MXPA04008124A - Un agente antimicrobiano. - Google Patents

Abstract

Un compuestos de formula (I): en donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, C4-30 alquilo opcionalmente substituido y C4-30 alquenilo opcionalmente substituido, a condicion de que R1 y R2 no pueden ser ambos hidrogeno, o R1 y R2 junto con el atomo de nitrogeno del cual dependen formen un grupo heterociclico opcionalmente substituido saturado o insaturado, el cual puede incluir heteroatomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S, o R1 y R2 junto con el atomo de nitrogeno del cual dependen forman una porcion lactama opcionalmente substituida; X1 es seleccionado del grupo que consiste de OR3, SR3, NR3R°3, hidrogeno, halogeno, CN, C(O)NR3R°3, C(O)OR3, OSO3R3, OPO3R3, NNR3R°3, SNR3R°3, NHSR3, SSR3 y alquilo substituido; X2 es seleccionado del grupo que consiste de OR4, SR4, NR4R°4 hidrogeno, halogeno, CN, C(O)NR4R°4 C(O)OR4, OSO3R4, OPO3R4, NNR4R°4, SNR4R°4, NHSR4, SSR4, y alquilo substituido; X3 es seleccionado del grupo que consiste de OR5, SR5, NR5R°5, hidrogeno, halogeno, CN, C(O)NR5R°5, C(O)OR5, OSO3R5, OPO3R5R°5, NNR5R°5, SNR5R°5, NHSR5, SSR5 y alquilo substituido; X4 es seleccionado del grupo que consiste de OR6, SR6, NR6R°6, hidrogeno, halogeno, CN, C(O)NR6R°6, C(O)OR6, OSO3R6, OPO3R6R°6, NNR6R°6, SNR6R°6, NHSR5, SSR6 y alquilo substituido; R3, R°3, R4, R°4, R5, R°5, R6 y R°6 son iguales o diferentes y son seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, acilo opcionalmente substituido, y una porcion carbohidrato, o una sal de los mismos aceptable farmaceuticamente.(ver formula I).

Description

UN ASENTE ANTIMICROBIANO CAMPO DE IA INVENCION La presente invención concierne a nuevas sulfonamidas que tienen una acción antimicrobiana, a métodos para su síntesis, a composiciones farmacéuticas que las contengan y a métodos de tratamiento de pacientes que sufren infecciones microbianas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Muchas enfermedades bacterianas que una vez se pensó que estaban en decadencia comenzaron a re-emerger y anualmente devastan poblaciones en muchos países . Este problema es amplificado por la aparición de muchas cepas resistentes a nuevos fármacos, de los microorganismos que causan estas enfermedades. Nuestro interés en la química de de glicofuranosa {Owen & von Itzstein, 2000) ha conducido al descubrimiento de una nueva clase de agentes antimicrobianos descritos anteriormente. Aunque se han publicado la química y la biología significativas (ver, por ejemplo, Marino, Marino, Miletti, Alves, Colli, & de Lederkremer, 1998; Miletti, Marino, Marino, de Lederkremer, Colli & Alves, 1999; Zhang & Liu, 2001; Brimacombe, Gent & Stacey, 1968; Brimacombe, Da' aboul & Tucker, 1971; Lemiux & Stick, 1975; de Lederkremer, Cirelli & Sznaidman, 1986; Shin & Perlin, 1979; de Lederkremer, Cicero & Várela, 1990; de Lederkrerner, Marino & Marino, 2002; Pathak, Pathak, Suling, Gurcha, Morehouse, Besra, Maddry & Reynolds, 2002; Ernst, Hart & Sinay, 2000) en el área de la química y la biología de glicofuranosa, ninguno de los datos proporciona compuestos que tengan actividad antimicrobiana significativa.

DESCRIPCIÓN DE IA INVENCION La presente invención está relacionada generalmente con nuevas sulfonamidas que tienen acción antimicrobiana.

En un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula general (I) : en donde ¾ y R2 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, G3-30 alquilo opcionalmente substituido y C4-30 alquenilo opcionalmente substituido, a condición de que Ri y R2 pueden no ser ambos hidrógeno, o ¾ y 2 junto con el átomo de nitrógeno del cual dependen forman un grupo heterocíclico opcionalmente substituido saturado o insaturado, el cual puede incluir heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, N y Sr o Ri y R2 junto con el átomo de nitrógeno del cual dependen forman una porción lactama opcionalmente substituida; Xx es seleccionada del grupo que consiste de 0R3, SR3, NR3R'3/ hidrógeno, halógeno, CN, C(0)NR3R'3/ C(0)OR3, OS03R3, 0P03R3R'3f KNR3R' 3/ SNRsR's, HHSR3, SSR3 y alquilo substituido; X2 es seleccionado del grupo que consiste de OR4, SR4, NR4R'4/ hidrógeno, halógeno, CN, C{0)NR4R' , C(0)OR4, OSO3R4, OP03R4R'4, m.4Rr 4f SNR4Rr4, HHSR4, SSR4 y alquilo substituido ; X3 es seleccionado del grupo que consiste de OR5, SR5, NR5R'5, hidrógeno, halógeno, CM, C (O) NR5R' 5, C(0)OR5, 0S03R5, OP03R5R'5, NNRsR's, SNR5R' 5, NHSR5, SSR5 y alquilo substituido; X4 es seleccionado del grupo que consiste de OR6, SR6, ÍTReR' 5, hidrógeno, halógeno, CN, C{0)NR6R'6, C(0)OR6, OS03R6, OPOsReR'e/ MJ e ' 6, S ReR' s, NHSR6, SSR6 y alquilo substituido; R3, R'3í / R'4, R5Í R's s/ R' 6 son los mismos o diferentes y son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, acilo opcionalmente substituido y una porción carbohidrato; o una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente. El término "alquilo" usado ya sea solo o en una expresión compuesta tal como "alquilo opcionalmente substituido" o "cicloalquilo opcionalmente substituido" denota alquilo mono- o poli- cíclico de cadena recta o ramificada. Ejemplos de C4_3o alquilo de cadena recta y ramificada incluyen, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, amilo, isoa ilo, sec-amilo, 1, 2- dimetilpropilo, 1, 1- dimetilpropilo, hexilo, 4- metilpentilo, 1-metilpentilo, 2- metilpentilo, 3- metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo, 2, 2- dimetilbutilo, 3, 3- dimetilbutilo, 1, 2- dimetilbutilo, 1, 3- dimetilbutilo, 1, 2, 2-trimetilpropilo, 1, 1, 2- trimetilpropilo, heptilo, 5-metilhexilo, 1- metilhexilo, 2, 2- dimetilpentilo, 3, 3-dimetilpentilo, 4, 4- dimetilpentilo, 1, 2-dimetilpentilo, 1, 3- dimetilpentilo, 1, 4-dimetilpentilo, 1, 2, 3- trimetilbutilo, 1, 1, 2-trimetilbutilo, nonilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-metiloctilo, 1-, 2-, 3- 4- o 5- etilneptilo, 1-, 2- o 3-propilhexilo, decilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-metilnonilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-etiloctilo, 1-, 2-, 3-, o 4- propil eptilo, undecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-metildecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-etilnonilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 5- propiloctilo, 1-, 2-, o 3-butilheptilo, 1- pentilhexilo, dodecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10- metilundecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-etildecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-propilnonilo, 1-, 2-, 3-, o 4- butiloetilo, 1- 2-pentilheptilo y los sim lares. Ejemplos de C4-30 cicloalquilo incluyen ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo y los simlares. El termino %alquenilo" usado ya sea solo o en una expresión compuesta tal como "alqueniloxi" , denota grupos formados de alquenos de cadena recta, ramificada o cíclica que incluye grupos alquilo o' cicloalquilo mono-, di- o poli- insaturado etilénicamente como se definieron anteriormente. Ejemplos de C4-30 alquenilo incluyen butenilo, iso- butenilo, 3- metil- 2- butenilo, 1-pentenilo, ciclopentenilo, 1- metil- ciclopentenilo, 1-hexenilo, 3- hexenilo, ciclohexenilo, 1- heptenilo, 3-heptenilo, 1- octenilo, ciclooctenilo, 1- nonenilo, 2-nonenilo, 3- nonenilo, 1- decenilo, 3- decenilo, 1, 3-butadienilo, 1- 4, pentadienilo, 1, 3- ciclopentadienilo, 1, 3- hexadienilo, 1, 4- hexadienilo, 1, 3-ciclohexadienilo, 1, 4- ciclonexadienilo, 1, 3-cicloheptadienilo, 1, 3, 5- cicloheptatrienilo y 1, 3, 5, 7- ciclooctatetraenilo. El término "acilo" usado ya sea solo o en una expresión compuesta tal como "acilo opcionalmente substituido" u ^aciloxi opcionalmente substituido", denota un grupo acilo alifático o un grupo acilo que contenga un anillo aromático, el cual es mencionado como acilo aromático, o un anillo heterociclico, el cual es mencionado como acilo heterociclico, preferiblemente C1-30 acilo. Ejemplos de acilo incluyen alcanoilo ramificado o de cadena recta tales como formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, 2- metilpropanoilo, pentanoilo, 2, 2-dimetilpropanoilo, hexanoilo, heptanoilo, ocatnoilo, nonanoilo, decanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, heptadecanoilo, octadecanoilo, nonadecanoilo, e icosanoilo; cicloalquilcarbonilo tal como ciclopropilcarbonilo , ciclobutilcarbonilo , ciclopentilcarbonilo y ciclohexilcarbonilo ; aroilo tal como bezoilo, toluoilo y naftoilo; aralcanoilos tal como fenilalcanoilo (por ejemplo fenilacetilo, fenilpropanoilo, fenilbutanoilo, fenilisobutilo, fenilpentanoilo y fenilhexanoilo) y naftilalcanoilo (por ejemplo naftilacetilo, naftilpro anoilo y naftilbutanoilo) ; aralquenoilo tal como fenilalquenoilo (por ejemplo, fenilpropenoilo, fenilbutenoilo, fenilmetacrililo, fenilpentenoilo y fenilhexenoilo naftilalguenoilo (por ejemplo naftilpropenoilo, naftilbutenoilo y naftilpentenoilo) ; heterociclicarbonilo heterociclialcanoilo tal como tienilacetilo, tienilpropanoilo, tienxlb tanoilo, tienilpentanoilo, tienilhexanoilo, tiazolilacetilo, tiadiazolilacetilo y tetrazolilacetilo; y heterociclialquenoilo tal como heterociclxpropenoxlo, heterociclibutenoilo, heterociclipentenoilo y heterociclihexenoilo . El término ^arilo" usado ya sea solo o en expresiones compuestas tales como "arilo opcionalmente substituido", ariloxi opcionalmente substituido" o "heteroarilo opcionalmente substituido" denota residuos fusionados y conjugados, polinucleares, solos de sistemas anulares aromáticos heterociclicos o de hidrocarburos aromáticos . Ejemplos de arilo incluyen fenilo, bifenilo, terfenilo, tetrafenilo, fenoxifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, antracenilo, dihidroantracenilo, benzantracenilo, dibenzoantracenilo, fenantrenilo, fluórenlo, pirenilo, indenilo, azulenilo, crisenilo, piridilo, 4-fenilpiridilo, 3- fenilpiridilo, tienilo, furilo, pirrilo, pirrolilo, furanilo, imidazolilo, pirrolidinilo, pirdinilo, piperidinilo, indolilo^iridazinilo, pirazolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, purinilo, quinazolinilo, fenazinilo, acridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y los similares. Preferiblemente, un sistema anular aromático carboxilico contiene 6 - 10 átomos de carbono y un sistema anular heterociclico aromático contiene 1 a 4 hetero tomos seleccionados independientemente de N, O y S y hasta 9 átomos de carbono en el anillo. El término "heterociclilo" o términos equivalentes tales como "heterociclico" usado ya sea solo o en expresiones compuestas tales como "heterociclilo saturado o insaturado opcionalmente substituido" denota grupos heterociclilo monociclicos o policiclicos que contengan al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, azufre y oxigeno. Grupos heterociclilo adecuados incluyen grupos heterocíclicos que contengan N, tales como grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 elementos que contengan 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazánilo, piridazinilo, triazolilo o tetrazolilo; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 elementos que contengan 1 a 4 átomos de nitrógeno, tales como, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino o piperazinilo grupos heterociclicos condensados insaturados que contengan 1 a 5 átomos de nitrógeno, tales como indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimi dazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo o tetrazolopiridazinilo; grupo heteromonociclico insaturado de 3 a 6 elementos que contenga un átomo de oxigeno, tal como, piranilo o furilo; grupo heteromonociclico insaturado de 3 a 6 elementos que contenga 1 a 2 átomos de azufre, tal como, tienilo; grupo heteromociclico insaturado de 3 a 6 elementos que contenga 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como, oxazolilo, isoxazolilo u oxadiazolilo; grupo heteromonociclico saturado de 3 a 6 elementos que contenga 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como morfolinilo; grupo heterociclico insaturado condensado que contenga 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como benzoxazolilo o benzoxadiazolilo; grupo heteromonociclico insaturado de 3 a 6 elementos que contenga 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos d enitrógeno, tal como, tiazolilo o tiadiazolilo ; grupo heteromonociclico saturado de 3 a 6 elementos que contenga 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como, tiazolidinilo; y grupo heterociclico insaturado condensado que contenga 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como; benzotiazolilo o benzotiadiazolilo .

El término "carbohidrato" denota un residuo carbohidrato o un residuo carbohidrato desoxigenado o funcionarizado, e incluye monosacáridos y oligosacáridos . Un residuo carbohidrato es un poli-hidroxi-aldehido aciclico o cetona, o uno de sus tautómeros cíclicos . Los átomos de oxígeno pueden ser reemplazados por hidrógeno o ser enlazados a halógeno, a átomos de nitrógeno, azufre o carbono, o ser enlazados a carbono-oxígeno tal como pueden ser introducidos en los éteres o ésteres. Los ejemplos de carbohidratos incluyen pero no se limitan a D-galactofuranosa, N- acetil- D- galactofuranosa, D-glucofuranosa, N- acetil- D- glucofuranosa, D-galactopiranosa, N- acetil- D- galactopiranosa, D-glucopiranosa y N- acetil- D- glucopiranosa y sus equivalentes donde átomos de oxígeno han sido reemplazados en posiciones seleccionadas con hidrógeno o enlaces a halógeno, nitrógeno, azufre o carbono, así como también oligosacáridos que contengan estas porciones. En esta especificación ""opcionalmente substituido" significa que un grupo puede o no puede ser substituido adicionalmente con uno más grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, haloarilo, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, ariloxi, benciloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloariloxi, nitro, nitroalquilo, nitroalquenilo, nitroalquinilo, nitroarilo, nitroheterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, diarilamino, bencilamino, dibencilamino, acilo, alquenilacilo, alquinilacilo, arilacilo, acilamino, diacilamino, aciloxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfeniloxi, heterociclilo, heterocicloxi, heterocicloamino, aloheterociclilo, alquilsulfenilo, arilsulfenilo, carboalcoxi, carboariloxi, mercapto, alquiltio, benciltio, acilito, grupos que contengan fósforo y los similares, a condición de que ninguno de los substituyentes señalados anteriormente interfiera con la formación del compuesto en cuestión. Cualquiera de las porciones cuya extensión es definida en términos del número de átomos de carbono presentes puede poseer cualquier número de átomos de carbono en el intervalo especificado. Sin embargo, en este intervalo se preferirán ciertas especies debido a factores tales como la disponibilidad y el costo de los precursores y facilidad de síntesis, así como también, eficiencia. En particular, cada una de las porciones que contenga 4 a 24 átomos de carbono, preferiblemente 6 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente 8 a 10 átomos de carbono y más preferiblemente 8 átomos de carbono, son preferidos por razones de costo y de disponibilidad de precursores, facilidad de síntesis y eficiencia.

Más preferiblemente, uno de ¾ o R2 es 04-24, preferiblemente C6-i2 alquilo y el otro es hidrógeno o C4-24, preferiblemente, Ce-i2/ alquilo. Más preferiblemente aún, uno de ¾ o I es Cs-io alquilo y el otro es hidrógeno o C-8-10 alquilo. Ventajosamente, tanto ¾ como R2 son C4-30 alquilo, preferiblemente C4-24, más preferiblemente C6-12 alquilo y más preferiblemente aún Cs-io alquilo, y más preferiblemente C8 alquilo. Los grupos alquilo son iguales o diferentes pero más convenientemente iguales . i , X2, X3 y X pueden ser cualquier combinación de substituyentes, pero se prefiere que al menos dos de estas porciones sean diferentes de hidrógeno o un grupo enlazado al anillo a través de un enlace carbono-carbono. Preferiblemente, al menos dos de Xlf X2, X3 y X4 sean porciones enlazadas al anillo a través de un enlace carbono-oxigeno, por ejemplo, en el caso de Xi, 0R3, OSO3R3 y 0P03R3R'3. Preferiblemente i es OR3. Ventajosamente R3 es hidrógeno o acilo, preferiblemente Ci_3o acilo. Preferiblemente 2 es OR4. Venta osamente R es hidrógeno o acilo, preferiblemente C1-30 acilo. Preferiblemente 3 es OR5- Ventajosamente R5 es hidrógeno o acilo, preferiblemente C1--30 acilo . Preferiblemente X4 es OR6- Ventajosamente R6 es hidrógeno o acilo preferiblemente C1-30 acilo.

Típicamente los compuestos de la invención son compuestos de galactofuranosxlo, y por consiguiente tienen la configuración ilustrada en la fórmula general (la) : Alternativamente, los compuestos de la invención son derivados de- glucofuranosilo que tienen la fórmula general: Ventajosamente la sulfonamida de fórmula general (I) es seleccionada del grupo que consiste de N, N- didecil- 5- (2, 3, 5, 6- tetra- 0- benzoil- 1- tio- ß- D-galactopiranosil) sulfonamida, N, N- Dioctil- S- (2, 3, 5, 6- tetra- O- benzoil- 1- tio- ß- D- galactofuranosil) sulfonamida, N, N- dihexil- S- (2, 3, 5, 6- tetra- 0-benzoil- 1- tio- ß- D- galactofuranosil) sulfonamida, N, N- Didecil- S- (1- tio- ß- D- galactofuranosil) sulfonamida, N, N- Dioctil- - S- (1- tio- ß- D-galactofuranosil) sulfonamida, N, N- Dihexil- S- (1- tio-ß- D- galactofuranosil) sulfonamida, N, N- Dioctil- S- (2, 3, 5, 6- tetra-O- acetil- 1- tio- ß- D- glucofuranosil) sulfonamida y N, N- Dioctil- S- (1- tio- ß- D-glucofuranosil) sulfonamida. En una modalidad particularmente preferida de la invención la sulfonamida de fórmula general (I) es Nr N-Didecil- S- (1- tio- ß- D- galactofuranosil) sulfonamida, N, N- Dioctil- S- (1- tio- ß- D- galactofuranosil) sulfonamida o N, N- Dihexil- S- (1- tio- ß- D-galactofuranosil) sulfonamida, más particularmente, N, N-Dioctil- S- (1- tio- ß- D- galactofuranosil) sulfonamida.

De conformidad con un segundo aspecto de la presente invención se proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula general (I) : que comprende hacer reaccionar a un compuesto fórmula general en donde Z es un grupo acilo, preferiblemente acetilo y Xi, X2, X3 y X4 son como se definieron anteriormente con la condición de que ninguno de R3, R'3, R , R , R5, R' 5, R6r Rf6 es hidrógeno, en vez de, ser un grupo protegido; con un compuesto de fórmula general (III) : en donde Ri y 2 son como se definieron anteriormente; en la presencia de un haluro de alquilo bis-activado; y, opcionalmente remover los grupos protectores. Típicamente el haluro de alquilo bis-activado es bromomalonato de dietilo, bromofosfonoacetato de trimetilo o N-bromosuccinimida . En términos generales la reacción se efectúa en la presencia de un exceso de la amina secundaria de la fórmula general (III) en un solvente inerte tal como DMF o THF, o mezclas de dichos solventes, a una temperatura desde 20 °C a 60 °C, preferiblemente 25 °C a 40 °C bajo una atmósfera de nitrógeno o argón. La mezcla de reacción puede dejarse agitar típicamente por 2 a 160 horas, preferiblemente más de 24 horas, antes de aislamiento y purificación o desprotección. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia, en este caso se prefiere el grupo benzoilo. Los grupos benzoilo protectores son típicamente removidos por medio de hidrólisis con metóxido de sodio con metanol. Los compuestos de la presente invención pueden también ser sintetizados por medio de la condensación de haluros de sulfonilo con una amina secundaria de fórmula general (III) , la reacción de los tioles y aminas relevantes en la presencia de reactivos oxidantes o vía una reacción de disulfuro y' aminas en la presencia de sales mercúricas o de plata. Se ha desarrollado una distribución extensiva de metodologías para manipular cada posición del molde de furanosa que se describió, por ejemplo en, Marino, Marino, Miletti, Alves, Colli, & de Lederkremer, 1998; Miletti, Marino, de Lederkremer, Colli & Alves, 1999; Zhang & Liu, 2001; Brimacombre, Gent & Stacey, 1968; Brimacombe, De aboul & Tucker, 1971; Lemiux & Stick, 1975; De Lederkremer, Cirelli & Sznaidman, 1986; Shin Perlin, 1979; de Lederkremer, Cicero & Várela, 1990; De Lederkremer, Marino & Marino, 2002; Pathak, Suling, Gurcha, Morehouse, Besra, Maddry & Reynolds, 2002; Ernst, Hart & Sinay, 2000; Cuyos contenidos se incorporan a la presente como referencia. De conformidad con un tercer aspecto de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de un paciente con una infección microbiana, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de fórmula general (I) . De conformidad con un cuarto aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula general (I) en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una infección microbiana. Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva terapéuticamente" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención efectiva para producir una respuesta terapéutico deseada/ por ejemplo para prevenir o tratar una enfermedad, lo cual por medio de la administración de un agente activo farmacéuticamente. La "cantidad efectiva terapéuticamente" obviamente, variará con factores tales como la condición particular que es tratada, la condición f sica y la historia clínica del sujeto, el tipo de animal que es tratado, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay) , y las formulaciones específicas empleadas y la estructura del compuesto o sus derivados. Como se usa en la presente, "un portador farmacéutico" es un solvente aceptable farmacéuticamente, agente de suspensión, excipiente o vehículo para liberar el compuesto de fórmula general (I) al sujeto. El portador puede ser líquido o sólido, y es seleccionado con manera de administración planeada mentalmente. El compuesto de fórmula general (I) puede ser administrado oral, tópica o parenteralmente en formulaciones en unidades de dosificación que contengan portadores, adyuvantes, y vehículos, aceptables farmacéuticamente no tóxicos convencionales . El término parenteral como se usa en la presente incluye técnicas subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intra-raquideas, intracraneales, por inyección o infusión. La invención también proporciona formulaciones farmacéuticas tópicas, orales, en aerosol, y parenterales adecuadas para uso en el nuevo método de tratamiento de la presente invención. Los compuestos de la invención pueden ser administrados oralmente como tabletas, suspensiones acuosas u oleosas, lozanges, pastillas, polvos gránulos, emulsiones, cápsulas jarabes o elixires. La composición para uso oral puede contener uno o más agentes seleccionados del grupo de agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, a fin de producir preparaciones paladeables y elegantes farmacéuticamente. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes aceptables farmacéuticamente no tóxicos que sean adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granuladores y desintegrantes, tales como almidón de maiz o ácido alginico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o acacia; o agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco: Las tabletas pueden ser sin recubrir o pueden ser recubiertas por medio de técnicas conocidas, para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y asi proporcionar una acción sostenida durante un periodo ' prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material para retardar el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. El recubrimiento puede efectuarse también usando las técnicas descritas en las Patentes U.S. Nos.: 4,256,108; 4,160,452; y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para controlar la liberación. El compuesto de fórmula general (I) de la invención puede ser administrado, para una aplicación in vivo, parenteralmente por inyección o por perfusión gradual con el tiempo independientemente o juntos. La administración puede ser intravenosa, j-ntraarferial, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, intracavidad o transdérmicamente . Para estudios in vitro los agentes pueden añadirse y disolverse en un regulador aceptable biológicamente apropiado y pueden añadirse a una célula o tejido . Las preparaciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Ejemplos de solventes no acuosos son propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de metilo. Los portadores acuosos incluyen agua, soluciones, emulsiones o suspensiones alcohólicas/acuosas, incluyen medio regulado y salino. Los vehículos parenterales incluyen solución de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, vehículos intravenosos de Ringer lactosados incluyen rellenos nutrientes y fluidos, rellenos electrolíticos tales como los basados en dextrosa de Ringer, y los similares. Pueden estar presentes conservadores y otros aditivos tales como, por ejemplo, anti-microbianos, anti-oxidantes, agentes secuestrantes, factores de crecimiento y gases inertes y los similares. Los compuestos de fórmula general (I) son agentes antimicrobianos que son activos, en particular pero no se limitan a, contra Mycobacterium incluyendo Mycobacterium tuberculosis, M. avium intracellulare, M fortuitum, M. abscessus y cepas Micobacterianas atipicas de crecimiento rápido, Nocardia, particularmente Nocardia asteroides y N. nova, Staphylococcus incluyendo Staphylococcus aureus y S. aureus (Coagulas-negativo) y especies de Enterococci . Los compuestos de fórmula general (I) son particularmente útiles en el tratamiento de infecciones que involucran estos organismos. De manera general, los términos "tratar", "tratamiento" y los similares se usan en la presente para significar que afectan a un sujeto, tejido o célula para obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir infecciones parcial o completamente y/o puede ser terapéutico en términos de una curación parcial o completa de una infección. "Tratar" como se usa en la presente cubre cualquier tratamiento de, o prevención de infección en un vertebrado, un mamífero, particularmente un humano, e incluye: prevenir la infección de que ocurra en un sujeto que pueda haber sido expuesto al agente infeccioso, pero que no haya sido diagnosticado como afectado; inhibir la infección, es decir, detener el desarrollo, o aliviar o mejorar los efectos de la infección, es decir, causar la regresión de los efectos de la infección. De conformidad con un quinto aspecto de la presente invención se proporcionó una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) y un portador aceptable farmacéuticamente. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con una modalidad de la invención son preparadas al llevar un compuesto de fórmula general (I) en una forma adecuada para administración a un sujeto usando portadores, excipientes y aditivos o auxiliares. Frecuentemente, los portadores o auxiliares usados incluyen carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, proteina de leche, gelatina, almidón, vitaminas, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales, polietilen glicoles y solventes, tales como agua estéril, alcoholes, glicerol y alcoholes polihidricos. Los vehículos intravenosos incluyen rellenos fluidos y nutrientes. Los conservadores incluyen agentes antimicrobianos, antioxidantes, secuestrantes y gases inertes. Otros portadores aceptables farmacéuticamente incluyen soluciones acosas, excipientes no tóxicos, incluyendo sales, conservadores, reguladores y los similares, como se describió, por ejemplo, en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 15ava. edición Easton: Mack Publishing Co., 1405-1412, 1461-1487 (1975) y The National Formulary XIV., 14ava edición Washington: American Pharmaceutical Association (1975) , cuyos contenidos se incorporan a la presente como referencia. El pH y la concentración exacta de los varios componentes de la composición farmacéutica son ajustados de conformidad con la experiencia de rutina en el arte. Ver Goodman y Gilman' s The Pharmacological Basis for Therapeutics (7a. Edición). Las composiciones farmacéuticas se preparan preferiblemente y se administran en unidades de dosificación. Las unidades de dosificación sólidas incluyen tabletas, cápsulas y supositorios. Para el tratamiento de un sujeto, dependiendo de la actividad del compuesto, la manera de administración, la naturaleza y la severidad del trastorno, edad y peso corporal del su eto, pueden usarse dosificaciones diarias diferentes. Bajo ciertas circunstancias, no obstante, dosis diarias más altas o más bajas pueden ser apropiadas. La administración de la dosis diaria puede llevarse a cabo tanto por administración única en la forma de una dosis unitaria individual o unidades de dosis más pequeñas varias veces y también por administración múltiple de dosis subdivididas a intervalos especificos. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención pueden administrarse local o generalizadámente en una dosis efectiva terapéuticamente. Las cantidades efectivas para este uso dependerá, por supuesto, de la severidad de la infección microbiana y el peso y el estado general del sujeto. Típicamente las dosificaciones usadas In vitro pueden proporcionar una guia útil en las cantidades útiles para administración in situ de la composición farmacéutica, y pueden usarse modelos animales para determinar las dosificaciones efectivas para el tratamiento de los efectos colaterales citotóxicos. Se describen varias consideraciones, por ejemplo en Langer, Science, 249: 1527, (1990) . Las formulaciones para uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Pueden también estar en la forma de cápsulas de gelatina suave en las cuales el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio oleoso, tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas normalmente contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa. Dichos excipientes pueden ser agentes de suspensión tales como carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, agentes dispersantes o humectantes, que pueden ser (a) fosfatidas como se encuentran de manera natural tales como lecitina; (b) un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno; (c) un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol; (d) un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o (e) un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbítan. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión oleosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de conformidad con métodos conocidos usando agentes humectantes o dispersantes adecuados tales como los mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente aceptable parenteralmente no tóxico, por ejemplo como una solución en 1, 3- butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites fijos, estériles son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluyendo moño- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Compuestos de fórmula general (I) pueden también ser administrados en la forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilaminares, grandes vesículas unilaminares, y vesículas multilaminares. Pueden formarse liposomas desde una variedad de fosfolipidos, tales como colesterol, estearila ina, o fosfatidil colinas. Los niveles de dosificación del compuesto de fórmula general (I) de la presente invención serán usualmente del orden de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 20 mg por kg de peso corporal, con un intervalo de dosificación preferida entre aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal por dia (desde aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 3 g por paciente por dia) . La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una sola dosificación variará, dependiendo del huésped a ser tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación que se pretenda para administración oral a humanos puede contener aproximadamente 1 mg a 1 g de un compuesto activo con una cantidad apropiada y conveniente, que puede variar desde aproximadamente 5 a 95 por ciento de la composición total. Las formas unitarias de dosificación contendrán generalmente entre desde aproximadamente 5 mg a 500 mg de ingrediente activo. Se comprenderá, no obstante, que el nivel de dosis especifico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco y la severidad de la enfermedad particular sometida a terapia. Además, algunos de los compuestos de la invención pueden formar solvatos con agua o solventes orgánicos comunes . Dichos solvatos se abracan en el alcance de la invención. Los compuestos de la invención pueden combinarse adicionalmente con otros compuestos para proporcionar una combinación operativa. Se pretende incluir cualquier combinación compatible químicamente de agentes activos farmacéuticamente, mientras que la combinación no elimine la actividad del compuesto de fórmula general (I) de esta invención. De conformidad con un sexto aspecto de la presente invención se proporcionó un método de matar a un microorganismo, que comprende exponer a dicho microorganismo a un compuesto de fórmula general (I) como se definió anteriormente. Ventajosamente, aunque no limitándose a, el microorganismo es seleccionado del grupo que consiste de Mycobacteríum incluyendo Mycobacteríum tuberculosisr M. avium intracellulare, M fortuitum, M. abscessus y cepas Micobacterianas atipicas de crecimiento rápido, Nocardia, particularmente Nocardia asteroides y N. nova, Staphylococcus incluyendo Stapylococcus aureus y S. aureus (Coagulas-negativo) y especies de Enterococci. En el transcurso de esta especificación y las reivindicaciones, las palabras "comprendido", "comprendidos" se usan en un sentido no exclusivo, excepto donde el contexto lo requiere de otra manera. Se comprenderá claramente que, aunque numerosas publicaciones del arte previo son mencionadas en la presente, esta referencia no constituye una admisión de que cualquiera de estos documentos forman parte del conocimiento común en el arte, en Australia o en cualquier otro pais.

PRINCIPALES MODALIDADES DE IA INVENCION Se describe ahora con más detalle el Esquema de Reacción sintética empleado para preparar compuestos de conformidad con las modalidades preferidas de la invención- Para la preparación de los ejemplos 1 a 6, GalfSAc per-O-benzoilado {Compuesto 2), se preparó de conformidad con los métodos de la literatura (Owen & von Itzstein, 2000) y se muestra en el Esquema de Reacción 1 sin modificación. Todos los nuevos compuestos dieron los datos espectroscópicos esperados. La síntesis de galactofuranosil N, ?- dialquilsulfonamidas protegidas (Compuesto 3; Ejemplos 1, 2 y 3) y desprotegidas (Compuesto 1; Ejemplos 4, 5 y 6} se describe en el Esquema de Reacción 1. Esquema de Reacción 1 Reactivos y condiciones: a) i) pyr, 100 °C, 1 h, ii) BzCl, 60 °C, 2 h, iii) ta, 24 h; SnCl<>, CH2C12, HSAc, ta, 1 h, N2; c) BrCH(C00Et)2, DMF, THF, HN[C¾ (CH2) nCH3]2, ta/ 40 ' °C, 12- 18 h, N2; d) NaOMe, MeOH, ta, 2 , N2. Para la preparación de los Ejemplos 7 y 8, GlcfOAc per-O-acetilado (Compuesto 4) se preparó de conformidad con los métodos conocidos en la literatura (Furneaux, Rendle y Sims, 2000) y se muestra en el Esquema de Reacción 2 sin modificación. Todos los nuevos compuestos dieron los datos espectroscópicos deseados. La sintesis de glucofuranosil N, N-dialquilsulfonamidas protegidas (Compuesto 6; Ejemplo 7) y desprotegidas (Compuesto 7; Ejemplo 8} se describe en el Esquema de Reacción 2. Esquema de Reacción 2 6n = 2, 4, 6, 8 7n Reactivos y Condiciones: a) i) ¾B03, CH3C02H, 50 °C, 1 , ii) (C¾CO)20, 50 °C, 16 h, iii) MeOH, iv) (CH3C0)20, pir, 25 °C, 2 h; b) SnCl , CH2C12, HSAc, ta, 1.5 h, N2; c) BrCH{COOEt)2, D F, THF, HN[C¾ (CH2) nCH3]2, ta/40 °C, 140 h, N2 d) NaOMe, MeOH, ta, 1 h, N2. Ejemplo 1 ?,?-Didecil- S- (2, 3, 5, 6- tetra- O- benzoil- 1- tio- ß- D- galactofuranosil) sulfonamida 3 (n = 8) : La didecilamina {en un exceso de 8 - 10 veces en comparación con el txoacetato 2) se disolvió en una mezcla 1:1 de DMF/THF seco (generalmente 60 mi) y se calentó a 40 °C bajo una atmósfera de N2. A esta solución se añadió en una porción, una mezcla de 1- S- acetil- 2, 3, 5, 6- tetra- 0- benzoil- 1- tio- ß- D- galactofuranosa 2 (0.5 mmoles) y bromomalonato de dietilo (1-2 inmoles, 2-4 equiv.) disuelto en una mezcla de 1:1 de DMF/THF seco (4 mi) . la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. A la mañana siguiente todos los compuestos volátiles se removieron cuidadosamente al alto vacio con calentamiento leve (a aproximadamente 50 °C) . El residuo sólido amorfo resultante se disolvió en acetato de etilo hirviente y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente en donde el exceso de amina cristalizó. El sólido se removió por filtración y el solvente se removió desde los licores madres bajo presión reducida. El residuo naranja resultante se purificó por cromatografía instantánea. Rendimiento de 35 %. Rf = 0.6 (hexano/ EtOAc, 5:1). LK NMR (300 MHz, CDCl3) : d 7.26 -8.10 (m, 20 H, 4 x C0C5H5) , 6.05 {m, 1 H H-5) , 5.78 (d, 1 H, Jlf2 2.8 Hz, H-1), 5.67 (dd, 1 H, J3,2 2.1, J3,4 4.9 Hz, H-3), 5.53 (dd, 1 H, J2,3 2.1, J2,i 2.8 Hz, H-2), 4.80 ( app.t, 1 H, J 4.5, H-4), 4.74 (m, 2 H, H-6 y H-6'), 2.95 (m, 4 H, 2 x NC¾) , I.58 (t, 4 H, J 6.6 Hz, cadena didecilo) , 1.23 (br.s, 28 H, cadena didecilo), 0.87 (t, 6 H, J 6.7 Hz, cadena didecilo); 13C NMR (75.5 MHz, CDC13) : O 166.0, 165.7, 165.6, 165.3 (4 x C02CsH5) , 133.5, 133.3, 133.2, 133.1, 130.0, 129.8, 129.7, 129.6, 129.6. 129.1, 128.5, 128.4, 128.3, (C aromático), 98.8 (C-l), 81.3 (C-4), 79.9 (C-2), 78,2 (C-3), 70.7 (C-5) , 63.4 (C-6) , 58.6 (2 x NCH2) , 31.9, 29.7, 29.6, 29.5, 29.3, 28.5, 26.9, 22.7 (16 x CH2, cadena didecilo) . 14.1 (2 x CH3, cadena didecilo) ; HRMS calculado para C54H69N09S. H+ 908.47713, encontrado 908.47653. Ejemplo 2 , N- Dioctil- S- (Zj 3, 5, 6- tetra- O- benzoil- 1-tio- ß- D- galactofuranosil) sulfonamida 3 (n = 6) Se disolvió 1- S- Acetil- 2, 3, 5, 6- tetra- 0-benzoil- 1- tio- ß- D- galactofuranosa 2 (780 mg, 1.19 mmoles) en THF seco (25 mi) . Se añadió entonces dietilbromomalonato (305 µ?, 1.79 mmoles, 1.5 equiv. molares) , y la mezcla se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente bajo N2. Se añadió entonces dioctilamina (1.44 mi, 4.76 mmoles), 4 equiv. molares) y la reacción se agitó por 70 horas a temperatura ambiente bajo 7Argón. Después de este tiempo, los compuestos volátiles fueron removidos bajo presión reducida. El residuo se diluyó entonces en EtOAc (100 mi) y se lavó dos veces con solución saturada de NaCl (2 x 100 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se removió el solvente bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (hexano -EtOAc 16:1, luego hexano-EtOAc 6:1. TLC; Rf = 0.57, hexano - EtOAc 4:1) para proporcionar N, N- dioctil- S- (2, 3, 5, 6- tetra- O- benzoil- 1- tio- ß—D- galactofuranosil) sulfonamida como un jarabe naranja pálido. (601 mg, 59 %) . Rf = 0.57 (hexano-EtOAc 4:1).

¾ NMR (300 MHz) CDCI3) : d 7.26- 8.11 (m, 20 H, 4 x CO2PI1) , 6.06 (m, 1 H, H-5), 5-77 (d, 1 H, J 3.0 Hz, H-l , 5.66 (dd, 1 H, J3,2 2.1, J3,4 5.0 Hz, H-3) , 5.52 (dd, 1 H, J23 2.3, JZri 2.9 Hz, H-2), 4,79 (app t, 1 H, J 4.5 Hz, H-4), 4.73 (m, 2 H, H-6 y ?-6'), 2.94 (i, 4 H, 2 x NCH2) , 1.56 (m, 4 H, 2 x CH2, cadena dioctilo) , 1.25 (m, 20 H, 10 x CH2, cadena dioctilo), 0.85 {t, 6 H, J 6.6 Hz, 2 x CH3) ; 13C NMR (75.5 MHz, CDC13) : d 166.0, 165.7, 165.6, 165.3 (4 x C02Ph) , 133.5, 133.3, 133.2, 133.0, 133.0 129.8, 129.7, 129.6, 129.5, 129.0, 128.5, 128.4, 128.3 (C02Ph) , 90.8 (C- 1), 81.3 (C-4), 79.9 (C-2) , 78.2 (C-3), 70.7 (C-5) , 63.4 (C-6), 58.6 (2 x NCH2), 31.8, 29.5, 29.3, 28.4, 26.9, 22.6, (12 x CH2, cadena dioctilo), 14.2 (2 x CH3) LRMS (ESI) = m/z 875 [ (M + Na)+ 45%] 471 (93) 227 (100). Ejemplo 3 N, N- Dihexil- S- (2, 3, 5, 6- tetra- 0- benzoil- 1-tio- ß- D- galactofuranosil) sulfonamida 3 (n = 4) Se disolvió 1- S- Acetil- 2, 3, 5, 6- tetra- 0-benzoil- 1- tio- ß- D- galactofuranosa 2 (193 mg, 0.3 mmoles) en DMF seco (3 ml) . Se añadió entonces THF seco seguido por bromomalonato de dietilo (453 µ?, 9 equiv. molares) y la mezcla se mantuvo agitando por 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió entonces dihexilamina (1.0 ml, aprox. 15 molar en exceso) y la reacción se mantuvo agitando por 40 h a temperatura ambiente bajo N2. Después de este tiempo los compuestos volátiles se removieron bajo presión reducida con calentamiento a 35 °C por 24 h. El residuo ceroso se diluyó entonces en EtOAc (100 mi) y la sal bromhidrato de la amina en exceso se separó por cristalización y se filtró de la solución. La solución de EtOAc se lavó dos veces con salmuera (2 x 100 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se cromatografió dos veces (sílice, # 1 exano - EtOAc 8:1; # 2 hexano-EtOAc 16:1. TLC; Rf = 0.54 hexano-EtOAc 6:1} para proporcionar N, N-dihexil- S- (2, 3, 5, 6- tetra- O- benzoil- 1- tio- ß- D-galactofuranosil) sulfonamida como un jarabe naranja pálido. (50 mg, 21 %) . R£ = 0.54 {hexano/EtOAc 6:1). ¾ NMR (300 MHz CDC13) : d 7.26 -8.12 (m, 20 H, 4 X C02C6H5), 6.06 (m, 1 H, H-5) , 5.77 {d, 1 II, Jx,2 3.1 Hz, H-1), 5.67 (dd, 1 H, J3,2 2.1 Hz, J3r4 5.0 Hz, H-3) , 5.52 (dd, 1 H, J2,3 2.3 Hz, J2,i 3.0 Hz, H-2) , 4.79 (t, 1 H, J4,5 Hz, H-4), 4.73 (m, 2 H, H-6 y H-6', 2.95 (m, 4 H, 2 x NC¾) , 1.57 (m, 4 H cadena dihexilo] , 1.24 (m, 12 H, cadena dihexilo), 0.84 (t 6 H, J 6.6 Hz, 2 x C¾) ; 13C NMR (75.5 MHz, CDC13) : ? 166.2, 165.9, 165.8, 165.6 (4 x C02Ph) , 133.7, 133.5, 133.4, 133.3, 130.2, 130.2, 130.0, 129.9, 128.7, 128.6, 128.5. (C02Ph) , 91.0 (C-l) , 81.5 (C-4) , 80.1 (C-2), 78.4 (C-3), 70.9 (C-5) , 63.4 (C-6) , 58.8 (2 X NCH2), 31.9, 28.6, 26.7, 22.8 (8 x CH2, cadena dihexilo), 14.2 (2 x CH3) ; LRMS (ESI) m/z 818 [( .+ Na)+, 38%] 796 (32) 186 (100) . Procedimiento general para la desprotección de grupos protectores de benzoato: A una solución de la sulfonamida protegida (0.5 mmoles) en metanol seco (10 mi) bajo una atmósfera de N2, se añadió un equivalente de metóxido de sodio (solución 1 M en metanol seco) - La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 2 horas. Después de este tiempo la reacción se neutralizó por 2 n con resina de Amberlita (H+) . Se removió la resina por filtración y se removió el solvente bajo presión reducida para producir el compuesto desprotegido deseado. Ejemplo 4 N, N- Didecil- S- (1- tio- ß- D- galactofuranosil) sulfonamida 1 (n = 8) : Producto: 50 %. Rf = 0.4 (EtOAc) . XH NMR (300 Hz, CD30D) : d 5.20 (d, 1 H, J2,2 5.4 Hz, H-l), 4.07 (dd, 1 H, J3,2 5.6 Hz, J3,4 7.7 Hz, H-3) , 3.86 (dd, 1 H) J4(5 2.4 Hz, J4,3 7.7 Hz, H-4), 3.76-3.72 (m, 2 H, H-2 y H-5), 3.62 (m, 2 H, H-6 y H- 6' ) , 2. 2 (m, 4 H, 2 x NCH2) , 1.60 ( t, 4 H, J 6.4 Hz, cadena didecilo) , 1.30 (br s, 28 H, cadena didecilo), 0.90 (t, 6 H, J 6.5 Hz, cadena didecilo); 13C EMR (75.5 MHz, CD3OD: O 92.4 (OI), 82.8 (C-4), 80.7 (C-2), 78.0 (C-3) , 72.1 (C-5) , 65.2 (C-6) , 59.8 (2 x NCH2), 33.2, 31.0, 30.9, 30.9, 30.8, 30.7, 30.6, 29.5, 28.6, 23.9 (16 x CH2/ cadena didecilo) , 14.6 (2 x C¾, cadena didecilo); LRMS {ESI m/z 492 [ (M + H)+ 20 %] 298 (100); HRMS calculado para CzeHssNOsS .H+ 492.37227, Encontrado 492.37368. Ejemplo 5 N, N- Dioctil- S- (1- tio- ß- D- galactoofuranosil) sulfonamida 1 ' (n = 6): Producto: 46 %. Rf = 0.29 (EtOAc) . 2H NMR (300 MHz, CD30D) : d 5.16 (d, 1 H, J 5.5 Hz, H-1), 4.02 (dd, 1 H, J3,2 5.6, J3,4 7.8 Hz, H-3) , 3.81 (dd, 1 H, J4>37.8, J4,52.5 Hz, H-4) , 3.72 (app t, 1 H, J 5.5 Hz, H-2), 3.68 (dd, 1 H, J5,4 2.5, J5,6 6.3 Hz, H-5) , 3.57 (m, 2 H, H-6 y ?-6'), 2.88 {m, 4 H, 2 x NC¾) , 1-56 (m, 4 H, 2 x C¾, cadena dioctilo) , 1.27 (m, 20 H, 10 x CH2, cadena dioctilo), 0.86 (t, 6 H, J 6.6 Hz, 2 x CH3) ; 13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) : O 92.2 (C-l) , 82.6 (C-4) 80.5 (C-2) , (77.8 (C-3), 71.9 (C-5), 65 O (C-6) , 59.6 ( 2 X NCH2) , 33.1, 30.6, 30.5, 29.4, 27.9, 23.7 (12 x CH2, cadena dioctilo), 14.5 (2 x C¾); LRMS (ESI) m/z 458 [ (M + Na)+ 9%] 436(7)242 (100) . Ejemplo 6 N, N- Di exil- S- (1- tio- ß- D- galactofuranosil) sulfonamida 1 (n = 4) : Producto: 62 %. Rf = 0.52 (EtOAc/MeOH 7:2) . ¾ NMR (300 MHz, CD30D) ; d 5.17 (d, 1 ?, Jl 2 5.5 Hz, H-l) , 4.03 (dd, 1 H, J3,2 5.6 Hz. J3,4 7.8 Hz, H-3), 3.83 (dd, 1 H, J4,3 7.8 Hz, J4,5 2.5 Hz, H-4) , 3.73 (app.t, 1 H, J 5.5 Hz, H-2), 3.70 £dd, 1 H, J5,4 2.5 Hz, J5,e 6.3 Hz, H-5), 3.58 (m, 2 H, H-6 y ?-6'), 2.89 (m, 4 H, 2 x NCH2) , 1.57 (quinteto, 4 H, J 6.9 Hz, cadena dihexilo) , 1.27 (m, 12 H, cadena dihexilo}, 0.87 (t, 6 H, J 6.8 Hz, 2 x CH3) ; LRMS (ESI) m/z 402 [ (M + Na}+ 6 %] 242 (5) 186 (100). Ejemplo 7 1- S- Acetil- 2, 3, 5, 6- tetra- 0- acetil- 1- tio-ß- D— glucofuranosa 5 A una solución agitada de 1, 2, 3, 5, 6- penta- O-acetil- ß- D- glucofuranosa 4 (1.99 g, 5.1 minóles) en CHC12 seco (20 mi) a 0 °Cr bajo N2, se añadió tetracloruro de estaño (660 µ?, 5.6 inmoles) . Después de 10 minutos se añadió ácido tiolacético (730 µ?, 10.3 mmoles) y la reacción se agitó por 80 minutos a 0 °C bajo 2. Después de este tiempo la reacción se diluyó con solución acuosa saturada de NaHC03 (150 mi) y EtOAc (150 mi) .Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó una vez con solución acuosa saturada de NaHC03 (150 mi) y una vez con solución acuosa de NaCl (150 mi) . La fase orgánica se secó entonces sobre Na2S04, se filtró, y se removió el solvente bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (hexano-EtOAc 2:1), TLC; Rf = 0.38, Hex-EtOAc 2:1) para proporcionar 1- S- acetil- 2, 3, 5, 6- tetra- O- acetil-1- tio- ß- D- glucofuranosa como un jarabe claro espeso (2.07 g, 72 %) . Rf = 0.38 (Hex- EtOAc 2:1). ¾ NMR (300 MHz, CDC13) : d 5.91 (s, 1 H, H-l), 5.39 (d, 1 H, J3,4 3.8 Hz, H-3), 5.23 (ddd,l H, J5,e 2.4, J5,6- 4.9, J5, 9.5 Hz, H-5), 5.17 (s, 1 H, H-2) , 4.57 (dd, 1 H, J6,6 12.3, J6,5 2.4 Hz, H-6), 4.43 (dd, 1 H J4,5 9.5, J4,3 3.8 Hz, H~ 4), 4.10 (m, 1 H, H-6'), 2.38 (s, 3 H, SC0CH3) , 2.00-2.14 (4 x s, 12 H, OCOCH3); 13C NMR { 75.5 Hz, CDCI3) : d 192.7 (SCOC¾), 170.5, 169.6, 169.0 {4 X 0C0CH3) , 85.4 (C-l) , 80.9 (C-2), 79.2 (C-4) , 73.3 (C-3) , 67.9 (C-5) , 63.0 IC6), 30.7 (SCOCH3) ; 20.7, 20.7, 20.7, 20.6 (4 x OCOCH3) : LRMS (ESI) : m/z 429 [ (M 4- Na)+ 100%]. N, N- Dioctil- S- (2, 3, 5, 6- tetra- O- acetil- 1-tio- ß- D- glucofuranosil) sulfonamida 6 (n = 6) . A una solución de 1- S- acetil- 2, 3, 5, 6- tetra- 0-acetil- 1- tio- ß- D- glucofuranosa 5 (375 mg, 0.92 inmoles) en THF seco {20 mi) se añadió bromomalonato de dietilo (314 µ?, 1.84 mmoles, 2 equiv. molares) y la mezcla se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente bajo Ar. Se añadió entonces dioctilamina (1.12 mi, 3.69 mmoles, 4 equiv. molares) , y la reacción se agitó por 140 horas a temperatura ambiente bajo Ar. Después de este tiempo los compuestos volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se diluyó entonces en EtOAc (100 mi) y la solución se lavó dos veces con solución acuosa de NaCl (2 x 100 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y se removió el solvente bajo presión reducida. El residuo se cormatografió (hexano- EtQAc 16:1, luego hexano-EtOAc 4:1. TLC; Rf = 0.74, hexano-EtOAc 2:1 para proporcionar N,N-dioctil- S- (2, 3, 5, 6- tetra- O- acetil- 1- tio- ß- D-glucofuranosil) sulfonamida como un jarabe amarillo pálido (175 mg, 26 %) . Rf = 0.74 (hexano- EtOAc 2:1) . ¾ MR (300 MHz, CDCI3) : d 5.32 (dd, 1 H, J3/ 4.1, J3,2 1.2 Hz, H-3) 5.27 (ddd, 1 H, J5,62.4, J5,6. 4.9, J5,4 9.3 Hz H-5), 5.18 (d, 1H) J1>2 2.7 Hz, H-l) , 5.08 (dd, 1 H, J2(3 1.2, J2,i 2.7 Hz, H-2), 4.59 (dd, 1 H, Js,6- 12.3, J6,5 2.4 Hz, H-6), 4.31 (dd 1 H, J,5 9.3 J4,3 4.1 Hz, H-4) , 4.16 (dd, 1H, JSr 6 12.3, J6,3 4.9 Hz, H-6f), 2.87 (t amplia, 4 H, 2 x NCH2) , 2.00- 2.12 (3 x s, 12 H 4 x OCOCH3) 1.50-1.62 (m, 4 H, 2 x CH2) 1.20-1.36 (m, 20H, 10 x C¾) , 0.88 (t, 6 H, J 6.7 Hz, 2 x CH3) ; 13C NMR (75.5 MHz, CDC13) : d 170.6, 169.7, 169.4, 169.3 (4 x 0C0CH3) , 91.2 (C-l) , 79.7 (C-2) , 78.4 (C-4), 74.1 (C-3) , 68.2 (C-5) , 63.0 (C-6) , 58.7 (2 x NC¾), 31.9, 29.5, 29.3, 28.3, 26.9, 22.7 (12 x CH2) , 20.8, 20,7 (4 x OCOCH3) , 14.1 (2 x C¾3 ; LRMS (ESI) m/z 627 [ (M + Na)+ 67 %] 642 (32) 605 (22) 242 (100) . Ejemplo 8 N, N- Dioctil- S- (1- tio- ß- D- glucofuranosil) sulfonamida 7 (n = 6) . A una solución de N, N- dioctil- S- (2, 3, 5, 6-tetra- O- acetil- 1- tio- ß- D- glucofuranosil) sulfonamida (140 mg, 0.23 mmoles) en MeOH seco (10 ml) se añadió un equivalente de MaOMe {230 µ?, solución 1 M en MeOH seco) . La reacción fue agitada por 70 minutos a temperatura ambiente bajo N2. Después de este tiempo la solución se neutralizó con resina de Amberlita IR 120 (H+) , se filtró, y se removió el solvente bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (EtOAc, TLC; Rf = 0.29, EtOAc-hexano 4:1) para producir N, N- dioctil- S- (1- tio- ß- D- glucofurasonil) sulfonamida como un sólido amorfo blanco (45 mg, 45 %} . Rf = 0.29) (EtOAc- hexano 4:1) . ¾ NMR (300 Hz, CD30D) : d 4.92 {d, 1 H, J 2.6 Hz, H-1), 3.98 (m 2 H, H-2 y H-3) 3 87 (m, 2 H, H-4 y H-5) , 3.72 (m,l H, H-6), 3.55 (dd, 1 H, J6.,6 16.8, ÜV,5 5.5 Hz, H-6'), 2.82 (m, 4 H, 2 x NC¾) , 1.47-1.61 (m, 4 H, 2 x CH2) , 1.16-1.33 (m, 20 H, 10 x C¾, 0.83 (app t, J 6.5 Hz, J 6.9 Hz, 2 x C¾) ; LRMS (ESI) m/z 458 [ (M + Na}+ 24%] 436 (8) 242 (100) . Datos Biológicos Ejemplo 9 Se describe en la Tabla 1 la inhibición de varias bacterias por medio del Compuesto 1 (n = 8) . Se determinaron los datos biológicos ya sea por medio del método de BA.CTEC o el de agar de Mueller-Hinton y se expresaron como una concentración inhibidora mínima (MIC) Tabla 1 Se describe en la Tabla 2, la inhibición de varias bacterias por medio del Compuesto 1 (n = 6, y n = 4) . Se determinaron los datos biológicos por medio de un método de Ensayo d ela Zona de Inhibición. Se midió la Zona de Inhibición usando una escala arbitraria: (+++ = zona de inhibición grande) , - = ninguna zona de inhibición) . El compuesto 1 (n = 6, y n = 4) se probó por tinción de 3 µ? a 10 µ?/ mi de muestra sobre un disco de filtro que se colocó sobre un tamiz de bacteria. N.B. Compuesto 1 (n = 8) se usó como un control" positivo.

Tabla 2 Posibilidad de Aplicación Industrial Los compuestos de fórmula general {I) son agentes antimicrobianos.

Referencias La descripción de los siguientes documentos se incorporan a la presente como referencia: Owen, D. J.; von Itzstein, M. Carbohyr Res. 2000, 328, 287-292 Marino, C; Marino, .; Miletti, L C; Alves, M. J. M. ; Colli, W.; de Lederkremer, R. M. Glycobiology 1998, 8, 901-904 Miletti, L. C; Marino, C; Marino, K. ; de Lederkremer, R. M. Colli, W.; Alves, M. J. M. Carbohydr. Res. 1999, 320, 176-182. Zhang, Q.; Liu, H. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6756- 6766. Brimacombe, J.; Gent, P.; Stacey, M. J. Chem Soc. Org. 1968, 567-569. Brimacombe, J. ; Ba' boul, I.; Tucker, L. J. Chem. Soc. Org. 1971, 3762. Lemieux, R.U.; Stick, R. V. Aust. J. Chem. 1975, 28, 1799-1801. de Lederkremer R. M.; Cirelli, A.; Sznaidman, M. L.

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Claims (21)

NOVEDAD DE IA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. ün compuesto de fórmula general (I): en donde ¾ y ? pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C4-30 alquilo opcionalmente substituido y C4-30 alquenilo opcionalmente substituido, a condición de que ¾ y R2 pueden no ser ambos hidrógeno, o ¾ y R2 junto con el átomo de nitrógeno del cual dependen forman un grupo heterociclico opcionalmente substituido saturado o insaturado, el cual puede incluir heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de 0, N y S, o ¾ y R2 junto con el átomo de nitrógeno del cual dependen forman una porción lactaiaa opcionalmente substituida; Xi es seleccionada del grupo que consiste de 0R3, SR3, NR3R'3, hidrógeno, halógeno, CN, C(0)NR3R'3, C(0)0R3, OSO3R3, 0P03R3R'3, NNR3R'3, SNR3R'3, NHSR3, SSR3 y alquilo substituido;

X2 es seleccionado del grupo que consiste de 0R4, SR4, NR4R'4, hidrógeno, halógeno, CN, C(0)NR4R'4, C(0)OR4, OS03R4, OP03R4R'4, NNR4Rf 4, SNR4R' 4/ NHSR4, SSR y alquilo substituido; X3 es seleccionado del grupo que consiste de 0R5, SR5,

NRSR'BA hidrógeno, halógeno, CN, C(0)NR5R'5r C(0) OR5, OSO3R5, OP03R5R'5, N R5R' 5 Sffi5R'5( NHSR5, SSR5 y alquilo substituido; X4 es seleccionado del grupo que consiste de 0R6, SRe, NRSR'5, hidrógeno, halógeno, CN, C(0)NR6R'6;- C(0) 0R6, OS03R6, OPOsReR'e/ NNR6R' e, SNR6R' 6, NHSR6, SSR6 y alquilo substituido; R3r R'3, R4, '4 5/ 's* e# R' ß son los mismos o diferentes y son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substitido, acilo opcionalmente substituido y una porción carbohidrato; o una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de 2 o R2 es C4_2 alquilo y el otro es hidrógeno o C4_24 alquilo. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque uno de Ri o R2 es C6-12 alquilo y el otro es hidrógeno o C6-iz alquilo.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque uno de ¾ o R2 es C8-io alquilo y el otro es hidrógeno o Ca-io alquilo.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tanto Ri como R2 son C_3o alquilo.

6. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Xi es 0R3.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R3 es hidrógeno o Ci_3o acilo .

8. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque X2 es OR4.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R4 es hidrógeno o C1-.30 acilo.

10. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque X3 es OR5.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R5 es hidrógeno o C1-30 acilo.

12. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque X es 0R6-

13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Re es hidrógeno o C1-30 acilo.

14. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque tiene la fórmula general (la) :

15. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque tiene la fórmula general (Ib) :

16. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N, N- Didecil- S- (2, 3, 5, 6- tetra- O- benzoil- 1-tio- ß- D- galactofuranosil) sulfonamida N, N- Dioctil- S- (2, 3, 5, 6- tetra- O- benzoil- 1-tio- ¡5- D- galactofuranosil) sulfonamida N, N- Dihexil- S- (2, 3, 5, 6- tetra- O- benzoil- 1-tio- ß- D- galactofuranosil) sulfonamida N, N- Didecil- S- (1- tio- ß- D- galactofuranosil) sulfonamida N, TÑF— Dioctil- S- (1- tio- ß- D- galactofuranosil) sulfonamida N, N- Dihexil- S- (1- tio- ß- D- galactofuranosil) sulfonamida N, N- Dioctil- S- (2, 3, 5, 6- tetra-O- acetil- 1-tio- ß- D- glucofuranosilj sulfonamida N, N- Dioctil- S- (1- tio- ß- D- glucofuranosil) sulfonamida.

17. Un método de preparación de un compuesto de fórmula general { I ) : caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general en donde es un grupo acilo, preferiblemente acetilo y Xi, X2, 3 y ¾ son como se definieron anteriormente con la condición de que ninguno de R3r R'3, R4, R'4, R5, Rr5, Rs y R*6 sea .hidrógeno pero, en vez de eso, sea un grupo protector; con un compuesto de fórmula general (III) : en donde Ri y R2 son como se definieron anteriormente; en la presencia de un haluro de alquilo bis-activado; y opcionalmente remover los grupos protectores.

18. Un método para el tratamiento de un paciente con una infección microbiana, caracterizado porgue comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de fórmula general (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

19. El uso de un compuesto de fórmula general (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una infección microbiana.

20. Una composición farmacéutica caracterizad aporque comprende un compuesto de fórmula general (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un portador aceptable farmacéuticamente.

21. Un método de matar a un microorganismo, caracterizado porque comprende exponer al microorganismo a un compuesto de fórmula general (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. RESUMEN DE LA INVENCION Un compuesto de fórmula (I) : en donde Ri y Rz pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados del grupo gue consiste de hidrógeno, C_3o alguilo opcionalmente substituido y C4-30 alquenilo opcionalmente substituido, a condición de que Ri y R2 no puedan ser ambos hidrógeno, o Ri y ¾ junto con el átomo de nitrógeno del cual dependen formen un grupo heterocíclico opcionalmente substituido saturado o insaturado, el cual puede incluir heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S, o Rj. y R2 junto con el átomo de nitrógeno del cual dependen forman una porción lactama opcionalmente substituida; Xi es seleccionado del grupo que consiste de OR3, SR3, NR3R'3, hidrógeno, halógeno, CN, C(0) R3R'3, C(0)0R3, 0S03R3, 0P03R3, NNR3R'3, SNR3R'3/ NHSR3, SSR3 y alquilo substituido; X2 es seleccionado del grupo que consiste de OR4, SR4, NR4R' 4l hidrógeno, halógeno, CN, C(0)NR4R'4, C(0}OR4, OS03R4, 0P03R4/ NNR4R' 4, SNRR'4, NHSR4, SSR4, y alquilo substituido; X3 es seleccionado del grupo que consiste de 0R3, SR5, NRsR's, hidrógeno, halógeno, CN, C(0)NR5R'5, C(0)OR5, OSO3R5, OP03R5R'5, NNR5R'5, SNR5R'5, NHSR5, SSR5 y alquilo substituido; X4 es seleccionado del grupo que consiste de OR6, SR6 NR6R'6, hidrógeno, halógeno, CN, C(0)NR6R'6, C{0)OR6/ 0S03R6, OP03R6R'6, NNR6R'S, SNR6R' e, NHSRe, SSR6 y alquilo substituido; R3, Rr3, R4f R' , R5, R'5, R6 y R' e so iguales o diferentes y son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido., aralquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, acilo opcionalmente substituido, y una porción carbohidrato, o una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente.