300 ml) 및 염수(300 ml)로 세척하였다. 이어서 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 로타베이퍼레이터로 제거하여 흰색 고체를 수득하였다. 조 생성물(18)을 클로로포름(100ml)에 용해하여 헵탄(1000ml)으로 침전시켰다. 고체를 여과수집하고 HPLC 및 NMR에 의해 분석하고, 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물(19)(20 mg, 2.8 μmol)을 바이알(Vial)(4ml)에 DMSO(500μl)에 용해하였다. 변형부위당 활성 에스테르의 2 당량의 비에 따라 활성화된 콜산염 에스테르(18)(13 mg, 25 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 진행은 MALDI 및 HPLC (C-18 또는 SAX)로 결정하였다.
반응이 완료된 후에(19의 소멸로 결정함), 반응이 완료되었을때 농축된 암모니아 1ml을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서 반응 바이알을 오븐(45℃)에 하룻밤 넣은 후, 실온까지 냉각하였고 물(10ml) 중에 1% 암모니아로 희석하였다. 상기 시료를 SPE 컬럼(2cm)에 부하하고 바이알을 1% 암모니아 용액(2X 2ml)으로 헹구었다. SPE 컬럼을 물(3X 6ml) 중에 1% 암모니아로 세척하고 생성물을 물(6ml) 중에 1% 암모니아의 45% 아세토니트릴로 용출하였다. 올리고머를 함유하는 분획을 UV 광밀도측정으로 확인하였다. 생성물(20)를 동결건조로 분리하였다. 순도 및 동일성은 MALDI 및 HPLC (C-18 및/또는 SAX)로 결정하였다.
상기와 같은 절차를 디옥시콜산 활성 및 19의 접합에 적용할 수 있다.
실시예 71:
글로벌 구아니딘화
화합물 19(25 mg, 2.8 μmol)을 바이알(6ml)에 무게를 측정하였다. 1H-피로졸-1-카르복아미딘 클로라이드 (15 mg, 102 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (20 mg, 0.15 mmol)를 바이알에 첨가하였다. 물(500μl)을 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤(약 18 시간) 실온에서 교반하였다. 반응완료는 MALDI에 의해 결정하였다.
완료 후에, 반응물을 물(10ml) 중에 1% 암모니아로 희석하고 SPE 컬럼(2cm)에 부하하였다. 바이알을 1% 암모니아 용액(2X 2ml)으로 헹구고 SPE 컬럼을 물(3X 6ml) 중에 1% 암모니아로 세척하였다. 생성물을 물(6ml) 중에 1% 암모니아의 45% 아세토니트릴로 용출하였다. 올리고머를 함유하는 분획을 UV 광학밀도측정으로 확인하였다. 생성물을 동결건조로 분리하였다. 순도 및 동일성은 MALDI 및 HPLC (C-18 및/또는 SAX)로 결정하였다.
실시예 72:
글로벌 티오아세틸 변형
Figure 112020016660342-pat00634
화합물 19(20 mg, 2.3 μmol)을 바이알(4ml)에 무게를 측정하고 DMSO(500μl)에 용해하였다. N-석신이미딜-S-아세틸티오아세테이트 (SATA) (21) (7 mg, 28 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 진행을 MALDI 및 HPLC로 모니터링하였다.
완료 후에, 물 중에 1% 암모니아를 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 SPE 컬럼(2cm)에 부하하였다. 바이알을 1% 암모니아 용액(2X 2ml)으로 헹구고 SPE 컬럼을 물(3X 6ml) 중에 1% 암모니아로 세척하였다. 생성물(23)을 물(6ml) 중에 1% 암모니아의 45% 아세토니트릴로 용출하였다. 올리고머를 포함하는 일부를 UV 광밀도측정으로 확인하였다. 생성물을 동결건조로 분리하였다. 순도 및 동일성은 MALDI 및 HPLC (C-18 및/또는 SAX)로 결정하였다.
실시예 73:
글로벌 숙신산 변형
Figure 112020016660342-pat00635
화합물 19(32 mg, 3.7 μmol)을 바이알(4ml)에 무게를 측정하고 DMSO(500μl)에 용해하였다. N-에틸 모르폴리노 (12mg, 100μmol) 및 석신닉 안하이드라이드 (10 mg, 100 μmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 진행을 MALDI 및 HPLC로 모니터링하였다.
완료 후에, 물 중에 1% 암모니아를 반응 혼합물에 첨가하고실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 SPE 컬럼(2cm)에 부하하였다. 바이알을 1% 암모니아 용액(2X 2ml)으로 헹구고 SPE 컬럼을 물(3X 6ml) 중에 1% 암모니아로 세척하였다. 생성물(24)을 물(6ml) 중에 1% 암모니아의 45% 아세토니트릴로 용출하였다. 올리고머를 함유하는 분획을 UV 광학밀도측정으로 확인하였다. 생성물을 동결건조로 분리하였다. 순도 및 동일성은 MALDI 및 HPLC (C-18 및/또는 SAX)로 결정하였다.
상기 절차는 화합물 19의 글루타릭산 (글루타릭 안하이드라이드) 및 테트라메틸렌글루타릭산 (테트라메틸렌글루타릭 안하이드라이드) 변형에 역시 적용할 수 있다.
Figure 112020016660342-pat00636
테트라메틸렌글루타릭 안하이드라이드 글루타릭 안하이드라이드
실시예 74:
변형된 말단 그룹을 포함하는 올리고뉴클레오티드 유사체의 제조
DMSO(300μL) 중에 자유 3`-말단을 포함하는 25-메르 PMO의 용액(27.7 mg, 3.226 mmol)에 파르네실 브로마리드(1.75μl, 6.452 μmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.24 μL, 12.9 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 조 생성물 혼합물을 1 % NH4OH 수용액 10mL로 희석한 후, 2mL 앰버크롬 CG300M 컬럼 2mL에 부하하였다. 이어서 컬럼을 물의 2배의 컬럼부피로 헹구었고 생성물을 1:1 아세토니트릴 및 물(v/v)의 6mL로 용출하였다. 이어서 용액을 동결건조하여 흰색 고체로써 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 75:
모르폴리노 올리고머의 제조
트리틸 피페라진페닐 카르바메이트 1b (도 1 참조)의 제조: 디클로메탄(6 mL/g 11) 중에 화합물 1a의 차가운 현탁액에 물 중에 포타슘 카르보네이트 (3.2 당량)의 용액(4 mL/g 포타슘 카르보네이트)을 첨가하였다. 상기 두-상의 혼합물에 디클로로메탄 중에 페닐 클로로포르메이트 (1.03 당량)의 용액(2 g/g 페닐 클로로포르메이트)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃까지 가온하였다. 반응이 완료된 후(1-2시간), 층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고 포타슘 카르보네이트 무수화물로 건조하였다. 생성물 1b를 아세토니트릴로부터 결정화하여 분리하였다. 수율 = 80%
카바메이트 알코올 1c의 제조: 나트륨 하이드라이드(1.2 당량)를 1-메틸-2-피롤리디논 (32 mL/g 소듐 하이드라이드)에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 트리에틸렌 글리콜 (10.0 당량) 및 화합물 1b (1.0 당량)를 첨가하였다. 수득된 슬러리를 95℃까지 가열하였다. 반응이 완료된 후(1-2시간), 혼합물을 20℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 30% 디클로로메탄/메틸 tert-부틸 에테르(v:v) 및 물을 첨가하였다. 생성물 함유 유기층을 NaOH 수용액, 숙신산 수용액, 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 생성물 1c를 디클로로메탄/메틸 tert-부틸 에테르/헵탄으로부터 결정화하여 분리하였다. 수율 = 90%
타일산 1d의 제조: 테트라하이드로퓨란 중에 화합물 1c의 용액(7 mL/g 36)에 숙신 무수화물(2.0 당량) 및 DMAP (0.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 반응이 완료된 후(5시간), 혼합물을 20℃로 냉각하였고 NaHCO3 수용액으로 pH 8.5로 맞추었다. 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하고 혼합물을 시트르산 수용액으로 pH 3으로 맞추었다. 생성물 함유 유기층을 pH=3 시트레이트 완충액 및 포화 염화나트륨 수용액의 혼합물로 세척하였다. 1d의 디클로로메탄 용액을 화합물 1e의 제조에 분리없이 사용하였다.
1e의 제조: 화합물 1d의 용액에 N-하이드록시-5-노르보넨-2,3-디카르복실릭 산 이미드 (HONB)(1.02 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (0.34 당량)를 첨가한 후 1-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) (1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃까지 가열하였다. 반응이 완료된 후(4-5시간), 혼합물을 20℃까지 냉각하고 1:1 0.2 M 시트르산/염수 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 디클로로메탄 용액은 아세톤에 이어서 N,N-디메틸포름아미드로 용매교환을 수행하고 생성물을 포화된 염화나트륨 수용액 중에 아세톤/ N,N-디메틸포름아미드로부터 침전하여 분리하였다. 조 생성물은 물속에서 여러번 재슬러리화하여 잔류 N,N-디메틸포름아미드 및 염을 제거하였다. 화합물 1c로부터 1e의 수율 = 70%. 디설파이드 앵커 수지상에 활성화 "테일"의 도입은 고체상의 합성 중에 서브유니트의 도입을 위해 사용된 절차에 의해 NMP에서 수행하였다.
모르폴리노 올리고머의 합성을 위한 고체 지지체의 제조(도 2 참조): 상기 절차는 거친 다공성(40-60μm) 글래스 프릿, 오버헤드 교반기, 및 3-방향 테플로 스톱코크에 의한 실란화, 자켓 펩타이드 용기(미국, ChemGlass 에서 주문제조)에서 수행하여 프릿 또는 진공 추출을 통해 N2를 거품화하였다. 온도 조절은 순화 수욕에 의해 반응 용기에서 수행하였다.
다음 절차에서 수지 처리/세척 단계는 두개의 기본 조작: 즉, 수지 유동화 및 용매/용액 추출로 구성된다. 수지 유동화의 경우, 스톱코크를 위치시켜 프릿 및 명시된 수지 처리/세척을 통해 N2를 유동시키고, 반응기에 첨가하고, 투과시켜 수지를 완전히 습윤시킨다. 그 후, 혼합을 개시하고 수지 슬러리를 명시된 시간 동안 혼합하였다. 용매/용액 추출의 경우, 혼합 및 N2 유동을 정지하고 진공 펌프를 개시한 다음 스톱코크를 위치시켜 수지 처리/세척하여 찌꺼기를 배출시킨다. 모든 수지처리/세척 용적은 별도의 언급이 없는 한 수지의 15 mL/g이었다.
실란화 자켓 펩타이드 용기 중에 아미노메틸폴리스티렌 수지(100-200 메쉬; ~1.0 mmol/g N2 치환; 75 g, 1 당량, Polymer Labs, UK, 파트 #1464-X799)에 1- 메틸-2-피롤리돈(NMP; 20 ml/g 수지)를 첨가하고 수지를 1-2 시간 동안 혼합하면서 팽윤시켰다. 팽윤된 용매의 배출 후에, 수지는 디클로로메탄 (2 x 1-2 분), 25% 이소프로판올/디클로로메탄 (2 x 3-4 분) 및 디클로로메탄 (2 x 1-2 분) 중에 5% 디이소프로필에틸아민으로 세척하였다. 최종 세척물의 배출 후에, 수지는 1-메틸-2-피롤리디논(0.17 M; 15 mL/g 수지, ~2.5 당량) 중에 디설파이드 앵커 2a 용액으로 유동화시키고, 수지/시약 혼합물을 45℃에서 60시간 동안 가열하였다. 반응 완료시, 가열은 정지하고 앵커 용액은 배출하고 수지는 1-메틸-2-피롤리디논 (4 x 3-4 분) 및 디클로로메탄(6 x 1-2 분)으로 세척하였다. 수지는 디클로로메탄 (16 mL/g; 2 x 5-6 분) 중에 10% (v/v) 디에틸 디카르보네이트의 용액으로 처리한 다음 디클로로메탄(6 x 1-2 분)으로 세척하였다. 수지 2b는 N2 흐름하에 1-3 시간 동안 및 다음에 진공하에 일정 중량 (±2%)으로 건조시켰다. 수율: 최초 수지 중량의 0-150%.
아미노메틸폴리스티렌-디설파이드 수지의 부하의 결정: 수지의 부하(잠재적으로 이용가능한 반응성 부분의 수)는 수지의 그램 당 트리페닐메틸(트리틸) 기의 수에 대해 분광계 분석에 의해 결정하였다.
공지된 중량의 건조 수지(25±3 mg)를 실란화 25 ml 용적 플라스크에 옮기고 디클로로메탄 중 ~5 mL의 2% (v/v) 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 내용물을 가볍게 휘저으면서 혼합한 다음 30분 동안 정치시켰다. 용적은 디클로로메탄 중 추가의 2% (v/v) 트리플루로오아세트산으로 25 mL까지 올리고 내용물을 철저히 혼합하였다. 용적형 유체 피펫(positive displacement pipette)을 사용하여 분취량의 트리틸 함유 용액 (500 ㎕)을 10 mL 부피 플라스크에 옮기고 부피를 메탄설폰산을 사용하여 10 mL까지 올렸다.
최종 용액 중에 트리틸 양이온 함량은 431.7 nm에서 UV 흡수에 의해 측정하고 수지 부하는 적절한 부피, 희석, 흡광계수 (ε: 41μmol-1cm-1) 및 수지 중량을 사용하여 그람 수지당 트리틸 기 (μmol/g) 중에서 계산하였다. 분석은 세 번 수행하고 평균 부하를 계산하였다.
상기 실시예에서 수지 부하는 수지에 대략 500 μmol/g의 부하를 제공한다. 300-400 μmol/g의 부하는 디설파이드 앵커 도입 단계가 실온에서 24 시간 동안 수행되는 경우에 얻어졌다.
테일 부하(tail loading): 아미노메틸폴리스티렌-디설파이드 수지의 제조를 위한 동일한 셋업 및 용적을 사용하여, 테일은 분자 내에 도입될 수 있다. 커플링 단계의 경우, NMP 함유 4-에틸모르폴린(NEM, 0.4 M)중 1e(0.2 M)의 용액은 디설파이드 앵커 용액 대신에 사용하였다. 45℃에서 2 시간 후에, 수지 2b는 25% 이소프로판올/디클로로메탄 중 5% 디이소프로필에틸아민으로 두 번 세척하고 또한 DCM으로 한번 세척하였다. 수지에 벤조산 무수물 (0.4 M) 및 NEM (0.4 M)의 용액을 첨가하였다. 25 분후에 반응 자켓은 실온으로 냉각시키고, 수지는 25% 이소프로판올/디클로로메탄중 5% 디이소프로필에틸아민으로 두번 및 DCM으로 8번 세척하였다. 수지 2c를 여과하고 높은 진공하에 건조시켰다. 수지 2c에 대한 부하는 테일 부하에서 사용된 최조의 아미노메틸폴리스트렌-디설파이드 수지 2b의 부하인 것으로 정의된다.
고체상 합성: 모르폴리노 올리고머는 2 mL 길손 폴리프로필렌 반응 칼럼 (Part # 3980270)중 길슨 AMS-422 자동화 펩타이드 합성기상에서 제조하였다. 물 유동용 채널을 갖는 알루미늄 블록은 이들이 합성기상에 고정되기 때문에 컬럼 주위에 위치시킨다. AMS-422는 시약/세척 용액을 교대로 첨가하고, 지정된 시간 동안 유지시키고, 진공을 사용하여 컬럼을 배출시킨다.
길이 최대 약 25 서브유니트 범위의 올리고머의 경우, 수지의 500μmol/g 부근의 부하를 갖는 아미노메틸폴리스티렌-디설파이드 수지가 바람직하다. 더 큰 올리고머의 경우, 수지의 300-400 μmol/g의 부하를 갖는 아미노메틸폴리스티렌-디설파이드 수지가 바람직하다. 5'-테일을 갖는 분자가 바람직한 경우, 테일로 부하된 수지가 동일한 부하 가이드라인으로 선택된다.
다음과 같은 시약 용액들을 제조하였다:
탈트리틸화 용액: 4:1 디클로로메탄/아세토니트릴중 10% 시아노아세트산 (w/v); 중화용액: 3:1 디클로로메탄/이소프로판올 중 5% 디이소프로필에틸아민; 커플링 용액: 원하는 염기 및 결합 유형의 0.18 M (또는 20 서브유니트보다 더 길게 성장된 올리고머의 경우 0.24 M) 활성화 모르폴리노 서브유니트, 및 1,3-디메틸이미다졸리디논 중 0.4 M N 에틸 모르폴린. 디클로로메탄(DCM)은 상이한 시약 용액 세척물을 분리하는 중간 세척물로서 사용하였다.
합성기 상에서, 42℃로 고정된 블록을 사용하여, 30 mg의 아미노메틸폴리스티렌-디설파이드 수지 (또는 테일 수지)를 함유하는 각각의 칼럼에 2 mL의 1-메틸-2-피롤리디논을 첨가하고 실온에서 30 분동안 정치시켰다. 2 mL의 디클로로메탄으로 두 번 세척한 후, 다음의 합성 사이클을 사용하였다:
Figure 112020016660342-pat00637
개개의 올리고머의 서열은 각각의 컬럼이 적절한 서열 중에 적절한 커플링 용액(A,C,G,T,I)을 접수하도록 합성기에서 프로그램화하였다. 컬럼 내의 올리고머가 그의 최종 서브유니트의 도입을 완료하였을 때 컬럼은 블록으로부터 제거하였고 최종 사이클은 0.89M 4-에틸모르폴린을 함유하는 4-메톡시트리페닐메틸 클로라이드 (DMI중 0.32 M)로 구성된 커플링 용액으로 수동으로 수행하였다.
수지로부터 절단 및 염기 및 골격 보호기의 제거: 메톡시트리틸화 후에, 수지는 2 mL 1-메틸-2-피롤리디논으로 8번 세척하였다. 1-메틸-2-피롤리디논 중 0.1 M 1,4-디티오프레이톨 (DTT) 및 0.73 M 트리에틸아민으로 구성된 1 mL의 절단용액을 첨가하고, 컬럼을 캐핑하고, 실온에서 30분 동안 정치시켰다. 그 후에, 용액은 12 mL Wheaton 바이얼 내로 배출하였다. 크게 수축된 수지는 300㎕의 절단 용액으로 두번 세척하였다. 용액에 4.0 mL 농축 암모니아 수용액(-20℃에서 저장)을 첨가하고, 바이알을 (테프론 라인 스크류 캡으로) 단단하게 캐핑하고, 혼합물을 휘저어서 용액을 섞었다. 바이알을 45℃ 오븐속에 16-24 시간 동안 위치시켜 염기 및 골격 보호기의 절단을 수행하였다.
초기 올리고머 분리: 바이알 암모노리시스 용액을 오븐으로부터 제거하고 실온까지 냉각하였다. 용액을 20 mL의 0.28% 암모니아 수용액으로 희석하고 매크로프렙(Macroprep) HQ 수지 (BioRad)를 함유하는 2.5x10 cm 컬럼에 통과시켰다. 염 구배(A: B와의 0.28% 암모니아: 0.28% 암모니아 중 1 M 염화나트륨; 0-100% B 60 분)를 사용하여 메톡시트리틸 함유 피크를 용출시켰다. 결합된 일부를 모으고 원하는 생성물에 따라 추가로 처리하였다.
모르폴리노 올리고머의 탈메톡시트리틸화: 매크로프렙(Macroprep) 정제로부터 모아진 분획은 1 M H3PO4로 처리하여 pH를 2.5로 낮추었다. 초기 혼합 후, 샘플을 실온에서 4 분 동안 정치시키고, 이때 이들은 2.8% 암모니아/물로 pH 10-11로 중화시켰다. 생성물을 고체 상 추출(SPE)로 정제하였다.
앰버크롬(Amberchrome) CG-300M (Rohm and Haas; Philadelphia, PA) (3 mL)를 20 mL 프릿화 컬럼(BioRad Econo-Pac Chromatography Columns (732-1011))에 포장하고 수지를 다음 시약의 3 ml로 헹구었다: 0.28% NH4OH/80% 아세토니트릴; 0.5M NaOH/20% 에탄올; 물; 50 mM H3PO4/80% 아세토니트릴; 물; 0.5 NaOH/20% 에탄올; 물; 0.28% NH4OH.
탈메톡시트리틸화로부터 용액은 컬럼상에 부하시키고 수지를 3-6 mL 0.28% 수성 암모니아 수용액으로 3번 헹구었다. 휘턴 바이알 (12 mL)을 컬럼상에 놓고 생성물은 0.28% 암모니아 수용액 중 2 mL의 45% 아세토니트릴를 사용하여 두번 세척으로 용출하였다. 용액을 드라이아이스로 냉동시키고 바이알을 동결건조기에 넣어 솜털같은 흰색 분말을 생성하였다. 시료를 물 속에 용해하고, 시린지를 사용하여 0.22 마이크론 여과기 (Pall Life Sciences, Acrodisc 25 mm 시린지 여과기, 0.2 마이크론 HT Tuffryn 멤브레인을 가짐)를 통해 여과하고 광학밀도(OD)를 UV 분광계상에서 측정하여 존재하는 올리고머의 OD 단위는 물론 분석용 분산 시료를 결정하였다. 그리고 나서 용액은 동결건조를 위해 휘턴 바이알에 다시 넣었다.
모르폴리노 올리고머의 분석: MALDI-TOF 질량 분광계를 사용하여 정제에서 분획의 조성을 결정할 뿐만 아니라 올리고머의 동일성 (분자량)에 대한 증거를 제공한다. 샘플은 매트릭스로서 3,5-디메톡시-4-하이드록시신남산(신나핀산), 3,4,5-트리하이드록시아세토페논(THAP) 또는 알파-시아노-4-하이드록시신남산(HCCA)의 용액을 사용하여 희석한 후에 수행하였다.
양이온 교환 (SCX) HPLC는 25 mM pH=5 초산나트륨 25% 아세토니트릴 (완충액A) 및 25 mM pH=5 초산나트륨 25% 아세토니트릴 1.5 M 염화칼륨 (완충액 B) (15분내 구배10-100% B) 또는 pH=3.5에서 25 mM KH2PO4 25% 아세토니트릴 (완충액 A) 및 1.5 M 염화칼륨을 갖는 pH 3.5에서 25 mM KH2PO4 25% 아세토니트릴 (완충액 B) (15분내 구배 0-35% B)를 사용하는 Dionex ProPac SCX-10, 4x250mm 컬럼 (Dionex Corporation; Sunnyvale, CA)를 사용하여 수행하였다. 전자의 시스템은 부착된 펩타이드를 갖지 않는 양성 하전된 올리고머를 위해 사용되는 반면, 후자의 시스템은 펩타이드 접합체를 위해 사용하였다.
양이온 교환 크로마토그래피에 의한 모르폴리노 올리고머의 정제: 시료를 20 mM 초산 나트륨, pH=4.5 (완충액 A)중에 용해하고 소스 30 양이온 교환수지 컬럼 (GE Healthcare)에 적용시키고 20 mM 초산 나트륨 및 40% 아세토니트릴, pH=4.5 (완충액 B)중 0.5 M 염화나트륨의 구배로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 모아진 일부를 농축 암모니아 수용액으로 중화하고 앰버크롬 SPE 컬럼에 적용시켰다. 생성물을 용출하고, 냉동시키고, 상기와 같이 동결건조시켰다.
I. 생물학적 평가
실시예 1:
인플루엔자 A 바이러스 감염 세포의 처리
다양한 변형된 서브유니트간의 연결을 포함하는 일련의 PMO를 제조하고 배양에서 인플루엔자 A 바이러스 감염된 세포에 사용하였다. 본 발명의 PMO 및 PMO를 포함하는 변형된 서브유니트간 연결은 AUG 시작 코돈에 바이러스 M1/M2 부분을 표적화하고 두 개의 염기 서열중 하나를 가지기 위해 모두 설계하였다. M1/M2 부분안의 복합 자리의 안티센스 포적화에 의한 인플루엔자 A 바이러스 복제의 억제는 본 명세서 전체에 언급된 본 명세서에 삽입된 US Appn. No. 12/945,081에 기술되었다. 일반적인 M1/M2 AUG 시작 자리를 표적화함으로써 번역의 억제에 더하여, 스플라이스 받게 및 스플라이스 주게 자리는 본 발명의 화합물을 사용하여 또한 표적화할 수 있다.
쥐의 폐포(alveolar murine ) 대식세포 세포주(ATCC: AMJ2-C11)는 H1N1을 갖는 0.1 MOI(가닥 PR8)에 감염되고 1시간 감염 후에 실험 화합물을 첨가하였다. 세포는 섭씨 35도에서 하룻밤 배양하였다. 이어서, 바이러스 상층액을 취하고 바이러스 RNA를 방출하기 위해 VNAR 프로테아제와 함께 배양하였다. HA RNA는 양적인 실시간 PCR(qRT-PCR)에 의해 수량화하였다. 세포를 세척하고 고정하고 투과하였다. 이어서 M1 및 M2 단백질은 30분 동안 섭씨 37도에서 단일클론 항체를 가지고 조사하였다. 세포를 세척하고 Alexa 646와 접합된 항-쥐 IgG를 실온에서 15분 동안 첨가하였다. 이어서 M1 및 M2는 유세포분석기에 의해 조사하였다. M1 및 M2 단백질 수준을 결정하기 위해 M1 또는 M2 양성세포의 퍼센트는 M1 또는 M2의 형광 강도(flourescent intensity) 방법에 의해 증가하였다. 그리고 나서 각 시료는 처리하지 않은 스크램블(scramble) 대조군과 비교하여 M1 또는 M2의 퍼센트를 발생하기 위해 처리하지 않은 대조군으로 나뉘었다.
상기 기술된 다양한 화합물로 치료한 세포로부터 바이러스 M2 단백질 수준 중에 환원을 관찰하였다. 상기에 기술된 유세포분석기 방법은 60 마이크로몰로 처리 후에 상대적인 M2 단백질 발현을 결정하기 위해 사용하였다. 상기 기술된 화합물은 다양한 정도에 M2 단백질의 생성을 억제하였다.
실시예 2:
생체 내 인플루엔자 A 바이러스 감염된 쥐의 처리
인플루엔자 A의 PR 8 가닥으로 감염된 Balb/c 쥐를 사용하여 본 발명을 지지하기 위해 추가의 실험을 수행하였다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 다양한 화합물에 앞서 4 시간을 처리한 후 비강 접종을 통해 쥐를 3.5 TCID50로 감염하였다. 일 부 구현예에서, 실험 화합물의 추가 투여량은 96시간 감염후에 투여하였다. 모든 투여량은 PBS의 50마이크로리터 중에 실험 화합물의 100 마이크로그램으로 구성하였고 비강 흡입제에 의해 투여하였다. 동물의 체중은 매일 모니터하였고 항바이러스 약물 활성을 위해 임상적 종점으로써 사용하였다. 감염 후 7일 후에, 동물을 희생시키고 실시예 1에 기술된 qPR-PCR 방법을 사용하여 바이러스 부하 결정을 위해 폐를 수득하였다.
TCID50 결정은 폐 호모겐의 하프-로그 시리얼 희석(half-log serial dilution)을 사용하여 행하였고 AMJ-C12 대식세포에 플레이트하였다. 섭씨 35도에서 24시간 후에 매개체가 변화하였고 섭씨 35도에서 추가의 72시간 동안 배양하였다. PBS 중에 0.5% 닭 RBC의 용액 50mL를 첨가하였고 섭씨 4도에서 1시간 동안 배양하였다. 혈구응집반응 패턴을 기록하고 TCID50를 리드 엔 멘치(Reed and Muench) 방법을 사용하여 계산하였다. 이어서 TCID50 값을 조직 중량에 넣기 위해 일반화하였다.
본 명세서에 기술된 본 발명의 화합물은 H1N1 감염 후에 PMO 플러스 화합물과 비교하여 증가된 항바이러스 활성 및 감소된 중량 손실을 보여준다. Balb/c 마우스(n = 4)는 H1N1으로 감염하였고 감염에 앞서 실험 화합물을 4시간 동안 100마이크로그램 투여량을 한번 투여하였다. 마우스는 매일 체중을 측정하였고 퍼센트 중량 손실은 감염 전 중량으로부터 결정하였다. 폐를 감염 7일 후에 수거하여 TCID50에 의해 바이러스 부하하여 조사하였다. 결과는 누드 PMO보다 배이상 증가된 것으로 나타난다. 본 실험은 비변형된 PMO와 비교하여 두개의 PMO-X 화합물의 대략 50배 증가된 항바이러스 활성 및 PMO 플러스 화합물과 비교하여 대략 10배 높은 활성을 보여준다.
상기에 기술된 다양한 구현예들을 조합하여 추가의 구현예를 제공할 수 있다. 본 명세서에 인용되고 및/또는 출원 데이터 쉬트에 나열되는 모든 미국특허, 미국특허출원 공보, 외국특허, 외국특허출원, 및 비특허공보는 본 명세서에서 전부 참고로 인용된다. 구현예의 양태는 필요에 따라 변형하여 더욱 추가의 구현예를 제공하기 위한 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 사용할 수 있다. 상기에 상세한 기술내용으로 보아 구현예에 대한 이들 및 다른 변화들이 이루어질 수 있다. 일반적으로, 다음의 특허청구범위에서 사용된 용어들은 특허청구범위를 본 명세서 및 특허청구범위에 기술된 구체적인 구현예로 제한하는 것으로 해석해서는 아니되지만, 이러한 청구범위가 주제로 하는 균등물의 모든 범위와 함께 모든 가능한 구현예를 포함하는 것으로 해석해야 한다. 따라서 특허청구범위는 기술내용으로 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 구현예가 본 명세서에 나타내고 기술된 반면에, 이러한 구현예는 단지 예시적으로 제공된 것임이 숙련된 당업자에 명백할 것이다. 많은 변동, 변화 및 대체는 본 발명을 이탈하지 않고 숙련된 당업자에게 이루어질 수 있을 것이다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 구현예에 다양한 대체물은 본 발명을 실시하는데 사용되는 것으로 이해되어야 한다. 다음의 청구항들은 본 발명의 범위를 정의하고 이들 청구항의 범위안에 방법 및 구조 및 그들의 균등성이 포함되는 것이다.
본 발명의 출원은 2011년 11월 18일에 출원된 미국 임시 특허 출원 No. 61/561,806의 35 U.S.C. § 119(e)에 권리를 청구하며, 이 출원은 본 명세서에서 전부 참고로 한다.
<110> Sarepta Therapeutics, Inc. <120> FUNCTIONALLY-MODIFIED OLIGONUCLEOTIDES AND SUBUNITS THEREOF <130> IPA140434-US-D1 <150> US 61/561,806 <151> 2011-11-18 <160> 35 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> beta-Alanine <400> 1 Arg Phe Phe Arg Phe Phe Arg Phe Phe Xaa Ala 1 5 10 <210> 2 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (12)..(12) <223> beta-Alanine <400> 2 Arg Thr Arg Thr Arg Phe Leu Arg Arg Thr Xaa Ala 1 5 10 <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (12)..(12) <223> beta-Alanine <400> 3 Arg Phe Phe Arg Phe Phe Arg Phe Phe Arg Xaa Ala 1 5 10 <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Seqeunce <220> <223> Synthetic transport peptide <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (12)..(12) <223> beta-Alanine <400> 4 Lys Thr Arg Thr Lys Phe Leu Lys Lys Thr Xaa Ala 1 5 10 <210> 5 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> beta-Alanine <400> 5 Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys Phe Phe Xaa Ala 1 5 10 <210> 6 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synethetic transport peptide <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (12)..(12) <223> beta-Alanine <400> 6 Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys Xaa Ala 1 5 10 <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <220> 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6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (12)..(12) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> beta-Alanine <400> 13 Arg Arg Xaa Arg Arg Xaa Arg Arg Xaa Arg Arg Xaa Ala 1 5 10 <210> 14 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (8)..(8) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (14)..(14) <223> beta-Alanine <400> 14 Arg Xaa Arg Arg Xaa Arg Arg Xaa Arg Arg Xaa Arg Xaa Ala 1 5 10 <210> 15 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> 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<211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (6)..(6) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (8)..(8) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (12)..(12) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (14)..(14) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (15)..(15) <223> beta-Alanine <400> 17 Arg Xaa Arg Xaa Arg Xaa Arg Xaa Arg Xaa Arg Xaa Arg Xaa Ala 1 5 10 15 <210> 18 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (8)..(8) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (14)..(14) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (16)..(16) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (17)..(17) <223> beta-Alanine <400> 18 Arg Xaa Arg Arg Xaa Arg Arg Xaa Arg Arg Xaa Arg Arg Xaa Arg Xaa 1 5 10 15 Ala <210> 19 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> beta-Alanine <220> <221> misc_feature <222> (8)..(8) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> beta-Alanine <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (14)..(14) <223> beta-Alanine <400> 19 Arg Xaa Arg Arg Ala Arg Arg Xaa Arg Arg Ala Arg Xaa Ala 1 5 10 <210> 20 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <400> 20 Arg Arg Arg Arg Gly 1 5 <210> 21 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <400> 21 Arg Arg Arg Arg Arg Gly 1 5 <210> 22 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <400> 22 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly 1 5 <210> 23 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <400> 23 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly 1 5 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <400> 24 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly 1 5 <210> 25 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <400> 25 Arg Arg Arg Arg Arg Gly Arg Arg Arg Arg Gly 1 5 10 <210> 26 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <400> 26 Arg Arg Arg Arg Arg Phe Phe Arg Arg Arg Arg Gly 1 5 10 <210> 27 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <400> 27 Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Gly 1 5 10 <210> 28 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <400> 28 Arg Arg Arg Gln Arg Arg Lys Lys Arg Gly 1 5 10 <210> 29 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (8)..(8) <223> 6-aminohexanoic acid <400> 29 Arg Xaa Arg Arg Gly Gly Arg Xaa Arg Gly Gly 1 5 10 <210> 30 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (6)..(6) <223> 6-aminohexanoic acid <220> <221> misc_feature <222> (8)..(8) <223> 6-aminohexanoic acid <400> 30 Arg Xaa Arg Arg Arg Xaa Arg Xaa Arg Arg Arg Gly 1 5 10 <210> 31 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <400> 31 Arg Arg Arg Arg Pro 1 5 <210> 32 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <400> 32 Arg Arg Arg Arg Arg Pro 1 5 <210> 33 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <400> 33 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro 1 5 <210> 34 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <400> 34 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro 1 5 <210> 35 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic transport peptide <400> 35 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro 1 5

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 이성체:
    Figure 112020016660342-pat00638

    상기 식에서,
    n은 1 내지 50의 정수이고;
    G5는 할로겐, OH, 알콕시, -OSO2(알킬), -OSO2(아릴), 또는
    Figure 112020016660342-pat00639
    이고;
    각각의 B는 독립적으로 선택된 페어링할 수 있는 염기 모이어티이며;
    각각의 Y는 독립적으로 O 또는 NR10이며; 선택적으로, R10은 -OR5인 X8과 함께 결합하여 환을 형성하고;
    각각의 W는 독립적으로 S 또는 O이며;
    Z5는 -(L11)-(R15), -(L11)-(L15)-(R16), 또는 -(L11)-(L12)-(R17)이고;
    L11 은 하기로부터 선택되고:
    a)
    Figure 112020016660342-pat00640
    b)
    Figure 112020016660342-pat00641

    c)
    Figure 112020016660342-pat00642
    d)
    Figure 112020016660342-pat00643

    e)
    Figure 112020016660342-pat00644
    f)
    Figure 112020016660342-pat00645
    g)
    Figure 112020016660342-pat00646

    h)
    Figure 112020016660342-pat00647
    i)
    Figure 112020016660342-pat00648

    j)
    Figure 112020016660342-pat00649
    및 k) -C(R23)2O-;
    여기서 L13은 하기로부터 선택되며:
    a)
    Figure 112020016660342-pat00650
    b)
    Figure 112020016660342-pat00651

    c)
    Figure 112020016660342-pat00652
    d)
    Figure 112020016660342-pat00653
    및
    e)
    Figure 112020016660342-pat00654

    L12는 하기로부터 선택되는 생물학적 조건하에 절단가능한 링커이고:
    a) -(C1-C10 알킬렌)-OC(O)O-CH2O-;
    b) -C(O)-(C1-C10 알킬렌)-OC(O)O-CH2O-;
    c) -C(O)-(CH=CH)-C(O)O-CH2O-;
    d) -(C1-C10 알킬렌)-S-S-CH2CH2O-; 및
    e) -C(O)-(C1-C10 알킬렌)-S-S-CH2CH2O-;
    L15는 C1-C30 알킬렌, C3-C8 사이클로알킬렌, C6-C30 아릴렌, -(C6-C30 아릴렌)-(C1-C30 알킬렌)-, -(C1-C30 알킬렌)-C(=O)-, -(C2-C30 알콕시)-C(=O)-, -(3-18 원 헤테로알킬렌)-C(=O)-, -(C3-C8 사이클로알킬렌)-C(=O)-, -(C3-C8 사이클로알킬렌)-(C1-C30 알킬렌)-C(=O)-, -(C1-C30 알킬렌)-(C3-C8 사이클로알킬렌)-C(=O)-, -(C6-C30 아릴렌)-C(=O)-, -(C6-C30 아릴렌)-(C1-C30 알킬렌)-C(=O)-, -(C1-C30 알킬렌)-(C6-C30 아릴렌)-C(=O)-, -(C1-C30 알킬렌)-O-C(=O)-, -(C3-C8 사이클로알킬렌)-O-C(=O)-, -(C7-C30 아릴렌)-O-C(=O)-, -(C6-C30 아릴렌)-(C1-C30 알킬렌)-O-C(=O)-, -(C6-C30 아릴렌)-(C1-C30 알킬렌)-O-C(=O)-, -C(=O)OR21, 및 -P(=O)(R22)2로부터 선택되는 2가 라디칼이며;
    R12는 전자쌍이고, 단, R13이 C1-C30 알킬인 경우 R12는 전자쌍, N-옥사이드, 또는 C1-C6 알킬이고, R13이 C1-C30 알킬이 아닌 경우 R12는 전자쌍이며;
    각각의 R10 및 R13은 독립적으로 수소, 세포-투과성 펩티드, 구아니디닐, 아미디닐, 헤테로사이클릴, C1-C30 알킬, C3-C8 사이클로알킬; C6-C30 아릴, C7-C30 아르알킬, C1-C30 알킬카르보닐, C3-C8 사이클로알킬카르보닐, C3-C8 사이클로알킬알킬카르보닐, C6-C30 아릴카르보닐, C7-C30 아르알킬카르보닐, C1-C30 알킬옥시카르보닐, C3-C8 사이클로알킬옥시카르보닐, C7-C30 아릴옥시카르보닐, C8-C30 아르알킬옥시카르보닐, -C(=O)OR21, -C(=O)NHR21, 및 -P(=O)(R22)2로부터 선택되고;
    R15는 독립적으로 세포-투과성 펩티드, 구아니디닐, 아미디닐, 헤테로사이클릴, C1-C30 알킬, C3-C8 사이클로알킬; C6-C30 아릴, C7-C30 아르알킬, C1-C30 알킬카르보닐, C3-C8 사이클로알킬카르보닐, C3-C8 사이클로알킬알킬카르보닐, C6-C30 아릴카르보닐, C7-C30 아르알킬카르보닐, C2-C30 알킬옥시카르보닐, C3-C8 사이클로알킬옥시카르보닐, C7-C30 아릴옥시카르보닐, C8-C30 아르알킬옥시카르보닐, 3-18 원 알콕시알킬카르보닐, -SO2R21, -C(=O)OR21, -P(=O)(OH)2 및 -P(=O)(R22)2로부터 선택되며;
    R16은 올리고뉴클레오티드의 고체 상 합성에 이용되는 고체 지지체 매트릭스이고;
    R17은 약물, 단백질 또는 톡신이며;
    각각의 R21은 독립적으로 C1-C30 알킬, 또는 3-18 원 알콕시알킬 기이고;
    각각의 R22는 독립적으로 C6-C12 아릴옥시이며;
    각각의 R23은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 선택적으로 2개의 R23 기가 결합하여 3- 내지 8-원 환을 형성하고;
    R24는 C1-C6 알킬렌이며;
    Q는 독립적으로 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, 및 X8로부터 선택되고;
    각각의 X는 독립적으로 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, 및 X8로부터 선택되며, 단, 적어도 하나의 X는 X1이 아니고;
    여기서
    X1은 N(CH3)2 이며;
    X2는 하기로부터 선택되고:
    a) -O-알킬렌-CO2H;
    b) -O-알킬렌-테트라졸릴;
    c) -N(R1)-알킬렌-CO2H;
    d) -N(R1)-알킬렌-테트라졸릴;
    e) -L1-CO-알킬렌-CO2H;
    f) -L1-CO-알킬렌-테트라졸릴;
    g) -L1-CO-알케닐렌-CO2H;
    h) -L1-CO-알케닐렌-테트라졸릴;
    i) -L1-CO-아릴렌-CO2H;
    j) -L1-CO-아릴렌-테트라졸릴;
    k) -L1-CONH-알킬렌-CO2H;
    l) -L1-CONH-알킬렌-테트라졸릴;
    m) -L1-CONH-아릴렌-CO2H;
    n) -L1-CONH-아릴렌-테트라졸릴;
    o) -L1-SO2-알킬렌-CO2H;
    p) -L1-SO2-알킬렌-테트라졸릴;
    q) -L1-SO2-아릴렌-CO2H;
    r) -L1-SO2-아릴렌-테트라졸릴;
    s) -L1-알킬렌-CO2H;
    t) -L1-알킬렌-테트라졸릴;
    u) -L1-아릴렌-CO2H;
    v) -L1-아릴렌-테트라졸릴; 및
    w) 상기 X2 기 중 어느 것의 보호된 형태;
    X3은 하기로부터 선택되며:
    a) -L1-알킬;
    b) -L1-헤테로사이클릴;
    c) -O-알킬렌-CNH-NH2;
    d) -N(R1)-알킬렌-CNH-NH2;
    e) -L1-CNH-NH2;
    f) -L1-알킬렌-CNH-NH2;
    g) -L1-아릴렌-CNH-NH2;
    h) -L1-CO-알킬렌-CNH-NH2;
    i) -L1-CO-알케닐렌-CNH-NH2;
    j) -L1-CO-아릴렌-CNH-NH2;
    k) -L1-CONH-알킬렌-CNH-NH2;
    l) -L1-CONH-아릴렌-CNH-NH2;
    m) -L1-SO2-알킬렌-CNH-NH2;
    n) -L1-SO2-아릴렌-CNH-NH2;
    o) -O-알킬렌-N(R1)2;
    p) -N(R1)-알킬렌-N(R1)2;
    q) -L1-N(R1)2;
    r) -L1-알킬렌-N(R1)2;
    s) -L1-아릴렌-N(R1)2;
    t) -L1-CO-알킬렌-N(R1)2;
    u) -L1-CO-알케닐렌-N(R1)2;
    v) -L1-CO-아릴렌-N(R1)2;
    w) -L1-CONH-알킬렌-N(R1)2;
    x) -L1-CONH-아릴렌-N(R1)2;
    y) -L1-SO2-알킬렌-N(R1)2;
    z) -O-알킬렌-N(R2)3;
    aa) -N(R1)-알킬렌-N(R2)3;
    bb) -L1-N(R2)3;
    cc) -L1-알킬렌-N(R2)3;
    dd) -L1-아릴렌-N(R2)3;
    ee) -L1-CO-알킬렌-N(R2)3;
    ff) -L1-CO-알케닐렌-N(R2)3;
    gg) -L1-CO-아릴렌-N(R2)3;
    hh) -L1-CONH-알킬렌-N(R2)3;
    ii) -L1-CONH-아릴렌-N(R2)3;
    jj) -L1-SO2-알킬렌-N(R2)3;
    kk) -O-알킬렌-헤테로사이클릴;
    ll) -N(R1)-알킬렌-헤테로사이클릴;
    mm) -L1-알킬렌-헤테로사이클릴;
    nn) -L1-아릴렌-헤테로사이클릴;
    oo) -L1-CO-알킬렌-헤테로사이클릴;
    pp) -L1-CO-알케닐렌-헤테로사이클릴;
    qq) -L1-CO-아릴렌-헤테로사이클릴;
    rr) -L1-CONH-알킬렌-헤테로사이클릴;
    ss) -L1-CONH-아릴렌-헤테로사이클릴;
    tt) -L1-SO2-알킬렌-헤테로사이클릴;
    uu) -O-알킬렌-N(O)(R2)2;
    vv) -N(R1)-알킬렌-N(O)(R2)2;
    ww) -L1-N(O)(R2)2;
    xx) -L1-알킬렌-N(O)(R2)2;
    yy) -L1-아릴렌-N(O)(R2)2;
    zz) -L1-CO-알킬렌-N(O)(R2)2;
    aaa) -L1-CO-알케닐렌-N(O)(R2)2;
    bbb) -L1-CO-아릴렌-N(O)(R2)2;
    ccc) -L1-CONH-알킬렌-N(O)(R2)2;
    ddd) -L1-CONH-아릴렌-N(O)(R2)2;
    eee) -L1-SO2-알킬렌-N(O)(R2)2;
    fff) -O-알킬렌-NH-CNH-NH2;
    ggg) -N(R1)-알킬렌-NH-CNH-NH2;
    hhh) -L1-NH-CNH-NH2;
    iii) -L1-알킬렌-NH-CNH-NH2;
    jjj) -L1-아릴렌-NH-CNH-NH2;
    kkk) -L1-CO-알킬렌-NH-CNH-NH2;
    lll) -L1-CO-알케닐렌-NH-CNH-NH2;
    mmm) -L1-CO-아릴렌-NH-CNH-NH2;
    nnn) -L1-CONH-알킬렌-NH-CNH-NH2;
    ooo) -L1-CONH-아릴렌-NH-CNH-NH2;
    ppp) -L1-SO2-알킬렌-NH-CNH-NH2;
    qqq) -L1-SO2-아릴렌-NH-CNH-NH2; 및
    rrr) 상기 X3 기 중 어느 것의 보호된 형태;
    단, X1이 N(CH3)2로서 존재하고, X7이 피페리디닐로서 존재하는 경우, X3은
    Figure 112020016660342-pat00655
    가 아니고;
    X4는 하기로부터 선택되며:
    a) -O-알킬렌-아릴;
    b) -N(R1)-아릴;
    c) -N(R1)-알킬렌-아릴;
    d) -L1-CO-알킬렌-아릴;
    e) -L1-CO-알케닐렌-아릴;
    f) -L1-CO-아릴렌-아릴;
    g) -L1-CONH-알킬렌-아릴;
    h) -L1-CONH-아릴렌-아릴;
    i) -L1-SO2-알킬렌-아릴;
    j) -L1-SO2-아릴렌-아릴;
    k) -L1-알킬렌-아릴;
    l) -L1-아릴렌-아릴;
    m) -N(R1)-알킬렌-N(R1)-아릴;
    n) -N(R1)-알킬렌-N(R1)CO-아릴;
    o) -N(R1)-알킬렌-N(R1)SO2-아릴;
    p) -N(R1)-알킬렌-N(R1)CH2-아릴;
    q) -L1-아릴;
    r) -L1-CO-아릴;
    s) -L1-SO2-아릴;
    t) -L1-알킬렌-P(아릴)3;
    u) -L1-CO-알킬렌-P(아릴)3;
    v) -L1-SO2-알킬렌-P(아릴)3; 및
    w) 상기 X4 기 중 어느 것의 보호된 형태;
    X5는 하기로부터 선택되며:
    a) -O-알킬렌-헤테로아릴;
    b) -N(R1)-알킬렌-헤테로아릴;
    c) -L1-CO-알킬렌-헤테로아릴;
    d) -L1-CO-알케닐렌-헤테로아릴;
    e) -L1-CO-아릴렌-헤테로아릴;
    f) -L1-CONH-알킬렌-헤테로아릴;
    g) -L1-CONH-아릴렌-헤테로아릴;
    h) -L1-SO2-알킬렌-헤테로아릴;
    i) -L1-SO2-아릴렌-헤테로아릴;
    j) -L1-알킬렌-헤테로아릴;
    k) -L1-아릴렌-헤테로아릴;
    l) -N(R1)-알킬렌-N(R1)-헤테로아릴;
    m) -N(R1)-알킬렌-N(R1)CO-헤테로아릴;
    n) -N(R1)-알킬렌-N(R1)SO2-헤테로아릴;
    o) -N(R1)-알킬렌-N(R1)CH2-헤테로아릴;
    p) -L1-헤테로아릴; 및
    q) 상기 X5 기 중 어느 것의 보호된 형태;
    X6는 하기로부터 선택되며:
    a) -O-알킬렌-(OCH2CH2)mOH;
    b) -O-알킬렌-(OCH2CH2)mOCH3;
    c) -N(R1)-알킬렌-(OCH2CH2)mOH;
    d) -N(R1)-알킬렌-(OCH2CH2)mOCH3;
    e) -N(R1)-아릴렌-(OCH2CH2)mOH;
    f) -N(R1)-아릴렌-(OCH2CH2)mOCH3;
    g) -L1-알킬렌-(OCH2CH2)mOH;
    h) -L1-CO-알킬렌-(OCH2CH2)mOH;
    i) -L1-CO-알킬렌-(OCH2CH2)mOCH3;
    j) -L1-SO2-알킬렌-(OCH2CH2)mOH;
    k) -L1-SO2-알킬렌-(OCH2CH2)mOCH3;
    l) -L1-CO-아릴렌-(OCH2CH2)mOH;
    m) -L1-CO-아릴렌-(OCH2CH2)mOCH3;
    n) -L1-SO2-아릴렌-(OCH2CH2)mOH;
    o) -L1-SO2-아릴렌-(OCH2CH2)mOCH3;
    p) -L1-CO-(OCH2CH2)mOH;
    q) -L1-CO-(OCH2CH2)mOCH3;
    r) -N(R1)-(디벤조-18-크라운-6);
    s) 아자-크라운 에테르; 및
    t) 상기 X6 기 중 어느 것의 보호된 형태;
    X7은 하기로부터 선택되며:
    a) -헤테로사이클릴;
    b) -N(R1)(R3);
    c) -L1-수소;
    d) -L1-알킬;
    e) -L1-CO-알킬;
    f) -L1-CONH-알킬;
    g) -L1-CON(알킬)-알킬;
    h) -L1-SO2-알킬; 및
    i) 상기 X7 기 중 어느 것의 보호된 형태;
    단, X1가 N(CH3)2로서 존재하고, X3이
    Figure 112020016660342-pat00656
    로서 존재하는 경우, X7은 피페리디닐이 아니고;
    X8은 하기로부터 선택되며:
    a) -L1-콜레이트;
    b) -L1-데옥시콜레이트;
    c) -L1-COCH2(R4);
    d) -L1-COCH(R4)NHCO2-알킬;
    e) R5 및 R10가 함께 환을 형성하는, -OR5; 및
    f) 상기 X8 기 중 어느 것의 보호된 형태;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 세포-투과성 펩티드이고;
    각각의 R2는 독립적으로 C1-C12 알킬이거나, 또는 선택적으로 두개의 R2가 C1-C12 알킬일 경우, 두개의 R2는 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
    각각의 R3은 독립적으로 C2-C18 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 설프하이드릴알킬, 또는 아릴알킬이며;
    각각의 R5는 독립적으로 C1-C12 알킬이고;
    각각의 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬이며;
    L1은 하기로부터 선택되고:
    Figure 112020016660342-pat00657

    Figure 112020016660342-pat00658
    및
    Figure 112020016660342-pat00659

    상기 식에서
    각각의 Q1 및 Q2는 각각 결합, -O- 및 -N(R6)-로부터 선택되며;
    각각의 E1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 E2는 독립적으로, 선택적으로 치환된 질소 함유 헤테로아릴이며;
    각각의 L4 및 L5는 각각 독립적으로 결합, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬이고;
    m, p, q, s, 및 t는 각각 독립적으로 1 내지 4이고,
    여기서 알킬은 포화된, 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 라디칼이고,
    알킬렌은 포화된, 직쇄 또는 측쇄의 2가 탄화수소 라디칼이고;
    단, 1) X는
    Figure 112020016660342-pat00660
    이 아니고;
    2) 상기 화합물은 하기 구조를 가지지 않고:
    Figure 112020016660342-pat00661
    ;
    Figure 112020016660342-pat00662
    ;
    Figure 112020016660342-pat00663
    ;
    Figure 112020016660342-pat00664
    ;
    Figure 112020016660342-pat00665
    ;
    Figure 112020016660342-pat00666
    ;
    Figure 112020016660342-pat00667
    ; 또는
    Figure 112020016660342-pat00668
    ;
    3) 적어도 하나의 X가 하기로부터 선택된다:
    (i)
    Figure 112020016660342-pat00669
    Figure 112020016660342-pat00670
    ,
    Figure 112020016660342-pat00671
    및
    Figure 112020016660342-pat00672
    , 또는
    (ii)
    Figure 112020016660342-pat00673
    Figure 112020016660342-pat00674
    ,
    Figure 112020016660342-pat00675
    ,
    Figure 112020016660342-pat00676
    ,
    Figure 112020016660342-pat00677
    ,
    Figure 112020016660342-pat00678
    ,
    Figure 112020016660342-pat00679
    ,
    Figure 112020016660342-pat00680
    ,
    Figure 112020016660342-pat00681
    , 및
    Figure 112020016660342-pat00682
    , 또는
    (iii) -N(R1)-알킬렌-CNH-NH2, -N(R1)-알킬렌-N(R1)2, -N(R1)-알킬렌-N(R2)3, -N(R1)-알킬렌-헤테로사이클릴, -N(R1)-알킬렌-N(O)(R2)2, 및 -N(R1)-알킬렌-NH-CNH-NH2.
  2. 제1항에 있어서, G5가
    Figure 112020016660342-pat00683
    인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Z5가 -(L11)-(R15)이고; 각각의 Y가 독립적으로 O, NH, 또는 NR10이며; 각각의 W가 O이고; 각각의 R1이 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 각각의 R2가 독립적으로 C1-C12 알킬인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 각각의 W가 O이고, 각각의 Y가 O인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 X가 -O-알킬렌-아릴, -N(R1)-아릴, -N(R1)-알킬렌-아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)-아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)CO-아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)SO2-아릴, 및 -N(R1)-알킬렌-N(R1)CH2-아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 X가 -O-알킬렌-헤테로아릴, -N(R1)-알킬렌-헤테로아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)-헤테로아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)CO-헤테로아릴, -N(R1)-알킬렌-N(R1)SO2-헤테로아릴, 및 -N(R1)-알킬렌-N(R1)CH2-헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 X가 -L1-헤테로아릴, -L1-알킬렌-헤테로아릴, -L1-아릴렌-헤테로아릴, -L1-CO-알킬렌-헤테로아릴, -L1-CO-알케닐렌-헤테로아릴, -L1-CO-아릴렌-헤테로아릴, -L1-CONH-알킬렌-헤테로아릴, -L1-CONH-아릴렌-헤테로아릴, -L1-SO2-알킬렌-헤테로아릴, 및 -L1-SO2-아릴렌-헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 X가 -L1-CO-알킬인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 X가 X8인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Z5가 -(L11)-(R15)이고, 이때 R15가 -C(=O)OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OCH2CH2OH, 및 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Z5가
    Figure 112020016660342-pat00684
    인 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R13이 선택적으로 치환된 트리페닐메틸 기인 것인 화합물.
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