JP2023528456A - スピロラクタム化合物及びウイルス感染を治療する方法 - Google Patents

スピロラクタム化合物及びウイルス感染を治療する方法 Download PDF

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Abstract

それを必要とする対象のウイルス感染を改善又は治療することができるスピロラクタム化合物及びその医薬的に許容される塩を開示する。本開示はまた、ウイルスプロテアーゼ阻害剤であるこの種の化合物と、コロナウイルスメインプロテアーゼ（Ｍｐｒｏ）上の位置又は同等のシステイン活性部位でのシステインとの複合体も含む。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１月５日に出願された米国特許出願第６３／１３３，９０１号明細書及び２０２０年６月３日に出願された米国特許出願第６３／０３４，０７６号明細書の利益及び優先権を主張するものであり、それぞれの内容全体を本明細書の一部を構成するものとして参照により援用する。
コロナウイルス（ＣｏＶ）は、最も長いプラス鎖ＲＮＡゲノムをコードし、殆どの哺乳動物で効率よく複製する、系統的に多様なエンベロープを持つウイルス群である。ヒトＣｏＶ（ＨＣｏＶｓ－２２９Ｅ、ＯＣ４３、ＮＬ６３及びＨＫＵ１）に感染すると、通常、上気道及び下気道に軽度から重度の疾患を生じる。２００２～２００３年に発生した重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を発症させ、全体の死亡率は１０％であり、高齢者の死亡率は最大５０％である。２０１２年４月に中東で発生した中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）は、重度の肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び急性腎不全として現れる。より最近では、ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ ＣｏＶ２）コロナウイルスが２０１９年末に中国で最初に確認されて以降、世界的な流行を起こしている。
コロナウイルスの創薬標的の中でも最も特徴が分かっているものの１つが、メインプロテアーゼ（Ｍｐｒｏ、３ＣＬｐｒｏとも呼ばれる。）である。この酵素は、パパイン様プロテアーゼと同様、ウイルスＲＮＡから翻訳されるポリタンパク質のプロセシングに不可欠な酵素である。これらのプロテアーゼは、ＣｏＶレプリカーゼポリタンパク質をプロセシングし、様々な局面でＣｏＶの複製に関与する１６の非構造タンパク質に切断する。ＣｏＶ Ｍｐｒｏは、レプリカーゼポリタンパク質の１１の切断部位のプロセシングを担っており、ＣｏＶの複製に不可欠であるため、治療薬の開発に非常に有用な標的である。ＣｏＶ Ｍｐｒｏの活性部位の全体的な構築及び基質認識ポケットの構造はＣｏＶ Ｍｐｒｏ間で保存されるため、その広域スペクトラム抗ＣｏＶ治療薬開発の標的としての魅力が高まっている。更に、ＣｏＶ Ｍｐｒｏの活性部位近傍の配列がコロナウイルスの異なる亜系統間で高度に保存されていることも、これらがコロナウイルス感染の広域スペクトラム治療薬を開発するための優れた標的となる理由である。したがって、ＣｏＶ Ｍｐｒｏ阻害剤を開発することは、呼吸器感染及び関連疾患を治療するための有望な道筋である。
コロナウイルス感染は人々の健康を脅かし続けており、死亡率も高い。このウイルスは、ヒトからヒトへ伝播することも明らかとなっているため、世界的な公衆衛生上の脅威であり続けている。したがって、コロナウイルス感染を治療するための予防及び治療用抗ウイルス剤が緊急に必要とされている。
本明細書においては、それを必要とする対象のウイルス感染を改善又は治療する方法に有用となり得る化合物、例えば、スピロラクタム化合物を記載する。本開示は、本明細書に記載する化合物のみならず、ウイルス感染を治療するためのこの化合物の使用方法も包含すると理解すべきである。本開示はまた、本明細書に記載する複合体等の本発明の他の態様も包含する。これらの異なる態様のそれぞれを、本明細書に記載する様々な実施形態によってより詳細に説明することができ、この実施形態は、異なる態様に等しく適用することができる。
本化合物は、本明細書に記載する式（Ａ）の化合物及びその様々な下位群（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）を含む。本方法は、概して、治療有効量の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは立体異性体を対象に投与することを含み、式（Ａ）は、
Figure 2023528456000002
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ２であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ５は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＮＲａＲｂ、シアノ及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、出現毎にそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員の複素環を形成しており、
ｐは、１又は２であり、
ｎは、出現毎に独立に、０、１又は２であり、
ｗは、出現毎に独立に、０、１又は２である。）である。
様々な実施形態において、式（Ａ）又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは立体異性体は、
Figure 2023528456000003
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ２であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル、ハロゲン及び－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；
Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ５は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＮＲａＲｂ、シアノ及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、出現毎にそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員の複素環を形成しており、
ｐは、１又は２であり、
ｎは、出現毎に独立に、０、１又は２であり、
ｗは、出現毎に独立に、０、１又は２である。）である。
幾つかの実施形態において、式（Ａ）又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは立体異性体は、
Figure 2023528456000004
（式中、
Ｘは、ＮＲ２であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ３１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロゲン及び－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で置換されており、
Ｒ３２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；
Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ５は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＮＲａＲｂ、シアノ及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、出現毎にそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員の複素環を形成しており、
ｐは、２であり、
ｎは、出現毎に、１であり、
ｗは、出現毎に独立に、０、１又は２である。）である。
本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書において「ウイルスプロテアーゼ阻害剤」又は「ＶＰＩ」と称することもでき、これはＣ＝Ｚ’（Ｚ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨである。）部分を含み得る。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ５は、出現毎に、Ｈである。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ７は、出現毎に、Ｈである。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１種は、独立に、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｘ’であり、ここでＸ’は、ハロゲンである。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１種は、独立に、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ）（ＣＨ３）Ｘ’であり、ここでＸ’は、ハロゲンである。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１種は、独立に、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｘ’であり、ここでＸ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｏ－フェニルから選択され、Ｒ４２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で任意に置換された－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、ＺはＯである。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｘ’は、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｘ’は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はＩである。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、式中、Ｒ４１は、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｏ－フェニルから選択され、Ｒ４２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で任意に置換された－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｘ’は、
Figure 2023528456000005
からなる群から選択される。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｎは、出現毎に１である。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、ｐは１である。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１はＨである。
式（Ａ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、－（ＣＨ２）－フェニルであり、フェニルは、１、２又は３個のハロゲンで任意に置換されていてもよい。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、ＸはＮＲ２である。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｘ’であり、Ｘ’はハロゲンである。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｘ’であり、Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、式中、Ｒ４１は、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｏ－フェニルから選択され、Ｒ４２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で任意に置換された－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
式（Ａ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基で任意に置換されたＣ１～Ｃ２アルキルであり、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されている。
式（Ａ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２－フェニルであり、フェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されている。
式（Ａ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ３はＨである。
式（Ａ）の化合物の特定の実施形態において、式（Ａ）は、
Figure 2023528456000006
（式中、Ｘ’は、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである。）である。
特定の実施形態において、式（Ａ）は、
Figure 2023528456000007
（式中、Ｘ’は、Ｉ又は－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されている。）である。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｘ’は、
Figure 2023528456000008
からなる群から選択される。
幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、式（Ａ－Ｉ）、
Figure 2023528456000009
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅのうち１、２又は３つは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）を有する化合物である。
式（Ａ－Ｉ）の幾つかの実施形態において、化合物は、式（Ａ－ＩＩ）を有する化合物；式（Ａ－ＩＩＩ）を有する化合物；及び式（Ａ－ＩＶ）を有する化合物からなる群から選択され、
Figure 2023528456000010
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｅは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）
式（Ａ－ＩＩＩ）は、
Figure 2023528456000011
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂ及びＲ１Ｄは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）であり、
式（Ａ－ＩＶ）は、
Figure 2023528456000012
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｃは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群から選択される。）である。
式（Ａ－Ｉ）の幾つかの実施形態において、化合物は、式（Ａ－Ｖ）を有する化合物；及び式（Ａ－ＶＩ）を有する化合物からなる群から選択され、
式（Ａ－Ｖ）は、
Figure 2023528456000013
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｅは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）であり、
式（Ａ－ＶＩ）は、
Figure 2023528456000014
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）である。
幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、式（Ａ－Ｉ）、
Figure 2023528456000015
（式中、
Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅのうち１、２又は３つは、任意に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）を有する化合物である。
式（Ａ－Ｉ）の幾つかの実施形態において、化合物は、式（Ａ－ＩＩ）を有する化合物、式（Ａ－ＩＩＩ）を有する化合物及び式（Ａ－ＩＶ）を有する化合物からなる群から選択され、
式（Ａ－ＩＩ）は、
Figure 2023528456000016
（式中、
Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｅは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）であり、
式（Ａ－ＩＩＩ）は、
Figure 2023528456000017
（式中、
Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ１Ｂ及びＲ１Ｄは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）であり、
式（Ａ－ＩＶ）は、
Figure 2023528456000018
（式中、
Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ１Ｃは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群から選択される。）である。
式（Ａ－Ｉ）の幾つかの実施形態において、式（Ａ－Ｉ）の化合物は、式（Ａ－Ｖ）を有する化合物；及び式（Ａ－ＶＩ）を有する化合物からなる群から選択され、
式（Ａ－Ｖ）は、
Figure 2023528456000019
（式中、
Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｅは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）であり、
式（Ａ－ＶＩ）は、
Figure 2023528456000020
（式中、
Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）である。
幾つかの実施形態において、ウイルス感染は、ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルス、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、ポリオーマウイルス、ポックスウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、アレノウイルス（ａｒｅｎｏｖｉｒｕｓ）、ヘルペスウイルス及びヘパトウイルスからなる群から選択されるウイルスによる感染である。
幾つかの実施形態において、ウイルス感染は、コロナウイルス感染である。
本明細書においては、可逆性複合体であり得る複合体であって、
Figure 2023528456000021
（式中、Ｃｙｓ１４５は、Ｍｐｒｏ、例えばＣｏＶ Ｍｐｒｏの１４５番目のシステイン又は同等な活性部位のシステインであり、Ｚ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、ＶＰＩは、ウイルスプロテアーゼ阻害剤である。）で表される複合体も記載する。
幾つかの実施形態において、複合体は、
Figure 2023528456000022
（式中、
Ｃｙｓ１４５は、Ｍｐｒｏ、例えばＣｏＶ Ｍｐｒｏの１４５番目のシステイン又は同等な活性部位のシステインであり、
Ｚ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
ｎは、出現毎に独立に、０、１又は２であり、
Ｎ＊は、化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは立体異性体の環内窒素であり、Ｎ＊は、この化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは立体異性体を構成し、この化合物は、式（Ａ）を有する化合物である。）で表される。
特定の実施形態において、複合体は、
Figure 2023528456000023
（式中、Ｚ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
ｎは、出現毎に独立に、０、１又は２である。）で表される。
実施形態において、Ｚ’はＯである。
実施形態において、ｎは１である。
特定の実施形態において、複合体は、
Figure 2023528456000024
（式中、Ｚ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
ｎは、出現毎に独立に、０、１又は２であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅのうち１、２又は３つは、任意に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）で表される。
２種のピペラジンフラグメントの結晶構造ＰＤＢ、５ＲＥＬ及び５ＲＧ０を重ね合わせた、カルボキシルリンカー基を有する画像及びカルボキシルリンカー基を除いた画像（上及び中央）並びにＥＳ－３１９／３２０の化学構造（下）を示すものである。 ＥＳ－３１９／３２０の構造設計スキームを示すものである。 共有結合ドッキングスタディ（Ｃｏｖａｌｅｎｔ ｄｏｃｋｉｎｇ ｓｔｕｄｙ）（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ Ｓｕｉｔｅ）を用いて作成した、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の活性部位（ＰＤＢ、５ＲＥＬ）にＥＳ－３１９を配置した結晶構造中の２Ｄ相互作用図を示すものである。 ＥＳ－３１９／３２０類似体とＳＡＲＳ－ＣｏＶ２との共有結合に関し提案されている機構を示すものである。 共有結合ドッキングスタディ（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ Ｓｕｉｔｅ）を用いて作成した、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の活性部位（ＰＤＢ、５ＲＥＬ）にＥＳ－３１９を配置した結晶構造中の３Ｄ相互作用図を示すものである。 本開示の３ＣＬプロテアーゼ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）アッセイを用いて得られたＧＣ３７６のＩＣ５０曲線を示すものである。 Ｖｕｏｎｇ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ １１，４２８２（２０２０）に開示されているＧＣ３７６のＩＣ５０曲線を示すものである。 ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓにより開示されているＧＣ３７６のＩＣ５０曲線を示すものである。 本開示の３ＣＬプロテアーゼ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）アッセイを用いて得られたＥＴ－１０３（上段左）、ＥＴ－３１９（上段右）、ＥＳ－３２０（下段左）及びＧＣ３７６（下段右）の阻害活性率（％）を示すものである。
本開示は、全体として、それを必要とする対象のウイルス感染を改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）又は治療することができる化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。より詳細には、本開示は、それを必要とする対象に、治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは立体異性体を投与することを含む、対象のウイルス感染を改善又は治療する方法であって、この化合物は、本明細書に開示する式（Ａ）の化合物である、方法に関する。更に本開示は、本開示の化合物を含む複合体、例えば、可逆性複合体にも関する。
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、飽和の直鎖又は分岐炭化水素、例えば、本明細書においてはそれぞれＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ３アルキルと称する、１～６、１～４又は１～３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の基を指す。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の飽和炭化水素を指す。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル及びネオペンチルが挙げられる。他の例において、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、１～４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の飽和炭化水素を指す。Ｃ１～Ｃ４アルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。例示的なアルキル基としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、３－メチル－２－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルが挙げられる。
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合しているアルキル基（アルキル－Ｏ－）を指す。アルコキシ基は、１～６又は２～６個の炭素原子を有することができ、本明細書においては、それぞれを、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ２～Ｃ６アルコキシと称する。例示的なアルコキシ基としては、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロポキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。
本明細書において使用される「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、それぞれ置換されていても無置換であってもよい、好ましくは３～１４個の炭素原子を有する、単環又は多環式不飽和部分を指す。特定の実施形態において、「アリール」は、１又は２個の芳香環を有する単環又は二環式炭素環系を指し、これらに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及び同種のものが挙げられる。特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、１又は２個の芳香環を有し、その１、２又は３個の環原子がＳ、Ｏ及びＮからなる群から独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、単環又は二環式複素環系を指す。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニルピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル及び同種のものが挙げられる。
本明細書において使用される「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－又はＣ＝Ｏ基を指す。
本明細書において使用される「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を指す。
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環式炭化水素環（炭素環）系を指し、例えば、各環は完全に飽和しているか又は１つ若しくは複数の不飽和単位を含むかのいずれかであるが、どの環も芳香族ではない。シクロアルキルは、その環系内に３～６又は４～６個の炭素原子を有することができ、本明細書においては、それぞれを、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又はＣ４～Ｃ６シクロアルキルと称する。例示的なシクロアルキル基としては、これらに限定されるものではないが、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル及びシクロプロピルが挙げられる。
本明細書において使用される「炭素環」という語句は、全ての環原子が炭素である炭化水素環系を指す。例示的な炭素環としては、シクロアルキル及びフェニルが挙げられる。
本明細書において使用される「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及び／又はヨード（Ｉ）を指す。
本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、１個又は複数個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
本明細書において使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を指し、例えば、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、ケイ素（Ｓｉ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）及びセレン（Ｓｅ）が挙げられる。
本明細書において使用される「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は、当該技術分野において認められており、その環系が１、２又は３個の窒素、酸素及び／又は硫黄等のヘテロ原子を含む、飽和又は部分不飽和の３～８員の環構造を指す。複素環は、１個又は複数個のフェニル環、部分不飽和環又は飽和環と縮合していてもよい。複素環の例としては、これらに限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられる。
本明細書において使用される「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を指す。
本明細書において使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ基（二重結合を有する酸素）を指す。
本明細書において使用される「化合物」という用語は、本明細書の文脈から他の解釈が示されない限り、又は明らかにその化合物の特定の一形態に限定されていない限り、その様々な立体異性体及びその同位体標識された形態を含む、当該化合物自体並びにその薬学的に許容される塩、水和物、エステル及びＮ－オキシドを指す、即ち、当該化合物自体、特定の立体異性体及び／若しくはその同位体標識された化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、エステル若しくはＮ－オキシドを指す。化合物とは、その化合物の立体異性体及び／又は同位体標識された化合物の、薬学的に許容される塩又は水和物、エステル若しくはＮ－オキシドを指す場合もあることを理解すべきである。
本開示の化合物は、１個又は複数個の不斉中心及び／又は二重結合を含むことができ、したがって、幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマー等の立体異性体として存在し得る。本明細書において使用される「立体異性体」という用語は、化合物の全ての幾何異性体、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーから構成される。例えば、特定の不斉中心を有する化合物が示されている場合、その不斉中心及び他の不斉中心に対する鏡像性を示さずに図示されている当該化合物、即ち、三次元で、例えば実線又は破線の結合を用いて図示するのではなく、二次元で、「平面」又は「直線」の結合を用いて図示されている当該化合物も、本開示の範囲内にある。化合物の立体特異性は、不斉炭素原子の周りの置換基の配置に応じて「Ｒ」又は「Ｓ」の記号で表記することができる。本開示は、これらの化合物の各種立体異性体及びその混合物を全て包含する。エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」で表記することができるが、当業者は、構造から不斉中心を暗黙的に表すことができることを認識するであろう。化学構造、例えば、一般化学構造が図示されている場合、別段の定めがない限り、指定した化合物の全ての立体異性体が包含されることが理解される。
本開示の化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマーは、不斉（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ）又は不斉（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心を含む市販の出発物質から合成により調製することができ、又はラセミ混合物を調製した後、当業者によく知られている分割方法を実施することにより調製することもできる。これらの分割方法の例として、（１）エナンチオマーの混合物に不斉補助剤を結合させ、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶若しくはクロマトグラフィーにより分離し、補助剤から光学的に純粋な生成物を遊離させる方法、（２）光学活性な分割試薬を用いて塩を形成させる方法、（３）光学鏡像異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィーカラムで直接分割する方法、又は（４）立体選択的な化学的試薬若しくは酵素的試薬を用いて速度論的分割を行う方法が挙げられる。ラセミ混合物はまた、キラル相ガスクロマトグラフィー又は不斉溶媒中での化合物の結晶化等のよく知られている方法により、それらを構成するエナンチオマーに分割することもできる。単一種の反応体から新たな立体中心を作る又は既に存在する立体中心を変換する際に立体異性体の不均等な混合物を形成させる立体選択的合成、化学的又は酵素的反応も当該技術分野においてよく知られている。立体選択的合成は、エナンチオ及びジアステレオ選択的変換の両方を包含する。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ ａｎｄ Ｋｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照されたい。
炭素－炭素二重結合の周りの置換基の配置又はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルの周りの置換基の配置に応じて生成する幾何異性体も、本開示の化合物に存在し得る。記号、
Figure 2023528456000025
は、本明細書に記載する単結合、二重結合又は三重結合であり得る結合を表す。炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」配置又は「Ｅ」配置と表記され、「Ｚ」及び「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣの基準に従い使用される。別段の指定がない限り、二重結合を表す構造は「Ｅ」体及び「Ｚ」体の両方を包含する。
別法として、炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「ｃｉｓ」又は「ｔｒａｎｓ」と称することもでき、「ｃｉｓ」は置換基が二重結合の同じ側にあることを表し、「ｔｒａｎｓ」は置換基が二重結合の反対側にあることを表す。炭素環の周りの置換基の配置も「ｃｉｓ」又は「ｔｒａｎｓ」で表すことができる。「ｃｉｓ」という用語は、置換基が環平面の同じ側にあることを表し、「ｔｒａｎｓ」という用語は、置換基が環平面の反対側にあることを表す。置換基が環平面の同じ側及び反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」と表される。
本開示はまた、１個又は複数個の原子が、原子質量又は質量数が自然界に見られるものとは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられていることを除いて、本明細書に記載する化合物と同一である、同位体標識された化合物も包含する。本明細書に記載する化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。例えば、本明細書に記載する化合物の１個又は複数個のＨ原子を重水素に置き換えることができる。
特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織内分布試験に有用となり得る。トリチウム化された（即ち、３Ｈ）同位体及び炭素１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さ及び検出性から、特に好ましい可能性がある。更に、重水素（即ち、２Ｈ）等のより質量数の高い同位体で置換すると、代謝安定性が向上する（例えば、生体内半減期が延びるか又は必要な用量が低減される。）ことに由来する特定の治療上の利益を得ることができ、したがって、状況によっては好ましい可能性がある。同位体標識された化合物の調製は、概して、本明細書において、例えば、実施例項に開示する手順と類似の手順に従い、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬に置き換えることによって行うことができる。
本明細書において使用される「薬学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」及び「薬理学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」という語句は、必要に応じて動物又はヒトに投与した場合に、有害反応、アレルギー反応又は他の不都合な反応を生じない化合物、分子種、組成物、材料及び／又は剤形を指す。ヒトに投与するためには、ＦＤＡの生物製剤規格部門（ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ｓｔａｎｄａｒｄｓ）により要求されている無菌性、発熱性、一般安全性及び純度基準を満たす必要がある。
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」及び「薬学的に許容される医薬品添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」という語句は、医薬品の投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、等張化剤及び吸収遅延剤並びに同種のものを指す。薬学的に許容される担体としては、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、水中油型又は油中水型エマルジョン等）及び様々な種類の湿潤剤が挙げられる。組成物はまた、安定剤及び防腐剤も含むことができる。
本明細書において使用される「医薬組成物」という語句は、１種又は複数種の薬学的に許容される担体と一緒に配合された、本明細書に開示する少なくとも１種の化合物を含む組成物を指す。医薬組成物はまた、治療的機能を補助、追加又は増強する他の活性化合物も含むことができる。
本明細書において使用される「個体」「患者」及び「対象」という用語は、互換的に使用され、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類を含み、より好ましくはヒトを含む。本開示に記載する化合物は、ヒト等の哺乳動物に投与することができるが、獣医学的治療を必要とする動物等の他の哺乳動物、例えば、飼育動物（例えば、イヌ、ネコ及び同種のもの）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ及び同種のもの）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット及び同種のもの）に投与することもできる。本開示に記載する方法で治療される哺乳動物は、好ましくは、例えば疼痛又は抑うつ状態の治療が所望されている哺乳動物である。
本明細書において使用される「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、状態、疾患、障害及びその１種又は複数種の症状を含む同種のものを、結果として改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）する任意の作用、例えば、軽減（ｌｅｓｓｅｎｉｎｇ）、低減（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）、調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）、回復（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）又は除去（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｎｇ）を含む。治療は、障害を、治癒、改善又は少なくともある程度回復させることであり得る。
「障害」という用語は、別段の指定がない限り、「疾患」「状態」又は「不健康（ｉｌｌｎｅｓｓ）」という用語を指し、これらと互換的に使用される。
本明細書において使用される「治療有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家が求めている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発することになる化合物（例えば、開示された化合物）の量を指す。本開示に記載する化合物は、疾患を治療するために治療有効量で投与することができる。化合物の治療有効量は、所望の治療及び／又は予防効果を達成するために必要な量、例えば、抑うつ状態等の疾患の症状を軽減する量であり得る。
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物中に存在し得る酸性基又は塩基性基の任意の塩を指し、この塩は、医薬品投与に適合する。当業者に知られているように、本開示の化合物の「塩」は、無機酸又は有機酸及び無機塩基又は有機塩基から誘導されたものであり得る。
塩の例としては、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタノエート（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩及び同種のものが挙げられる。塩の他の例としては、Ｎａ＋、ＮＨ４ ＋及びＮＷ４ ＋（式中、Ｗは、Ｃ１～４アルキル基であってもよい）等の好適な陽イオンと化合した本開示の化合物の陰イオンが挙げられる。治療用の場合は、本開示の化合物の塩は薬学的に許容されるものであり得る。しかしながら、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製又は精製に用途が見出される可能性がある。
本組成物中に含まれる塩基性の性質を有する化合物は、様々な無機及び有機酸と多種多様な塩を形成することができる。この種の塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩の調製に使用することができる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、薬理学的に許容される陰イオンを含む塩を形成するものであり、これらに限定されるものではないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩（ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（即ち、１，１’－メチレン－ビス（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸）塩）を形成するものが挙げられる。
本組成物中に含まれる酸性の性質を有する化合物は、薬理学的に許容される様々な陽イオンと、塩基との塩を形成することができる。この種の塩の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩及び鉄塩が挙げられる。
本組成物中に含まれる塩基性又は酸性部分を含む化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することもできる。本開示の化合物は、酸性基及び塩基性基の両方；例えば、１個のアミノ基及び１個のカルボン酸基を含み得る。その場合、化合物は、酸付加塩、双性イオン又は塩基との塩として存在することができる。
本明細書に開示する化合物は、水、エタノール及び同種のもの等の薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態のみならず、非溶媒和形態でも存在することができ、本開示は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することを意図している。
別段の定めがない限り、本明細書において使用される技術及び科学用語は全て、本開示が関連する技術分野の当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。
本明細書全体を通して、組成物及びキットが、特定の成分を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、又はプロセス及び方法が特定のステップを有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、記載されている当該成分から基本的になるか又は記載されている当該成分からなる本開示の組成物及びキットが存在することと、記載されている当該ステップから基本的になるか又は記載されている当該ステップからなる本開示によるプロセス及び方法が存在することとが追加的に意図されている。
本出願において、ある構成要素又は成分が、構成要素又は成分が列挙されている一覧に含まれている及び／又はその一覧から選択されると言われている場合、その構成要素若しくは成分は、列挙されている構成要素若しくは成分のいずれか１つであってもよいし、又はその構成要素若しくは成分は、列挙されている構成要素若しくは成分の２つ以上からなる群から選択してもよいことを理解すべきである。
更に、本明細書に記載する組成物又は方法の構成要素及び／又は特徴は、本明細書に明示されているか又は暗黙的であるかに関わらず、本開示の趣旨及び範囲を逸脱することなく、様々な形で組み合わせることができることを理解すべきである。例えば、特定の化合物に言及している場合、文脈から他の解釈が示されない限り、その化合物は、本開示の組成物及び／又は本開示の方法の様々な実施形態に使用することができる。換言すれば、本出願においては、実施形態を、明確且つ簡潔な出願を記載及び図示することができるように説明及び描写しているが、本教示及び本開示から逸脱することなく、実施形態を様々な形で組み合わせ又は分離できることが意図されており、そのように理解されるであろう。例えば、本明細書に説明及び図示された全ての特徴は、本明細書に説明及び図示した本開示の全ての態様に適用可能であることが理解されるであろう。
本開示において使用される冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、文脈上不適切でない限り、その冠詞の文法上の対象が１つ又は１つを超える（即ち、少なくとも１つである。）ことを指す。一例として、「構成要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの構成要素又は１つを超える構成要素を意味する。
本開示において使用される「及び／又は」という用語は、特に断りのない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味する。
「～の少なくとも１つ」という表現は、文脈及び用法から他の解釈が示されない限り、その表現の後に列挙されているそれぞれの個別の対象及び列挙されている対象の２つ以上の様々な組合せを含むと理解すべきである。３つ以上の列挙されている対象に関連する「及び／又は」という表現は、文脈から他の解釈が示されない限り、同じ意味を有すると理解すべきである。
「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」又は「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語の使用は、その文法的等価物を含め、概してオープンエンド且つ非限定的であり、特に明記しない限り、又は文脈から他の解釈が示されない限り、例えば、記載されていない追加の構成要素又はステップを排除しないと理解すべきである。
量的な値の前に「約」という用語を使用する場合、特に明記しない限り、本開示は、その具体的な量的な値自体も包含する。本明細書において使用される「約」という表現は、別段の指定がないか又は他が類推されない限り、公称値に対し±１０％の変動を指す。
組成物中の成分又は材料の量に関し百分率が示されている場合、この百分率は、別段の指定がない限り又は文脈から他の解釈が示されない限り、重量に基づく百分率であると理解すべきである。
例えば、ポリマーの分子量が示されており、それが絶対値ではない場合、その分子量は、別段の指定がない限り又は文脈から他の解釈が示されない限り、平均分子量であると理解すべきである。
ステップの順序又は特定の動作を実施する順序は、本開示が機能可能なままである限り、重要ではないと理解すべきである。更に、２つ以上のステップ又は動作を同時に実施することもできる。
本明細書の様々な場所で、置換基を群又は範囲で開示する。これは、具体的には、その記載が、そのような群及び範囲の構成員のあらゆる個々のサブコンビネーションを包含することを意図している。例えば、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、具体的には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ５及びＣ５～Ｃ６アルキルを個々に開示することを意図している。他の例として、０～４０の範囲の整数とは、具体的には、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９及び４０を個々に開示することを意図しており、１～２０の範囲の整数とは、具体的には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０を個々に開示することを意図している。追加の例としては、「１～５個の置換基で任意に置換された」という語句は、具体的には、０、１、２、３、４、５、０～５、０～４、０～３、０～２、０～１、１～５、１～４、１～３、１～２、２～５、２～４、２～３、３～５、３～４及び４～５個の置換基を含み得る化学基を個々に開示することを意図している。
本明細書におけるあらゆる例又は例示的文言、例えば、「等（ｓｕｃｈ ａｓ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、単に本開示をより十分に例示することを意図しており、特許請求しない限り、本開示の範囲を制限するものではない。本明細書におけるいかなる文言も、本開示の実施に不可欠な特許請求されていない任意の構成要素を示すものと解釈すべきではない。
更に、変数が定義を伴わない場合、その変数は、文脈からそれとは異なると解釈されない限り、本開示の他の箇所に記載されている通りである。これに加えて、各変数及び／又は置換基、例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｒ２、Ｒｂ、ｗ及び同種のものの定義は、それが任意の構造又は化合物内で１回を超えて出現する場合は、同じ構造又は化合物の他の部分におけるその定義と独立していてもよい。
本明細書における式及び／又は化合物中の変数及び／又は置換基の定義には、複数の化学基が包含される。本開示は、例えば、ｉ）変数及び／又は置換基が、本明細書において説明する化学基から選択される単一の化学基で定義される実施形態、ｉｉ）定義が、本明細書において説明する化学基から選択される２種以上の化学基の集まりである実施形態、並びにｉｉｉ）化合物が、変数及び／又は置換基の組合せで定義され、その変数及び／又は置換基が（ｉ）又は（ｉｉ）により定義される実施形態を含む。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及び／又はＲ３は、独立に、アミノ酸又はアミノ酸の誘導体、例えば、Ｈ２Ｎ－ＣＨ（アミノ酸側鎖）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で表されるα「アミノアミド」であり得る。特定の実施形態において、アミノ酸又はアミノ酸誘導体のアミノ基の窒素原子は、本明細書に記載する化学式の環内窒素である。そのような実施形態において、アミノ酸のカルボン酸又はアミノアミド（アミノ酸誘導体）のアミド基は、環構造内にない、即ち、環内原子ではない。特定の実施形態において、アミノ酸又はアミノ酸誘導体のカルボン酸基は、本明細書に開示する化学式中、の環内窒素とアミド結合を形成し、それによりアミノアミドとなり、そのアミノアミドのアミノ基は、環構造内にはない、即ち環内原子ではない。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及び／又はＲ３は、独立に、αアミノ酸、αアミノ酸誘導体、及び／又は他のアミノ酸若しくはアミノ酸誘導体、例えば、βアミノ酸又はβアミノ酸誘導体、例えば、βアミノアミドであってもよい。
本開示の様々な態様を、明確化のため、見出しを付けて及び／又は複数の項に分けて説明するが；特定の１つの項に記載されている本開示の全ての態様、実施形態又は特徴は、その特定の項に限定されるのではなく、本開示の任意の態様、実施形態又は特徴に適用することができることが理解される。
化合物
本開示の化合物及びその薬学的に許容される塩が、ウイルスプロテアーゼ、例えばＭｐｒｏに結合する、ドッキングする及び／又は阻害することによって、ウイルス感染を改善又は治療できることがここに見出された。特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２メインプロテアーゼ（ＭＰｒｏ又はＣｏＶ Ｍｐｒｏ）は結晶構造が決定されており、フラグメントと複合体を形成しているＭＰｒｏの約６８種の結晶構造が報告されている。この６８種の結晶構造のうち２２種の結晶構造は、非共有結合性相互作用で複合体を形成しており、４４の結晶構造は、フラグメントと共有結合で複合体を形成している。
図１に、２種のピペラジンフラグメントの２種の結晶構造であるＰＤＢ、５ＲＥＬ及び５ＲＧ０を重ね合わせた図を示す。この重ね合わせは、２種の共結晶（フラグメント）が、僅かに異なる配向で結合し、共通する類似の相互作用があることを示している。図１の上図は、両フラグメントのカルボキシル基が同じ空間及び相互作用を共有していることを表しており、図１の中図は、フラグメントからカルボキシルリンカーを除いた図を表している。この画像は、スピロ環式（６，６；６，５）又は二環式基がＣＯＶＩＤ阻害剤に有用である可能性を示唆している。この２種のピペラジンフラグメントであるＰＤＢ、５ＲＥＬ及び５ＲＧ０は、本開示の化合物に非常に類似している。
ＥＳ－３１９の結合様式を理解するために、ＥＳ－３１９とＳＡＲＳ－ＣｏＶ２との共有結合ドッキングスタディを行った。図２に、ＥＳ－３１９／３２０の設計概念を表すスキームを示す。このスキームは、重ね合わせた２つの共結晶構造（ＰＤＢ、５ＲＧ０及び５ＲＥＬ）とＥＳ－３１９／３２０との間の構造類似性に加えて、ＥＳ－３１９／３２０の官能基化に利用可能な位置を示している。更に、共有結合ドッキングスタディを用いてＳＡＲＳ－ＣｏＶ２のＣｙｓ１４５に共有結合させたＥＳ－３１９の２Ｄ（図３）及び３Ｄ（図５）相互作用図の画像を取得した。図４に示すように、ＥＳ－３１９／３２０類似体とＳＡＲＳ－ＣｏＶ２活性部位との共有結合に関し提案されている機構には、ＥＳ－３１９／３２０のクロロ基がＳＡＲＳ－ＣｏＶ２活性部位（Ｃｙｓ１４５）のチオール基と求核置換することにより共有結合が形成されることが関与する。
つまり、ドッキングスタディから、ＥＳ－３１９がＣｙｓ１４５と良好な親和性を示し、Ｃｙｓ１４５と共有結合できることが判明し、ＥＳ－３１９類似体がＣＯＶＩＤ阻害剤として有望であることを示唆している。
上記に基づき、本開示の方法に有用な化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載する式（Ａ）を有する化合物を含むことができる。
式（Ａ）の化合物
幾つかの実施形態において、本明細書に記載する方法及び複合体は、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは立体異性体を使用し、式（Ａ）は、
Figure 2023528456000026
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ２であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ５は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＮＲａＲｂ、シアノ及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、出現毎にそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員の複素環を形成しており、
ｐは、１又は２であり、
ｎは、出現毎に独立に、０、１又は２であり、
ｗは、出現毎に独立に、０、１又は２である。）である。
幾つかの実施形態において、本開示の化合物は、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは立体異性体を含み、式（Ａ）は、
Figure 2023528456000027
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ２であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル、ハロゲン及び－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；
Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ５は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＮＲａＲｂ、シアノ及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、出現毎にそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員の複素環を形成しており、
ｐは、１又は２であり、
ｎは、出現毎に独立に、０、１又は２であり、
ｗは、出現毎に独立に、０、１又は２である。）である。
幾つかの実施形態において、本開示の化合物は、式（Ａ）の化合物を含み、式（Ａ）は、
Figure 2023528456000028
（式中、
Ｘは、ＮＲ２であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ３１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロゲン及び－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で置換されており、
Ｒ３２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；
Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ５は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＮＲａＲｂ、シアノ及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、出現毎にそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員の複素環を形成しており、
ｐは、２であり、
ｎは、出現毎に、１であり、
ｗは、出現毎に独立に、０、１又は２である。）である。
特定の実施形態において、Ｒ５は、出現毎に、Ｈである。
特定の実施形態において、Ｒ７は、出現毎に、Ｈである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｘ’であり、Ｘ’は、ハロゲンである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ）（ＣＨ３）Ｘ’であり、Ｘ’は、ハロゲンである。
特定の実施形態において、ＺはＯである。
幾つかの実施形態において、Ｘ’は、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである。
幾つかの実施形態において、Ｘ’は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はＩである。
幾つかの実施形態において、Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｏ－フェニルから選択され、Ｒ４２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で任意に置換された－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
幾つかの実施形態において、Ｘ’は、
Figure 2023528456000029
からなる群から選択される。
幾つかの実施形態において、ｎは、出現毎に、１である。
特定の実施形態において、ｐは１である。
特定の実施形態において、Ｒ１は、－（ＣＨ２）－フェニルであり、このフェニルは、１、２又は３個のハロゲンで任意に置換され得る。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ１はＨである。
幾つかの実施形態において、ＸはＮＲ２である。
実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｘ’であり、Ｘ’は、ハロゲンである。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｘ’であり、Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｏ－フェニルから選択され、Ｒ４２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で任意に置換された－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
実施形態において、Ｒ３は、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基で任意に置換されたＣ１～Ｃ２アルキルであり、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されている。
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２－フェニルであり、フェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されている。
特定の実施形態において、式Ａの化合物は、
Figure 2023528456000030
からなる群から選択される。
特定の実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであってもよい。例えば、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルであってもよい。
特定の実施形態において、Ｒ１は、ベンジル又は１、２若しくは３個のフッ素で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってもよい。例えば、Ｒ１は、メチルであってもよく；一方、幾つかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023528456000031
であってもよい。
特定の実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキルであってもよく、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキルは以下のいずれかである、
Figure 2023528456000032
（式中、Ｒａ及びＲｂは、出現毎に独立に、水素及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択することができる。）で表すことができる。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、ベンジルであってもよい。
特定の実施形態において、ＸはＯであってもよく；一方、特定の実施形態において、ＸはＮＲ２であってもよい。
特定の実施形態において、Ｒ２はＨであってもよい。
特定の実施形態において、Ｒ２は、ベンジル若しくは１、２若しくは３個のフッ素で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであってもよい。例えば、Ｒ２は、メチル又は、
Figure 2023528456000033
であってもよい。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ベンジルであってもよい。
特定の実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキルであってもよく、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキルは以下の何れかである、
Figure 2023528456000034
（式中、Ｒａ及びＲｂは、出現毎にそれぞれ独立に、水素及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択することができる。）で表すことができる。
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルであってもよい。
特定の実施形態において、ｐは２である。
幾つかの実施形態において、Ｒ３はＨであってもよい。
特定の実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2023528456000035
（式中、Ｒａ及びＲｂは、出現毎にそれぞれ独立に、水素及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。）からなる群から選択することができる。
幾つかの実施形態において、化合物は、以下の一覧に示す化合物から選択され、その薬学的に許容される塩及び／又は立体異性体を含む。特定の実施形態において、式（Ａ）を有する化合物は、式、
Figure 2023528456000036
を有する化合物を含む。
式（Ａ）の化合物の特定の実施形態において、式（Ａ）は、
Figure 2023528456000037
（式中、Ｘ’は、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである。）である。
式（Ａ）の化合物の特定の実施形態において、式（Ａ）は、
Figure 2023528456000038
（式中、Ｘ’は、Ｉ又は－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されている。）である。
式（Ａ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｘ’は、
Figure 2023528456000039
からなる群から選択される。
幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、式（Ａ－Ｉ）、
Figure 2023528456000040
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅのうち１、２又は３つは、任意に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）を有する化合物である。
幾つかの実施形態において、式（Ａ－Ｉ）の化合物は、式（Ａ－ＩＩ）を有する化合物、式（Ａ－ＩＩＩ）を有する化合物；及び式（Ａ－ＩＶ）を有する化合物からなる群から選択され、式（Ａ－ＩＩ）を有する化合物は、
Figure 2023528456000041
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｅは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）であり、
式（Ａ－ＩＩＩ）を有する化合物は、
Figure 2023528456000042
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂ及びＲ１Ｄは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）であり、
式（Ａ－ＩＶ）を有する化合物は、
Figure 2023528456000043
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｃは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群から選択される。）である。
幾つかの実施形態において、式（Ａ－Ｉ）の化合物は、式（Ａ－Ｖ）を有する化合物；及び式（Ａ－ＶＩ）を有する化合物からなる群から選択され、
式（Ａ－Ｖ）を有する化合物は、
Figure 2023528456000044
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｅは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）であり、
式（Ａ－ＶＩ）を有する化合物は、
Figure 2023528456000045
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）である。
本明細書に記載する本発明の方法の幾つかの実施形態において、化合物は、式（Ａ－Ｉａ）、
Figure 2023528456000046
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅのうち１、２、３又は４つは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）を有する。
幾つかの実施形態において、式（Ａ－Ｉａ）の化合物は、式（Ａ－ＩＩａ）を有する化合物；式（Ａ－ＩＩＩａ）を有する化合物；及び式（Ａ－ＩＶａ）を有する化合物からなる群から選択され、
式（Ａ－ＩＩａ）を有する化合物は、
Figure 2023528456000047
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｅは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）であり、
式（Ａ－ＩＩＩａ）を有する化合物は、
Figure 2023528456000048
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂ及びＲ１Ｄは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）であり、
式（Ａ－ＩＶａ）を有する化合物は、
Figure 2023528456000049
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｃは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群から選択される。）である。
幾つかの実施形態において、式（Ａ－Ｉａ）の化合物は、式（Ａ－Ｖａ）を有する化合物及び式（Ａ－ＶＩａ）を有する化合物からなる群から選択され、
式（Ａ－Ｖａ）を有する化合物は、
Figure 2023528456000050
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｅは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）であり、
式（Ａ－ＶＩａ）を有する化合物は、
Figure 2023528456000051
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）である。
幾つかの実施形態において、式（Ａ－Ｉａ）の化合物は、式（Ａ－ＶＩＩａ）を有する化合物であり、式（Ａ－ＶＩＩａ）を有する化合物は、
Figure 2023528456000052
（式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）である。
幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、式（Ａ－Ｉ）、
Figure 2023528456000053
（式中、
Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅのうち１、２又は３つは、任意に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）を有する化合物である。
式（Ａ－Ｉ）の幾つかの実施形態において、化合物は、式（Ａ－ＩＩ）を有する化合物、式（Ａ－ＩＩＩ）を有する化合物；及び式（Ａ－ＩＶ）を有する化合物からなる群から選択され、式（Ａ－ＩＩ）は、
Figure 2023528456000054
（式中、
Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｅは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）であり、
式（Ａ－ＩＩＩ）は、
Figure 2023528456000055
（式中、
Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ１Ｂ及びＲ１Ｄは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）であり、
式（Ａ－ＩＶ）は、
Figure 2023528456000056
（式中、
Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ１Ｃは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群から選択される。）である。
式（Ａ－Ｉ）の幾つかの実施形態において、式（Ａ－Ｉ）の化合物は、式（Ａ－Ｖ）を有する化合物及び式（Ａ－ＶＩ）を有する化合物からなる群から選択され、式（Ａ－Ｖ）は、
Figure 2023528456000057
（式中、
Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｅは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）であり、
式（Ａ－ＶＩ）は、
Figure 2023528456000058
（式中、
Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）である。
幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、
Figure 2023528456000059
からなる群から選択される。
幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、
Figure 2023528456000060
からなる群から選択される。
幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、
Figure 2023528456000061
からなる群から選択される。
以下に例示的な式（Ａ）の化合物を示す。第１列の化合物は、第２列の化合物とは異なる立体異性体、例えば、異なるエナンチオマー及び／又は異なるジアステレオマーであることを理解すべきである。特定の例において、ある列の化合物は、例えば、本明細書に記載するように、異性体の混合物であり得る。

Figure 2023528456000062

Figure 2023528456000063

Figure 2023528456000064

Figure 2023528456000065

Figure 2023528456000066

Figure 2023528456000067

Figure 2023528456000068

Figure 2023528456000069

Figure 2023528456000070

Figure 2023528456000071

Figure 2023528456000072

Figure 2023528456000073

Figure 2023528456000074

Figure 2023528456000075

Figure 2023528456000076

Figure 2023528456000077

Figure 2023528456000078

Figure 2023528456000079

以下に他の例示的な式（Ａ）の化合物を示す。
Figure 2023528456000080

Figure 2023528456000081
本開示の化合物及びその配合物は複数の不斉中心を含むことができる。各不斉中心は、独立に、Ｒ配置、Ｓ配置又はＲ配置及びＳ配置の任意の混合物であり得る。例えば、幾つかの実施形態において、不斉中心に対するＲ、Ｓ比は、約１００、０～約５０、５０（「ラセミ体」）、約１００、０～約７５、２５、約１００、０～約８５、１５、約１００、０～約９０、１０、約１００、０～約９５、５、約１００、０～約９８、２、約１００、０～約９９、１、約０、１００～５０、５０、約０、１００～約２５、７５、約０、１００～約１５、８５、約０、１００～約１０、９０、約０、１００～約５、９５、約０、１００～約２、９８、約０、１００～約１、９９、約７５、２５～２５、７５及び約５０、５０の間であり得る。本開示の化合物の１種又は複数種の異性体（即ち、Ｒ及び／又はＳ）をより高い比で含む配合物は、本開示の化合物又は化合物の混合物のラセミ体の配合物（ｒａｃｅｍｉｃ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）と比較して、治療特性が増強される可能性がある。幾つかの例では、化学式は「－（Ｒ）－」又は「－（Ｓ）－」という記述子を含み、ここには更に実線くさび又は破線くさびが結合している。この記述子は、他に３つの置換基が結合しており、指示されたＲ配置又はＳ配置のいずれかを有するメチン炭素（ＣＨ）を示すことを意図している。
組成物
本開示はまた、本発明の方法に使用するための、開示した化合物及び薬学的に許容される医薬品添加物を含む、医薬製剤又は医薬組成物も提供する。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１種又は複数種の本開示の化合物のラセミ混合物を含む。
この製剤は、医薬品分野において知られているように、それを必要とし得る患者に活性剤を投与するための使用等に使用するための様々な形態で製剤化することができる。例えば、本開示の医薬組成物は、以下に示すものなどの投与に適合された固体又は液体形態で製剤化することができる、（１）経口投与、例えば、水薬（水性又は非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤（例えば、頬側、舌下及び／又は全身吸収を目的とするもの）、ボーラス、粉末、顆粒及び舌に塗布するためのペースト；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内若しくは硬膜外注射される、例えば、無菌溶液若しくは懸濁液若しくは徐放性製剤として；（３）局所投与、例えば、クリーム、軟膏若しくは放出制御パッチ若しくは皮膚に適用するためのスプレーとして；（４）膣内若しくは直腸内投与、例えば、腟坐薬、クリーム若しくは泡沫として；（５）舌下投与；（６）眼内投与；（７）経皮投与；又は（８）経鼻投与。
例えば、本開示の医薬組成物は、眼に、即ち、眼内に送達するのに適したものであり得る。関連する方法は、医薬的に有効な量の本開示の化合物又は本開示の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする患者、例えば、患者の眼に投与することを含むことができ、この投与は、局所投与、結膜下投与、テノン嚢下投与、硝子体内投与、眼球後投与、イントラコメラリー（ｉｎｔｒａｃｏｍｅｒａｌｌｙ）及び／又は全身投与であり得る。
本明細書に記載する開示された化合物の製剤中の量は、個体の病状、年齢、性別、体重等の要因に応じて変化し得る。投与計画は、最適な治療応答が得られるように調整することができる。例えば、単回のボーラス投与を行ってもよく、分割用量を経時的に複数回投与してもよく、又は治療状況の緊急度に応じて用量を比例的に低減若しくは増加させてもよい。投与を容易にし、投与量を均一にすることを目的として、非経口組成物を単位投与剤形（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）で製剤化すると特に有利である。本明細書において使用される単位投与剤形は、治療対象である哺乳動物に単位投与（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅ）するのに適した、物理的に分離された単位を指し；各単位は、所望の治療効果が生じるように計算された予め定められた量の活性化合物を必要な医薬担体と一緒に含有する。
単位投与形態の詳細は、（ａ）選択された化合物の独自の特徴及び達成すべき具体的な治療効果、並びに（ｂ）配合の技術分野に固有の制限、例えば、個体の感受性を治療するための活性化合物により決定され、これらに直接依存する。
治療用組成物は、通常、無菌であり、製造及び保管条件下で安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム又は薬物を高濃度で含有させるのに適した他の秩序のある構造体として製剤化することができる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール及び同種のもの）及びこれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒とすることができる。適切な流動性を、例えば、レシチン等の被覆を使用することによって、分散液の場合は所要の粒子径を維持することによって、及び界面活性剤を使用することによって、維持することができる。多くの場合、組成物中に等張化剤、例えば、糖、マンニトールやソルビトール等の多価アルコール又は塩化ナトリウムを含有させることが好ましいであろう。組成物中に、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸塩及びゼラチンを含有させることにより、注射用組成物を長時間にわたり吸収させることが可能になる。
本化合物は、徐放性製剤として、例えば、徐放性ポリマーを含む組成物中で投与することができる。この化合物は、留置剤やマイクロカプセル化された送達系等の放出制御製剤のように、化合物が急速に放出されないように保護することになる担体と共に製剤化することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びポリ乳酸／ポリグリコール酸の共重合体（ＰＬＧ）等の生分解性及び生体適合性を有するポリマーを使用することができる。この種の製剤を調製するための多くの方法が当業者に一般に知られている。
所要量の化合物を、必要に応じて上に列挙した成分のうちの１種又は組合せと一緒に適切な溶媒中に混合した後、無菌濾過することによって、無菌注射液を調製することができる。一般には、分散液は、基本の分散媒及び上に列挙した成分の中の他に必要な成分を含む無菌媒体に活性化合物を混合することにより調製される。無菌注射液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分に加えて追加の所望の成分を含む、予め無菌濾過された溶液を、真空乾燥及び凍結乾燥することによって粉末とするものである。
幾つかの実施形態においては、化合物を、化合物の溶解性を高める１種又は複数種の追加の化合物と一緒に製剤化することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載する医薬組成物は、本明細書に記載する障害を治療するための１種又は複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することができる。
使用方法及び治療方法
開示した化合物は、ウイルス感染、例えば、コロナウイルス感染に罹患している患者の治療方法に使用することができる。特に、特定の実施形態において、本開示は、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物、例えば、式Ａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、以下に示す医学的適応症の治療方法を提供する。
幾つかの実施形態において、本開示は、それを必要とする患者のウイルス感染を改善又は治療する方法であって、患者に治療有効量の本明細書に記載する化合物のいずれかを投与することを含む、方法を提供する。幾つかの実施形態において、ウイルス感染は、ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルス、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、ポリオーマウイルス、ポックスウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、アレナウイルス、ヘルペスウイルス及びヘパトウイルスからなる群から選択されるウイルスによる感染である。特定の実施形態において、ウイルス感染は、コロナウイルス感染である。幾つかの実施形態において、ウイルス感染は、２２９Ｅ αコロナウイルス、ＮＬ６３ αコロナウイルス、ＯＣ４３ βコロナウイルス、ＨＫＵ１ βコロナウイルス、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ２（ＣＯＶＩＤ－１９）からなる群から選択されるコロナウイルスである。実施形態において、ウイルス感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２である。
実施形態において、ウイルス感染は、アレナウイルス感染である。幾つかの実施形態において、アレナウイルスは、フニンウイルス、ラッサウイルス、ルジョウイルス、マチュポウイルス及びサビアウイルスからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ウイルス感染は、インフルエンザ感染である。幾つかの実施形態において、インフルエンザは、インフルエンザＨ１Ｎ１型、Ｈ３Ｎ２型又はＨ５Ｎ１型である。
本明細書においては、特定の実施形態において、ウイルスの伝播を阻止する方法、ウイルスの複製を阻害する方法、ウイルスタンパク質の発現を最小限にする方法又はウイルスの放出を阻害する方法であって、治療有効量の本明細書に記載する化合物（例えば、式Ａの化合物）若しくはその薬学的に許容される塩を、ウイルスに罹患している患者に投与すること、及び／又は有効量の本明細書に記載する化合物（例えば、式Ａの化合物）若しくはその薬学的に許容される塩を、ウイルス感染細胞に接触させることを含む、方法も提供する。
幾つかの実施形態において、この方法は、他の治療薬を投与することを更に含む。幾つかの実施形態において、この方法は、追加の抗ウイルス治療薬を投与することを更に含む。実施形態において、抗ウイルス治療薬は、リバビリン、ファビピラビル、ＳＴ－１９３、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ダノプレビル、リトナビル及びレムデシビルからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、他の治療薬は、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、Ｍ２プロトンチャネル阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、６－エンドヌクレアーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、プロテアーゼ阻害剤、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダルナビル、ドコサノール、エドクスジン、侵入阻害剤、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル（ｉｍｍｕｎｏｖｉｒ）、イドクスウリジン、イミキモド、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、ロピナビル、ロビリド、モロキシジン、ネキサビル（ｎｅｘａｖｉｒ）、ヌクレオシドアナログ、ペンシクロビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、リバビリン、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン及びゾドブジン（ｚｏｄｏｖｕｄｉｎｅ）からなる群から選択される。実施形態において、追加の抗ウイルス治療薬は、ラミブジン、インターフェロンα、ＶＡＰ抗イディオタイプ抗体（ＶＡＰ ａｎｔｉ－ｉｄｉｏｔｙｐｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、エンフビルチド、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、アシクロビル、ジドブジン、ホミビルセン、モルホリノ、プロテアーゼ阻害剤、二本鎖ＲＮＡ活性化カスパーゼオリゴマー化剤（ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃａｓｐａｓｅ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚｅｒ）（ＤＲＡＣＯ）、リファンピシン、ザナミビル、オセルタミビル、ダノプレビル、リトナビル及びレムデシビルからなる群から選択される。
想定されている患者には、ヒトのみならず、他の動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ）、飼育動物及び野生動物（例えば、サル、コウモリ、ヘビ）等が含まれる。
したがって、幾つかの実施形態において、それを必要とする患者のウイルス感染を改善又は治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載する化合物（例えば、本明細書に記載する式Ａの化合物）又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法を本明細書に記載する。
他の想定されている治療方法としては、ウイルス感染状態又は併存症を治療又は改善する方法であって、本明細書に開示する化合物を対象に投与することを含む、方法が挙げられる。
例示的な併存症としては、肺疾患、心機能障害、内分泌性障害、呼吸器障害、肝障害、骨系統疾患、精神障害、代謝障害及び生殖障害が挙げられる。
幾つかの実施形態において、ウイルス感染は、ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルス、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、ポリオーマウイルス、ポックスウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、アレナウイルス、ヘルペスウイルス及びヘパトウイルスからなる群から選択されるウイルスによる感染である。幾つかの実施形態において、ウイルス感染はコロナウイルス感染である。幾つかの実施形態において、ウイルス感染は、２２９Ｅ αコロナウイルス、ＮＬ６３ αコロナウイルス、ＯＣ４３ βコロナウイルス、ＨＫＵ１ βコロナウイルス、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ２（ＣＯＶＩＤ－１９）からなる群から選択されるコロナウイルスである。幾つかの実施形態において、ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ２である。幾つかの実施形態において、ウイルス感染はアレナウイルス感染である。幾つかの実施形態において、アレナウイルスは、フニンウイルス、ラッサウイルス、ルジョウイルス、マチュポウイルス及びサビアウイルスからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ウイルス感染は、インフルエンザ感染である。幾つかの実施形態において、インフルエンザは、インフルエンザＨ１Ｎ１型、Ｈ３Ｎ２型又はＨ５Ｎ１型である。幾つかの実施形態において、ウイルス感染は、呼吸器ウイルス感染である。幾つかの実施形態において、ウイルス感染は、上気道ウイルス感染又は下気道ウイルス感染である。幾つかの実施形態において、この方法は、他の治療薬を投与することを更に含む。
特定の実施形態において、ウイルスは、レトロウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）－１、ＨＴＬＶ－２、ＨＴＬＶ－３、ＨＴＬＶ－４）、エボラウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）（例えば、ＨＳＶ－１、ＨＳＶ－２、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス）、アデノウイルス、オルソミクソウイルス（例えば、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、Ｄ型インフルエンザウイルス、トガウイルス）、フラビウイルス（例えば、デングウイルス、ジカウイルス）、西ナイルウイルス、リフトバレー熱ウイルス、アレナウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）、２０１９年新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９））、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス（例えば、アデノ随伴ウイルス）、ワクシニアウイルス、痘瘡ウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、ウシ白血病ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、ポリオウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、ポワッサンウイルス、ロシオウイルス、跳躍病ウイルス、バンジウイルス（Ｂａｎｚｉ ｖｉｒｕｓ）、イリェウス（Ｉｌｈｅｕｓ）ウイルス、ココベラウイルス、クンジンウイルス、アルフィ（Ａｌｆｕｙ）ウイルス、狂犬病ウイルス、ポリオーマウイルス（例えば、ＪＣウイルス、ＢＫウイルス）、アルファウイルス及びルビウイルス（例えば、風疹ウイルス）からなる群から選択される。
特定の実施形態において、疾患又は障害は、ウイルス感染、例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＨＴＬＶ－１関連脊髄症／熱帯性痙性不全対麻痺症、エボラウイルス疾患、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘルペス、帯状疱疹、水痘（ａｃｕｔｅ ｖａｒｉｃｅｌｌａ）、単核球症、呼吸器感染、肺炎、インフルエンザ、デング熱、脳炎（例えば、日本脳炎、セントルイス脳炎又はダニ媒介性脳炎、例えば、ポワッサン脳炎）、西ナイル熱、リフトバレー熱、クリミア・コンゴ出血熱、キャサヌール森林病、黄熱、ジカ熱、無菌性髄膜炎、心筋炎、感冒、肺感染、伝染性軟属腫、ウシ伝染性リンパ腫、２０１９年新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）、流行性耳下腺炎、胃腸炎、麻疹、風疹、伝染性紅斑、天然痘、疣贅（例えば、性器疣贅）、伝染性軟属腫、ポリオ、狂犬病及びばら色粃糠疹からなる群から選択される疾患又は障害である。
幾つかの実施形態において、ウイルスはＲＮＡウイルス（ＲＮＡから構成されるゲノムを有するもの）である。ＲＮＡウイルスは一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）又は二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）であり得る。ＲＮＡウイルスは、ＲＮＡポリメラーゼが校正能力を持たないため、ＤＮＡウイルスと比較して変異率が高い（Ｓｔｅｉｎｈａｕｅｒ ＤＡ，Ｈｏｌｌａｎｄ ＪＪ（１９８７），“Ｒａｐｉｄ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ＲＮＡ ｖｉｒｕｓｅｓ”．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４１、４０９－３３参照）。幾つかの実施形態において、ＲＮＡウイルスは、プラス鎖ＲＮＡウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、ヒトライノウイルス、口蹄疫ウイルス、脳心筋炎ウイルス、デングウイルス、ジカウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス又はニューカッスル病ウイルス）である。
ＲＮＡウイルスは、ゲノムの種類（二本鎖、一本鎖マイナス（－）又はプラス（＋））により分類される。二本鎖ＲＮＡウイルスは、複数の異なるＲＮＡ分子を含み、それぞれが１種又は複数種のウイルスタンパク質をコードする。プラス鎖ｓｓＲＮＡウイルスは、そのゲノムをそのままｍＲＮＡとして利用し；宿主細胞内のリボソームはｍＲＮＡを翻訳して１本のタンパク質にし、次いでこれが修飾されてウイルスの複製に必要な様々なタンパク質が形成される。この種のタンパク質の１つがＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡ複製酵素）であり、これは二本鎖複製型を形成するためにウイルスＲＮＡをコピーする。マイナス鎖ｓｓＲＮＡウイルスは、そのゲノムをＲＮＡ複製酵素がコピーすることにより、複製を行うためのプラス鎖ＲＮＡが生成する。したがって、このウイルスはＲＮＡ複製酵素を含む。結果として得られたプラス鎖ＲＮＡは、次いで、ウイルスｍＲＮＡとして機能し、宿主のリボソームによって翻訳される。幾つかの実施形態において、ウイルスはｄｓＲＮＡウイルスである。幾つかの実施形態において、ウイルスはマイナス鎖ｓｓＲＮＡウイルスである。幾つかの実施形態において、ウイルスはプラス鎖ｓｓＲＮＡウイルスである。幾つかの実施形態において、プラス鎖ｓｓＲＮＡウイルスはコロナウイルスである。
２０１９年に発生した新型コロナウイルス（ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｏｆ ２０１９）又は２０１９－ｎＣｏＶと称されることもあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ２はプラス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２は、Ｓ（スパイク）、Ｅ（エンベロープ）、Ｍ（膜）及びＮ（ヌクレオカプシド）タンパク質として知られる４つの構造タンパク質を有する。Ｎタンパク質はＲＮＡゲノムを包んでおり、Ｓ、Ｅ及びＭタンパク質はウイルスのエンベロープを形成している。スパイクは、ウイルスを宿主の膜、例えば、ヒト細胞のＡＣＥ２受容体に結合させる（Ｋｒｕｓｅ Ｒ．Ｌ．（２０２０），Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ａｎ ｏｕｔｂｒｅａｋ ｓｃｅｎａｒｉｏ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｏｒｉｇｉｎａｔｉｎｇ ｉｎ Ｗｕｈａｎ，Ｃｈｉｎａ（ｖｅｒｓｉｏｎ ２）．Ｆ１０００Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９、７２）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２は感染性が非常に高く、世界中で大流行した２０１９年新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ１９）の原因となったウイルス病原体である。
幾つかの実施形態において、ウイルスはＤＮＡウイルス（ＤＮＡから構成されるゲノムを有するもの）である。例示的なＤＮＡウイルスとしては、これらに限定されるものではないが、パルボウイルス（例えば、アデノ随伴ウイルス）、アデノウイルス、アスファウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス１型及び２型（ＨＳＶ－１及びＨＳＶ－２）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ））、パピローマウイルス（例えば、ＨＰＶ）、ポリオーマウイルス（例えば、シミアンウイルス（ｓｉｍｉａｎ ｖａｃｕｏｌａｔｉｎｇ ｖｉｒｕｓ）４０（ＳＶ４０））及びポックスウイルス（例えば、ワクシニアウイルス、牛痘ウイルス、天然痘ウイルス、鶏痘ウイルス、羊痘ウイルス、粘液腫ウイルス）が挙げられる。例示的なＲＮＡウイルスとしては、これらに限定されるものではないが、ブニヤウイルス（例えば、ハンタウイルス）、コロナウイルス、フラビウイルス（例えば、黄熱ウイルス、西ナイルウイルス、デングウイルス）、肝炎ウイルス（例えばＡ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス）、インフルエンザウイルス（例えば、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス）、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ノロウイルス（例えば、ノーウォークウイルス）、ポリオウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、レトロウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス－１（ＨＩＶ－１））及びトロウイルスが挙げられる。
本明細書に記載する方法は、ウイルスの複製伝播、複製、会合若しくは放出を阻害するか又はウイルスタンパク質の発現を最小限にすることができる。一実施形態においては、ウイルスの伝播を阻害する方法、ウイルスの複製を阻害する方法、ウイルスタンパク質の発現を最小限にする方法又はウイルスの放出を阻害する方法であって、治療有効量の本明細書に記載する化合物若しくはその薬学的に許容される塩を、ウイルスに罹患している患者に投与すること及び／又は有効量の本明細書に記載する化合物若しくはその薬学的に許容される塩をウイルス感染細胞に接触させることを含む方法を本明細書に記載する。
特に、特定の実施形態において、本開示は、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物、例えば、開示された化合物を投与することを含む、上に示した医学的適応症の治療方法を提供する。
それを必要とする患者の状態を治療するための本開示の方法は、治療有効量の本明細書に記載する化合物又はそのような化合物を含む組成物を投与することを含む。幾つかの実施形態において、状態は、ウイルス感染、例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＨＴＬＶ－１関連脊髄症／熱帯性痙性不全対麻痺症、エボラウイルス疾患、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘルペス、帯状疱疹、水痘（ａｃｕｔｅ ｖａｒｉｃｅｌｌａ）、単核球症、呼吸器感染、肺炎、インフルエンザ、デング熱、脳炎（例えば、日本脳炎、セントルイス脳炎又はダニ媒介性脳炎、例えば、ポワッサン脳炎）、西ナイル熱、リフトバレー熱、クリミア・コンゴ出血熱、キャサヌール森林病、黄熱、ジカ熱、無菌性髄膜炎、心筋炎、感冒、肺感染、伝染性軟属腫、ウシ伝染性リンパ腫、２０１９年新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）、流行性耳下腺炎、胃腸炎、麻疹、風疹、伝染性紅斑、天然痘、疣贅（例えば、性器疣贅）、伝染性軟属腫、ポリオ、狂犬病及びばら色粃糠疹からなる群から選択される疾患又は障害であり得る。
本明細書においては更に、治療抵抗性患者、例えば少なくとも１種又は少なくとも２種の他の化合物若しくは治療法の十分なコースに反応しない及び／又は反応しなかったウイルス感染に罹患している患者の状態の治療方法も提供する。例えば、本明細書においては、治療抵抗性患者のウイルス感染の治療方法であって、ａ）任意に、患者が治療抵抗性であることを確認することと、ｂ）前記患者に有効用量の化合物を投与することと、を含む、方法を提供する。
本明細書においてはまた、本明細書に記載する障害、例えば、本明細書に記載する病原体、例えば、ウイルス、真菌又は原虫による感染を治療するための、本明細書に記載する化合物（例えば、式Ａの化合物）又はその薬学的に許容される塩と１種又は複数種の他の活性剤との組合せを含む併用療法も提供する。明確化のために述べると、本明細書においては、開示された化合物と本明細書に開示された治療剤等の他の治療剤とを含む固定された組成物、並びに開示された化合物及び開示された治療薬を別々に投与する方法の両方が想定されている。例えば、本開示においては、本明細書に記載する化合物（例えば、式Ａの化合物）又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数種の追加の治療剤と、薬学的に許容される医薬品添加物と、を含む医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態においては、本明細書に記載する化合物（例えば、式Ａの化合物）又はその薬学的に許容される塩と、１種の追加の治療剤とが投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に定義する開示された化合物と、２種の追加の治療剤とが投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に定義する開示された化合物と、３種の追加の治療剤とが投与される。併用療法は、それぞれ別々に製剤化されて別々に投与される２種以上の治療剤を投与することによって達成することができる。例えば、本明細書に記載する化合物（例えば、式Ａの化合物）又はその薬学的に許容される塩及び追加の治療剤を製剤化し、別々に投与することができる。
併用療法はまた、２種以上の治療剤を単一の製剤とし、例えば、１種の治療剤としての本明細書に記載する化合物（例えば、式Ａの化合物）又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数種の追加の治療剤、例えば、抗生物質、ウイルスプロテアーゼ阻害剤又は抗ウイルスヌクレオシド代謝拮抗剤（ａｎｔｉ－ｖｉｒａｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎｔｉ－ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）とを含む医薬組成物で投与することにより達成することもできる。例えば、本明細書に記載する化合物（例えば、式Ａの化合物）又はその薬学的に許容される塩及び追加の治療剤を単一の製剤で投与することもできる。他の組合せも併用療法に包含される。併用療法では２種以上の剤を同時に投与することができるが、必ずしもそうである必要はない。例えば、第１剤（又は剤の組合せ）の投与を、第２剤（又は剤の組合せ）の数分間、数時間、数日間又は数週間前に投与してもよい。したがって、２種以上の剤を、互いに数分間以内に、又は互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８若しくは２４時間以内に、又は互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日間以内に、又は互いに２、３、４、５、６、７、８、９若しくは週間以内に投与することができる。場合によっては、更に長い間隔を空けることも可能である。多くの場合、併用療法に使用される２種以上の剤が患者の体内に同時に存在することが望ましいが、必ずしもそうである必要はない。
併用療法はまた、併用される１種又は複数種の剤を、それを構成する剤の順序を変えて２回以上投与することも含むことができる。例えば、剤Ｘ及び剤Ｙが併用される場合、これらを任意の組合せで１回又は複数回、例えば、Ｘ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ－Ｙ等の順序で順次投与することができる。
幾つかの実施形態において、本明細書において提供する化合物と組み合わせて投与することができる１種又は複数種の追加の治療剤は、抗生物質、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、抗ウイルス代謝拮抗剤、リソソーム指向性薬剤（ｌｙｓｏｓｏｍｏｔｒｏｐｉｃ ａｇｅｎｔ）、Ｍ２プロトンチャネル遮断剤、ポリメラーゼ阻害剤（例えば、ＥＩＤＤ－２８０１）、ノイラミニダーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン（例えば、Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩ型）又はヌクレオシドアナログであり得る。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載する方法は、追加の抗ウイルス治療薬を投与することを更に含む。幾つかの実施形態において、抗ウイルス治療薬は、リバビリン、ファビピラビル、ＳＴ－１９３、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ダノプレビル、リトナビル及びレムデシビルからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、他の治療薬は、プロテアーゼ阻害剤（例えば、ナファモスタット、カモスタット、ガベキサート、イプシロン－アミノカプロン酸及びアプロチニン）、融合阻害剤（例えば、ＢＭＹ－２７７０９、ＣＬ６１９１７及びＣＬ６２５５４）、Ｍ２プロトンチャネル遮断剤（例えば、アマンタジン及びリマンタジン）、ポリメラーゼ阻害剤（例えば、２－デオキシ－２’フルオログアノシド（２－ｄｅｏｘｙ－２’ｆｌｕｏｒｏｇｕａｎｏｓｉｄｅｓ）（２’－ｆｌｕｏｒｏＧｕｏ）、６－エンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、Ｌ－７３５、８２２及びフルタミド）、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、ザナミビル（リレンザ）、オセルタミビル、ペラミビル及びＡＢＴ－６７５（Ａ－３１５６７５））、逆転写酵素阻害剤（例えば、アバカビル、アデホビル、デラビルジン、ジダノシン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ネビラピン、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル及びザルシタビン）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル及びサキナビル）、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダルナビル、ドコサノール、エドクスジン、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド及びマラビロク）、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル（ｉｍｍｕｎｏｖｉｒ）、イドクスウリジン、イミキモド、イノシン、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル）、インターフェロン（例えば、Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩ型）、ロピナビル、ロビリド、モロキシジン、ネキサビル（ｎｅｘａｖｉｒ）、ヌクレオシドアナログ（例えば、アシクロビル）、ペンシクロビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、リバビリン、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン及びゾドブジン（ｚｏｄｏｖｕｄｉｎｅ）からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、追加の抗ウイルス治療薬は、ラミブジン、インターフェロンα、ＶＡＰ抗イディオタイプ抗体、エンフビルチド、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、アシクロビル、ジドブジン、ホミビルセン、モルホリノ、プロテアーゼ阻害剤、二本鎖ＲＮＡ活性化カスパーゼオリゴマー化剤（ＤＲＡＣＯ）、リファンピシン、ザナミビル、オセルタミビル、ダノプレビル、リトナビル及びレムデシビルからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、他の治療薬は、キニーネ（任意にクリンダマイシンと組み合わせて）、クロロキン、アモジアキン、アルテミシニン及びその誘導体（例えば、アーテメータ、アーテスネート、ジヒドロアルテミシニン、アルテテル）、ドキシサイクリン、ピリメタミン、メフロキン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、エフロルニチン、ニタゾキサニド、オルニダゾール、パロモマイシン、ペンタミジン、プリマキン、ピリメタミン、プログアニル（任意にアトバコンと組み合わせて）、スルホンアミド（例えば、スルファドキシン、スルファメトキシピリダジン）、タフェノキン、チニダゾール及びＰＰＴ１阻害剤（Ｌｙｓ０５及びＤＣ６６１を含む）からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、他の治療薬は、抗生物質である。幾つかの実施形態において、抗生物質は、ペニシリン系抗生物質、キノロン系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質、リンコサミド系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質又はＲＮＡ合成酵素阻害剤である。幾つかの実施形態において、抗生物質は、アジスロマイシン、バンコマイシン、メトロニダゾール、ゲンタマイシン、コリスチン、フィダキソマイシン、テラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシン、ダプトマイシン、セファレキシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフトビプロール、シプロ、レバクイン、フロキシン、テクイン、アベロックス、ノルフロックス、テトラサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アモキシシリン、アンピシリン、ペニシリンＶ、ジクロキサシリン、カルベニシリン、メチシリン、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォキソチン（ｃｅｆｏｘｏｔｉｎ）及びストレプトマイシンからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、抗生物質はアジスロマイシンである。
幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、キナーゼ阻害剤であってもよく、これらに限定されるものではないが、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラパタニブ（ｌａｐａｔａｎｉｂ）、クリゾチニブ、ブリグチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、アベマシクリブ、ＬＥＥ０１１、パルボシクリブ、カボザンチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、イデラリシブ、イブルチニブ、Ｌｏｘｏ ２９２、ラロトレクチニブ及びキザルチニブが挙げられる。
幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、治療用抗ウイルスワクチンであってもよい。
幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、免疫調節剤であってもよく、これらに限定されるものではないが、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、又はアベルマブ等の抗ＰＤ－１又は抗ＰＤＬ－１治療薬、抗ＴＩＭ３（抗ＨＡＶｃｒ２）治療薬（ＴＳＲ－０２２又はＭＢＧ４５３が挙げられるが、これらに限定されない）、抗ＬＡＧ３治療薬（レラトリマブ、ＬＡＧ５２５又はＴＳＲ－０３３が挙げられるが、これらに限定されない）、抗４－１ＢＢ（抗ＣＤ３７、抗ＴＮＦＲＳＦ９）、ＣＤ４０アゴニスト治療薬（ＳＧＮ－４０、ＣＰ－８７０、８９３又はＲＯ７００９７８９が挙げられるが、これらに限定されない）、抗ＣＤ４７治療薬（Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４が挙げられるが、これに限定されない）、抗ＣＤ２０治療薬、抗ＣＤ３８治療薬、ＳＴＩＮＧアゴニスト（ＡＤＵ－Ｓ１００、ＭＫ－１４５４、ＡＳＡ４０４又はアミドベンズイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない）、アントラサイクリン（ドキソルビシン又はミトキサンスロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｈｒｏｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない）、低メチル化剤（アザシチジン又はデシタビンが挙げられるが、これらに限定されない）、他の免疫調節治療薬（上皮増殖因子受容体阻害剤が挙げられるが、これに限定されない）、スタチン、メトホルミン、アンジオテンシン受容体遮断薬、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、プレドニゾン又はデキサメタゾンが挙げられる。
複合体
幾つかの実施形態において、可逆性複合体であり得る複合体は、
Figure 2023528456000082
（式中、Ｃｙｓ１４５は、Ｍｐｒｏ、例えばＣｏＶ Ｍｐｒｏの１４５番目のシステイン又は同等な活性部位のシステインであり、Ｚ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、ＶＰＩは、ウイルスプロテアーゼ阻害剤である。）で表される。
他の実施形態において、可逆性複合体は、
Figure 2023528456000083
（式中、Ｃｙｓ１４５は、Ｍｐｒｏ、例えばＣｏＶ Ｍｐｒｏの１４５番目のシステイン又は同等な活性部位のシステインであり、Ｚ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、ｎは、出現毎に独立に、０、１又は２であり、Ｎ＊は、化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは立体異性体の環内窒素であり、Ｎ＊は、化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは立体異性体を構成し、この化合物は、式（Ａ）を有する化合物である。）で表される。
例えば、複合体は、
Figure 2023528456000084
（式中、の変数／可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ）は、式（Ａ）の化合物に関し本明細書に定義した通りである。）で表され得る。
特定の実施形態において、ｎは、それぞれ１である。特定の実施形態において、ｐは２である。幾つかの実施形態において、Ｚ及びＺ’は、Ｏである。
特定の実施形態において、複合体は、
Figure 2023528456000085
（式中、Ｚ’及びｎは、式（Ａ）の化合物に関し本明細書に定義した通りである。）で表される。
幾つかの実施形態において、Ｚ’はＯである。特定の実施形態において、ｎは１である。
特定の実施形態において、複合体は、
Figure 2023528456000086
（式中、Ｚ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
ｎは、出現毎に独立に、０、１又は２であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅのうち１、２又は３つは、任意に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）で表される。
本明細書に開示する式（Ａ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、文献公知の方法によって調製することができる。例えば、参照により本明細書に援用される国際出願公開第２０１８／０２６７８２Ａ１号パンフレットを参照されたい。
本明細書においては以下に示す略語を使用することがあり、これらはここに示す定義を有する、ＡＩＤＳは、後天性免疫不全症候群であり、Ｂｏｃ及びＢＯＣは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり、Ｂｏｃ２Ｏは、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートであり、Ｂｎは、ベンジルであり、ＢＯＭ－Ｃｌは、ベンジルオキシメチルクロリドであり、ＣＡＮは、硝酸セリウムアンモニウムであり、Ｃｂｚは、カルボキシベンジルであり、ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、ＤＩＡＤは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルであり、ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡＰは、４－ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、ＥＤＣ及びＥＤＣＩは、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩であり、ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化であり、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、Ｇｌｙは、グリシンであり、ｈは、時間であり、ＨＡＴＵは、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸であり、ＨＩＶは、ヒト免疫不全ウイルスであり、ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり、ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー／質量分析であり、ＬｉＨＭＤＳは、リチウムヘキサメチルジシラザンであり、ＭＴＢＥは、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、ＮＭＤＡＲは、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体であり、ＮＭＰは、Ｎ－メチル－２－ピロリドンであり、ＮＭＲは、核磁気共鳴であり、Ｐｄ／Ｃは、炭素上パラジウムであり、ＰＭＢは、パラメトキシベンジルであり、ＲＴは、室温（例えば、約２０℃～約２５℃）であり、ＴＢＳ及びＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルであり、ＴＥＡは、トリエチルアミンであり、ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、ＴＭＳは、トリメチルシリルであり、ＴＭＳＣＮは、シアン化トリメチルシリルであり、ＴＰＰは、トリフェニルホスフィンである。
Ａ．化合物の合成
ＥＴ－１０３及びＥＴ－１０４の合成
Figure 2023528456000087
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（１）の合成
ピペラジン－２－カルボン酸（ＳＭ）（５００ｇ、３．８４６ｍｏｌ）を１，４－ジオキサン、水（１、１、８Ｌ）中に懸濁させた懸濁液を窒素雰囲気下で撹拌しながら、０℃でＮａＨＣＯ３（４８４ｇ、５．７６９ｍｏｌ）を加え、次いでＢｏｃ無水物（１．０６Ｌ、４．６１５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして４８時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）を反応混合物に加え、有機層を分離した。加圧により揮発性物質を減らし、化合物１（溶媒４Ｌ中約８８４ｇ）を得た。粗生成物を更に精製することなく、次のステップのために取り出した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (br s, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.90-2.8 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.31-0.84 (m, 1H).
LCMS (ESI): m/z 229.0 [M-H]-
１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（２）の合成
化合物１の粗生成物（８８４ｇ、３．８４３ｍｏｌ）を１，４－ジオキサン、水（１、４、５Ｌ）に溶解した溶液を０℃で撹拌しながら、ＮａＨＣＯ３（４８４ｇ、５．７６５ｍｏｌ）を加え、次いでＣｂｚ－Ｃｌ（トルエン中５０％）（７８４ｇ、４．６１２ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応物を水（５００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。０～１０℃で水層を２ＮのＨＣｌ溶液（ｐＨ＝約２）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮することにより、化合物２（９４０ｇ、６７％）を濃褐色の粘性液体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (br s, 1H), 7.38-7.31 (m, 5H), 5.13-5.05 (m, 2H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.84 (br s, 1H), 1.37 (s, 9H).
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸１－ベンジル（３）の合成
化合物２（４００ｇ、１．０９８ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２Ｌ）溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら、０℃でＫ２ＣＯ３（２２７ｇ、１．６４８ｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、ＭｅＩ（８５ｍＬ、１．３１８ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間及び室温で２時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応物を水（１Ｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１Ｌ）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発圧力下に濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン中３０％Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させることにより、化合物３（２５５ｇ、６１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 - 7.21 (m, 5H), 5.20 - 4.98 (m, 2H), 4.78 - 4.63 (m, 1H), 4.31 (br t, J = 15.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.73 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.26 - 3.00 (m, 2H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)
LCMS (ESI): m/z 279.1 [M-Boc+H]+
２－（シアノメチル）ピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（４）の合成
化合物３（１００ｇ、０．２６４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら、－７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、ＴＨＦ中、３９６ｍＬ、０．３９６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－４０℃まで加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を再び－７８℃に冷却し、ブロモアセトニトリル（２７．７ｍＬ、０．３９６ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃まで加温し、３時間撹拌した。出発物質が消費されたら（６０％、ＴＬＣによる。）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発圧力下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけて、１０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製することにより、化合物４（３０ｇ、２７％）を粘性液体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.26 (m, 5H), 5.14 (br s, 2H), 4.00 (br d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.85 (br s, 1H), 3.72-3.53 (m, 3H), 3.42 (br s, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
LCMS (ESI): m/z 418.4 [M+H]+
１－オキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５Ａ及び５Ｂ）の合成
化合物４（１０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら、室温でラネーニッケル（２０ｇ）を加えた。反応混合物を室温のＨ２雰囲気（２０ｋｇ）下で４８時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけて５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することにより、ラセミ化合物５（４ｇ、６６％）を白色固体として得た。ラセミ生成物（４ｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ精製によって分離することにより、化合物５Ａ（１．４ｇ）をオフホワイト色固体として、及び化合物５Ｂ（１．２ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
5A:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (br s, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)
LCMS (ESI): m/z 256.0 [M+H]+
HPLC: 93.63%
Chiral HPLC: >99.00%
Column: CHIRALPAK IG (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: 0.1% DEA in n-Hexane
Mobile Phase: B: ETOH:MEOH(1:1)
A : B :: 75 : 25; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 12.671 min
5B:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (br s, 1H), 3.67 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)
LCMS (ESI): m/z 256.0 [M+H]+
HPLC: 98.60%
Chiral HPLC: >99.00%
Column: CHIRALPAK IG (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: 0.1% DEA in n-Hexane
Mobile Phase: B: ETOH:MEOH(1:1)
A : B :: 75 : 25; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 16.549 min
６－ベンジル－１－オキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６Ａ）の合成
化合物５Ａ（１．４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１４ｍＬ）溶液を撹拌しながら、室温でＫ２ＣＯ３（２．２７ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（１．４ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。得られた濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートし、真空乾燥させることにより、化合物６Ａ（１．６ｇ、８８％）を白色固体として得た。
6A:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 2H), 3.46 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.26 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 3.02 - 2.72 (m, 2H), 2.46 (br dd, J = 2.8, 11.9 Hz, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.88 (br dd, J = 7.2, 12.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)
LCMS (ESI): m/z 346.4 [M+H]+
HPLC: 98.18%
Chiral HPLC: 98.11%
Column: Chiralpak IC (150 X4.6mm,3μm)
Mobile Phase: A: 0.1% DEA in n-Hexane
Mobile Phase: B: DCM:MEOH (1:1)
A : B :: 75 : 25; Flow rate : 0.7 mL/min
Retention time : 16.314 min
６－ベンジル－１－オキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｂ）の合成
化合物５Ｂ（１．２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、室温でＫ２ＣＯ３（１．９ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（０．８３ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。得られた濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートし、真空乾燥させることにより、化合物６Ｂ（１．４ｇ、８７％）を白色固体として得た。
6B:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 2H), 3.46 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.26 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 3.03 - 2.72 (m, 2H), 2.46 (br dd, J = 2.8, 11.9 Hz, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.88 (br dd, J = 7.2, 12.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)
LCMS (ESI): m/z 346.2 [M+H]+
HPLC: 99.50%
Chiral HPLC: >99.00%
Column: Chiralpak IC (150 X4.6mm,3μm)
Mobile Phase: A: 0.1% DEA in n-Hexane
Mobile Phase: B: DCM:MEOH (1:1)
A : B :: 75 : 25; Flow rate : 0.7 mL/min
Retention time : 7.597 min
６－ベンジル－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－１－オン二塩酸塩（７Ａ）の合成
化合物６Ａ（１．６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）溶液を撹拌しながら、０℃で２ＮのＥｔ２Ｏ中ＨＣｌ（２２ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、揮発性物質を減圧下に除去した。粗生成物をエーテル（２×２０ｍＬ）でトリチュレートし、真空乾燥させることにより、化合物７Ａ（１．４ｇ、９５％）を白色固体として得た。
7A:
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.50 (s, 5H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.31 (m, 3H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.75 (ddd, J = 6.0, 8.8, 14.8 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J = 4.7, 8.5, 14.7 Hz, 1H)
LCMS (ESI): m/z 246.2 [M+H]+
HPLC: 98.56%
Chiral HPLC: >99.00%
Column: CHIRALPAK IA (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: 0.1% DEA in n-Hexane
Mobile Phase: B: DCM:MEOH (1:1)
A : B :: 75 : 25; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 7.332 min
６－ベンジル－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－１－オン二塩酸塩（７Ｂ）の合成
化合物６Ｂ（１．４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）溶液を撹拌しながら、０℃で２ＮのＥｔ２Ｏ中ＨＣｌ（２２ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、揮発性物質を減圧下に除去した。粗生成物をエーテル（２×２０ｍＬ）でトリチュレートし、真空乾燥させることにより、化合物７Ｂ（１．２ｇ、９３％）を白色固体として得た。
7B:
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.51 (s, 5H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 6.5, 8.4, 14.7 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J = 4.7, 8.5, 14.7 Hz, 1H)
LCMS (ESI): m/z 246.0 [M+H]+
HPLC: 94.60%
Chiral HPLC: 97.54%
Column: CHIRALPAK IA (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: 0.1% DEA in n-Hexane
Mobile Phase: B: DCM:MEOH (1:1)
A : B :: 75 : 25; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 5.853 min
６－ベンジル－９－（２－クロロアセチル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（ＥＴ－１０３）の合成
化合物７Ａ（１．４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１４ｍＬ）を窒素雰囲気下で撹拌しながら、０℃でＥｔ３Ｎ（１．８３ｍＬ、１３．２０ｍｍｏｌ）及び２－クロロアセチルクロリド（０．５３ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィーにかけて２～５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することにより、ＥＴ－１０３（７００ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 - 7.88 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 4H), 2.83 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.31 - 1.77 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 322.1 [M+H]+
HPLC: 99.57%
Chiral HPLC: >99.00%
Column: CHIRALPAK IA (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: 0.1% DEA in n-Hexane
Mobile Phase: B: ETOH
A : B :: 75 : 25; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 9.283 min
６－ベンジル－９－（２－クロロアセチル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（ＥＴ－１０４）の合成
化合物７Ａ（１．２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら、０℃でＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１１．３２ｍｍｏｌ）及び２－クロロアセチルクロリド（０．４５ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィーにかけて２～５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することにより、ＥＴ－１０４（７００ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 - 7.88 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 4H), 2.83 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.31 - 1.77 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 322.1 [M+H]+
HPLC: 99.02%
Chiral HPLC: >99.00%
Column: CHIRALPAK IA (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: 0.1% DEA in n-Hexane
Mobile Phase: B: ETOH
A : B :: 75 : 25; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 10.036 min
ＥＴ－１０７及びＥＴ－１０８の合成
Figure 2023528456000088
化合物１を合成するための実験手順は、ＥＴ－１０３及びＥＴ－１０４を得るためのラセミ混合物である化合物５Ａ及び５Ｂを合成するための実験手順を取り入れる。
６－（４－フルオロベンジル）－１－オキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２）の合成
化合物１（１．５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、室温でＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）を加え、次いで１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（１．６５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応混合物をセライトパッドで濾過した。得られた濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）でトリチュレートし、真空乾燥させることにより、化合物２（１．８ｇ、８５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 5.9, 8.3 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.83 - 3.59 (m, 2H), 3.41 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.26 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 3.03 - 2.70 (m, 2H), 2.42 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.88 (br dd, J = 7.0, 12.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)
LCMS (ESI): m/z 364.1 [M+H]+
１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン二塩酸塩（３）の合成
化合物２（２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、０℃で２ＮのＥｔ２Ｏ中ＨＣｌ（５ｍＬ、１１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、揮発性物質を減圧下に除去した。粗生成物をエーテル（２×２０ｍＬ）でトリチュレートし、真空乾燥させることにより、化合物３（１．４ｇ、９５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (br d, J = 1.1 Hz, 2H), 8.55 (br s, 1H), 7.59 - 7.34 (m, 3H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.63 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.47 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.34 (br t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.23 - 2.97 (m, 4H), 2.93 - 2.60 (m, 3H), 2.42 (br d, J = 1.8 Hz, 1H)
LCMS (ESI): m/z 264.0 [M+H]+
９－（２－クロロアセチル）－６－（４－フルオロベンジル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（ＥＴ－１０７及びＥＴ－１０８）の合成
化合物３（１．５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら、０℃でＥｔ３Ｎ（１．９ｍＬ、１３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．５３ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応物を水（１０ｍＬ）で反応停止し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィーにかけて２～３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することにより、ラセミ体であるＥＴ－１０７及びＥＴ－１０８（１ｇ、６６％）をオフホワイト色固体として得た。この物質を更にキラル分取ＨＰＬＣ精製にて精製することにより、ＥＴ－１０７（１８０ｍｇ）を白色固体として、及びＥＴ－１０８（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。
ET-107
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 - 7.92 (m, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 4H), 2.81 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 1.71 (m, 3H).
LCMS (ESI): m/z 340.1 [M+H]+
HPLC: 99.95%
Chiral HPLC: >99.00%
Column: CHIRALPAK IG (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: n-Hexane
Mobile Phase: B: IPA
A : B :: 50 : 50; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 9.811 min
ET-108
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 - 7.91 (m, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.07 (m, 4H), 2.82 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.17 - 1.74 (m, 3H).
LCMS (ESI): m/z 340.1 [M+H]+
HPLC: 99.75%
Chiral HPLC: 98.77%
Column: CHIRALPAK IG (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: n-Hexane
Mobile Phase: B: IPA
A : B :: 50 : 50; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 12.504 min
ＥＴ－１１１、ＥＴ－１１２、ＥＴ－１１３及びＥＴ－１１４の合成
Figure 2023528456000089
化合物１を合成するための実験手順は、ＥＴ－１０３及びＥＴ－１０４を得るためのラセミ混合物である化合物７Ａ及び７Ｂを合成するための実験手順を取り入れる。
６－ベンジル－９－（２－クロロプロパノイル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（ＥＴ－１１１、ＥＴ－１１２、ＥＴ－１１３及びＥＴ－１１４）の合成、
化合物１（１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら、－１０℃でＥｔ３Ｎ（１．３７ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ）及び２－クロロアセチルクロリド（０．３８ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－１０℃で２時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）及び飽和食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮することにより、異性体ＥＴ－１１１、ＥＴ－１１２、ＥＴ－１１３及びＥＴ－１１４の混合物（９２０ｍｇ、８３％）をオフホワイト色固体として得た。この異性体の混合物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製することにより、ＥＴ－１１１及びＥＴ－１１２（４５０ｍｇ）をオフホワイト色固体として、並びにＥＴ－１１３及びＥＴ－１１４の混合物（３８０ｍｇ）を有する別の画分をオフホワイト色固体として得た。ＥＴ－１１１、ＥＴ－１１２の混合物（４５０ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ精製にて精製することにより、ＥＴ－１１１（１８５ｍｇ）をオフホワイト色固体として、及びＥＴ－１１２（１７５ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。ＥＴ－１１３及びＥＴ－１１４の混合物（３８０ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ精製にて精製することにより、ＥＴ－１１３（１７５ｍｇ）をオフホワイト色固体として、及びＥＴ－１１４（１８０ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
ET-111
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 - 7.93 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.09 (qd, J = 6.4, 17.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 1.4, 12.5 Hz, 0.5H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.08 (m, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 0.5H), 2.79 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 2.57 (dt, J = 3.8, 11.9 Hz, 0.5H), 2.27 - 2.01 (m, 3H), 1.77 (dt, J = 5.7, 7.4 Hz, 0.5H), 1.58 - 1.43 (m, 3H)
LC-MS (ESI): m/z 335.9 [M+H]+
HPLC: 97.84%
Chiral HPLC: >99.00%
Column: CHIRALPAK IG (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: n-Hexane
Mobile Phase: B: IPA
A : B :: 50 : 50; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 13.277 min
ET-112
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 - 7.89 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.17 - 5.00 (m, 1H), 4.18 - 3.69 (m, 2H), 3.52 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.05 (m, 3H), 2.98 - 2.75 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.27 - 1.72 (m, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 3H)
LC-MS (ESI): m/z 336.1 [M+H]+
HPLC: 99.71%
Chiral HPLC: >99.00%
Column: CHIRALPAK IG (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: n-Hexane
Mobile Phase: B: IPA
A : B :: 50 : 50; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 17.192 min
ET-113
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 - 7.92 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.17 - 4.98 (m, 1H), 4.14 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 4H), 2.90 - 2.65 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.37 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.74 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 3H)
LC-MS (ESI): m/z 336.0 [M+H]+
HPLC: 99.78%
Chiral HPLC: >99.00%
Column: CHIRALPAK IG (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: n-Hexane
Mobile Phase: B: IPA
A : B :: 50 : 50; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 10.522 min
ET-114
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 - 7.93 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 5.17 - 4.95 (m, 1H), 4.15 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 4H), 2.91 - 2.64 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.39 - 2.03 (m, 2H), 1.97 - 1.72 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 3H)
LC-MS (ESI): m/z 336.0 [M+H]+
HPLC: 99.91%
Chiral HPLC: 97.55%
Column: CHIRALPAK IG (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: n-Hexane
Mobile Phase: B: IPA
A : B :: 50 : 50; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 13.245 min
ＥＴ－１０９及びＥＴ－１１０の合成
Figure 2023528456000090
化合物１を合成するための実験手順は、ＥＴ－１０３及びＥＴ－１０４を得るためのラセミ混合物である化合物７Ａ及び７Ｂを合成するための実験手順を取り入れる。
６－ベンジル－９－（２－ヨードアセチル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（ＥＴ－１０９及びＥＴ－１１０）の合成
２－ヨード酢酸（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、水（１ｍＬ）に溶解した遊離塩基である化合物１（７９３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。遊離塩基である生成物を、室温の不活性雰囲気下に、Ｎ－メチルモルホリン（０．８ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０ｗｔ％、１．７ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）中で１６時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応混合物を氷水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、５～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することにより、異性体の混合物（ＥＴ－１０９及びＥＴ－１１０）（４００ｍｇ、３６％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＴ－１０９及びＥＴ－１１０の混合物（４００ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ精製にて精製することにより、ＥＴ－１０９（６０ｍｇ）をオフホワイト色固体として、及びＥＴ－１１０（６０ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
ET-109
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 - 7.86 (m, 1H), 7.40 (br t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 4.14 - 3.89 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.34 (m, 2H), 3.28 - 3.03 (m, 4H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 1H)
LC-MS (ESI): m/z 414.1 [M+H]+
HPLC: 98.10%
Chiral HPLC: 99.08%
Column: CHIRALPAK IG (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: n-Hexane
Mobile Phase: B: IPA
A : B :: 50 : 50; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 14.484 min
ET-110
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 - 7.85 (m, 1H), 7.40 (br t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 4.15 - 3.88 (m, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 1H), 3.64 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.04 (m, 4H), 2.81 - 2.63 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 1H)
LC-MS (ESI): m/z 414.3 [M+H]+
HPLC: 96.04%
Chiral HPLC: 99.14%
Column: CHIRALPAK IG (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: n-Hexane
Mobile Phase: B: IPA
A : B :: 50 : 50; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 17.320 min
ＥＴ－１７０、ＥＴ－１７１、ＥＴ－１１５、ＥＴ－１１６、ＥＴ－１１７、ＥＴ－１１８、ＥＴ－１１９及びＥＴ－１２０の合成
Figure 2023528456000091
化合物１を合成するための実験手順は、ＥＴ－１０３及びＥＴ－１０４を得るためのラセミ混合物である化合物７Ａ及び７Ｂを合成するための実験手順を取り入れる。
６－ベンジル－９－（２－ヒドロキシアセチル）－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（ＥＴ－１７０及びＥＴ－１７１）の合成
化合物１（３．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら、０℃でＤＩＰＥＡ（７．６ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ酢酸（１．６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．１ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応物を水（１０ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィーにかけて２～３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することにより、ＥＴ－１７０及びＥＴ－１７１の混合物（２ｇ、４６％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＴ－１７０及びＥＴ－１７１の混合物（２ｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ精製にて精製することにより、ＥＴ－１７０（７００ｍｇ）をオフホワイト色固体として、及びＥＴ－１７１（７００ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
ET-170
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.74 - 4.57 (m, 1H), 4.21 - 3.91 (m, 3H), 3.61 - 3.40 (m, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 4H), 3.03 (br t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.27 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 1H)
LCMS (ESI): m/z 304.1 [M+H]+
HPLC: 95.59%
Chiral HPLC: >99.00%
Column: CHIRALPAK IG (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: n-Hexane
Mobile Phase: B: IPA
A : B :: 50 : 50; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 18.915 min
ET-171
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 1H), 4.21 - 3.92 (m, 3H), 3.60 - 3.39 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 4H), 3.03 (br t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.25 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.77 (m, 1H)
LCMS (ESI): m/z 304.1 [M+H]+
HPLC: 96.39%
Chiral HPLC: 96.89%
Column: CHIRALPAK IG (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: n-Hexane
Mobile Phase: B: IPA
A : B :: 50 : 50; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 25.030 min
ペンタン－３－イル（（２－（６－ベンジル－１－オキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－９－イル）－２－オキソエトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニナート（ＥＴ－１１５）の合成
ＥＴ－１７０（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を不活性雰囲気下で撹拌しながら、０℃でＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、次いで粗製Ｉｎｔ－Ｄ（４３９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応物を水（５ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィーにかけ、２～３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製することにより、おそらく分割されていない４種の異性体の混合物であるオフホワイト色固体８０ｍｇを得た。
同様に、ＥＴ－１７１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を不活性雰囲気下で、０℃でＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、次いで粗製Ｉｎｔ－Ｄ（４３９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応物を水（５ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィーにかけ、２～３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製すせることにより、おそらく分割されていない４種の異性体の混合物であるオフホワイト色固体８０ｍｇを得た。
ＥＴ－１７０及びＥＴ－１７１の反応から得られた各生成物１０ｍｇを混合することにより、ＥＴ－１１５（２０ｍｇ、おそらく分割されていない８種の異性体の混合物）をオフホワイト色固体として得た。
ET-115
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 - 7.88 (m, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 6H), 7.26 - 7.10 (m, 4H), 5.99 - 5.92 (m, 1H), 4.91 - 4.49 (m, 3H), 4.16 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 1H), 2.22 - 1.94 (m, 3H), 1.62 - 1.38 (m, 5H), 1.26 (br t, J = 7.9 Hz, 4H), 0.86 - 0.73 (m, 6H)
LCMS (ESI): m/z 601.2 [M+H]+
HPLC: 99.07%
Chiral HPLC: 34.70%, 16.38% & 48.92%
Column: Chiralpak AD-H (250 X4.6mm,5μm)
Mobile Phase: A: n-Hexane
Mobile Phase: B: IPA
A : B :: 50 : 50; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 12.752 min, 17.652 min & 21.467 min
ペンタン－３－イル（（２－（６－ベンジル－１－オキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－９－イル）－２－オキソエトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニナート（ＥＴ－１１６及びＥＴ－１１７）の合成
ＥＴ－１７０（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を不活性雰囲気下で撹拌しながら、０℃でＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、次いで粗製Ｉｎｔ－Ｄ（４３９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応物を水（５ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィーにかけて２～３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することにより精製し、次いでキラル分取ＨＰＬＣで精製することにより、ＥＴ－１１６（１８ｍｇ、未分割であり、その立体化学を確立しなければならない異性体の混合物）を淡褐色の粘着性固体として、及びＥＴ－１１７の混合物（２６ｍｇ、未分割であり、その立体化学を確立しなければならない異性体の混合物）を淡褐色の粘着性固体として得た。
ET-116
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (br s, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 6H), 7.27 - 7.10 (m, 4H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 4.64 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.79 (br d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.42 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.22 - 1.93 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 4H), 1.25 (br d, J = 7.5 Hz, 3H), 0.86 - 0.74 (m, 6H)
LCMS (ESI): m/z 601.2 [M+H]+
HPLC: 96.39%
Chiral HPLC: 97.53%
Column: CHIRAL CEL ADH (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: n-Hexane
Mobile Phase: B: IPA
A : B :: 50 : 50; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 12.284 min
ET-117
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (br s, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 6H), 7.27 - 7.10 (m, 4H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 4.64 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.79 (br d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.42 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.22 - 1.93 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 4H), 1.25 (br d, J = 7.5 Hz, 3H), 0.86 - 0.74 (m, 6H)
LCMS (ESI): m/z 601.2 [M+H]+
HPLC: 99.49%
Chiral HPLC: >99.00%
Column: CHIRAL CEL ADH (250*4.6 mm*5 μm)
Mobile Phase: A: n-Hexane
Mobile Phase: B: IPA
A : B :: 50 : 50; Flow rate : 1.0 mL/min
Retention time : 20.910 min
ペンタン－３－イル（（２－（６－ベンジル－１－オキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－９－イル）－２－オキソエトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニナート（ＥＴ－１１８、ＥＴ－１１９及びＥＴ－１２０）の合成
ＥＴ－１７１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を不活性雰囲気下で撹拌しながら、０℃でＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、次いで粗製Ｉｎｔ－Ｄ（４３９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応物を水（５ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィーにかけて２～３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することにより精製し、次いでキラル分取ＨＰＬＣで精製することにより、ＥＴ－１１８（３５ｍｇ、未分割であり、その立体化学を確立しなければならない異性体の混合物）を褐色の粘着性固体として、ＥＴ－１１９（３１ｍｇ）を褐色の粘着性固体として、及びＥＴ－１２０（１４ｍｇ）を褐色の粘着性固体として得た。
ET-118
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (br d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 6H), 7.26 - 7.11 (m, 4H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 4.85 - 4.52 (m, 3H), 4.14 - 3.86 (m, 2H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 3.08 - 2.75 (m, 1H), 2.24 - 1.75 (m, 4H), 1.62 - 1.38 (m, 4H), 1.26 (br t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 6H)
LCMS (ESI): m/z 601.3 [M+H]+
HPLC: 98.90%
Chiral HPLC: 54.06% & 45.94%
Column: Chiralpak IC (150 X4.6mm,3μm)
Mobile Phase: A: 0.1% TFA in n-Hexane
Mobile Phase: B: DCM:MEOH (1:1)
A : B :: 75 : 25; Flow rate : 0.7 mL/min
Retention time : 8.957 min & 9.128 min
ET-119
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (br d, J = 18.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 6H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 5.96 (br dd, J = 10.2, 12.6 Hz, 1H), 4.82 - 4.55 (m, 3H), 4.13 - 3.92 (m, 2H), 3.61 - 3.41 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 4H), 3.05 - 2.70 (m, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 4H), 1.60 - 1.39 (m, 4H), 1.20 - 1.11 (m, 3H), 0.80 (br t, J = 7.0 Hz, 6H)
LCMS (ESI): m/z 601.3 [M+H]+
HPLC: 88.79%
Chiral HPLC: >99.00%
Column: Chiralpak IC (150 X4.6mm,3μm)
Mobile Phase: A: 0.1% TFA in n-Hexane
Mobile Phase: B: DCM:MEOH (1:1)
A : B :: 75 : 25; Flow rate : 0.7 mL/min
Retention time : 12.985 min
ET-120
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 - 7.88 (m, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 6H), 7.24 - 7.11 (m, 4H), 6.01 - 5.86 (m, 1H), 4.84 - 4.70 (m, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 3.07 - 2.73 (m, 2H), 2.18 - 1.75 (m, 4H), 1.57 - 1.37 (m, 4H), 1.23 (br d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 - 0.71 (m, 6H)
LCMS (ESI): m/z 601.2 [M+H]+
HPLC: 93.26%
Chiral HPLC: 97.95%
Column: Chiralpak IC (150 X4.6mm,3μm)
Mobile Phase: A: 0.1% TFA in n-Hexane
Mobile Phase: B: DCM:MEOH (1:1)
A : B :: 75 : 25; Flow rate : 0.7 mL/min
Retention time : 16.862 min
中間体の調製
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アラニン（Ａ）の合成
ＤＬ－アラニン（１０ｇ、１１２．３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン、水（２００ｍＬ、１、１）に溶解した溶液を撹拌しながら、０℃でＮａＨＣＯ３（２８．３ｇ、３３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、０℃でＢｏｃ２Ｏ（３０．８ｍＬ、１３４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にし、１６時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。６ＮのＨＣｌ溶液で水層のｐＨを２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮することにより、Ｉｎｔ－Ａ（１８ｇ、８５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.37 (br s, 1H), 7.08 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.21 (d, J = 7.3 Hz, 3H)
LC-MS (ESI): m/z 134.2 [M-tBu+H]+
ペンタン－３－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アラニナート（Ｂ）の合成
Ｉｎｔ－Ａ（５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を不活性雰囲気下で撹拌しながら、０℃でＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７．５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６４５ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及び３－ペンタノール（２．７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、４時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィーにかけて１０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することにより、Ｉｎｔ－Ｂ（５ｇ、７３％）を白色の半固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 (tt, J = 4.9, 7.4 Hz, 1H), 3.96 (quin, J = 7.3 Hz, 1H), 1.62 - 1.30 (m, 13H), 1.24 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.82 (q, J = 7.3 Hz, 6H)
LC-MS (ESI): m/z 204.0 [M-tBu+H]+
ペンタン－３－イルアラニナート（Ｃ）の合成
Ｉｎｔ－Ｂ（５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を不活性雰囲気下で撹拌しながら、０℃で４Ｎの１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、揮発性物質を減圧下に蒸発させた。粗製化合物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）でトリチュレートし、真空乾燥させた。得られた固体を水に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮することにより、Ｉｎｔ－Ｃ（２．６ｇ、８６％）を淡褐色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.71 (tt, J = 5.0, 7.4 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.84 (br s, 2H), 1.70 - 1.45 (m, 4H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (td, J = 2.6, 7.4 Hz, 6H)
LC-MS (ESI): m/z 160.5 [M+H]+
ペンタン－３－イル（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アラニナート（Ｄ）の合成
Ｉｎｔ－Ｃ（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を不活性雰囲気下で撹拌しながら、－４０℃でＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、ホスホロジクロリド酸フェニル（７８８ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌を継続した。出発物質が消費されたら（ＴＬＣによる。）、反応物を氷水（５ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮することにより、Ｉｎｔ－Ｄ（１００ｍｇ、粗生成物）を褐色液体として得た。粗生成物を更に精製することなく次のステップのために取り出した。
Ｂ．化合物の生物活性
３ＣＬプロテアーゼ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＣＯＶＩＤ－１９）アッセイ試験
本開示の化合物の阻害活性を評価するために試験を実施した。
アッセイ手順
ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの３ＣＬ Ｐｒｏｔｅａｓｅ、ＭＢＰ－ｔａｇｇｅｄ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）Ａｓｓａｙ ｋｉｔ（カタログ番号７９９５５－２）を使用してアッセイを実施した。このアッセイキットは、３ＣＬプロテアーゼが蛍光基質を切断する際のＦＲＥＴに基づくアッセイである（基質の詳細はキットの製造業者から提供されていない）。簡潔に説明すると、アッセイバッファーで希釈した化合物２．５μｌ（５倍濃度）及び酵素７．５μｌ（１０ｎｇ／μｌ、７５ｎｇ／反応）を、黒色の低結合性３８４ウェルマイクロタイタープレート（丸底）プレートに加え、穏やかに振盪しながら室温で３０分間予備インキュベートした。基質溶液２．５μｌを各ウェルに加え（最終濃度５０μＭ）、プレートを室温で４時間インキュベートした。アッセイは２連で実施した。蛍光強度（波長３６０ｎｍで励起し、波長４６０ｎｍの発光を検出）をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、異なる阻害剤濃度における阻害を評価し、ＩＣ５０を算出した。
アッセイの検証
ツール化合物又はキットで提供されている参照標準ＧＣ３７６を使用してアッセイを検証した。アッセイの検証は、異なる日に２回の独立した実験を行うことにより実施した（Ｎ＝２）。図６に示すように、ＧＣ３７６のＩＣ５０は０．２９μＭ（Ｎ＝１）及び０．３３μＭ（Ｎ＝２）であり、これは、図７及び図８に示す報告値と一致している。
化合物試験
化合物（濃度３０、１０、３．３、１．１、０．４、０．１、０．０４１、０．０１４、０．００５及び０．００２μＭ）及びツール化合物ＧＣ３７６（濃度５０、１６．７、５．６、１．９、０．６、０．２、０．０６９、０．０２３、０．００８、０．００３、０．０００８及び０．０００３μＭ）を用いて、１０点で測定［用量反応曲線（ＤＲＣ）］を実施した。化合物の結果を、試験濃度における活性（％）として示す。ＩＣ５０はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して求めた。
試験結果
ＥＴ－１０４、ＥＴ－１０８、ＥＴ－１１０及びＥＴ－１０３は、濃度３０μＭで、それぞれ約９２％、８４％、４７％及び４４％の阻害率を示した。ＥＳ－３１９及びＥＳ－３２０は、試験濃度では活性を示さないことが分かった。ＥＴ－１０４のＩＣ５０値は１１．５０μＭであり、ＥＴ－１０８のＩＣ５０値は６．００μＭであった。ＧＣ３７６のＩＣ５０は０．３５μＭであり、これは既に報告されている値と一致している。表４に、本開示の化合物の３０μＭにおけるＣＯＶＩＤ－１９ ３ＣＬプロテアーゼ阻害活性をまとめる。
Figure 2023528456000092
参照による援用
本出願は、様々な発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事及び他の刊行物を参照し、その全てを参照により本明細書に援用する。援用された参考文献のいずれかが本明細書と矛盾する場合は、本明細書を優先するものとする。更に、先行技術の範囲に含まれる本開示の特定の実施形態を、請求項のいずれか１つ又は複数から明確に除外することができる。そのような実施形態は当業者に知られているものと見なされるので、これらを除外することが本明細書に明示的に述べられていなくても、これらを除外することができる。本開示の任意の特定の実施形態を、先行技術の存在に関連するか否かに関わらず、任意の理由で任意の請求項から除外することができる。
均等物
本発明は、その趣旨又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができる。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点で、本明細書に記載した本発明を制限するものではなく、例示と見なすべきである。したがって、本発明の範囲は、前述の説明ではなく、添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲と均等な意味及び範囲を有するあらゆる変更がそこに包含されることが意図されている。

Claims (42)

  1. 式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは立体異性体の治療有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるウイルス感染症を改善または治療する方法。
    Figure 2023528456000093
    （式中、
    Ｘは、ＮＲ２であり、
    Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ３１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロゲン及び－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ３２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、ここでＲ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、
    Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ５は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＮＲａＲｂ、シアノ及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ７は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒａ及びＲｂは、出現毎にそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員の複素環を形成しており、
    ｐは、２であり、
    ｎは、出現毎に独立に、１であり、
    ｗは、出現毎に独立に、０、１又は２である。）
  2. 式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは立体異性体の治療有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるウイルス感染症を改善または治療する方法。
    Figure 2023528456000094
    （式中、
    Ｘは、Ｏ又はＮＲ２であり、
    Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１ 、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル、ハロゲン及び－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、ここでＲ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、
    Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ５は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＮＲａＲｂ、シアノ及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ７は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒａ及びＲｂは、出現毎にそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員の複素環を形成しており、
    ｐは、１又は２であり、
    ｎは、出現毎に独立に、０、１又は２であり、
    ｗは、出現毎に独立に、０、１又は２である。）
  3. 式（Ａ）において、Ｒ５は、出現毎に、Ｈである請求項１又は２に記載の方法。
  4. 式（Ａ）において、Ｒ７は、出現毎に、Ｈである請求項１～３のいずれかに記載の方法。
  5. 式（Ａ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１種は、独立に、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｘ’であり、ここでＸ’は、ハロゲンである請求項１～４のいずれかに記載の方法。
  6. 式（Ａ）において、ＺはＯである請求項１～５のいずれかに記載の方法。
  7. 式（Ａ）において、Ｘ’は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はＩである請求項５に記載の方法。
  8. 式（Ａ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１種は、独立に、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｘ’であり、ここでＸ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｏ－フェニルから選択され、Ｒ４２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で任意に置換された－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である請求項１～４のいずれかに記載の方法。
  9. 式（Ａ）において、ＺはＯである請求項８に記載の方法。
  10. 式（Ａ）において、Ｘ’は以下からなる群から選択される請求項８又は９に記載の方法。
    Figure 2023528456000095
  11. 式（Ａ）において、ｎは、出現毎に１である請求項２に記載の方法。
  12. 式（Ａ）において、ｐは１である請求項２に記載の方法。
  13. 式（Ａ）において、Ｒ１はＨである請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
  14. 式（Ａ）において、Ｒ１は、－Ｃ１アルキル－フェニルであり、フェニルは、１、２又は３個のハロゲンで任意に置換されていてもよい請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
  15. 式（Ａ）において、ＸはＮＲ２である請求項２に記載の方法。
  16. 式（Ａ）において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｘ’であり、Ｘ’はハロゲンである請求項１～７、１１、１２及び１５のいずれかに記載の方法。
  17. 式（Ａ）において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）Ｘ’であり、Ｘ’はハロゲンである請求項１～７、１１、１２及び１５のいずれかに記載の方法。
  18. Ｘ’は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はＩである請求項１６又は１７に記載の方法。
  19. 式（Ａ）において、Ｒ３は、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基で任意に置換されたＣ１～Ｃ２アルキルであり、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されている請求項１～１８のいずれかに記載の方法。
  20. 式（Ａ）において、Ｒ３は、－ＣＨ２－フェニルであり、フェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されている請求項１～１８のいずれかに記載の方法。
  21. 式（Ａ）において、Ｒ３はＨである請求項１～１８のいずれかに記載の方法。
  22. 式（Ａ）は以下の化合物である請求項１に記載の方法。
    Figure 2023528456000096
    （式中、Ｘ’は、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである。）
  23. 式（Ａ）は以下の化合物である請求項１に記載の方法。
    Figure 2023528456000097
    （式中、Ｘ’は、Ｉ又は－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されている。）
  24. Ｘ’は以下からなる群から選択される請求項２３に記載の方法。
    Figure 2023528456000098
  25. 式（Ａ）の化合物は、式（Ａ－Ｉ）で表される化合物である請求項１に記載の方法。
    Figure 2023528456000099
    （式中、
    Ｘ’は、ハロゲンであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅのうち１、２又は３つは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）
  26. 式（Ａ－Ｉ）の化合物は、式（Ａ－ＩＩ）を有する化合物、式（Ａ－ＩＩＩ）を有する化合物及び式（Ａ－ＩＶ）を有する化合物からなる群から選択される請求項２５に記載の方法。
    Figure 2023528456000100
    （式中、
    Ｘ’は、ハロゲンであり、
    Ｒ１Ａ及びＲ１Ｅは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）
    Figure 2023528456000101
    （式中、
    Ｘ’は、ハロゲンであり、
    Ｒ１Ｂ及びＲ１Ｄは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）
    Figure 2023528456000102
    （式中、
    Ｘ’は、ハロゲンであり、
    Ｒ１Ｃは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群から選択される。）
  27. 式（Ａ－Ｉ）の化合物は、式（Ａ－Ｖ）を有する化合物及び式（Ａ－ＶＩ）を有する化合物からなる群から選択される請求項２５に記載の方法。
    Figure 2023528456000103
    （式中、
    Ｘ’は、ハロゲンであり
    Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｅは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）
    Figure 2023528456000104
    （式中、
    Ｘ’は、ハロゲンであり、
    Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）
  28. 式（Ａ）の化合物は、式（Ａ－Ｉ）で表される化合物である請求項１に記載の方法。
    Figure 2023528456000105
    （式中、
    Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅのうち１、２又は３つは、任意に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）
  29. 式（Ａ－Ｉ）の化合物は、式（Ａ－ＩＩ）を有する化合物、式（Ａ－ＩＩＩ）を有する化合物及び式（Ａ－ＩＶ）を有する化合物からなる群から選択される請求項２８に記載の方法。

    Figure 2023528456000106
    （式中、
    Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ１Ａ及びＲ１Ｅは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）
    Figure 2023528456000107
    （式中、
    Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ１Ｂ及びＲ１Ｄは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）
    Figure 2023528456000108
    （式中、
    Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ１Ｃは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群から選択される。）
  30. 式（Ａ－Ｉ）の化合物は、式（Ａ－Ｖ）を有する化合物及び式（Ａ－ＶＩ）を有する化合物からなる群から選択される請求項２８に記載の方法。
    Figure 2023528456000109
    （式中、
    Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｅは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）
    Figure 2023528456000110
    （式中、
    Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）
  31. 治療有効量の式（Ａ－Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは立体異性体を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるウイルス感染を改善または治療する方法。
    Figure 2023528456000111
    （式中、
    Ｘ’は、ハロゲンであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅの１、２、３又は４つは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）
  32. 治療有効量の式（Ａ－Ｉａ－Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは立体異性体を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるウイルス感染を改善または治療する方法。
    Figure 2023528456000112
    （式中、
    Ｘ’は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅのうち１、２、３又は４つは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）
  33. ウイルス感染は、ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルス、コロナウイルス、パピローマウイルス、ニューモウイルス、ピコルナウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、ポリオーマウイルス、ポックスウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、エボラウイルス、モルビリウイルス、エンテロウイルス、オルトニューモウイルス、レンチウイルス、アレノウイルス（ａｒｅｎｏｖｉｒｕｓ）、ヘルペスウイルス及びヘパトウイルスからなる群から選択されるウイルスによる感染である請求項１～３２のいずれかに記載の方法。
  34. ウイルス感染は、コロナウイルス感染である請求項１～３３のいずれかに記載の方法。
  35. 以下の式で表される複合体。
    Figure 2023528456000113
    （式中、
    Ｃｙｓ１４５は、Ｍｐｒｏの１４５番目のシステイン又は同等な活性部位のシステインであり、
    Ｚ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
    ＶＰＩは、ウイルスプロテアーゼ阻害剤である。）
  36. 以下の式で表される複合体。
    Figure 2023528456000114
    （式中、
    Ｃｙｓ１４５は、Ｍｐｒｏの１４５番目のシステイン又は同等な活性部位のシステインであり、
    Ｚ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
    ｎは、出現毎に独立に、０、１又は２であり、
    Ｎ＊は、化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは立体異性体の環内窒素であり、Ｎ＊は、この化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは立体異性体を構成し、この化合物は、式（Ａ）で表される化合物である。）
  37. 以下の式で表される複合体。
    Figure 2023528456000115
    （式中、
    Ｚ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
    ｎは、出現毎に独立に、０、１又は２である。）
  38. Ｚ’はＯである請求項３７に記載の複合体。
  39. ｎは１である請求項３７又は３８に記載の複合体。
  40. 以下の式で表される複合体。
    Figure 2023528456000116
    （式中、Ｚ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
    ｎは、出現毎に独立に、０、１又は２であり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅのうち１、２又は３つは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される。）
  41. 式（Ａ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩および／または立体異性体。
    Figure 2023528456000117
    （式中、
    Ｘは、ＮＲ２であり、
    Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（Ｓ）Ｒ３１、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ３１及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、フェニルは、出現毎に独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ３１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロゲン及び－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４１Ｒ４２）であり、
    Ｒ３２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－ＯＲ４３からなる群から選択され、Ｒ４３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、
    Ｒ４２は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、ここでＣ１～Ｃ６アルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２又は３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ５は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＮＲａＲｂ、シアノ及びハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ７は、出現毎に独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル及びハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒａ及びＲｂは、出現毎にそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員の複素環を形成し、
    ｐは、２であり、
    ｎは、出現毎に独立に、１であり、
    ｗは、出現毎に独立に、０、１又は２である。）
  42. Ｒ１は、Ｃ１アルキル－フェニルであり、ここでフェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル及びＣＦ３からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基によって任意に置換される請求項４１に記載の化合物。
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