KR20230027097A - 스피로-락탐 화합물 및 바이러스 감염의 치료 방법 - Google Patents

스피로-락탐 화합물 및 바이러스 감염의 치료 방법 Download PDF

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KR20230027097A
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Abstract

바이러스 감염의 호전 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염을 호전시키거나 치료할 수 있는 스피로-락탐 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 개시된다. 또한, 본 개시내용은 코로나바이러스 주요 프로테아제 (Mpro) 상의 위치의 시스테인 또는 그의 등가의 활성 위치 시스테인과 이러한 바이러스 프로테아제 억제제의 화합물의 접합체를 포함한다.

Description

스피로-락탐 화합물 및 바이러스 감염의 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 1월 5일에 출원된 미국 특허 출원 번호 63/133,901 및 2020년 6월 3일에 출원된 미국 특허 출원 번호 63/034,076을 우선권 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
코로나바이러스 (CoV)는 최대 플러스 가닥 RNA 게놈을 코딩하고 대부분의 포유동물에서 효율적으로 복제하는 계통발생학적으로 다양한 외피보유 바이러스의 군을 구성한다. 인간 CoV (HCoV-229E, OC43, NL63 및 HKU1) 감염은 전형적으로 경도 내지 중증의 상기도 및 하기도 질환을 유발한다. 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 (SARS-CoV)는 2002-2003년에 출현하여 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 일으켰으며, 전체 사망률은 10%이고, 노령 개체에서 사망률은 최대 50%이다. 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)는 2012년 4월에 중동에 출현하여 중증 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 및 급성 신부전을 초래하였다. 보다 최근에는, COVID-19 (SARS CoV2) 코로나바이러스가 2019년 하반기에 중국에서 최초로 확인된 이래로 전세계적인 유행병이 발생하였다.
코로나바이러스 중 최적으로 특성화된 약물 표적 중 하나가 주요 프로테아제 (Mpro, 3CLpro로도 칭함)이다. 파파인-유사 프로테아제(들)와 함께, 이 효소는 바이러스 RNA로부터 번역되는 폴리단백질을 프로세싱하는 데 필수적이다. 이들 프로테아제는 CoV 복제의 다양한 측면을 담당하는 16개의 비-구조 단백질로 절단함으로써 CoV 레플리카제 폴리단백질을 프로세싱한다. CoV Mpro는 레플리카제 폴리단백질 내의 11개의 절단 부위를 프로세싱하는 것을 담당하고, CoV 복제에 필수적이어서, 치료 개발을 위한 매우 가치있는 표적이 된다. 전반적인 활성 부위 구조 및 기질 인식 포켓은 CoV Mpro에 걸쳐 구조적으로 보존되어, 광범위 항-CoV 치료제의 개발을 위한 표적으로서의 그의 매력을 증가시킨다. 더욱이, 상이한 코로나바이러스 하위부류로부터의 CoV Mpro 중에서 활성 부위 부근에서의 높은 서열 보존은 이들을 코로나바이러스 감염에 대한 광범위 치료제의 개발을 위한 탁월한 표적으로 만든다. 따라서, CoV Mpro 억제제의 개발은 기도 감염 및 관련 질환의 치료를 위한 유망한 경로이다.
코로나바이러스 감염은 인간 건강에 대한 지속적인 위협이며, 높은 치사율을 갖는다. 바이러스는 또한 사람-대-사람 전파가 입증되어, 전세계적으로 공중 보건에 대한 계속적인 위협을 제기한다. 따라서, 코로나바이러스 감염의 치료를 위한 예방 및 치료 항바이러스제에 대한 중대한 요구가 존재한다.
바이러스 감염의 호전 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염을 호전시키거나 또는 치료하는 방법에 유용할 수 있는 화합물, 예를 들어 스피로-락탐 화합물이 본원에 기재된다. 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물뿐만 아니라 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물의 사용 방법을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 본 발명의 다른 측면, 예컨대 접합체를 포함한다. 이들 상이한 측면 각각은 본원에 기재된 다양한 실시양태에 의해 보다 구체적으로 기재될 수 있으며, 이들 실시양태는 상이한 측면에 동등하게 적용가능할 수 있다.
화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (A)의 화합물 및 그의 다양한 아속을 포함한다. 방법은 일반적으로 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (A)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 (A)는 하기이다:
Figure pct00001
여기서:
X는 O 또는 NR2이고;
Z는 O, S 또는 NH이고;
R1은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C1-C3알콕시, -S(O)w-C1-C3알킬, -NRaRb, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p는 1 또는 2이고;
n은 독립적으로 각 경우에 0, 1 또는 2이고;
w는 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
다양한 실시양태에서, 화학식 (A) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체는 하기이다:
Figure pct00002
여기서:
X는 O 또는 NR2이고;
Z는 O, S 또는 NH이고;
R1은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐, 할로겐 및 -O-P(O)(R41R42)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐, 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C1-C3알콕시, -S(O)w-C1-C3알킬, -NRaRb, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p는 1 또는 2이고;
n은 독립적으로 각 경우에 0, 1 또는 2이고;
w는 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체는 하기이다:
Figure pct00003
여기서:
X는 NR2이고;
Z는 O, S 또는 NH이고;
R1은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R31은 C1-C6알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 히드록실, S(O)2-C1-C3알킬, 할로겐 및 -O-P(O)(R41R42)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
R32는 C1-C6알킬이고;
R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C1-C3알콕시, -S(O)w-C1-C3알킬, -NRaRb, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p는 2이고;
n은 각 경우에 1이고;
w는 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 본원에서 "바이러스 프로테아제 억제제" 또는 "VPI"로 지칭될 수 있으며, 이는 C=Z' 모이어티를 포함할 수 있고, 여기서 Z'는 O, S 또는 NH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, R5는 각 경우에 H이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, R7은 각 경우에 H이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 독립적으로 -C(O)(C1-C6알킬)X'이고, 여기서 X'는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 독립적으로 -C(O)(CH)(CH3)X'이고, 여기서 X'는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 독립적으로 -C(O)(C1-C6알킬)X'이고, 여기서 X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 -O(C1-C6알킬) 및 -O-페닐로부터 선택되고, R42는 -C(O)-O(C1-C6알킬)에 의해 임의로 치환된 -NH(C1-C6알킬)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, Z는 O이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, X'는 Br, Cl, 또는 F이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, X'는 Br, Cl, F, 또는 I이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 -O(C1-C6알킬) 및 -O-페닐로부터 선택되고, R42는 -C(O)-O(C1-C6알킬)에 의해 임의로 치환된 -NH(C1-C6알킬)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, X'는
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, n은 각 경우에 1이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, p는 1이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, R1은 H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, R1은 -(CH2)-페닐이고, 여기서 페닐은 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, X는 NR2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, R2는 -C(O)(C1-C6알킬)X'이고, 여기서 X'는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, R2는 -C(O)(C1-C6알킬)X'이고, 여기서 X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 -O(C1-C6알킬) 및 -O-페닐로부터 선택되고, R42는 -C(O)-O(C1-C6알킬)에 의해 임의로 치환된 -NH(C1-C6알킬)이다.
화학식 (A)의 화합물에 대한 특정 실시양태에서, R3은 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C2알킬이고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, R3은 -CH2-페닐이고, 여기서 페닐은 히드록실, 할로겐, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, R3은 H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, 화학식 (A)는
Figure pct00005
이고,
여기서 X'는 Br, Cl 또는 F이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (A)는
Figure pct00006
이고,
여기서 X'는 I 또는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, X'는
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물은 화학식 (A-I)을 갖는 화합물이다:
Figure pct00008
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1A, R1B, R1C, R1D, 및 R1E 중 1, 2 또는 3개는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A-I)의 경우, 화합물은 화학식 (A-II)를 갖는 화합물; 화학식 (A-III)을 갖는 화합물; 및 화학식 (A-IV)를 갖는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
Figure pct00009
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1A 및 R1E는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-III)은 하기이고:
Figure pct00010
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1B 및 R1D는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-IV)는 하기이고:
Figure pct00011
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1C는 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A-I)의 경우, 화합물은 화학식 (A-V)를 갖는 화합물; 및 화학식 (A-VI)을 갖는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
화학식 (A-V)는 하기이고:
Figure pct00012
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1A, R1C, 및 R1E는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-VI)은 하기이고:
Figure pct00013
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1B, R1C, 및 R1D는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물은 하기 화학식 (A-I)을 갖는 화합물이다:
Figure pct00014
여기서:
X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1A, R1B, R1C, R1D, 및 R1E 중 1, 2 또는 3개는 임의로 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A-I)의 경우, 화합물은 화학식 (A-II)를 갖는 화합물; 화학식 (A-III)을 갖는 화합물; 및 화학식 (A-IV)를 갖는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
화학식 (A-II)는 하기이고:
Figure pct00015
여기서:
X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1A 및 R1E는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-III)은 하기이고:
Figure pct00016
여기서:
X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1B 및 R1D는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-IV)는 하기이고:
Figure pct00017
여기서:
X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1C는 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A-I)의 경우, 화합물은 화학식 (A-V)를 갖는 화합물; 및 화학식 (A-VI)을 갖는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
화학식 (A-V)는 하기이고:
Figure pct00018
여기서:
X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1A, R1C, 및 R1E는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-VI)은 하기이고:
Figure pct00019
여기서:
X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1B, R1C, 및 R1D는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 RNA 바이러스, DNA 바이러스, 코로나바이러스, 유두종바이러스, 뉴모바이러스, 피코르나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 시토메갈로바이러스, 폴리오마바이러스, 폭스바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라 바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토뉴모바이러스, 렌티바이러스, 아레노바이러스, 포진 바이러스, 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스로 인한 것이다.
일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스 감염이다.
하기로 나타내어지는, 가역적 접합체일 수 있는 접합체가 또한 본원에 기재된다:
Figure pct00020
여기서
Cys145는 Mpro, 예를 들어 CoV Mpro 상의 위치 145의 시스테인 또는 등가의 활성 부위 시스테인이고; Z'는 O, S 또는 NH이고; VPI는 바이러스 프로테아제 억제제이다.
일부 실시양태에서, 접합체는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure pct00021
여기서:
Cys145는 Mpro, 예를 들어 CoV Mpro 상의 위치 145의 시스테인 또는 등가의 활성 부위 시스테인이고;
Z'는 O, S 또는 NH이고;
n은 독립적으로 각 경우에 0, 1 또는 2이고;
N*는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체의 고리 질소이고, 여기서 N*는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 구성하고, 여기서 화합물은 화학식 A를 갖는 화합물이다.
특정 실시양태에서, 접합체는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure pct00022
여기서
Z'는 O, S 또는 NH이고;
n은 독립적으로 각 경우에 0, 1 또는 2이다.
실시양태에서, Z'는 O이다.
실시양태에서, n은 1이다.
특정 실시양태에서, 접합체는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure pct00023
여기서
Z'는 O, S 또는 NH이고;
n은 독립적으로 각 경우에 0, 1 또는 2이고;
R1A, R1B, R1C, R1D, 및 R1E 중 1, 2 또는 3개는 임의로 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1은 카르복실 링커 기를 포함하는 및 포함하지 않는 2개의 피페라진 단편인 PDB: 5REL 및 5RG0의 중첩된 결정 구조 (상부 및 중간), 및 ES-319/320의 화학 구조 (하부)의 영상을 도시한다.
도 2는 ES-319/320에 대한 구조 설계 도식을 도시한다.
도 3은 공유 도킹 연구 (슈뢰딩거 스위트(Schrodinger Suite))를 사용하여 생성된 SARS-CoV2 (PDB: 5REL) 결정 구조의 활성 부위에서의 ES-319의 2D 상호작용 뷰(view)의 영상을 도시한다.
도 4는 ES-319/320 유사체와 SARS-CoV2의 공유 결합에 대해 제안된 메카니즘의 영상을 도시한다.
도 5는 공유 도킹 연구 (슈뢰딩거 스위트)를 사용하여 생성된 SARS-CoV2 (PDB: 5REL) 결정 구조의 활성 부위에서의 ES-319의 3D 상호작용 뷰의 영상을 도시한다.
도 6은 본 개시내용의 3CL 프로테아제 (SARS-CoV-2) 검정을 사용하여 수득된 GC376의 IC50 곡선을 도시한다.
도 7은 문헌 [Vuong, W., et al. Nat Commun 11, 4282 (2020)]에 개시된 GC376의 IC50 곡선을 도시한다.
도 8은 비피에스 바이오사이언시스(BPS Biosciences)에 의해 개시된 GC376의 IC50 곡선을 도시한다.
도 9는 본 개시내용의 3CL 프로테아제 (SARS-CoV-2) 검정을 사용하여 수득된 ET-103 (상부 좌측), ET-319 (상부 우측), ES-320 (하부 좌측) 및 GC376 (하부 우측)의 % 억제 활성을 도시한다.
본 개시내용은 일반적으로 바이러스 감염의 호전 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염을 호전시키거나 또는 치료할 수 있는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 바이러스 감염의 호전 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (A)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 바이러스 감염을 호전시키거나 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물을 포함한 접합체, 예를 들어 가역적 접합체에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서 각각 C1-C6 알킬, C1-C4 알킬, 및 C1-C3 알킬로 지칭되는 1-6, 1-4 또는 1-3개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지형 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1-6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C6 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 예에서, "C1-C4 알킬"은 1-4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C4 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 3-메틸-2-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자에 부착된 알킬 기 (알킬-O-)를 지칭한다. 알콕시 기는 1-6 또는 2-6개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 본원에서 각각 C1-C6 알콕시 및 C2-C6 알콕시로 지칭된다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로폭시 및 tert-부톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 바람직하게는 3-14개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭 불포화 모이어티를 지칭하며, 이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, "아릴"은 1 또는 2개의 방향족 고리를 갖는 모노- 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리계를 지칭하며, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, "헤테로아릴"은 1 또는 2개의 방향족 고리를 갖고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 S, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소인 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 라디칼 -C(O)- 또는 C=O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 고리 (카르보시클릭) 시스템을 지칭하며, 예를 들어 여기서 각각의 고리는 완전 포화이거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 고리는 방향족이 아니다. 시클로알킬은 그의 고리계에 3-6 또는 4-6개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 본원에서 각각 C3-C6시클로알킬 또는 C4-C6시클로알킬로 지칭된다. 예시적인 시클로알킬 기는 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로부틸 및 시클로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 어구 "카르보시클릭 고리"는 모든 고리 원자가 탄소인 탄화수소 고리계를 지칭한다. 예시적인 카르보시클릭 고리는 시클로알킬 및 페닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 및/또는 아이오도 (I)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 지칭하고, 예를 들어 질소 (N), 산소 (O), 규소 (Si), 황 (S), 인 (P) 및 셀레늄 (Se)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로시클로알킬"은 관련 기술분야에 인식되어 있으며, 고리계가 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및/또는 황을 포함하는 포화 또는 부분 불포화 3- 내지 8-원 고리 구조를 지칭한다. 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 페닐, 부분 불포화 또는 포화 고리에 융합될 수 있다. 헤테로시클릭 고리의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 라디칼 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 라디칼 =O (이중 결합된 산소)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은, 설명의 문맥으로부터 달리 이해되거나 또는 화합물의 하나의 특정한 형태, 즉 화합물 그 자체, 그의 특정한 입체이성질체 및/또는 동위원소-표지된 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르, 또는 N-옥시드로 명백하게 제한되지 않는 한, 화합물 그 자체 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르 및 N-옥시드 예컨대 그의 다양한 입체이성질체 및 그의 동위원소-표지된 형태를 지칭한다. 화합물은 화합물 및/또는 동위원소-표지된 화합물의 입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물, 에스테르 또는 N-옥시드를 지칭할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 및 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 화합물의 모든 기하 이성질체, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 예를 들어, 화합물이 특정한 키랄 중심(들)을 갖는 것으로 제시된 경우에, 화합물의 상기 및 다른 키랄 중심에서 이러한 키랄성 없이 도시된 화합물, 즉 3차원보다는 "편평" 또는 "직쇄" 결합을 갖는 2차원으로, 예를 들어 쐐기형 실선 또는 파선 결합으로 도시된 화합물은 본 개시내용의 범주 내에 있다. 입체특이적 화합물은 입체생성 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 지정될 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물의 모든 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 " (±)"로 지정될 수 있지만, 통상의 기술자는 구조가 함축적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 화학 구조, 예를 들어 일반적 화학 구조의 그래프 도시는 달리 나타내지 않는 한 명시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포괄하는 것으로 이해된다.
본 개시내용의 화합물의 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체생성 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로, 또는 라세미 혼합물의 제조에 이은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 분해 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 분할 방법은 (1) 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 보조제에 대한 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 생성된 혼합물의 분리 및 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학 활성 분해제를 사용한 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리, 또는 (4) 입체선택적 화학적 또는 효소적 시약을 사용한 동역학적 분해에 의해 예시된다. 라세미 혼합물은 또한 널리 공지된 방법, 예컨대 키랄-상 기체 크로마토그래피 또는 키랄 용매 중 화합물의 결정화에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해될 수 있다. 단일 반응물이 새로운 입체중심의 생성 동안 또는 기존 입체중심의 변환 동안 입체이성질체의 불균등한 혼합물을 형성하는 입체선택적 합성, 화학적 또는 효소적 반응은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 입체선택적 합성은 거울상- 및 부분입체선택적 변환 둘 다를 포괄한다. 예를 들어, 문헌 [Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009]을 참조한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열 또는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 주위의 치환기의 배열로부터 생성된 기하 이성질체가 또한 본 개시내용의 화합물에 존재할 수 있다. 기호
Figure pct00024
는 본원에 기재된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배위인 것으로 지정되며, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 도시하는 구조는 "E" 및 "Z"이성질체 둘 다를 포괄한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일한 측면 상의 치환기를 나타내고, "트랜스"는 이중 결합의 반대 측면 상의 치환기를 나타낸다. 카르보시클릭 고리 주위의 치환기의 배열은 또한 "시스" 또는 "트랜스"로서 지정될 수 있다. 용어 "시스"는 고리 평면의 동일한 측면 상의 치환기를 나타내고, 용어 "트랜스"는 고리 평면의 반대 측면 상의 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리 평면의 동일 및 반대 측면 둘 다에 배치된 화합물의 혼합물이 "시스/트랜스"로 지정된다.
본 개시내용은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는, 본원에 언급된 화합물과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포괄한다. 본원에 기재된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H ("D"), 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 중수소로 대체된 1개 이상의 H 원자를 가질 수 있다.
특정 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용할 수 있다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직할 수 있다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소-표지된 시약을 동위원소-표지된 시약으로 치환함으로써 본원에, 예를 들어 실시예 섹션에 개시된 절차와 유사한 하기 절차에 의해 제조될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는" 및 "약리학상 허용되는"은 적절하게는 동물 또는 인간에게 투여되는 경우에 유해 반응, 알레르기 반응 또는 다른 부적당한 반응을 생성하지 않는 화합물, 분자 실체, 조성물, 물질 및/또는 투여 형태를 지칭한다. 인간 투여를 위해, 제제는 FDA 사무국의 생물제제 표준에 의해 요구되는 멸균성, 발열원성, 일반적 안전성 및 순도 표준을 충족시켜야 한다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체" 및 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 투여와 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 포스페이트 완충 염수 용액, 물, 에멀젼 (예를 들어, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀젼), 및 다양한 유형의 습윤제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "제약 조성물"은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다. 제약 조성물은 또한 보충, 추가 또는 증진된 치료 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "개체", "환자" 및 "대상체"는 상호교환가능하게 사용되고, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 보다 바람직하게는 인간을 비롯한 임의의 동물을 포함한다. 본 개시내용에 기재된 화합물은 포유동물, 예컨대 인간에게 투여될 수 있지만, 또한 다른 포유동물 예컨대 수의학적 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어 가축 (예를 들어, 개, 고양이 등), 가축 (예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험 동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 기니 피그 등)에게 투여될 수 있다. 본 개시내용에 기재된 방법으로 치료되는 포유동물은 바람직하게는, 예를 들어 통증 또는 우울증의 치료가 바람직한 포유동물이다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 상태, 질환, 장애 등 (그의 1종 이상의 증상 포함)의 개선시키는 임의의 효과, 예를 들어 경감, 감소, 조정, 개선 또는 제거를 포함한다. 치료는 장애를 치유, 개선 또는 적어도 부분적으로 호전시키는 것일 수 있다.
용어 "장애"는 달리 나타내지 않는 한 용어 "질환", "상태" 또는 "질병"을 지칭하며, 이와 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 화합물 (예를 들어, 개시된 화합물)의 양을 지칭한다. 본 개시내용에 기재된 화합물은 질환을 치료하기 위해 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 화합물의 치료 유효량은 목적하는 치료 및/또는 예방 효과를 달성하는 데 필요한 양, 예컨대 우울증과 같은 질환의 증상을 경감시키는 양일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 개시내용의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 임의의 염을 지칭하며, 상기 염은 제약 투여와 상용성이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도될 수 있다.
염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염의 다른 예는 적합한 양이온 예컨대 Na+, NH4 +, 및 NW4 + (여기서 W는 C1-4 알킬 기일 수 있음) 등과 화합된 본 개시내용의 화합물의 음이온을 포함한다. 치료 용도를 위해, 본 개시내용의 화합물의 염은 제약상 허용될 수 있다. 그러나, 비-제약상 허용되는 산 및 염기의 염은 또한, 예를 들어 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
사실상 염기성인 본 발명의 조성물에 포함된 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가염, 즉 말레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다.
사실상 산성인 본 발명의 조성물에 포함된 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염을 포함한다.
염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 본 발명의 조성물에 포함된 화합물은 또한 다양한 아미노산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 산성 및 염기성 기 둘 다; 예를 들어, 1개의 아미노 및 1개의 카르복실산 기를 함유할 수 있다. 이러한 경우에, 화합물은 산 부가염, 쯔비터이온 또는 염기 염으로서 존재할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있고, 본 개시내용은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
명세서 전반에 걸쳐, 조성물 및 키트가 특정한 성분을 갖거나, 포함하거나 또는 포함하는 것으로 기재된 경우, 또는 공정 및 방법이 특정한 단계를 갖거나, 포함하거나 또는 포함하는 것으로 기재된 경우, 추가로, 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 본 개시내용의 조성물 및 키트가 존재하고, 언급된 가공 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 본 개시내용에 따른 공정 및 방법이 존재하는 것으로 고려된다.
본 출원에서, 요소 또는 성분이 언급된 요소 또는 성분의 목록에 포함되고/거나 그로부터 선택되는 것으로 언급되는 경우에, 요소 또는 성분은 언급된 요소 또는 성분 중 어느 하나일 수 있거나, 또는 요소 또는 성분은 언급된 요소 또는 성분 중 2종 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특색은 본원에 명시적이든 내포적이든 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 방식으로 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 화합물이 언급된 경우에, 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 그 화합물은 본 개시내용의 조성물의 다양한 실시양태에서 및/또는 본 개시내용의 방법에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 출원 내에서, 실시양태는 명확하고 간결한 출원이 기재되고 그려질 수 있는 방식으로 기재되고 도시되었지만, 실시양태는 본 발명의 교시 및 개시내용(들)으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 조합되거나 분리될 수 있는 것으로 의도되고 인지될 것이다. 예를 들어, 본원에 기재되고 도시된 모든 특색은 본원에 기재되고 도시된 개시내용(들)의 모든 측면에 적용가능할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
단수형은 문맥상 부적절하지 않은 한, 본 개시내용에서 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 관사의 문법적 대상을 지칭하는 데 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 달리 나타내지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 본 개시내용에서 사용된다.
표현 "중 적어도 하나"는 문맥 및 용도로부터 달리 이해되지 않는 한, 표현 다음에 언급된 대상 및 언급된 대상 중 2종 이상의 다양한 조합 각각을 개별적으로 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 3개 이상의 언급된 대상과 관련하여 표현 "및/또는"은 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "포함하다", "포함한다", "포함하는", "갖는다", "갖는", "함유하다", "함유한다" 또는 "함유하는" (그의 문법적 등가물 포함)의 사용은, 달리 구체적으로 언급되거나 문맥으로부터 이해되지 않는 한, 일반적으로 개방형 및 비제한적, 예를 들어 추가의 언급되지 않은 요소 또는 단계를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약"이 정량적 값 앞에 사용되는 경우에, 본 개시내용은 또한 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 특정 정량적 값 자체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약"은 달리 나타내거나 추론되지 않는 한 공칭 값으로부터의 ±10% 변동을 지칭한다.
백분율이 조성물 중 성분 또는 물질의 양에 대해 제공되는 경우에, 달리 언급되거나 문맥으로부터 이해되지 않는 한, 백분율은 중량을 기준으로 한 백분율인 것으로 이해되어야 한다.
예를 들어 중합체의 절대값이 아닌 분자량이 제공되는 경우, 달리 언급되거나 문맥으로부터 이해되지 않는 한, 분자량은 평균 분자량인 것으로 이해되어야 한다.
단계의 순서 또는 특정 행위를 수행하기 위한 순서는 본 개시내용이 작동가능하게 유지되는 한 중요하지 않은 것으로 이해되어야 한다. 또한, 2개 이상의 단계 또는 작용이 동시에 수행될 수 있다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 치환기는 군 또는 범위로 개시된다. 설명은 구체적으로 이러한 군 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다. 다른 예로서, 0 내지 40 범위의 정수는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 및 40을 개별적으로 개시하는 것으로 의도되고, 1 내지 20 범위의 정수는 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다. 추가의 예는 어구 "1-5개의 치환기로 임의로 치환된"이 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 0-5, 0-4, 0-3, 0-2, 0-1, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-5, 2-4, 2-3, 3-5, 3-4, 및 4-5개의 치환기를 포함할 수 있는 화학적 기를 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다는 것을 포함한다.
본원에서의 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 언어, 예를 들어, "예컨대" 또는 "포함한"의 사용은 단지 본 개시내용을 더 잘 예시하도록 의도되며, 청구되지 않는 한 본 개시내용의 범주를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 용어도 임의의 청구되지 않은 요소를 본 개시내용의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
추가로, 가변기가 정의에 의해 수반되지 않는 경우에, 가변기는 문맥과 상이한 것으로 이해되지 않는 한 본 개시내용의 다른 곳에서 발견되는 바와 같이 정의된다. 또한, 각각의 가변기 및/또는 치환기, 예를 들어 C1-C6 알킬, R2, Rb, w 등이 임의의 구조 또는 화합물에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 그의 정의는 동일한 구조 또는 화합물의 다른 곳에서의 그의 정의와 독립적일 수 있다.
본원의 화학식 및/또는 화합물에서 가변기 및/또는 치환기의 정의는 다수의 화학적 기를 포괄한다. 본 개시내용은, 예를 들어 i) 가변기 및/또는 치환기의 정의가 본원에 제시된 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 경우, ii) 정의가 본원에 제시된 것으로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합인 경우, 및 iii) 화합물이 가변기 및/또는 치환기의 조합에 의해 정의되고, 여기서 가변기 및/또는 치환기는 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 것인 경우의 실시양태를 포함한다.
특정 실시양태에서, R1, R2, 및/또는 R3은 독립적으로 아미노산 또는 아미노산의 유도체, 예를 들어 H2N-CH(아미노산 측쇄)-C(O)NH2에 의해 나타내어지는 알파 "아미노 아미드"일 수 있다. 특정 실시양태에서, 아미노산 또는 아미노산 유도체의 아미노 기의 질소 원자는 본원에 기재된 화학식에서 고리 질소이다. 이러한 실시양태에서, 아미노산의 카르복실산 또는 아미노 아미드의 아미드 기 (아미노산 유도체)는 고리 구조 내에 있지 않고, 즉 고리 원자가 아니다. 특정 실시양태에서, 아미노산 또는 아미노산 유도체의 카르복실산 기는 본원에 개시된 화학식에서 고리 질소와 아미드 결합을 형성하여, 아미노 아미드를 제공하며, 여기서 아미노 아미드의 아미노 기는 고리 구조 내에 속하지 않고, 즉 고리 원자가 아니다. 특정 실시양태에서, R1, R2, 및/또는 R3은 독립적으로 알파 아미노산, 알파 아미노산 유도체, 및/또는 또 다른 아미노산 또는 아미노산 유도체, 예컨대 베타 아미노산 또는 베타 아미노산 유도체, 예를 들어, 베타 아미노 아미드일 수 있다.
본 개시내용의 다양한 측면은 명확성을 위해 표제 하에 및/또는 섹션으로 본원에 제시되지만; 하나의 특정한 섹션에 기재된 본 개시내용의 모든 측면, 실시양태, 또는 특색은 그 특정한 섹션에 제한되는 것이 아니라, 오히려 본 개시내용의 임의의 측면, 실시양태, 또는 특색에 적용될 수 있는 것으로 이해된다.
화합물
본 개시내용의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 바이러스 프로테아제, 예를 들어 Mpro에 결합하고/거나, 그와 도킹하고/거나, 그를 억제하여 바이러스 감염을 호전시키거나 치료할 수 있다는 것이 본 발명에 이르러 발견되었다. 특히, SARS-CoV2 주요 프로테아제 (MPro 또는 CoV Mpro)의 결정 구조를 결정하였으며, 단편과 복합체화된 MPro의 약 68개의 결정 구조가 보고되었다. 68개의 결정 구조 중에서, 22개의 결정 구조는 비-공유 상호작용으로 복합체화되고, 44개의 결정 구조는 공유 결합으로 단편과 복합체화된다.
2개의 피페라진 단편의 2개의 결정 구조인 PDB: 5REL 및 5RG0의 중첩이 도 1에 도시된다. 중첩은 2개의 공-결정 (단편)이 약간 상이한 배향으로 결합하고 유사한 상호작용을 공유한다는 것을 나타낸다. 도 1의 상부 영상은 단편 둘 다의 카르복실 기가 동일한 공간 및 상호작용을 공유하는 것을 도시하고, 도 1의 중간 영상은 단편으로부터 카르복실 링커가 제거된 것을 도시한다. 영상은 스피로 시클릭 (6,6; 6,5) 또는 비시클릭 기가 COVID 억제제로서 유용할 수 있음을 시사한다. 2개의 피페라진 단편인 PDB: 5REL 및 5RG0은 본 개시내용의 화합물과 매우 유사하다.
ES-319의 결합 모드를 이해하기 위해 ES-319와 SARS-CoV2의 공유 도킹 연구를 수행하였다. ES-319/320의 설계 컨셉을 도시하는 도식을 도 2에 제시한다. 도식은 2개의 공결정 구조 (PDB: 5RG0 및 5REL) 및 ES-319/320의 오버레이, 뿐만 아니라 관능화에 이용가능한 ES-319/320에서의 위치 사이의 구조적 유사성을 예시한다. 또한, SARS-CoV2의 Cys145에 공유 결합된 ES-319의 2D (도 3) 및 3D (도 5) 상호작용 뷰의 영상을 공유 도킹 연구를 사용하여 수득하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, ES-319/320 유사체와 SARS-CoV2 활성 부위의 공유 결합에 대해 제안된 메카니즘은 ES-319/320의 클로로 기 및 SARS-CoV2 활성 부위 (Cys145)의 티올에 의한 친핵성 치환을 수반하여 공유 결합을 형성한다.
따라서, 도킹 연구는 ES-319가 Cys145에 대해 우수한 친화도를 나타내고 그와 공유 결합할 수 있음을 밝혀냈으며, 이는 ES-319 유사체가 COVID 억제제로서 유망함을 시사한다.
상기에 기초하여, 본 개시내용의 방법에 유용한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (A)를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
화학식 (A)의 화합물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 접합체는 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 사용하며, 여기서 화학식 (A)는 하기이다:
Figure pct00025
여기서:
X는 O 또는 NR2이고;
Z는 O, S 또는 NH이고;
R1은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C1-C3알콕시, -S(O)w-C1-C3알킬, -NRaRb, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p는 1 또는 2이고;
n은 독립적으로 각 경우에 0, 1 또는 2이고;
w는 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 (A)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 포함하며, 여기서 화학식 (A)는 하기이다:
Figure pct00026
여기서:
X는 O 또는 NR2이고;
Z는 O, S 또는 NH이고;
R1은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐, 할로겐 및 -O-P(O)(R41R42)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐, 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C1-C3알콕시, -S(O)w-C1-C3알킬, -NRaRb, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p는 1 또는 2이고;
n은 독립적으로 각 경우에 0, 1 또는 2이고;
w는 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 (A)가 하기인 화학식 (A)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00027
여기서:
X는 NR2이고;
Z는 O, S 또는 NH이고;
R1은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R31은 C1-C6알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 히드록실, S(O)2-C1-C3알킬, 할로겐 및 -O-P(O)(R41R42)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
R32는 C1-C6알킬이고;
R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C1-C3알콕시, -S(O)w-C1-C3알킬, -NRaRb, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p는 2이고;
n은 각 경우에 1이고;
w는 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
특정 실시양태에서, R5는 각 경우에 H이다.
특정 실시양태에서, R7은 각 경우에 H이다.
일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 -C(O)(C1-C6알킬)X'이고, 여기서 X'는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 -C(O)(CH)(CH3)X'이고, 여기서 X'는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, Z는 O이다.
일부 실시양태에서, X'는 Br, Cl, 또는 F이다.
일부 실시양태에서, X'는 Br, Cl, F 또는 I이다.
일부 실시양태에서, X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 -O(C1-C6알킬) 및 -O-페닐로부터 선택되고, R42는 -C(O)-O(C1-C6알킬)에 의해 임의로 치환된 -NH(C1-C6알킬)이다.
일부 실시양태에서, X'는
Figure pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, n은 각 경우에 1이다.
특정 실시양태에서, p는 1이다.
특정 실시양태에서, R1은 -(CH2)-페닐이고, 여기서 페닐은 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6알킬이고, C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은, 각 경우에 독립적으로, 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R1은 H이다.
일부 실시양태에서, X는 NR2이다.
실시양태에서, R2는 -C(O)(C1-C6알킬)X'이고, 여기서 X'는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -C(O)(C1-C6알킬)X'이고, 여기서 X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 -O(C1-C6알킬) 및 -O-페닐로부터 선택되고, R42는 -C(O)-O(C1-C6알킬)에 의해 임의로 치환된 -NH(C1-C6알킬)이다.
실시양태에서, R3은 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C2알킬이고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 -CH2-페닐이고, 여기서 페닐은 히드록실, 할로겐, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물은
Figure pct00029
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 -C(O)-O-C1-C6 알킬일 수 있다. 예를 들어, R1은 tert-부틸옥시카르보닐일 수 있다.
특정 실시양태에서, R1은 벤질 또는 1, 2 또는 3개의 플루오린에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬일 수 있다. 예를 들어, R1은 메틸일 수 있는 반면; 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00030
일 수 있다.
특정 실시양태에서, R1은 -C(O)-C1-C6알킬일 수 있고, 여기서 -C(O)-C1-C6알킬은
Figure pct00031
에 의해 나타내어질 수 있고, 여기서 Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소 및 -C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, R1은 벤질일 수 있다.
특정 실시양태에서, X는 O일 수 있는 한편; 특정 실시양태에서, X는 NR2일 수 있다.
특정 실시양태에서, R2는 H일 수 있다.
특정 실시양태에서, R2는 벤질 또는 1, 2 또는 3개의 플루오린에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬, 또는 -C(O)-O-C1-C6알킬일 수 있다. 예를 들어, R2는 메틸 또는
Figure pct00032
일 수 있다.
일부 실시양태에서, R2는 벤질일 수 있다.
특정 실시양태에서, R2는 -C(O)-C1-C6알킬일 수 있고, 여기서 -C(O)-C1-C6알킬은
Figure pct00033
에 의해 나타내어질 수 있고, 여기서 Ra 및 Rb는 각 경우에 각각 독립적으로 수소 및 -C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, R2는 -C(O)-O-C1-C6 알킬, 예를 들어, tert-부틸옥시카르보닐일 수 있다.
특정 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, R3은 H일 수 있다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00034
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 Ra 및 Rb는 각 경우에 각각 독립적으로 수소 및 -C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 차트에 서술된 화합물로부터 선택되고, 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (A)를 갖는 화합물은 화학식:
Figure pct00035
를 갖는 화합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, 화학식 (A)는
Figure pct00036
이고,
여기서 X'는 Br, Cl 또는 F이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, 화학식 (A)는
Figure pct00037
이고,
여기서 X'는 I 또는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 경우, X'는
Figure pct00038
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물은 화학식 (A-I)을 갖는 화합물이다:
Figure pct00039
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1A, R1B, R1C, R1D, 및 R1E 중 1, 2 또는 3개는 임의로 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A-I)의 화합물은 화학식 (A-II)를 갖는 화합물; 화학식 (A-III)을 갖는 화합물; 및 화학식 (A-IV)를 갖는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
화학식 (A-II)를 갖는 화합물은 하기이고:
Figure pct00040
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1A 및 R1E는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-III)을 갖는 화합물은 하기이고:
Figure pct00041
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1B 및 R1D는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-IV)를 갖는 화합물은 하기이고:
Figure pct00042
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1C는 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A-I)의 화합물은 화학식 (A-V)를 갖는 화합물; 및 화학식 (A-VI)을 갖는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
화학식 (A-V)를 갖는 화합물은 하기이고:
Figure pct00043
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1A, R1C, 및 R1E는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-VI)을 갖는 화합물은 하기이고:
Figure pct00044
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1B, R1C, 및 R1D는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (A-Ia)를 갖는다:
Figure pct00045
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1A, R1B, R1C, R1D, 및 R1E 중 1, 2, 3 또는 4개는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C-O-C1-C3알킬, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A-Ia)의 화합물은 화학식 (A-IIa)를 갖는 화합물; 화학식 (A-IIIa)를 갖는 화합물; 및 화학식 (A-IVa)를 갖는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
화학식 (A-IIa)를 갖는 화합물은 하기이고:
Figure pct00046
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1A 및 R1E는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C-O-C1-C3알킬, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-IIIa)를 갖는 화합물은 하기이고:
Figure pct00047
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1B 및 R1D는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C-O-C1-C3알킬, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-IVa)를 갖는 화합물은 하기이고:
Figure pct00048
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1C는 히드록실, 할로겐, -C-O-C1-C3알킬, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A-Ia)의 화합물은 화학식 (A-Va)를 갖는 화합물; 및 화학식 (A-VIa)를 갖는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
화학식 (A-Va)를 갖는 화합물은 하기이고:
Figure pct00049
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1A, R1C, 및 R1E는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C-O-C1-C3알킬, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-VIa)를 갖는 화합물은 하기이고:
Figure pct00050
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1B, R1C, 및 R1D는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C-O-C1-C3알킬, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A-Ia)의 화합물은 화학식 (A-VIIa)를 갖는 화합물이고, 여기서
화학식 (A-VIIa)를 갖는 화합물은 하기이고:
Figure pct00051
여기서:
X'는 할로겐이고;
R1A, R1B, R1D, 및 R1E는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C-O-C1-C3알킬, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물은 하기 화학식 (A-I)을 갖는 화합물이다:
Figure pct00052
여기서:
X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1A, R1B, R1C, R1D, 및 R1E 중 1, 2 또는 3개는 임의로 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A-I)의 경우, 화합물은 화학식 (A-II)를 갖는 화합물; 화학식 (A-III)을 갖는 화합물; 및 화학식 (A-IV)를 갖는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
화학식 (A-II)는 하기이고:
Figure pct00053
여기서:
X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1A 및 R1E는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-III)은 하기이고:
Figure pct00054
여기서:
X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1B 및 R1D는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-IV)는 하기이고:
Figure pct00055
여기서:
X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1C는 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A-I)의 경우, 화합물은 화학식 (A-V)를 갖는 화합물; 및 화학식 (A-VI)을 갖는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
화학식 (A-V)는 하기이고:
Figure pct00056
여기서:
X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1A, R1C, 및 R1E는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-VI)은 하기이고:
Figure pct00057
여기서:
X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1B, R1C, 및 R1D는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물은
Figure pct00058
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물은
Figure pct00059
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물은
Figure pct00060
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하기는 화학식 (A)의 예시적인 화합물이다. 제1 칼럼의 화합물은 제2 칼럼의 화합물과 상이한 입체이성질체, 예를 들어 상이한 거울상이성질체 및/또는 상이한 부분입체이성질체인 것으로 인지되어야 한다. 특정 예에서, 하나의 칼럼 내의 화합물은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 이성질체의 혼합물일 수 있다.
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
하기는 화학식 (A)를 갖는 다른 예시적인 화합물이다.
Figure pct00079
Figure pct00080
본 개시내용의 화합물 및 그의 제제는 복수의 키랄 중심을 가질 수 있다. 각각의 키랄 중심은 독립적으로 R, S, 또는 R 및 S의 임의의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 키랄 중심은 약 100:0 내지 약 50:50 ("라세미체"), 약 100:0 내지 약 75:25, 약 100:0 내지 약 85:15, 약 100:0 내지 약 90:10, 약 100:0 내지 약 95:5, 약 100:0 내지 약 98:2, 약 100:0 내지 약 99:1, 약 0:100 내지 50:50, 약 0:100 내지 약 25:75, 약 0:100 내지 약 15:85, 약 0:100 내지 약 10:90, 약 0:100 내지 약 5:95, 약 0:100 내지 약 2:98, 약 0:100 내지 약 1:99, 약 75:25 내지 25:75, 및 약 50:50의 R:S 비를 가질 수 있다. 보다 큰 비의 1종 이상의 이성질체 (즉, R 및/또는 S)를 포함하는 개시된 화합물의 제제는 개시된 화합물 또는 화합물의 혼합물의 라세미 제제에 비해 증진된 치료 특징을 보유할 수 있다. 일부 경우에, 화학식은 쐐기형 실선 또는 쐐기형 파선에 추가로 부착된 기술어 "-(R)-" 또는 "-(S)-"를 함유한다. 이 기술어는 3개의 다른 치환기에 부착되어 있고 나타낸 R 또는 S 배위를 갖는 메틴 탄소 (CH)를 나타내도록 의도된다.
조성물
본 개시내용은 또한 본 발명의 방법에 사용하기 위한 개시된 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 제제 또는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 개시된 화합물 중 1종 이상의 라세미 혼합물을 포함한다.
제제는 제약 업계에 공지된 바와 같이, 그를 필요로 할 수 있는 환자에게 활성제를 투여하는 것과 같은 사용을 위한 임의의 다양한 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 제제화될 수 있으며, 하기: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제 (예를 들어, 협측, 설하 및/또는 전신 흡수를 표적으로 하는 것), 볼루스, 분말, 과립, 및 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지속-방출 제제로서의, 예를 들어 피하, 근육내, 복강내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어 피부에 적용되는 크림, 연고, 또는 제어-방출 패치 또는 스프레이로서의 국소 투여; (4) 예를 들어 페사리, 크림 또는 발포체로서의 질내 또는 직장내 투여; (5) 설하 투여; (6) 안구 투여; (7) 경피 투여; 또는 (8) 비강 투여에 적합화된 것을 포함한다.
예를 들어, 본 개시내용의 제약 조성물은 눈, 즉 안구로의 전달에 적합할 수 있다. 관련 방법은 제약 유효량의 개시된 화합물 또는 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 그를 필요로 하는 환자에게, 예를 들어 환자의 눈에 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 투여는 국소로, 결막하로, 테논낭하로, 유리체내로, 안구후로, 안구주위로, 전방내로 및/또는 전신으로 이루어질 수 있다.
제제 중 본원에 기재된 바와 같은 개시된 화합물의 양은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 또는 용량이 치료 상황의 위급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 포유동물 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다.
투여 단위 형태에 대한 상세사항은 (a) 선택된 화합물의 독특한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과, 및 (b) 개체에서의 감수성의 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 분야에 내재된 제한사항에 의해 좌우되고, 이에 직접적으로 의존한다.
치료 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에 멸균되고 안정해야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로서 제제화될 수 있다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 다수의 경우에서, 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알콜 예컨대 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 조성물 내에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 달성될 수 있다.
화합물은 시간 방출 제제로, 예를 들어 느린 방출 중합체를 포함하는 조성물로 투여될 수 있다. 화합물은 이식물 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 비롯한 제어 방출 제제와 같이, 급속 방출에 대해 화합물을 보호할 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 및 폴리락트산, 폴리글리콜산 공중합체 (PLG)가 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조를 위한 많은 방법은 일반적으로 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
멸균 주사가능한 용액은 필요한 양의 화합물을 상기 열거된 성분 중 하나 또는 그의 조합과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 후, 필요에 따라, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 플러스 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물의 용해도를 증진시키는 1종 이상의 추가의 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다.
사용 및 치료 방법
개시된 화합물은 바이러스 감염, 예를 들어 코로나바이러스 감염을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 특히, 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 의학적 적응증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 하기 의학적 적응증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 바이러스 감염의 호전 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 임의의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 바이러스 감염을 호전시키거나 또는 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 RNA 바이러스, DNA 바이러스, 코로나바이러스, 유두종바이러스, 폐렴바이러스, 피코르나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 시토메갈로바이러스, 폴리오마바이러스, 폭스바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라 바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토폐렴바이러스, 렌티바이러스, 아레나바이러스, 포진 바이러스 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스로 인한 것이다. 특정 실시양태에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스 감염이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 229E 알파 코로나바이러스, NL63 알파 코로나바이러스, OC43 베타 코로나바이러스, HKU1 베타 코로나바이러스, 중동 호흡기 증후군 (MERS) 코로나바이러스 (MERS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS) 코로나바이러스 (SARS-CoV), 및 SARS-CoV2 (COVID-19)로 이루어진 군으로부터 선택된 코로나바이러스이다. 실시양태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV2이다.
실시양태에서, 바이러스 감염은 아레나바이러스 감염이다. 일부 실시양태에서, 아레나바이러스는 주닌 바이러스, 라사 바이러스, 루조 바이러스, 마추포 바이러스 및 사비아 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 인플루엔자 감염이다. 일부 실시양태에서, 인플루엔자는 인플루엔자 H1N1, H3N2 또는 H5N1이다.
또한, 특정 실시양태에서, 바이러스를 앓고 있는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (A)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고/거나 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (A)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 바이러스 감염된 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스 전파를 억제하는 방법, 바이러스 복제를 억제하는 방법, 바이러스 단백질의 발현을 최소화하는 방법, 또는 바이러스 방출을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 방법은 또 다른 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 항바이러스 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 항바이러스 치료제는 리바비린, 파비피라비르, ST-193, 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 다노프레비르, 리토나비르 및 레메시비르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 또 다른 치료제는 프로테아제 억제제, 융합 억제제, M2 양성자 채널 차단제, 폴리머라제 억제제, 6- 엔도뉴클레아제 억제제, 뉴라미니다제 억제제, 리버스 트랜스크립타제 억제제, 아시클로비르, 아시클로비르, 프로테아제 억제제, 아르비돌, 아타자나비르, 아트리플라, 보세프레비르, 시도포비르, 콤비비르, 다루나비르, 도코산올, 에독수딘, 진입 억제제, 엔테카비르, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카르넷, 포스포넷, 간시클로비르, 이바시타빈, 이뮤노비르, 이독수리딘, 이미퀴모드, 이노신, 인테그라제 억제제, 인터페론, 로피나비르, 로비리드, 모록시딘, 넥사비르, 뉴클레오시드 유사체, 펜시클로비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 리바비린, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 및 조도부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, 추가의 항바이러스 치료제는 라미부딘, 인터페론 알파, VAP 항-이디오타입 항체, 엔푸비르티드, 아만타딘, 리만타딘, 플레코나릴, 아시클로비르, 지도부딘, 포미비르센, 모르폴리노, 프로테아제 억제제, 이중-가닥 RNA 활성화 카스파제 올리고머화제 (DRACO), 리팜피신, 자나미비르, 오셀타미비르, 다노프레비르, 리토나비르 및 레메시비르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
고려되는 환자는 인간 뿐만 아니라 다른 동물, 예컨대 반려 동물 (예를 들어 개, 고양이), 가축 및 야생 동물 (예를 들어 원숭이, 배트, 뱀)을 포함한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 바이러스 감염의 호전 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 화학식 (A)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 바이러스 감염을 호전시키거나 또는 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
다른 고려되는 치료 방법은 대상체에게 본원에 개시된 화합물을 투여함으로써 바이러스 감염 상태 또는 동반이환을 치료 또는 호전시키는 방법을 포함한다.
예시적인 동반이환은 폐 질환, 심장 장애, 내분비 장애, 호흡기 장애, 간 장애, 골격 장애, 정신 장애, 대사 장애 및 생식 장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 RNA 바이러스, DNA 바이러스, 코로나바이러스, 유두종바이러스, 폐렴바이러스, 피코르나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 시토메갈로바이러스, 폴리오마바이러스, 폭스바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라 바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토폐렴바이러스, 렌티바이러스, 아레나바이러스, 포진 바이러스 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스로 인한 것이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스 감염이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 229E 알파 코로나바이러스, NL63 알파 코로나바이러스, OC43 베타 코로나바이러스, HKU1 베타 코로나바이러스, 중동 호흡기 증후군 (MERS) 코로나바이러스 (MERS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS) 코로나바이러스 (SARS-CoV), 및 SARS-CoV2 (COVID-19)로 이루어진 군으로부터 선택된 코로나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV2이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 아레나바이러스 감염이다. 일부 실시양태에서, 아레나바이러스는 주닌 바이러스, 라사 바이러스, 루조 바이러스, 마추포 바이러스 및 사비아 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 인플루엔자 감염이다. 일부 실시양태에서, 인플루엔자는 인플루엔자 H1N1, H3N2 또는 H5N1이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 호흡기 바이러스 감염이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 상기도 바이러스 감염 또는 하기도 바이러스 감염이다. 일부 실시양태에서, 방법은 또 다른 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 바이러스는 레트로바이러스 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 원숭이 면역결핍 바이러스 (SIV), 인간 T-세포 림프친화성 바이러스 (HTLV)-1, HTLV-2, HTLV-3, HTLV-4), 에볼라 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스 (HSV) (예를 들어, HSV-1, HSV-2, 수두 대상포진 바이러스, 시토메갈로바이러스), 아데노바이러스, 오르토믹소바이러스 (예를 들어, 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B, 인플루엔자 바이러스 C, 인플루엔자 바이러스 D, 토가바이러스), 플라비바이러스 (예를 들어, 뎅기 바이러스, 지카 바이러스), 웨스트 나일 바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, 아레나바이러스, 크림-콩고 출혈열 바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (SARS-CoV2), 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19), 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스 (예를 들어, 아데노-연관 바이러스), 백시니아 바이러스, 두창 바이러스, 연속종 바이러스, 소 백혈병 바이러스, 소 설사 바이러스, 폴리오바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스, 머레이 밸리 바이러스, 포와산 바이러스, 로시오 바이러스, 도약병 바이러스, 반지 바이러스, 일헤우스 바이러스, 코코베라 바이러스, 쿤진 바이러스, 알푸가 바이러스, 광견병 바이러스, 폴리오마바이러스 (예를 들어, JC 바이러스, BK 바이러스), 알파바이러스, 및 루비바이러스 (예를 들어, 풍진 바이러스)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 바이러스 감염, 예를 들어 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), HTLV-1 연관 척수병증/열대성 경직성 하반신부전마비, 에볼라 바이러스 질환, A형 간염, B형 간염, C형 간염, 포진, 대상 포진, 급성 수두, 단핵구증, 호흡기 감염, 폐렴, 인플루엔자, 뎅기열, 뇌염 (예를 들어, 일본 뇌염, 세인트 루이스 뇌염, 또는 진드기-매개 뇌염 예컨대 포와산 뇌염), 웨스트 나일 열, 리프트 밸리 열, 크리미안-콩고 출혈열, 키아사누르 삼림병, 황열, 지카 열, 무균성 수막염, 심근염, 감기, 폐 감염, 전염 물렁종, 동물풍토성 소 백혈병, 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19), 볼거리, 위장염, 홍역, 풍진, 전염성 홍반, 천연두, 사마귀 (예를 들어, 생식기 혹), 전염 물렁종, 소아마비, 광견병 및 장미색 비강진으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애이다.
일부 실시양태에서, 바이러스는 RNA 바이러스 (RNA로 구성된 게놈을 가짐)이다. RNA 바이러스는 단일 가닥 RNA (ssRNA) 또는 이중 가닥 RNA (dsRNA)일 수 있다. RNA 폴리머라제는 교정 능력이 결여되어 있기 때문에, RNA 바이러스는 DNA 바이러스와 비교하여 높은 돌연변이율을 갖는다 (문헌 [Steinhauer DA, Holland JJ (1987). "Rapid evolution of RNA viruses". Annu. Rev. Microbiol. 41: 409-33] 참조). 일부 실시양태에서, RNA 바이러스는 양성-가닥 RNA 바이러스 (예를 들어, SARS-CoV 바이러스, 폴리오 바이러스, 콕사키 바이러스, 엔테로바이러스, 인간 리노바이러스, 구제역 바이러스, 뇌심근염 바이러스, 뎅기 바이러스, 지카 바이러스, C형 간염 바이러스 또는 뉴캐슬병 바이러스)이다.
RNA 바이러스는 게놈의 유형에 의해 분류된다 (이중-가닥, 음성 (-), 또는 양성 (+) 단일-가닥). 이중-가닥 RNA 바이러스는 각각 1개 이상의 바이러스 단백질을 코딩하는 다수의 상이한 RNA 분자를 함유한다. 양성-센스 ssRNA 바이러스는 그의 게놈을 mRNA로서 직접 이용하고; 숙주 세포 내의 리보솜은 mRNA를 단일 단백질로 번역한 다음, 이를 변형시켜 바이러스 복제에 필요한 다양한 단백질을 형성한다. 하나의 이러한 단백질은 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 (RNA 레플리카제)이며, 이는 바이러스 RNA를 복제하여 이중-가닥의 복제 형태를 형성한다. 음성-센스 ssRNA 바이러스는 RNA 레플리카제 효소에 의해 그의 게놈이 카피되어 복제를 위한 양성-센스 RNA를 생성한다. 따라서, 바이러스는 RNA 레플리카제 효소를 포함한다. 이어서, 생성된 양성-센스 RNA는 바이러스 mRNA로서 작용하고, 숙주 리보솜에 의해 번역된다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 dsRNA 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 음성 ssRNA 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 양성 ssRNA 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 양성 ssRNA 바이러스는 코로나바이러스이다.
종종 2019의 신규 코로나바이러스 또는 2019-nCoV로도 지칭되는 SARS-CoV2는 양성-센스 단일-가닥 RNA 바이러스이다. SARS-CoV2는 S (스파이크), E (외피), M (막), 및 N (뉴클레오캡시드) 단백질로 공지된 4개의 구조 단백질을 갖는다. N 단백질은 RNA 게놈을 함께 보유하고; S, E, 및 M 단백질은 바이러스 외피를 형성한다. 스파이크는 바이러스가 숙주 세포의 막, 예컨대 인간 세포에서 ACE2 수용체에 부착되도록 한다 (Kruse R.L. (2020), Therapeutic strategies in an outbreak scenario to treat the novel coronavirus originating in Wuhan, China (version 2). F1000Research, 9:72). SARS-CoV2는 전세계적인 범유행병인 코로나바이러스 질환 2019 (COVID19)의 고도로 전염성인 바이러스성 병원균이다.
일부 실시양태에서, 바이러스는 DNA 바이러스 (DNA로 구성된 게놈을 가짐)이다. 예시적인 DNA 바이러스는 파르보바이러스 (예를 들어, 아데노-연관 바이러스), 아데노바이러스, 아스파르바이러스, 헤르페스바이러스 (예를 들어, 단순 헤르페스 바이러스 1 및 2 (HSV-1 및 HSV-2), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 시토메갈로바이러스 (CMV)), 유두종바이러스 (예를 들어, HPV), 폴리오마바이러스 (예를 들어, 원숭이 공포형성 바이러스 40 (SV40)), 및 폭스바이러스 (예를 들어, 백시니아 바이러스, 우두 바이러스, 천연두 바이러스, 계두 바이러스, 양두 바이러스, 점액종 바이러스)를 비제한적으로 포함한다. 예시적인 RNA 바이러스는 비제한적으로 분야바이러스 (예를 들어, 한타바이러스), 코로나바이러스, 플라비바이러스 (예를 들어, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 뎅기 바이러스), 간염 바이러스 (예를 들어, A형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스), 인플루엔자 바이러스 (예를 들어, 인플루엔자 바이러스 유형 A, 인플루엔자 바이러스 유형 B, 인플루엔자 바이러스 유형 C), 홍역 바이러스, 볼거리 바이러스, 노로바이러스 (예를 들어, 노워크 바이러스), 폴리오바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 레트로바이러스 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스-1 (HIV-1)) 및 토로바이러스를 포함한다.
본원에 기재된 방법은 바이러스 복제 전파, 복제, 조립 또는 방출을 억제하거나, 또는 바이러스 단백질의 발현을 최소화할 수 있다. 한 실시양태에서, 바이러스를 앓고 있는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고/거나 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 바이러스 감염된 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스의 전파를 억제하는 방법, 바이러스 복제를 억제하는 방법, 바이러스 단백질의 발현을 최소화하는 방법, 또는 바이러스 방출을 억제하는 방법이 본원에 기재된다.
특히, 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 상기 의학적 적응증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예컨대 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 의학적 적응증을 치료하는 방법을 제공한다.
상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 상태를 치료하는 본 개시내용의 방법은 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상태는 바이러스 감염, 예를 들어 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), HTLV-1 연관 척수병증/열대성 경직성 하반신부전마비, 에볼라 바이러스 질환, A형 간염, B형 간염, C형 간염, 포진, 대상 포진, 급성 수두, 단핵구증, 호흡기 감염, 폐렴, 인플루엔자, 뎅기열, 뇌염 (예를 들어, 일본 뇌염, 세인트 루이스 뇌염, 또는 진드기-매개 뇌염 예컨대 포와산 뇌염), 웨스트 나일 열, 리프트 밸리 열, 크리미안-콩고 출혈열, 키아사누르 삼림병, 황열, 지카 열, 무균성 수막염, 심근염, 감기, 폐 감염, 전염 물렁종, 동물풍토성 소 백혈병, 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19), 볼거리, 위장염, 홍역, 풍진, 전염성 홍반, 천연두, 사마귀 (예를 들어, 생식기 혹), 전염 물렁종, 소아마비, 광견병 및 장미색 비강진으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애일 수 있다.
또한, 치료-저항성 환자, 예를 들어 적어도 1종 또는 적어도 2종의 다른 화합물 또는 치료제의 적절한 과정에 반응하지 않고/거나 반응하지 않은 바이러스 감염을 앓고 있는 환자에서 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, a) 임의로 환자를 치료 저항성으로 확인하고, b) 상기 환자에게 유효 용량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 치료 저항성 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (A)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 본원에 기재된 장애, 예컨대 본원에 기재된 병원체, 예를 들어 바이러스, 진균 또는 원충에 의한 감염을 치료하기 위한 1종 이상의 다른 활성제와 조합하여 포함하는 조합 요법이 본원에 제공된다. 명확성을 위해, 개시된 화합물 및 본원에 개시된 바와 같은 또 다른 치료제를 포함하는 고정 조성물, 및 개시된 화합물 및 개시된 치료제를 개별적으로 투여하는 방법 둘 다가 본원에 고려된다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (A)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 1종 이상의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본 개시내용에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (A)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종의 추가의 치료제가 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 개시된 화합물 및 2종의 추가의 치료제가 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 개시된 화합물 및 3종의 추가의 치료제가 투여된다. 조합 요법은 각각 개별적으로 제제화되고 투여되는 2종 이상의 치료제를 투여함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (A)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 추가의 치료제는 개별적으로 제제화되고 투여될 수 있다.
조합 요법은 또한 2종 이상의 치료제를 단일 제제로, 예를 들어 1종의 치료제로서의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (A)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 추가의 치료제 예컨대 항생제, 바이러스 프로테아제 억제제 또는 항바이러스 뉴클레오시드 항대사물을 포함하는 제약 조성물로 투여함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (A)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 추가의 치료제는 단일 제제로 투여될 수 있다. 다른 조합이 또한 조합 요법에 의해 포괄된다. 조합 요법에서 2종 이상의 작용제는 동시에 투여될 수 있지만, 그럴 필요는 없다. 예를 들어, 제1 작용제 (또는 작용제의 조합물)의 투여는 제2 작용제 (또는 작용제의 조합물)의 투여에 수분, 수시간, 수일 또는 수주 선행할 수 있다. 따라서, 2종 이상의 작용제는 서로 수분 내에 또는 서로 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 또는 24시간 내에 또는 서로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14일 내에 또는 서로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9주 또는 수주 내에 투여될 수 있다. 일부 경우에 훨씬 더 긴 간격이 가능하다. 다수의 경우에서, 조합 요법에 사용되는 2종 이상의 작용제가 환자의 신체 내에 동시에 존재하는 것이 바람직하지만, 이는 그러할 필요는 없다.
조합 요법은 또한 성분 작용제의 상이한 순서결정을 사용하여 조합물에 사용되는 1종 이상의 작용제의 2회 이상의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 작용제 X 및 작용제 Y가 조합으로 사용되는 경우에, 이들은 임의의 조합으로 1회 이상, 예를 들어 X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y 등의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물과 조합되어 투여될 수 있는 1종 이상의 추가의 치료제는 항생제, 바이러스 프로테아제 억제제, 항바이러스 항대사물, 리소솜자극제, M2 양성자 채널 차단제, 폴리머라제 억제제 (예를 들어, EIDD-2801), 뉴라미니다제 억제제, 역전사효소 억제제, 바이러스 진입 억제제, 인테그라제 억제제, 인터페론 (예를 들어, 유형 I, II 및 III) 또는 뉴클레오시드 유사체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 추가의 항바이러스 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항바이러스 치료제는 리바비린, 파비피라비르, ST-193, 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 다노프레비르, 리토나비르 및 레메시비르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 또 다른 치료제는 프로테아제 억제제 (예를 들어, 나파모스타트, 카모스타트, 가벡세이트, 엡실론-아미노카프론산 및 아프로티닌), 융합 억제제 (예를 들어, BMY-27709, CL 61917 및 CL 62554), M2 양성자 채널 차단제 (예를 들어, 아만타딘 및 리만타딘), 폴리머라제 억제제 (예를 들어, 2-데옥시-2'플루오로구아노시드 (2'-플루오로Guo), 6-엔도뉴클레아제 억제제 (예를 들어, L-735,822 및 플루타미드), 뉴라미니다제 억제제 (예를 들어, 자나미비르 (렐렌자), 오셀타미비르, 페라미비르 및 ABT-675 (A-315675), 역전사효소 억제제 (예를 들어, 아바카비르, 아데포비르, 델라비르딘, 디다노신, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 라미부딘, 네비라핀, 스타부딘, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 및 잘시타빈), 아시클로비르, 프로테아제 억제제 (예를 들어, 암프레나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르), 아르비돌, 아타자나비르, 아트리플라, 보세프레비르, 시도포비르, 콤비비르, 다루나비르, 도코사놀, 에독수딘, 진입 억제제 (예를 들어, 엔푸비르티드 및 마라비록), 엔테카비르, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카르넷, 포스포넷, 간시클로비르, 이바시타빈, 이뮤노비르, 이독수리딘, 이미퀴모드, 이노신, 인테그라제 억제제 (예를 들어, 랄테그라비르), 인터페론 (예를 들어, 유형 I, II 및 III), 로피나비르, 로비리드, 모록시딘, 넥사비르, 뉴클레오시드 유사체 (예를 들어, 아시클로비르), 펜시클로비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 리바비린, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘 및 조도부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 추가의 항바이러스 치료제는 라미부딘, 인터페론 알파, VAP 항-이디오타입 항체, 엔푸비르티드, 아만타딘, 리만타딘, 플레코나릴, 아시클로비르, 지도부딘, 포미비르센, 모르폴리노, 프로테아제 억제제, 이중-가닥 RNA 활성화 카스파제 올리고머화제 (DRACO), 리팜피신, 자나미비르, 오셀타미비르, 다노프레비르, 리토나비르 및 레메시비르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 또 다른 치료제는 퀴닌 (임의로 클린다마이신과 조합됨), 클로로퀸, 아모디아퀸, 아르테미시닌 및 그의 유도체 (예를 들어, 아르테메터, 아르테수네이트, 디히드로아르테미시닌, 아르테에테르), 독시시클린, 피리메타민, 메플로퀸, 할로판트린, 히드록시클로로퀸, 에플로르니틴, 니타족사니드, 오르니다졸, 파로모마이신, 펜타미딘, 프리마퀸, 피리메타민, 프로구아닐 (임의로 아토바쿠온과 조합됨), 술폰아미드 (예를 들어, 술파독신, 술파메톡시피리다진), 타페노퀸, 티니다졸 및 PPT1 억제제 (Lys05 및 DC661 포함)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 또 다른 치료제는 항생제이다. 일부 실시양태에서, 항생제는 페니실린 항생제, 퀴놀론 항생제, 테트라시클린 항생제, 마크롤리드 항생제, 린코사미드 항생제, 세팔로스포린 항생제 또는 RNA 신테타제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 항생제는 아지트로마이신, 반코마이신, 메트로니다졸, 겐타마이신, 콜리스틴, 피닥소마이신, 텔라반신, 오리타반신, 달바반신, 답토마이신, 세팔렉신, 세푸록심, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질, 세프토비프롤, 시프로, 레바퀸, 플록신, 테퀸, 아벨록스, 노르플록스, 테트라시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 독시시클린, 아목시실린, 암피실린, 페니실린 V, 디클록사실린, 카르베니실린, 메티실린, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아미카신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 토브라마이신, 파로모마이신, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세폭소틴 및 스트렙토마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항생제는 아지트로마이신이다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 에를로티닙, 게피티닙, 네라티닙, 아파티닙, 오시메르티닙, 라파타닙, 크리조티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 로라티닙, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 아베마시클립, LEE011, 팔보시클립, 카보잔티닙, 수니티닙, 파조파닙, 소라페닙, 레고라페닙, 수니티닙, 악시티닙, 다사티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 포나티닙, 이델랄리십, 이브루티닙, Loxo 292, 라로트렉티닙, 및 퀴자르티닙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 키나제 억제제일 수 있다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 치료 항바이러스 백신일 수 있다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-PD-1 또는 항-PDL-1 치료제, 예컨대 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, BMS-936559, 또는 아벨루맙, 항-TIM3 (항-HAVcr2) 치료제, 예컨대 비제한적으로 TSR-022 또는 MBG453, 항-LAG3 치료제, 예컨대 비제한적으로 렐라틀리맙, LAG525, 또는 TSR-033, 항-4-1BB (항-CD37, 항-TNFRSF9), CD40 효능제 치료제, 예컨대 비제한적으로 SGN-40, CP-870,893 또는 RO7009789, 항-CD47 치료제, 예컨대 비제한적으로 Hu5F9-G4, 항-CD20 치료제, 항-CD38 치료제, STING 효능제, 예컨대 비제한적으로 ADU-S100, MK-1454, ASA404, 또는 아미도벤즈이미다졸, 안트라시클린, 예컨대 비제한적으로 독소루비신 또는 미톡산트론, 저메틸화제, 예컨대 비제한적으로 아자시티딘 또는 데시타빈, 다른 면역조절 치료제, 예컨대 비제한적으로 표피 성장 인자 억제제, 스타틴, 메트포르민, 안지오텐신 수용체 차단제, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 프레드니손, 또는 덱사메타손을 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역조절제일 수 있다.
접합체
일부 실시양태에서, 가역적 접합체일 수 있는 접합체는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure pct00081
여기서
Cys145는 Mpro, 예를 들어 CoV Mpro 상의 위치 145의 시스테인 또는 등가의 활성 부위 시스테인이고; Z'는 O, S 또는 NH이고; VPI는 바이러스 프로테아제 억제제이다.
다른 실시양태에서, 가역적 접합체는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure pct00082
여기서
Cys145는 Mpro, 예를 들어 CoV Mpro 상의 위치 145의 시스테인 또는 등가의 활성 부위 시스테인이고; Z'는 O, S 또는 NH이고; n은 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2이고; N*는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체의 고리 질소이고, 여기서 N*는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 구성하고, 화합물은 화학식 (A)를 갖는 화합물이다.
예를 들어, 접합체는 하기에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure pct00083
여기서 가변기는 화학식 (A)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 각각의 n은 1이다. 특정한 실시양태에서, p는 2이다. 일부 실시양태에서, Z 및 Z'는 O이다.
특정한 실시양태에서, 접합체는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure pct00084
여기서 Z' 및 n은 화학식 (A)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, Z'는 O이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다.
특정 실시양태에서, 접합체는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure pct00085
여기서
Z'는 O, S 또는 NH이고;
n은 독립적으로 각 경우에 0, 1 또는 2이고;
R1A, R1B, R1C, R1D, 및 R1E 중 1, 2 또는 3개는 임의로 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예
본원에 개시된 바와 같은 화학식 (A)의 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염은 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 국제 출원 공개 번호 WO 2018/026782 A1을 참조한다.
하기 약어가 본원에 사용될 수 있고, 나타낸 정의를 갖는다: AIDS는 후천성 면역 결핍 증후군이고, Boc 및 BOC는 tert-부톡시카르보닐이고, Boc2O는 디-tert-부틸 디카르보네이트이고, Bn은 벤질이고, BOM-Cl은 벤질옥시메틸 클로라이드이고, CAN은 질산세륨암모늄이고, Cbz는 카르복시벤질이고, DCM은 디클로로메탄이고, DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트이고, DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이고, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고, DMSO는 디메틸 술폭시드이고, EDC 및 EDCI는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드이고, ESI는 전기분무 이온화이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, Gly는 글리신이고, h는 시간이고, HATU는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고, HIV는 인간 면역결핍 바이러스이고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고, LCMS는 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법이고, LiHMDS는 리튬 헥사메틸디실라잔이고, MTBE는 메틸 tert-부틸 에테르이고, NMDAR은 N-메틸-d-아스파르테이트 수용체이고, NMP는 N-메틸-2-피롤리돈이고, NMR은 핵 자기 공명이고, Pd/C는 탄소 상 팔라듐이고, PMB는 파라-메톡시벤질이고, RT는 실온 (예를 들어, 약 20℃ 내지 약 25℃)이고, TBS 및 TBDMS는 tert-부틸디메틸실릴이고, TEA는 트리에틸아민이고, TLC는 박층 크로마토그래피이고, TFA는 트리플루오로아세트산이고, THF는 테트라히드로푸란이고, TMS는 트리메틸실릴이고, TMSCN은 트리메틸실릴 시아나이드이고, TPP는 트리페닐포스핀이다.
A. 화합물의 합성
ET-103 및 ET-104의 합성:
Figure pct00086
4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (1)의 합성:
1,4-디옥산:물 (1:1, 8 L) 중 피페라진-2-카르복실산 (SM) (500 g, 3.846 mol)의 교반 현탁액에 질소 분위기 하에 0℃에서 NaHCO3 (484 g, 5.769 mol)을 첨가한 다음, 이어서 Boc-무수물 (1.06 L, 4.615 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 48시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, Et2O (2 L)를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 휘발성 물질을 압력 하에 감소시켜 화합물 1 (4 L 용매 중 ~884 g)을 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.16 (br s, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.90-2.8 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.31-0.84 (m, 1H).
LCMS (ESI): m/z 229.0 [M-H]-
1-((벤질옥시)카르보닐)-4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (2)의 합성:
1,4-디옥산:물 (1:4, 5 L) 중 조 화합물 1 (884 g, 3.843 mol)의 교반 용액에 NaHCO3 (484 g, 5.765 mol)를 첨가한 다음, 이어서 Cbz-Cl (톨루엔 중 50%) (784 g, 4.612 mol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응물을 물 (500 mL)로 희석하고, Et2O (500 mL)로 세척하였다. 수성 층을 0-10℃에서 2N HCl 용액 (pH = ~2)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 2 (940 g, 67%)를 농후한 갈색 점성 액체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.05 (br s, 1H), 7.38-7.31 (m, 5H), 5.13-5.05 (m, 2H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.84 (br s, 1H), 1.37 (s, 9H).
1-벤질 4-(tert-부틸) 2-메틸 피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트 (3)의 합성:
DMF (1.2 L) 중 화합물 2 (400 g, 1.098 mol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 K2CO3 (227 g, 1.648 mol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, MeI (85 mL, 1.318 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응물을 물 (1 L)로 희석하고, Et2O (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (500 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 압력 하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 헥산 중 30% Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 3 (255 g, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 - 7.21 (m, 5H), 5.20 - 4.98 (m, 2H), 4.78 - 4.63 (m, 1H), 4.31 (br t, J = 15.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.73 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.26 - 3.00 (m, 2H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)
LCMS (ESI): m/z 279.1 [M-Boc+H]+
1-벤질 4-(tert-부틸) 2-메틸 2-(시아노메틸)피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트 (4)의 합성:
THF (1 L) 중 화합물 3 (100 g, 0.264 mol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 LiHMDS (THF 중 1M, 396 mL, 0.396 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 가온되도록 하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 다시 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 브로모 아세토니트릴 (27.7 mL, 0.396 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의해 60%) 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 용액 (200 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 압력 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 10-20% EtOAc/헥산으로 용리시켜 정제하여 화합물 4 (30 g, 27%)를 점성 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.26 (m, 5H), 5.14 (br s, 2H), 4.00 (br d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.85 (br s, 1H), 3.72-3.53 (m, 3H), 3.42 (br s, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
LCMS (ESI): m/z 418.4 [M+H]+
tert-부틸 1-옥소-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-9-카르복실레이트 (5A & 5B)의 합성:
MeOH (150 mL) 중 화합물 4 (10 g, 0.023 mol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 라니 니켈 (20 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2분위기 (20 kg) 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2로 용리함으로써 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 화합물 5 (4 g, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다. 라세미 생성물 (4 g)을 키랄 정제용 HPLC 정제에 의해 분리하여 화합물 5A (1.4 g)를 회백색 고체로서, 그리고 화합물 5B (1.2 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
5A:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (br s, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)
LCMS (ESI): m/z 256.0 [M+H]+
HPLC: 93.63%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IG (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: ETOH:MEOH (1:1)
A : B :: 75 : 25; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 12.671분
5B:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (br s, 1H), 3.67 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)
LCMS (ESI): m/z 256.0 [M+H]+
HPLC: 98.60%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IG (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: ETOH:MEOH (1:1)
A : B :: 75 : 25; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 16.549분
tert-부틸 6-벤질-1-옥소-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-9-카르복실레이트 (6A)의 합성:
CH3CN (14 mL) 중 화합물 5A (1.4 g, 5.49 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (2.27 g, 16.47 mmol) 및 BnBr (1.4 mL, 8.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 수득된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 Et2O (50 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 6A (1.6 g, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다.
6A:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 2H), 3.46 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.26 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 3.02 - 2.72 (m, 2H), 2.46 (br dd, J = 2.8, 11.9 Hz, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.88 (br dd, J = 7.2, 12.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)
LCMS (ESI): m/z 346.4 [M+H]+
HPLC: 98.18%
키랄 HPLC: 98.11%
칼럼: 키랄팩 IC (150 X4.6mm,3μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM:MEOH (1:1)
A : B:: 75 : 25; 유량: 0.7 mL/분
체류 시간: 16.314분
tert-부틸 6-벤질-1-옥소-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-9-카르복실레이트 (6B)의 합성:
CH3CN (12 mL) 중 화합물 5B (1.2 g, 4.70 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (1.9 g, 14.11 mmol) 및 BnBr (0.83 mL, 7.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 수득된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 Et2O (50 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 6B (1.4 g, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다.
6B:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 2H), 3.46 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.26 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 3.03 - 2.72 (m, 2H), 2.46 (br dd, J = 2.8, 11.9 Hz, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.88 (br dd, J = 7.2, 12.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)
LCMS (ESI): m/z 346.2 [M+H]+
HPLC: 99.50%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IC (150 X4.6mm,3μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM:MEOH (1:1)
A : B:: 75 : 25; 유량: 0.7 mL/분
체류 시간: 7.597분
6-벤질-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-1-온 디히드로겐 클로라이드 (7A)의 합성:
CH2Cl2 (16 mL) 중 화합물 6A (1.6 g, 4.63 mmol)의 교반 용액에 Et2O 중 2N HCl (22 mL, 46.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 에테르 (2x20 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 7A (1.4 g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다.
7A:
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.50 (s, 5H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.31 (m, 3H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.75 (ddd, J = 6.0, 8.8, 14.8 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J = 4.7, 8.5, 14.7 Hz, 1H)
LCMS (ESI): m/z 246.2 [M+H]+
HPLC: 98.56%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IA (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM:MEOH (1:1)
A : B :: 75 : 25; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 7.332분
6-벤질-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-1-온 디히드로겐 클로라이드 (7B)의 합성:
CH2Cl2 (14 mL) 중 화합물 6B (1.4 g, 4.05 mmol)의 교반 용액에 Et2O 중 2N HCl (22 mL, 40.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 에테르 (2x20 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 7B (1.2 g, 93%)를 백색 고체로서 수득하였다.
7B:
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.51 (s, 5H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 6.5, 8.4, 14.7 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J = 4.7, 8.5, 14.7 Hz, 1H)
LCMS (ESI): m/z 246.0 [M+H]+
HPLC: 94.60%
키랄 HPLC: 97.54%
칼럼: 키랄팩 IA (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM:MEOH (1:1)
A : B :: 75 : 25; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 5.853분
6-벤질-9-(2-클로로아세틸)-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-1-온 (ET-103)의 합성:
CH2Cl2 (14 mL) 중 화합물 7A (1.4 g, 4.40 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 Et3N (1.83 mL, 13.20 mmol) 및 2-클로로아세틸 클로라이드 (0.53 mL, 6.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, Et2O (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 중압 액체 크로마토그래피에 의해 2-5% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 ET-103 (700 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 - 7.88 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 4H), 2.83 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.31 - 1.77 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 322.1 [M+H]+
HPLC: 99.57%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IA (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: ETOH
A : B :: 75 : 25; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 9.283분
6-벤질-9-(2-클로로아세틸)-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-1-온 (ET-104)의 합성:
CH2Cl2 (12 mL) 중 화합물 7A (1.2 g, 3.77 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 Et3N (1.5 mL, 11.32 mmol) 및 2-클로로아세틸 클로라이드 (0.45 mL, 5.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, Et2O (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 중압 액체 크로마토그래피에 의해 2-5% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 ET-104 (700 mg, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 - 7.88 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 4H), 2.83 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.31 - 1.77 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 322.1 [M+H]+
HPLC: 99.02%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IA (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: ETOH
A : B :: 75 : 25; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 10.036분
ET-107 및 ET-108의 합성:
Figure pct00087
화합물 1의 합성에 대한 실험 절차는 화합물 5A 및 5B의 라세미 혼합물로서 ET-103 및 ET-104 하에 캡처되어 있다.
tert-부틸 6-(4-플루오로벤질)-1-옥소-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-9-카르복실레이트 (2)의 합성:
CH3CN (15 mL) 중 화합물 1 (1.5 g, 5.88 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (2.4 g, 17.64 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (1.65 g, 8.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 수득된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 Et2O (5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 2 (1.8 g, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 5.9, 8.3 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.83 - 3.59 (m, 2H), 3.41 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.26 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 3.03 - 2.70 (m, 2H), 2.42 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.88 (br dd, J = 7.0, 12.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)
LCMS (ESI): m/z 364.1 [M+H]+
1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 디히드로겐 클로라이드 (3)의 합성:
CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 2 (2 g, 5.51 mmol)의 교반 용액에 Et2O 중 2N HCl (5 mL, 11.01 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 에테르 (2x20 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 3 (1.4 g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (br d, J = 1.1 Hz, 2H), 8.55 (br s, 1H), 7.59 - 7.34 (m, 3H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.63 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.47 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.34 (br t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.23 - 2.97 (m, 4H), 2.93 - 2.60 (m, 3H), 2.42 (br d, J = 1.8 Hz, 1H)
LCMS (ESI): m/z 264.0 [M+H]+
9-(2-클로로아세틸)-6-(4-플루오로벤질)-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-1-온 (ET-107 & ET-108)의 합성:
CH2Cl2 (15 mL) 중 화합물 3 (1.5 g, 4.47 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 Et3N (1.9 mL, 13.43 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 2-클로로아세틸 클로라이드 (0.53 mL, 6.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, Et2O (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 중압 액체 크로마토그래피에 의해 2-3% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 라세미 ET-107 & ET-108 (1 g, 66%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 키랄 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 ET-107 (180 mg)을 백색 고체로서, 그리고 ET-108 (180 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
ET-107
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 - 7.92 (m, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 4H), 2.81 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 1.71 (m, 3H).
LCMS (ESI): m/z 340.1 [M+H]+
HPLC: 99.95%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IG (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산
이동상: B: IPA
A : B :: 50 : 50; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 9.811분
ET-108
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 - 7.91 (m, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.07 (m, 4H), 2.82 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.17 - 1.74 (m, 3H).
LCMS (ESI): m/z 340.1 [M+H]+
HPLC: 99.75%
키랄 HPLC: 98.77%
칼럼: 키랄팩 IG (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산
이동상: B: IPA
A : B :: 50 : 50; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 12.504분
ET-111, ET-112, ET-113 & ET-114의 합성:
Figure pct00088
화합물 1의 합성에 대한 실험 절차는 화합물 7A 및 7B의 라세미 혼합물로서 ET-103 및 ET-104 하에 캡처되어 있다.
6-벤질-9-(2-클로로프로파노일)-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-1-온 (ET-111, ET-112, ET-113 & ET-114)의 합성:
CH2Cl2 (25 mL) 중 화합물 1 (1 g, 3.55 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -10℃에서 Et3N (1.37 mL, 10.65 mmol) 및 2-클로로아세틸 클로라이드 (0.38 mL, 4.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 이성질체 ET-111, ET-112, ET-113 & ET-114의 혼합물 (920 mg, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 이 이성질체의 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 ET-111 & ET-112 (450 mg)를 회백색 고체로서, 그리고 ET-113 & ET-114 (380 mg)의 혼합물을 갖는 또 다른 분획을 회백색 고체로서 수득하였다. ET-111, ET-112의 혼합물 (450 mg)을 키랄 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 ET-111 (185 mg)을 회백색 고체로서, 그리고 ET-112 (175 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. ET-113 & ET-114의 혼합물 (380 mg)을 키랄 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 ET-113 (175 mg)을 회백색 고체로서, 그리고 ET-114 (180 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
ET-111
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 - 7.93 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.09 (qd, J = 6.4, 17.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 1.4, 12.5 Hz, 0.5H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.08 (m, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 0.5H), 2.79 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 2.57 (dt, J = 3.8, 11.9 Hz, 0.5H), 2.27 - 2.01 (m, 3H), 1.77 (dt, J = 5.7, 7.4 Hz, 0.5H), 1.58 - 1.43 (m, 3H)
LC-MS (ESI): m/z 335.9 [M+H]+
HPLC: 97.84%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IG (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산
이동상: B: IPA
A : B :: 50 : 50; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 13.277분
ET-112
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 - 7.89 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.17 - 5.00 (m, 1H), 4.18 - 3.69 (m, 2H), 3.52 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.05 (m, 3H), 2.98 - 2.75 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.27 - 1.72 (m, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 3H)
LC-MS (ESI): m/z 336.1 [M+H]+
HPLC: 99.71%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IG (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산
이동상: B: IPA
A : B :: 50 : 50; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 17.192분
ET-113
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 - 7.92 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.17 - 4.98 (m, 1H), 4.14 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 4H), 2.90 - 2.65 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.37 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.74 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 3H)
LC-MS (ESI): m/z 336.0 [M+H]+
HPLC: 99.78%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IG (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산
이동상: B: IPA
A : B :: 50 : 50; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 10.522분
ET-114
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 - 7.93 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 5.17 - 4.95 (m, 1H), 4.15 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 4H), 2.91 - 2.64 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.39 - 2.03 (m, 2H), 1.97 - 1.72 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 3H)
LC-MS (ESI): m/z 336.0 [M+H]+
HPLC: 99.91%
키랄 HPLC: 97.55%
칼럼: 키랄팩 IG (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산
이동상: B: IPA
A : B :: 50 : 50; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 13.245분
ET-109 & ET-110의 합성:
Figure pct00089
화합물 1의 합성에 대한 실험 절차는 화합물 7A 및 7B의 라세미 혼합물로서 ET-103 및 ET-104 하에 캡처되어 있다.
6-벤질-9-(2-아이오도아세틸)-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-1-온 (ET-109 & ET-110)의 합성:
아세토니트릴 (10 mL) 중 2-아이오도아세트산 (500 mg, 2.68 mmol)의 교반 용액에 유리 염기 화합물 1 (793 mg, 3.22 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 물 (1 mL)에 용해시키고, NaHCO3 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 1 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 불활성 분위기 하에 실온에서 N-메틸모르폴린 (0.8 mL, 8.06 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 50 wt%, 1.7 mL, 5.37 mmol) 중 유리 염기 생성물에 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응 혼합물을 빙수 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5-10% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 이성질체의 혼합물 (ET-109 & ET-110) (400 mg, 36%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ET-109 & ET-110의 혼합물 (400 mg)을 키랄 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 ET-109 (60 mg)를 회백색 고체로서, 그리고 ET-110 (60 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
ET-109
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 - 7.86 (m, 1H), 7.40 (br t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 4.14 - 3.89 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.34 (m, 2H), 3.28 - 3.03 (m, 4H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 1H)
LC-MS (ESI): m/z 414.1 [M+H]+
HPLC: 98.10%
키랄 HPLC: 99.08%
칼럼: 키랄팩 IG (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산
이동상: B: IPA
A : B :: 50 : 50; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 14.484분
ET-110
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 - 7.85 (m, 1H), 7.40 (br t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 4.15 - 3.88 (m, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 1H), 3.64 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.04 (m, 4H), 2.81 - 2.63 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 1H)
LC-MS (ESI): m/z 414.3 [M+H]+
HPLC: 96.04%
키랄 HPLC: 99.14%
칼럼: 키랄팩 IG (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산
이동상: B: IPA
A : B :: 50 : 50; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 17.320분
ET-170, ET-171, ET-115, ET-116, ET-117, ET-118, ET-119 & ET-120의 합성:
Figure pct00090
화합물 1의 합성에 대한 실험 절차는 화합물 7A 및 7B의 라세미 혼합물로서 ET-103 및 ET-104 하에 캡처되어 있다.
6-벤질-9-(2-히드록시아세틸)-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-1-온 (ET-170 & ET-171)의 합성:
CH2Cl2 (52 mL) 중 화합물 1 (3.5 g, 14.2 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 DIPEA (7.6 mL, 42.8 mmol), 2-히드록시아세트산 (1.6 g, 21.4 mmol) 및 HATU (8.1 g, 21.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 중압 액체 크로마토그래피에 의해 2-3% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 ET-170 & ET-171의 혼합물 (2 g, 46%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ET-170 & ET-171의 혼합물 (2 g)을 키랄 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 ET-170 (700 mg)을 회백색 고체로서, 그리고 ET-171 (700 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
ET-170
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.74 - 4.57 (m, 1H), 4.21 - 3.91 (m, 3H), 3.61 - 3.40 (m, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 4H), 3.03 (br t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.27 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 1H)
LCMS (ESI): m/z 304.1 [M+H]+
HPLC: 95.59%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IG (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산
이동상: B: IPA
A : B :: 50 : 50; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 18.915분
ET-171
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 1H), 4.21 - 3.92 (m, 3H), 3.60 - 3.39 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 4H), 3.03 (br t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.25 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.77 (m, 1H)
LCMS (ESI): m/z 304.1 [M+H]+
HPLC: 96.39%
키랄 HPLC: 96.89%
칼럼: 키랄팩 IG (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산
이동상: B: IPA
A : B :: 50 : 50; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 25.030분
펜탄-3-일 ((2-(6-벤질-1-옥소-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-9-일)-2-옥소에톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트 (ET-115)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 ET-170 (100 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 0℃에서 Et3N (0.14 mL, 0.90 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 조 Int-D (439 mg, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 2-3% MeOH/CH2Cl2로 용리함으로써 중압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 아마도 4종의 분해되지 않은 이성질체의 혼합물 80 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
유사하게, CH2Cl2 (5 mL) 중 ET-171 (100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 불활성 분위기 하에 0℃에서 Et3N (0.14 mL, 0.90 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 조 Int-D (439 mg, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 2-3% MeOH/CH2Cl2로 용리함으로써 중압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 아마도 4종의 분해되지 않은 이성질체의 혼합물 80 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
ET-170 및 ET-171 반응물로부터의 각각의 생성물 10 mg을 혼합하여 ET-115 (20 mg, 아마도 8종의 분해되지 않은 이성질체의 혼합물)를 회백색 고체로서 수득하였다.
ET-115
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 - 7.88 (m, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 6H), 7.26 - 7.10 (m, 4H), 5.99 - 5.92 (m, 1H), 4.91 - 4.49 (m, 3H), 4.16 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 1H), 2.22 - 1.94 (m, 3H), 1.62 - 1.38 (m, 5H), 1.26 (br t, J = 7.9 Hz, 4H), 0.86 - 0.73 (m, 6H)
LCMS (ESI): m/z 601.2 [M+H]+
HPLC: 99.07%
키랄 HPLC: 34.70%, 16.38% & 48.92%
칼럼: 키랄팩 AD-H (250 X4.6mm,5μm)
이동상: A: n-헥산
이동상: B: IPA
A : B :: 50 : 50; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 12.752분, 17.652분 & 21.467분
펜탄-3-일 ((2-(6-벤질-1-옥소-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-9-일)-2-옥소에톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트 (ET-116 & ET-117)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 ET-170 (100 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 0℃에서 Et3N (0.14 mL, 0.90 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 조 Int-D (439 mg, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 중압 액체 크로마토그래피에 의해 2-3% MeOH/ CH2Cl2로 용리시킴으로써 정제한 다음, 이어서 키랄 정제용 HPLC 정제하여 ET-116 (18 mg, 아직 분해되지 않은 이성질체의 혼합물 및 확립될 그의 입체 화학)을 연갈색 점착성 고체로서, 그리고 ET-117의 혼합물 (26 mg, 아직 분해되지 않은 이성질체의 혼합물 및 확립될 그의 입체 화학)을 연갈색 점착성 고체로서 수득하였다.
ET-116
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (br s, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 6H), 7.27 - 7.10 (m, 4H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 4.64 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.79 (br d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.42 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.22 - 1.93 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 4H), 1.25 (br d, J = 7.5 Hz, 3H), 0.86 - 0.74 (m, 6H)
LCMS (ESI): m/z 601.2 [M+H]+
HPLC: 96.39%
키랄 HPLC: 97.53%
칼럼: 키랄 셀 ADH (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산
이동상: B: IPA
A : B :: 50 : 50; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 12.284분
ET-117
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (br s, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 6H), 7.27 - 7.10 (m, 4H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 4.64 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.79 (br d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.42 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.22 - 1.93 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 4H), 1.25 (br d, J = 7.5 Hz, 3H), 0.86 - 0.74 (m, 6H)
LCMS (ESI): m/z 601.2 [M+H]+
HPLC: 99.49%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄 셀 ADH (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산
이동상: B: IPA
A : B :: 50 : 50; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 20.910분
펜탄-3-일 ((2-(6-벤질-1-옥소-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-9-일)-2-옥소에톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트 (ET-118, ET-119 & ET-120)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 ET-171 (100 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 0℃에서 Et3N (0.14 mL, 0.90 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 조 Int-D (439 mg, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 중압 액체 크로마토그래피에 의해 2-3% MeOH/ CH2Cl2로 용리시킴으로써 정제한 다음, 이어서 키랄 정제용 HPLC 정제하여 ET-118 (35 mg, 아직 분해 및 그의 입체 화학의 확립이 되지 않은 이성질체의 혼합물)을 갈색 점착성 고체로서, ET-119 (31 mg)를 갈색 점착성 고체로서, 그리고 ET-120 (14 mg)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였다.
ET-118
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (br d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 6H), 7.26 - 7.11 (m, 4H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 4.85 - 4.52 (m, 3H), 4.14 - 3.86 (m, 2H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 3.08 - 2.75 (m, 1H), 2.24 - 1.75 (m, 4H), 1.62 - 1.38 (m, 4H), 1.26 (br t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 6H)
LCMS (ESI): m/z 601.3 [M+H]+
HPLC: 98.90%
키랄 HPLC: 54.06% & 45.94%
칼럼: 키랄팩 IC (150 X4.6mm,3μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% TFA
이동상: B: DCM:MEOH (1:1)
A : B:: 75 : 25; 유량: 0.7 mL/분
체류 시간: 8.957분 & 9.128분
ET-119
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (br d, J = 18.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 6H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 5.96 (br dd, J = 10.2, 12.6 Hz, 1H), 4.82 - 4.55 (m, 3H), 4.13 - 3.92 (m, 2H), 3.61 - 3.41 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 4H), 3.05 - 2.70 (m, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 4H), 1.60 - 1.39 (m, 4H), 1.20 - 1.11 (m, 3H), 0.80 (br t, J = 7.0 Hz, 6H)
LCMS (ESI): m/z 601.3 [M+H]+
HPLC: 88.79%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IC (150 X4.6mm,3μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% TFA
이동상: B: DCM:MEOH (1:1)
A : B:: 75 : 25; 유량: 0.7 mL/분
체류 시간: 12.985분
ET-120
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 - 7.88 (m, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 6H), 7.24 - 7.11 (m, 4H), 6.01 - 5.86 (m, 1H), 4.84 - 4.70 (m, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 3.07 - 2.73 (m, 2H), 2.18 - 1.75 (m, 4H), 1.57 - 1.37 (m, 4H), 1.23 (br d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 - 0.71 (m, 6H)
LCMS (ESI): m/z 601.2 [M+H]+
HPLC: 93.26%
키랄 HPLC: 97.95%
칼럼: 키랄팩 IC (150 X4.6mm,3μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% TFA
이동상: B: DCM:MEOH (1:1)
A : B:: 75 : 25; 유량: 0.7 mL/분
체류 시간: 16.862분
중간체 제조:
(tert-부톡시카르보닐)알라닌 (A)의 합성:
1,4-디옥산: 물 (200 mL, 1:1) 중 DL-알라닌 (10 g, 112.3 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaHCO3 (28.3 g, 337.0 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, Boc2O (30.8 mL, 134.8 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, Et2O (2 x 100 mL)로 세척하였다. 수성 층 pH를 6N HCl 용액을 사용하여 2로 조정하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 Int-A (18 g, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.37 (br s, 1H), 7.08 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.21 (d, J = 7.3 Hz, 3H)
LC-MS (ESI): m/z 134.2 [M-tBu+H]+
펜탄-3-일 (tert-부톡시카르보닐)알라니네이트 (B)의 합성:
CH2Cl2 (100 mL) 중 Int-A (5 g, 26.4 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 0℃에서 EDCI.HCl (7.5 g, 39.6 mmol), DMAP (645 mg, 5.29 mmol) 및 3-펜탄올 (2.7 g, 31.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 중압 액체 크로마토그래피에 의해 10-20% EtOAc/헥산으로 용리시켜 정제하여 Int-B (5 g, 73%)를 백색 반고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 (tt, J = 4.9, 7.4 Hz, 1H), 3.96 (quin, J = 7.3 Hz, 1H), 1.62 - 1.30 (m, 13H), 1.24 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.82 (q, J = 7.3 Hz, 6H)
LC-MS (ESI): m/z 204.0 [M-tBu+H]+
펜탄-3-일 알라니네이트 (C)의 합성:
CH2Cl2 (20 mL) 중 Int-B (5 g, 19.3 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 0℃에서 1,4-디옥산 중 4N HCl (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 화합물을 Et2O (10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켰다. 수득된 고체를 물 중에 용해시키고, 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 pH를 7로 조정하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 Int-C (2.6 g, 86%)를 연갈색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.71 (tt, J = 5.0, 7.4 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.84 (br s, 2H), 1.70 - 1.45 (m, 4H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (td, J = 2.6, 7.4 Hz, 6H)
LC-MS (ESI): m/z 160.5 [M+H]+
펜탄-3-일 (클로로 (페녹시)포스포릴)알라니네이트 (D)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 Int-C (500 mg, 3.14 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 -40℃에서 DIPEA (1.6 mL, 9.43 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 페닐 포스포로디클로리데이트 (788 mg, 3.77 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 계속하였다. 출발 물질의 소모 (TLC에 의함) 후, 반응물을 빙수 (5 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 Int-D (100 mg, 조 물질)를 갈색 액체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
B. 화합물의 생물학적 활성
3CL 프로테아제 (SARS-CoV-2 또는 COVID-19) 검정 연구
본 개시내용의 화합물의 억제 활성을 평가하기 위한 연구를 수행하였다.
검정 프로토콜
검정은 비피에스 바이오사이언시스로부터의 3CL 프로테아제, MBP-태그부착된 (SARS-CoV-2) 검정 키트 (카탈로그#79955-2)를 사용하여 수행하였다. 검정 키트는 FRET 기반 검정이며, 여기서 3CL 프로테아제는 형광 기질을 절단한다 (기질 세부사항은 키트 제조업체에 의해 제공되지 않음). 간략하게, 검정 완충제 중에 희석된 화합물 2.5 μl (5X 농도) 및 효소 7.5 μl (10 ng/ μl, 75 ng/반응물)를 384-웰 블랙, 저결합 마이크로타이터 플레이트 (둥근 바닥) 플레이트에 첨가하고, 천천히 진탕시키면서 실온에서 30분 동안 사전인큐베이션하였다. 2.5 μl의 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하고 (최종 농도 50 μM), 플레이트를 실온에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 검정을 이중으로 수행하였다. 형광 강도 (파장 360 nm에서의 여기 및 파장 460 nm에서의 방출의 검출)를 퍼킨 엘머 엔비전 플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 IC50을 계산하여 상이한 억제제 농도에서의 억제를 평가하였다.
검정 검증
검정은 키트에 제공된 도구 화합물 또는 참조 표준 GC376을 사용하여 검증하였다. 상이한 날에 2회의 독립적인 실험 (N=2)에 의해 검정을 검증하였다. GC376은 도 6에 나타낸 바와 같이 0.29 μM (N=1) 및 0.33 μM (N=2)의 IC50을 나타내고, 이는 도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같이 보고된 값과 일치한다.
화합물 연구
화합물 (농도 30, 10, 3.3, 1.1, 0.4, 0.1, 0.041, 0.014, 0.005 & 0.002 μM) 및 도구 화합물 GC376 (농도 50, 16.7, 5.6, 1.9, 0.6, 0.2, 0.069, 0.023, 0.008, 0.003, 0.0008 & 0.0003 μM)을 사용하여 10 포인트 검정 [용량 반응 곡선 (DRC)]을 수행하였다. 화합물의 결과는 시험된 농도에서 % 활성으로 나타냈다. IC50을 그래프패드 프리즘을 사용하여 계산하였다.
연구 결과
ET-104, ET-108, ET-110 및 ET-103은 30 μM 농도에서 각각 대략 92%, 84%, 47% 및 44% 억제를 나타냈다. ES-319 및 ES-320은 시험된 농도에서 불활성인 것으로 밝혀졌다. ET-104는 11.50 μM의 IC50 값을 나타내고, ET-108은 6.00 μM의 IC50 값을 나타냈다. GC376은 0.35 μM의 IC50을 나타내었으며, 이는 이전에 보고된 값과 일치한다. 표 4는 본 개시내용의 화합물의 30 μM에서의 COVID-19 3CL 프로테아제 억제 활성을 요약한다.
표 4.
Figure pct00091
참조로 포함
본원은 다양한 허여 특허, 공개 특허 출원, 학술지 및 기타 간행물을 인용하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 임의의 포함된 참고문헌과 본 명세서 사이에 충돌이 존재하는 경우에, 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 선행 기술에 속하는 본 개시내용의 임의의 특정한 실시양태는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명백하게 배제될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은 제외가 본원에서 명시적으로 제시되지 않더라도 제외될 수 있다. 개시내용의 임의의 특정한 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련이 있든 없든, 임의의 이유로, 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
등가물
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 특징을 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 따라서 상기 실시양태들은 모든 면에서 본원에 기재된 발명을 제한하기 보다는 설명적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 설명에 의해서가 아니라 첨부된 청구범위에 의해 나타내어지고, 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화는 그 안에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (42)

  1. 바이러스 감염의 호전 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (A)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 바이러스 감염을 호전시키거나 또는 치료하는 방법으로서, 여기서 화학식 (A)는 하기인 방법.
    Figure pct00092

    여기서:
    X는 NR2이고;
    Z는 O, S 또는 NH이고;
    R1은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R31은 C1-C6알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 히드록실, S(O)2-C1-C3알킬, 할로겐 및 -O-P(O)(R41R42)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    R32는 C1-C6알킬이고;
    R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R5는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C1-C3알콕시, -S(O)w-C1-C3알킬, -NRaRb, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각 경우에 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    p는 2이고;
    n은 각 경우에 1이고;
    w는 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  2. 바이러스 감염의 호전 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (A)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 바이러스 감염을 호전시키거나 또는 치료하는 방법으로서, 여기서 화학식 (A)는 하기인 방법.
    Figure pct00093

    여기서:
    X는 O 또는 NR2이고;
    Z는 O, S 또는 NH이고;
    R1은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R31 및 R32는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐, 할로겐 및 -O-P(O)(R41R42)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐, 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R5는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C1-C3알콕시, -S(O)w-C1-C3알킬, -NRaRb, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각 경우에 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    p는 1 또는 2이고;
    n은 독립적으로 각 경우에 0, 1 또는 2이고;
    w는 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, R5가 각 경우에 H인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, R7이 각 경우에 H인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개가 독립적으로 -C(O)(C1-C6알킬)X'이고, 여기서 X'는 할로겐인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, Z가 O인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, X'가 Br, Cl, F 또는 I인 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개가 독립적으로 -C(O)(C1-C6알킬)X'이고, 여기서 X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 -O(C1-C6알킬) 및 -O-페닐로부터 선택되고, R42는 -C(O)-O(C1-C6알킬)에 의해 임의로 치환된 -NH(C1-C6알킬)인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, Z가 O인 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    화학식 (A)의 경우, X'가
    Figure pct00094

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제2항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, n이 각 경우에 1인 방법.
  12. 제2항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, p가 1인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, R1이 H인 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, R1이 -C1알킬-페닐이고, 여기서 페닐은 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 방법.
  15. 제2항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, X가 NR2인 방법.
  16. 제1항 내지 제7항, 제11항, 제12항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, R2가 -C(O)(C1-C6알킬)X'이고, 여기서 X'는 할로겐인 방법.
  17. 제1항 내지 제7항, 제11항, 제12항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, R2가 -C(O)(CH2)X'이고, 여기서 X'는 할로겐인 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, X'가 Br, Cl, F 또는 I인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, R3이 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C2알킬이고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, R3이 -CH2-페닐이고, 여기서 페닐은 히드록실, 할로겐, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, R3이 H인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 화학식 (A)가
    Figure pct00095

    이고,
    여기서 X'는 Br, Cl 또는 F인
    방법.
  23. 제1항에 있어서, 화학식 (A)가
    Figure pct00096

    이고,
    여기서 X'는 I 또는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인
    방법.
  24. 제23항에 있어서,
    X'가
    Figure pct00097

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 제1항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, 화합물이 화학식 (A-I)를 갖는 것인 방법.
    Figure pct00098

    여기서:
    X'는 할로겐이고;
    R1A, R1B, R1C, R1D, 및 R1E 중 1, 2 또는 3개는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  26. 제25항에 있어서, 화학식 (A-I)의 경우, 화합물이 화학식 (A-II)를 갖는 화합물; 화학식 (A-III)을 갖는 화합물; 및 화학식 (A-IV)를 갖는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서:
    화학식 (A-II)는 하기이고:
    Figure pct00099

    여기서:
    X'는 할로겐이고;
    R1A 및 R1E는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    화학식 (A-III)은 하기이고:
    Figure pct00100

    여기서:
    X'는 할로겐이고;
    R1B 및 R1D는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    화학식 (A-IV)는 하기이고:
    Figure pct00101

    여기서:
    X'는 할로겐이고;
    R1C는 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택되는 것인
    방법.
  27. 제25항에 있어서, 화학식 (A-I)의 경우, 화합물이 화학식 (A-V)를 갖는 화합물; 및 화학식 (A-VI)을 갖는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서:
    화학식 (A-V)는 하기이고:
    Figure pct00102

    여기서:
    X'는 할로겐이고;
    R1A, R1C, 및 R1E는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    화학식 (A-VI)은 하기이고:
    Figure pct00103

    여기서:
    X'는 할로겐이고;
    R1B, R1C, 및 R1D는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    방법.
  28. 제1항에 있어서, 화학식 (A)의 경우, 화합물이 화학식 (A-I)을 갖는 것인 방법.
    Figure pct00104

    여기서:
    X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R1A, R1B, R1C, R1D, 및 R1E 중 1, 2 또는 3개는 임의로 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  29. 제28항에 있어서, 화학식 (A-I)의 경우, 화합물이 화학식 (A-II)를 갖는 화합물; 화학식 (A-III)을 갖는 화합물; 및 화학식 (A-IV)를 갖는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서:
    화학식 (A-II)는 하기이고:
    Figure pct00105

    여기서:
    X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R1A 및 R1E는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    화학식 (A-III)은 하기이고:
    Figure pct00106

    여기서:
    X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R1B 및 R1D는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    화학식 (A-IV)는 하기이고:
    Figure pct00107

    여기서:
    X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R1C는 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택되는 것인
    방법.
  30. 제28항에 있어서, 화학식 (A-I)의 경우, 화합물이 화학식 (A-V)를 갖는 화합물; 및 화학식 (A-VI)을 갖는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서:
    화학식 (A-V)는 하기이고:
    Figure pct00108

    여기서:
    X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R1A, R1C, 및 R1E는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    화학식 (A-VI)은 하기이고:
    Figure pct00109

    여기서:
    X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R1B, R1C, 및 R1D는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    방법.
  31. 바이러스 감염의 호전 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 (A-Ia)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 바이러스 감염을 호전시키거나 또는 치료하는 방법으로서, 여기서 화학식 (A-Ia)는 하기인 방법.
    Figure pct00110

    여기서:
    X'는 할로겐이고;
    R1A, R1B, R1C, R1D, 및 R1E 중 1, 2, 3 또는 4개는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C-O-C1-C3알킬, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  32. 바이러스 감염의 호전 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (A-Ia-I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 바이러스 감염을 호전시키거나 또는 치료하는 방법으로서, 여기서 화학식 (A-Ia-I)는 하기인 방법.
    Figure pct00111

    여기서:
    X'는 -O-P(O)(R41R42)이고, 여기서 R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R1A, R1B, R1C, R1D, 및 R1E 중 1, 2, 3 또는 4개는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C-O-C1-C3알킬, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염이 RNA 바이러스, DNA 바이러스, 코로나바이러스, 유두종바이러스, 폐렴바이러스, 피코르나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 시토메갈로바이러스, 폴리오마바이러스, 폭스바이러스, 플라비바이러스, 알파바이러스, 에볼라 바이러스, 모르빌리바이러스, 엔테로바이러스, 오르토폐렴바이러스, 렌티바이러스, 아레노바이러스, 포진 바이러스 및 헤파토바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스에 의한 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염이 코로나바이러스 감염인 방법.
  35. 하기에 의해 나타내어지는 접합체.
    Figure pct00112

    여기서
    Cys145는 Mpro 상의 위치 145의 시스테인 또는 등가의 활성 부위 시스테인이고;
    Z'는 O, S 또는 NH이고;
    VPI는 바이러스 프로테아제 억제제이다.
  36. 하기에 의해 나타내어지는 접합체.
    Figure pct00113

    여기서:
    Cys145는 Mpro 상의 위치 145의 시스테인 또는 등가의 활성 부위 시스테인이고;
    Z'는 O, S 또는 NH이고;
    n은 독립적으로 각 경우에 0, 1 또는 2이고;
    N*는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체의 고리 질소이며, 여기서 N*는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 구성하고, 화합물은 화학식 (A)를 갖는 화합물이다.
  37. 하기에 의해 나타내어지는 접합체.
    Figure pct00114

    여기서
    Z'는 O, S 또는 NH이고;
    n은 독립적으로 각 경우에 0, 1 또는 2이다.
  38. 제37항에 있어서, Z'가 O인 접합체.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, n이 1인 접합체.
  40. 하기에 의해 나타내어지는 접합체.
    Figure pct00115

    여기서
    Z'는 O, S 또는 NH이고;
    n은 독립적으로 각 경우에 0, 1 또는 2이고;
    R1A, R1B, R1C, R1D, 및 R1E 중 1, 2 또는 3개는 임의로 각각 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  41. 하기의 화학식 (A)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체.
    Figure pct00116

    여기서:
    X는 NR2이고;
    Z는 O, S 또는 NH이고;
    R1은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, C1-C6알킬, 페닐, -C(O)R31 , -C(S)R31 , -C(NH)R31 및 -C(O)OR32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, S(O)w-C1-C3알킬, SH, 페닐 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 페닐은 각 경우에 독립적으로 히드록실, 할로겐, -C(O)-O-C1-C3알킬, -C(O)-C1-C3알킬, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R31은 C1-C6알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 히드록실, S(O)2-C1-C3알킬, 할로겐 및 -O-P(O)(R41R42)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    R32는 C1-C6알킬이고;
    R41은 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 -OR43으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R43은 H, C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R42는 -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 옥소, 히드록실, 할로겐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, -C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)-O(C1-C6알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R5는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C1-C3알콕시, -S(O)w-C1-C3알킬, -NRaRb, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각 경우에 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    p는 2이고;
    n은 각 경우에 1이고;
    w는 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  42. 제41항에 있어서, R1이 C1알킬-페닐이고, 여기서 페닐은 히드록실, 할로겐, 메틸, 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
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