JP2018538302A - ペプチドオリゴヌクレオチド複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、コンピュータ可読フォーマットの配列表と一緒に出願されている。配列表は、サイズが4,076バイトである2016年12月13日に作成された586558SPT−002PC_SL.txtという名前が付けられたファイルとして提供されている。配列表のコンピュータ可読フォーマットにおける情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2015年12月15日に出願された米国仮特許出願第62/267,723号の優先権を主張し、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
アンチセンス技術は、選択的スプライシング産物を含む1つ以上の特定の遺伝子産物の発現を調節するための手段を提供し、多数の治療、診断、及び研究の用途において比類なく有用である。アンチセンス技術の背後にある原理は、標的核酸にハイブリダイズするアンチセンス化合物、例えば、オリゴヌクレオチドが、多数のアンチセンス機構のいずれか1つを介して転写、スプライシングまたは翻訳などの遺伝子発現活性を調節することである。アンチセンス化合物の配列特異性は、それらを、標的検証及び遺伝子機能化のためのツールとして、ならびに疾患に関与する遺伝子の発現を選択的に調節するための治療法として魅力的にする。
本明細書ではペプチド−オリゴマー−複合体が提供される。また本明細書では、疾患の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、本開示のペプチド−オリゴマー−複合体を対象に投与することを含む、方法が提供される。
(I)
またはその薬学的に許容可能な塩(式中、R1、R2、R3、R4、及びzは本明細書で定義されている通りである)が本明細書で提供される。
(Ia)
またはその薬学的に許容可能な塩(式中、R2、R5、R7、R8、R12、及びzは本明細書で定義されている通りである)である。
(Ib)
またはその薬学的に許容可能な塩(式中、R2、R4、R7、R8、R12、及びzは本明細書で定義されている通りである)である。
(Ic)
またはその薬学的に許容可能な塩(式中、R1、R2、R3、R12、及びzは本明細書で定義されている通りである)である。
本明細書ではペプチド−オリゴマー−複合体が提供される。本明細書では、疾患の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、本開示のペプチド−オリゴヌクレオチド−複合体を対象に投与することを含む、方法も提供される。本明細書に記載されたオリゴマー、及びそれによりペプチド−オリゴマー−複合体は、天然または非修飾オリゴヌクレオチドと比べて、配列選択性を損なうことなくDNA及びRNAに対してより強い親和性を示す。いくつかの実施形態では、本開示のオリゴマーは、RNaseHによる切断を最小化または防止する。いくつかの実施形態では、本開示のアンチセンスオリゴマーはRNaseHを活性化しない。
本開示を説明するために使用される様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、個別にまたはより大きな群の一部としてのいずれかで、特定の場合に他に限定されない限り、それらが本明細書及び特許請求の範囲を通して使用されているように用語に適用される。
プリン
によって記載されるように、イミダゾール環に縮合したピリミジン環を含む。
ピリミジン
によって記載されるように6員環のピリミジン環を含む。
であるものを含む。
本明細書では、オリゴマーの活性、細胞分布、または細胞取り込みを向上させる、細胞透過性ペプチドなどの1つ以上の部分に化学的に連結したオリゴマー(例えば、アンチセンス化合物)が提供される。オリゴマーは追加的に、オリゴマーの活性、細胞分布、または細胞取り込みをさらに向上させる1つ以上のヘテロアルキル部分(例えば、ポリエチレングリコール)に化学的に連結され得る。1つの例示的な実施形態では、アルギニンリッチなポリペプチドは、そのN末端またはC末端残基でアンチセンス化合物の末端、またはアンチセンス化合物の内部のいずれかに共有結合される。
(I)
またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供される、
(式中:
R3は、OH、−N(H)CH2C(O)NH2、−N(C1〜6−アルキル)CH2C(O)NH2、
から選択され;
R5は、−C(O)(O−アルキル)xOH(式中、xは3〜10であり、各アルキル基は、各場合に独立して、C2〜6アルキルである)であるか、またはR5は、−C(O)C1〜6アルキル、トリチル、モノメトキシトリチル、−(C1〜6−アルキル)R6、−(C1〜6ヘテロアルキル)−R6、アリール−R6、ヘテロアリール−R6、−C(O)O−(C1〜6アルキル)−R6、−C(O)O−アリール−R6、−C(O)O−ヘテロアリール−R6、及びR12からなる群から選択され;
R6は、OH、SH、及びNH2から選択されるか、またはR6は、固体支持体に共有結合したO、S、またはNHであり;
R1は、各場合に独立して、OH、−NR7R12、または−NR7R8であり;
各R7及びR8は、各場合に独立して、Hまたは−C1〜6アルキルであり;
R2は、各場合に独立して、H、核酸塩基、及び化学保護基で官能化された核酸塩基からなる群から選択され、その核酸塩基が、各場合に独立して、ピリジン、ピリミジン、トリアジナン、プリン、及びデアザ−プリンから選択されるC3〜6複素環式環を含み;
zは8〜40であり;
R4は、H、−C1〜6アルキル、−C(O)C1〜6アルキル、ベンゾイル、ステアロイル、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、
から選択され;
R9は、−C(O)(CH2)6C(O)−または−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−であり;
R10は、−(CH2)2OC(O)N((CH2)6N(H)C(=NH)NH2)2であり;
R11は、OH及びNR7R8から選択され;
R12は、
からなる群から選択され;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
pは、2、3、4、または5であり;
R13は結合であるか、またはR13は、
からなる群から選択され;
R15及びR19は、各場合に独立して、H、−C1〜4アルキル、−CH(−C1〜4アルキル)2、及び−(CH2)3NH−C(=NH)−NH2からなる群から選択され;
t及びwは、各場合に独立して、2、3、4、または5であり;
R14は、
からなる群から選択され;
R17は、Hまたは−C1〜4アルキルであり;
R20は、H、−C1〜4アルキル、−CH(−C1〜4アルキル)2、及び−(CH2)3NH−C(=NH)−NH2からなる群から選択され;
v及びqは、各場合に独立して、2、3、4、または5であり;
R16は、
からなる群から選択され;
R21及びR22は、各場合に独立して、Hまたは−C1〜4アルキルであり;
R18は、H、−C(O)C1〜6アルキル、ベンゾイル、及びステアロイルから選択され;
rは、1、2、3、4、5、6、7、8、または9であり;そして
y及びuは、各場合に独立して、2、3、4、または5であり;
但し、以下の条件のうち1つのみが存在する:1)R1がNR7R12である;2)R4がR12である;または3)R3が
である)。
R4はR12である。
から選択される。
R4はR12である。
である。
(Ia)、
(式中、R5は−C(O)(O−アルキル)xOH(式中、xは3〜10であり、各アルキル基は、各場合に独立して、C2〜6−アルキルである)であるか、またはR5は−C(O)C1〜6アルキル、トリチル、及びモノメトキシトリチルからなる群から選択される)。
(Ib)、
(式中、R4は、H、−C1〜6アルキル、−C(O)C1〜6アルキル、ベンゾイル、ステアロイル、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルから選択される)。
からなる群から選択される。
である。
からなる群から選択される。
である。
(Ic)
またはその薬学的に許容可能な塩である、
(式中:
R3はOH、
であり;
R5は−C(O)(O−アルキル)xOH(式中、xは3〜10であり、各アルキル基は、各場合に独立して、C2〜6−アルキルである)であるか、またはR5は−C(O)C1〜6アルキルであり;
R1は、各場合に独立して、OHまたは−NR7R8であり;
各R7及びR8は、各場合に独立して、−C1〜6アルキルであり;
R2は、各場合に独立して、H、アデニン、2,6−ジアミノプリン、7−デアザ−アデニン、グアニン、7−デアザ−グアニン、ヒポキサンチン、シトシン、5−メチル−シトシン、チミン、及びウラシルからなる群から選択され;
zは8〜40であり;
R12は、
からなる群から選択され;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
pは、2、3、4、または5であり;
R13は結合であり;
R14は、
からなる群から選択され;
R17は、Hまたは−C1〜4アルキルであり;
R16は、
からなる群から選択され;
R21は、Hまたは−C1〜4アルキルであり;
R18は、Hまたは−C(O)C1〜6アルキルのものであり;そして
rは、1、2、3、4、5、6、7、8、または9である)。
R5は、−C(O)(O−C2〜6−アルキル)3OHまたは−C(O)C1〜6アルキルである。
R17はHである。
である。
(式中、R18は、H及び−C(O)CH3から選択される)からなる群から選択される。
である(すなわち、条件1、2、及び3のいずれか1つ、いずれか2つ、または3つ全てが存在する)。
モルホリノ系サブユニットの重要な特性には、1)安定した、非荷電のまたは正に荷電した骨格連結によってオリゴマー形態で連結する能力;2)形成されるポリマーが、比較的短いオリゴマー(例えば、10〜15塩基)で約45℃を超えるTM値で、標的RNAを含む相補的−塩基標的核酸とハイブリダイズし得るようにヌクレオチド塩基(例えば、アデニン、シトシン、グアニン、チミジン、ウラシル、5−メチル−シトシン及びヒポキサンチン)を支持する能力;3)オリゴマーが哺乳動物細胞に能動的または受動的に輸送される能力;及び4)オリゴマー及びオリゴマー:RNAヘテロ二本鎖がRNAse及びRNaseH分解にそれぞれ耐える能力が含まれる。
本明細書で提供されるオリゴマーには、CPPに複合体化されたオリゴマー部分が含まれる。いくつかの実施形態では、CPPは、化合物の細胞への輸送を向上させるのに効果的なアルギニンリッチなペプチド輸送部分であり得る。輸送部分は、いくつかの実施形態では、オリゴマーの末端に結合されている。ペプチドは、所与の細胞培養集団の細胞の30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%(中間の全ての整数を含む)への細胞透過を誘導する能力を有し、全身投与時にインビボで複数の組織内で巨大分子の転移を可能にする。一実施形態では、細胞透過性ペプチドはアルギニンリッチなペプチドトランスポーターであり得る。様々な実施形態では、本開示のペプチド−オリゴマー−複合体は、CPPとアンチセンスオリゴヌクレオチドとの間のリンカーとしてグリシンを利用し得る。
本明細書では、中枢神経系障害、筋肉疾患、ウイルス感染、または細菌感染の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、式I、式Ia、式Ib、または式Icのペプチド−オリゴマー−複合体を対象に投与することを含む、方法が提供される。
治療組成物の製剤及びそれらのその後の投与(投薬)は当業者の技術範囲内である。投薬は、数日から数ヶ月続く治療の間、または疾患状態の十分な軽減が達成されるまで、治療されるべき疾患状態の重症度及び応答性に依存する。最適な投薬スケジュールは、患者の体内の薬物蓄積の測定結果から計算され得る。
他の実施形態では、キットが提供される。本開示によるキットは、本開示のペプチド−オリゴマー−複合体、または組成物を含むパッケージ(複数可)を含む。いくつかの実施形態では、キットは、式I、式Ia、式Ib、または式Icによるペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
実施例は、例示の目的で、また本開示の所定の特定の実施形態を記載するために以下で説明されている。しかしながら、特許請求の範囲は、本明細書で説明された実施例によって何ら限定されるものではない。開示された実施形態に対する様々な変更及び改変が当業者に明らかであろうし、限定されないが、本開示の化学構造、置換基、誘導体、製剤または方法に関するものを含むそのような変更及び改変が、本開示の趣旨及び添付の特許請求の範囲から逸脱することなく行われ得る。本明細書におけるスキーム中の構造における可変事項の定義は、本明細書に示される式における対応する位置のものに見合っている。
図1に示されるように、以下の表1aに記載のDMSO中のPMO(PPMO−3、1当量)、Fmoc−アミノ−PEGm−プロピオン酸(5当量)、HATU(5当量)の混合物にDIPEA(10当量)を室温で添加した。4時間撹拌した後、過剰の4−メチルピペリジンを添加し、室温で一晩撹拌を継続した。粗生成物を脱イオン水で希釈し、次いでSPE(Amberchrom CG300M)によって精製した。凍結乾燥によって生成物が白色粉末として得られ、その構造をLC/MSによって確認した。
図2に示されるように、DMSO中のPMO(PPMO−3、1当量)及び「P3P」リンカー(2.5当量)の混合物に、室温でN−エチルモルホリン(2.5当量)を添加した。2時間撹拌した後、モルホリン(3当量)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。過剰の50mMのCYTFA溶液を添加し、1時間撹拌し、次いで1MのNa2HPO4溶液を添加することによって溶液を塩基性化した。粗生成物を脱イオン水で希釈し、SPE(Amberchrom CG300M)によって精製した。凍結乾燥によって生成物が白色粉末として得られ、その構造をLC/MSによって確認した。
この研究の目的は、マウスにおける用量応答研究における本開示のペプチド−オリゴマー−複合体の有効性を比較することであった。ペプチドとPMOとの間の間隔は有効性を調節する。したがって、3、4、及び8のPEG長を使用してAc−R6−Gly(配列番号:1)とPMOとの間の間隔を系統的に増加させた。また、全Dアミノ酸型のAc−R6−Gly(配列番号:1)及びAc−R6−Apa(配列番号:4)(4−アミノフェニル酢酸);芳香族、疎水性リンカー)を使用した(表2)。
試験した選択されたペプチド−オリゴマー−複合体を表2に列挙する(ペプチド−オリゴマー−複合体を生理食塩水中で製剤化し、5℃で保存した)。
研究に使用された動物が表3に記載されている。
表4に指定されるケージ重量に基づいて動物を治療群に無作為化した。
動物#2407は体重不足であり、到着時に病気であった。それは研究に配置されず、人道的に安楽死させた。TG(治療群)4(40mg/kgでのPPMO−4)、TG5(80mg/kgでのPPMO−4)及びTG20(80mg/kgでのPPMO−6)における動物は全て、15分の観察では回復が遅いものと認められたが、2時間の観察では回復した。動物2356、TG14(PPMO−5を40mg/kg)は、投薬の翌日に死亡したことが発見された。剖検の時点で、動物2406、TG1(5mg/kgでのPPMO−4)はその右目が閉鎖していると認められ、それから白色の物質がにじみ出ていた。また、剖検時の時点で、動物2422、TG18(20mg/kgでのPPMO−6)は、左の腎臓に少量の流体が存在することが認められた。研究を通しての動物の体重を表5に示す。
マウスの大腿四頭筋、心臓、及び横隔膜組織からのRNAを、GE Illustra RNAspin96穴抽出キットを使用して精製した。簡潔には、ジルコニアビーズ(Biospec)を有するプレート内の約20〜30mgの凍結組織に400μLの溶解緩衝液(RA1+1%の2−メルカプトエタノールを添加し、GenoGrinder(Spex Sample Prep)を使用して1750RPMで4x8分でホモジネートした(各実行の間に冷却した)。ホモジネートをGE RNAspin Illustra96穴プロトコルに従ってRNA精製のために直ちに処理した。全RNAをNanodrop2000分光光度計(ThermoScientific)を用いて定量化した。
マウスにおいて本開示の選択されたペプチド−オリゴマー−複合体の最大耐容用量(MTD)を表8に示される投与計画に従って決定した。結果は表9にまとめられており、PPMO−5を除く全ての化合物が150〜200mg/kgのMTDを有することを示している。PPMO−5はMTD>200mg/kgを有する。MTD研究の間の生存中観察が表10にまとめられている。
治療指数(TI)は以下の方程式に従って決定され得る:
(式中、EDは有効用量を指す)。
本出願を通して引用される全ての参考文献(論文の参考文献、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む)の内容は、本明細書によってそれらの全体が明示的に本明細書に組み込まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者に一般的に知られている意味と一致する。
当業者は、本明細書に記載された開示の特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または単なる日常的な実験を使用して確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
Claims (74)
- 式Iのペプチド−オリゴマー−複合体:
(I)
またはその薬学的に許容可能な塩、
(式中:
R3は、OH、−N(H)CH2C(O)NH2、−N(C1〜6−アルキル)CH2C(O)NH2、
から選択され;
R5は、−C(O)(O−アルキル)xOH(式中、xは3〜10であり、各アルキル基は、各場合に独立して、C2〜6アルキルである)であるか、またはR5は、−C(O)C1〜6アルキル、トリチル、モノメトキシトリチル、−(C1〜6−アルキル)R6、−(C1〜6ヘテロアルキル)−R6、アリール−R6、ヘテロアリール−R6、−C(O)O−(C1〜6アルキル)−R6、−C(O)O−アリール−R6、−C(O)O−ヘテロアリール−R6、及びR12からなる群から選択され;
R6は、OH、SH、及びNH2から選択されるか、またはR6は、固体支持体に共有結合したO、S、またはNHであり:
R1は、各場合に独立して、OH、−NR7R12、または−NR7R8であり;
各R7及びR8は、各場合に独立して、Hまたは−C1〜6アルキルであり;
R2は、各場合に独立して、H、核酸塩基、及び化学保護基で官能化された核酸塩基からなる群から選択され、前記核酸塩基が、各場合に独立して、ピリジン、ピリミジン、トリアジナン、プリン、及びデアザ−プリンから選択されるC3〜6複素環式環を含み;
zは8〜40であり;
R4は、H、−C1〜6アルキル、−C(O)C1〜6アルキル、ベンゾイル、ステアロイル、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、
から選択され;
R9は、−C(O)(CH2)6C(O)−または−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−であり;
R10は、−(CH2)2OC(O)N((CH2)6N(H)C(=NH)NH2)2であり;
R11は、OH及びNR7R8から選択され;
R12は、
からなる群から選択され;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
pは、2、3、4、または5であり;
R13は結合であるか、またはR13は、
からなる群から選択され;
R15及びR19は、各場合に独立して、H、−C1〜4アルキル、−CH(−C1〜4アルキル)2、及び−(CH2)3NH−C(=NH)−NH2からなる群から選択され;
t及びwは、各場合に独立して、2、3、4、または5であり;
R14は、
からなる群から選択され;
R17は、Hまたは−C1〜4アルキルであり;
R20は、H、−C1〜4アルキル、−CH(−C1〜4アルキル)2、及び−(CH2)3NH−C(=NH)−NH2からなる群から選択され;
v及びqは、各場合に独立して、2、3、4、または5であり;
R16は、
からなる群から選択され、
R21及びR22は、各場合に独立して、Hまたは−C1〜4アルキルであり;
R18は、H、−C(O)C1〜6アルキル、ベンゾイル、及びステアロイルから選択され;
rは、1、2、3、4、5、6、7、8、または9であり;そして
y及びuは、各場合に独立して、2、3、4、または5であり;
但し、以下の条件のうち1つのみが存在する:1)R1がNR7R12である;2)R4がR12である;または3)R3が
である)。 - R4が、H、−C1〜6アルキル、−C(O)C1〜6アルキル、ベンゾイル、ステアロイル、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、及びR12から選択される、請求項1に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3が、
R4がR12である、請求項1に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R3が、−OH、−N(C1〜6−アルキル)CH2C(O)NH2、
から選択される、請求項1または請求項2に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R4が、H、−C(O)CH3、トリチル、4−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイル、及びR12から選択される、請求項1、2及び4のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3が、−OH、−N(C1〜6−アルキル)CH2C(O)NH2、及び
R4がR12である、請求項1、2、4及び5のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R3が、
である、請求項1、2、4、及び5のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R4が、H、−C(O)CH3、トリチル、4−メトキシトリチル、ベンゾイル、及びステアロイルから選択される、請求項7に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R4が、H及び−C(O)CH3から選択される、請求項8に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 式Iの前記ペプチド−オリゴマー−複合体が、式Iaのペプチド−オリゴマー−複合体:
(Ia)、
(式中、R5は−C(O)(O−アルキル)xOH(式中、xは3〜10であり、各アルキル基は、各場合に独立して、C2〜6−アルキルである)であるか、またはR5は−C(O)C1〜6アルキル、トリチル、及びモノメトキシトリチルからなる群から選択される)である、請求項1に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R5が、−C(O)(O−アルキル)xOH(式中、各アルキル基は、各場合に独立して、C2〜6−アルキルである)である、請求項1または10に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R5が、−C(O)(O−CH2CH2)3OHである、請求項1または11に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 式Iの前記ペプチド−オリゴマー−複合体が、式Ibのペプチド−オリゴマー−複合体:
(Ib)、
(式中、R4は、H、−C1〜6アルキル、−C(O)C1〜6アルキル、ベンゾイル、ステアロイル、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、及びトリメトキシトリチルから選択される)である、請求項1に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R4が、H、C1〜6アルキル、−C(O)CH3、ベンゾイル、及びステアロイルから選択される、請求項1または13に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R4が、H及び−C(O)CH3から選択される、請求項14に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R16が、
からなる群から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R16が、
である、請求項1〜16のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R14が、
からなる群から選択される、請求項1〜17のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R12が、
である、請求項1〜18のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - rが、3、4、5、6、7、または8である、請求項1〜19のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- rが、5、6、または7である、請求項1〜20のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- rが6である、請求項1〜21のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R13が結合である、請求項1〜22のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- zが8〜25である、請求項1〜23のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- zが15〜25である、請求項1〜24のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- zが10〜20である、請求項1〜24のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 各R1が独立してNR7R8(式中、各R7及びR8が、各場合に独立して、C1〜3−アルキルである)である、請求項1〜26のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 各R1がN(CH3)2である、請求項1〜27のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 各R2が核酸塩基であり、前記核酸塩基が、各場合に独立して、ピリジン、ピリミジン、トリアジナン、プリン、及びデアザ−プリンから選択されるC4〜6−複素環式環を含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 各R2が核酸塩基であり、前記核酸塩基が、各場合に独立して、ピリミジン、プリン、及びデアザ−プリンから選択されるC4〜6−複素環式環を含む、請求項1〜29のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 各R2が核酸塩基であり、前記核酸塩基が、各場合に独立して、アデニン、2,6−ジアミノプリン、7−デアザ−アデニン、グアニン、7−デアザ−グアニン、ヒポキサンチン、シトシン、5−メチル−シトシン、チミン、及びウラシルからなる群から選択される、請求項1〜30のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 各R2が核酸塩基であり、前記核酸塩基が、各場合に独立して、アデニン、グアニン、シトシン、5−メチル−シトシン、チミン、ウラシル、及びヒポキサンチンからなる群から選択される、請求項1〜31のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R15が、H、CH3、−CH(CH3)2、及び−(CH2)3NH−C(=NH)−NH2からなる群から選択される、請求項1〜22及び24〜32のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R19が、H、CH3、−CH(CH3)2、及び(CH2)3NH−C(=NH)−NH2からなる群から選択される、請求項1〜22及び24〜33のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R20が、H、CH3、−CH(CH3)2、及び(CH2)3NH−C(=NH)−NH2からなる群から選択される、請求項1〜17及び19〜34のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R17がHまたはCH3である、請求項1〜35のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R17がHである、請求項1〜36のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R21がHまたはCH3である、請求項1〜37のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R21がHである、請求項1〜38のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R22がHまたはCH3である、請求項1〜16及び18〜39のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R22がHである、請求項1〜16及び18〜40のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R6がOH、SH、及びNH2から選択される、請求項1〜3、5、8〜10及び14〜41のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 各R7及びR8が、各場合に独立して、HまたはCH3である、請求項1〜26及び29〜42のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 各R7及びR8がCH3である、請求項1〜26及び29〜43のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- nが2、3、4、5、6、または7である、請求項1〜44のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- pが3または4である、請求項1〜45のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- tが3または4である、請求項1〜22及び24〜46のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- wが3または4である、請求項1〜22及び24〜47のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- vが3または4である、請求項1〜17及び19〜48のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- xが3または4である、請求項1〜17及び19〜49のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- yが3または4である、請求項1〜16及び18〜50のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- uが3または4である、請求項1〜16及び18〜51のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R18が、H、−C(O)C1〜C3アルキル、ベンゾイル、及びステアロイルから選択される、請求項1〜52のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R18がHまたは−C(O)C1〜C3アルキルである、請求項1〜53のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R18がHまたは−C(O)CH3である、請求項1〜54のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 式Iの前記ペプチド−オリゴマー−複合体が、式Icのペプチド−オリゴマー−複合体:
(Ic)
またはその薬学的に許容可能な塩、
(式中:
R3はOH、
であり;
R5は−C(O)(O−アルキル)xOH(式中、xは3〜10であり、各アルキル基は、各場合に独立して、C2〜6−アルキルである)であるか、またはR5は−C(O)C1〜6アルキルであり;
R1は、各場合に独立して、OHまたは−NR7R8であり;
各R7及びR8は、各場合に独立して、−C1〜6アルキルであり;
R2は、各場合に独立して、H、アデニン、2,6−ジアミノプリン、7−デアザ−アデニン、グアニン、7−デアザ−グアニン、ヒポキサンチン、シトシン、5−メチル−シトシン、チミン、及びウラシルからなる群から選択され;
zは8〜40であり;
R12は、
からなる群から選択され、
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
pは、2、3、4、または5であり;
R13は結合であり;
R14は、
からなる群から選択され、
R17は、Hまたは−C1〜4アルキルであり;
R16は、
からなる群から選択され、
R21は、Hまたは−C1〜4アルキルであり;
R18は、Hまたは−C(O)C1〜6アルキルのものであり;そして
rは、1、2、3、4、5、6、7、8、または9である)である、請求項1に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R3が、
R5が、−C(O)(O−C2〜6−アルキル)3OHまたは−C(O)C1〜6アルキルである、請求項56に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R1が、各場合に独立して、OHまたは−N(C1〜6アルキル)2である、請求項56または請求項57のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 各R2が、各場合に独立して、アデニン、グアニン、シトシン、5−メチル−シトシン、チミン、ウラシル、及びヒポキサンチンからなる群から選択される、請求項56〜58のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R14が、
R17がHである、請求項1〜59のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R16が、
である、請求項1〜16及び18〜60のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - rが5、6、または7である、請求項1〜61のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記ペプチド−オリゴマー−複合体が、
(式中、
R18は、H及び−C(O)CH3から選択される)からなる群から選択される、請求項56〜62のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R18がHである、請求項56〜63のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R18が−C(O)CH3である、請求項56〜63のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- オリゴヌクレオチドが、RNA標的に対する配列相補性を有する標的配列を含む、請求項1〜65のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記RNA標的が、細胞性RNA標的である、請求項66に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記標的配列が、RNA標的に結合するのに十分な配列相補性を有する、請求項66または67のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記標的配列が、前記RNA標的に対する完全な配列相補性を有する、請求項66〜68のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 中枢神経系障害、筋肉疾患、ウイルス感染、または細菌感染の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、請求項1〜69のいずれか1項に記載のペプチド−オリゴマー−複合体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記筋肉疾患がデュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項70に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、マールブルグウイルス、エボラウイルス、インフルエンザウイルス、及びデングウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項70に記載の方法。
- 前記細菌感染がMycobacterium tuberculosisによって引き起こされる、請求項70に記載の方法。
- 前記中枢神経系障害が脊髄性筋萎縮症である、請求項70に記載の方法。
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