DE1927908C3 - Verfahren zur Herstellung von A4·20·22 -Bufatrienolidrhamnosid- 3'-acylaten, einige dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von A4·20·22 -Bufatrienolidrhamnosid- 3'-acylaten, einige dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE1927908C3
DE1927908C3 DE19691927908 DE1927908A DE1927908C3 DE 1927908 C3 DE1927908 C3 DE 1927908C3 DE 19691927908 DE19691927908 DE 19691927908 DE 1927908 A DE1927908 A DE 1927908A DE 1927908 C3 DE1927908 C3 DE 1927908C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
proscillaridin
acetone
ethyl acetate
acid
boric acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19691927908
Other languages
English (en)
Other versions
DE1927908A1 (de
DE1927908B2 (de
Inventor
B Goerlich
H Kubinyi
W Steidle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Knoll GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll GmbH filed Critical Knoll GmbH
Priority to DE19691927908 priority Critical patent/DE1927908C3/de
Priority to YU3264/69A priority patent/YU33975B/xx
Priority to IL33658A priority patent/IL33658A0/xx
Priority to SU1396265A priority patent/SU425392A3/ru
Priority to CH13570A priority patent/CH529741A/de
Priority to GB770/70A priority patent/GB1286232A/en
Priority to AT00011/72A priority patent/AT314741B/de
Priority to SE7000180A priority patent/SE372264B/xx
Priority to AU10160/70A priority patent/AU1016070A/en
Priority to US00001853A priority patent/US3743633A/en
Priority to JP45002837A priority patent/JPS526988B1/ja
Priority to FR7000800A priority patent/FR2034460B1/fr
Priority to BE744226D priority patent/BE744226A/xx
Priority to NL7000296A priority patent/NL7000296A/xx
Publication of DE1927908A1 publication Critical patent/DE1927908A1/de
Publication of DE1927908B2 publication Critical patent/DE1927908B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1927908C3 publication Critical patent/DE1927908C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

HO
OR v
worin R eine Methyl- oder Formylgruppe und R^1-einen Acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man d^-^-Bufatrienolidrhamnoside der allgemeinen Formel II,
HO
OH (II)
OH OFl
worin R eine Methyl- oder Formylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines borhaltigen Komplexbildners, vorzugsweise meta-Borsäure oder ortho-Borsäure, und eines organischen Katalysators, vorzugsweise Pyridin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, vorzugsweise einem Säureanhydrid oder einem Säurechlond. umsetzt und das erhaltene Rohprodukt gegebenenfalls einer säulcnchromatographischen Reinigung unterwirft.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Ansprüche I - 5.
worin R eine Methyl- oder Formylgruppe und RAc einen Acylrest bedeuten, in hohen Ausbeuten herzustellen.
In der Literatur sind verschiedene Verfahren bekannt, bei denen Verbindungen, die mehrere Hydroxylgruppen enthalten, in Anwesenheit von Borsäuren verestert werden (P. B r i g I, H. G r ü η e r, Liebigs Annalen 495, 60 [1932], L v. V a r g h a, Chem. Ber. 66,704 [1933J J. M. Sugihara, J. C. Petersen, J. Am. Chem. Soc. 78, 1760 [1956], LJ. Leeson, ]. A. Lowery, G. M. Sieger, S. Müller, J. pharm. Sci.50, 193 [1961]). Alle Autoren nehmen die Bildung von Borsäurekomplexen an, in denen die freibleibenden Hydroxylgruppen acyliert werden, während die durch Borsäure geschützten Hydroxylgruppen nicht mehr veresterbar sind. Einen Beweis für diesen Mechanismus liefern insbesonders die Arbeiten von Sugihara und Petersen. Da die Borsäurekomplexe sehr leicht wieder zerlegt werden können, lassen sich nach Aufarbeitung direkt die partiell acylierten Verbindungen isolieren.
Bei Anwendung dieser Methoden auf ^^-"-Bufatrienolidrhamnosicle dt:r Formel II, worin P. eine Methyloder eine Formylgruppe bedeutet, ist die Bildung von
nil (in
HO
O °
O!l Oll
dOOJ;2-Bufatrienolidrhamnosid-4'-acylaten zu erwarten. Überraschenderweise wurde gefunden, daß eine selektive Acylierung der ^-Hydroxylgruppe — wohl wegen der geringen Stabilität der Borsäurekomplexe mit den Hydroxylgruppen 2' und 3' — auf diesem Weg nicht möglich ist, dagegen bei Einhaltung bestimmter Reaktionsbedingungen eine selektive Veresterung der 3'-Hydroxylgruppe erreicht werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von •d'^-^-Bufatrienolidrhamnosid-S'-acylaten der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man d^^-Bufatrienolidrhamnoside der allgemeinen Formel Il in Gegenwart eines borhakigen Komplexbildners, vorzugsweise meta-Borsäure oder ortho-Borsäure, und eines organischen Katalysators, vorzugsweise Pyridin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, vorzugsweise eine;? Säureanhydrid oder einem Säurechlorid, umsetzt und das erhaltene Rohprodukt gegebenenfalls einer säulenchromatographischen Reinigung unterwirft.
Diese neuartige Reaktion verläuft nicht über einen Schutz der Hydroxylgruppen in 2'- und 4'-Stellung durch die komplexbildende Borsäure, da wegen der 1,3-trans-Stellung dieser beiden Hydroxylgruppen eine Komplexbildung ausgeschlossen werden kann. Es liegt vielmehr — in Gegensatz zu allen bisher in der Literatur beschriebenen Verfahren zur Acylierung von Verbindungen mit mehreren Hydroxylgruppen in Anwesenheit von Borsäure als Komplexbildner — eine selektive Aktivierung der 3'-Hydroxylgruppe vor. Aus den Reaktionsbedingungen lassen sich Rückschlüsse auf den Mechanismus der Reaktion ziehen: bei Abwesenheit von Borsäure tritt unter sonst identischen Bedingungen keine Umsetzung ein; daraus folgt eindeutig, daß die Borsäure keine Schutzfunktion ausübt, sonderen katalytische Wirkung zeigt Bei zu hohen Pyridin- oder Säureanhydrid- bzw. Säurechlorid-Konzentrationen bleibt die Reaktion nicht auf der Stufe des 3'-Monoacylates stehen, sonderen führt zu höher acylierten Produkten; auch dieser Effekt spricht gegen eine Schutzgruppen-Wirkung der Borsäure, da sich bei den in der Literatur beschriebenen Verfahren (vgl. z. B. L v. V a r g h a, loc. cit) auch unter energischen Bedingungen keine höher acylierten Produkte isolieren lassen.
Man muß annehmen, daß die Aktivierung der 3'-Hydroxylgruppe über einen cyclischen Borsäurekomplex III oder IV verläuft, an dem die cis-ständigen 2'- und 3'-Hydroxylgruppen beteiligt sind und bei dem die Formen a und b sowie eventuell auch die hypothetischen Formen c miteinander im Gleichgewicht stehen
21HC-O
"HC-O
OH
OH
(UIa)
/1
HC-O OH
v/
HC-O OH
(MIb)
HC-O OH
B (IHe)
\
HC-O OH
2'HC —O
"HC-O
O -CH
O —CH
(IVa)
/I
HC-O O —CH
v-/
ι ■■■' \
HC-O O —CH
! λ- I
HC-O O —CH
I B
HC-O O —CH
(IVh)
γ
(IVc)
Die teilweise oder vollständige Verschiebung der negativen Ladung vom Bor-Atom zum Sauerstoffatom-3' bewirkt eine Aktivierung, da die unter Pyridin-Katalyse entstandenen Acylium-Ionen bevorzugt mit einem negativ polarisierten oder negativ geladenen Sauerstoff-Atom reagieren.
Die Bildung von Komplexen zwischen AiMn-&ühtrienolidrhamnosiden und Borsäure läßt sich im KMR-Spektrum an der Verschiebung des H-I'-Signals direkt verfolgen: während das H-I'-Signal der glykosidisch gebundenen Rhamnose in Abwesenheit von Borsäure bei etwa 4,9 ppm auftritt (in dg-Tetrahydrofuran, <5tms = 0,00 ppm), erscheint bei Zugabe vcn I beziehungsweise 3 Mol meta- Borsäure pro Mol z!4'20-22-Bufatrienolidrhamnosid ein neues Signal bei • 5,05 ppm mit der relativen Intensität 0,3 beziehungsweise se 0,6 H, während die Intensität des Signals bei 43 ppm auf 0,7 beziehungsweise 0,4 H abnimmt. Ein ähnliches Ergebnis erhält man auch bei Messung in de-Aceton.
Der angegebene Mechanismus erklärt sowohl die katalytische Wirkung der Borsäure als auch die f.« Notwendigkeit der Anwesenheit von Pyridin. Bei zu hohen Pyridin- oder Säureanhydrid- beziehungsweise Säurechlorid-Konzentrationen ergibt sich eine zu hohe Acyliumionen-Konzeritration und damit eine unspezifische Veresterung.
(>s Als borhaltige Komplexbildner können ortho-Borsäure und — wegen der besseren Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln — vor allem meta-Borsäure verwendet werden. Phenylborsäure und Phenylbor-
Säureanhydrid (R. J. F e r r i e r, D. P r a s a d, J. Chem. Soc. 1965, 7429 und dort zitierte Literatur) sind weniger gut geeignet, da neben den 3'-Acylaten andere Ester als Nebenprodukte erhalten werden.
Als reaktionsfähige Säurederivate eignen sich in erster Linie die Säursanhydride; die Säurechloride reagieren meist weniger spezifisch, sind aber ebenfalls geeignet.
Die Reaktion muß in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden: protische Lösungsmittel verhindern die Komplexbildung, da sie selbst mit Borsäure reagieren oder Komplexe bilden. Die Reaktionsgeschwindigkeit ist bei sonst gleicher. Bedingungen in einem Lösungsmittel mit hoher Dielektrizitätskonstante (·».. B. Aceton) größer als in einem Lösungsmittel mit kleiner Dielektrizitätskonstante (z. B. Dioxan).
Die erhaltenen Rohprodukte sind größtenteils sehr rein und können direkt aus einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäureäthylester, kristallisiert werden. Liegen als Nebenprodukte noch Ausgangsmaterial und/oder höhere Ester vor, kann das Rohprodukt vor der Kristallisation säulenchromatographisch gereinigt werden.
Die Strukturzuordnung der 3'-Acylate erfolgte durch NaJO4-Behandlung und KMR-Spektroskopie.
Eine Übersicht über die Reaktionsausbeuten und die wichtigsten physikalischen und chemischen Daten der erhaltenen Substanzen geben die folgenden Tabellen.
Tabelle 1
Reaktionsausbeuten der 3'-Acylierung von A4 '""-Bufatrienolidrhamnosiden
Produkt I Proscillaridin-S'-acetat ieaktirnsbedirigungen I Komplex Lösungs Reaktions Auibeule in 1 der
Proscillaridin-3'-acetat H bildner mittel zeit Theorie
Proscillaridin-3'-acetat ■\cylierungs- I HBO: Aceton 2h Roh krist.
ProsciIlaridin-3'-acetat nitlel I Η,ΒΟ, Aceton 2h produkt Produk
Proscillaridin-3'-acetat I HBO, Dioxan 5h — 92
Proscillaridin-3'-acetat I Η,ΒΟ, Dioxan 5 h - 79
Proscillaridin-3'-acetat II HBO, THF 5 h - 84
ProscillaridinO'-methoxy-acetal Η,ΒΟ, THF 5 h 83
Proscillaridin-3'-propionat HBO, Aceton 2h - 77
Proscillaridin-3'-propionat HBO, Aceton 3h 86
Proscüla :.din-3'-butyrat 1 HBO, Aceton 2 h 65 35
Proscillaridin-3'-capronat I HBO2 Aceton 3 h 50 -
ProscillaridinO'-caprinat HBO: Aceton 6h 95 62
Proscillaridin-3'-benzoat HBO, Aceton 8h 58 32
Proscillaridin-3'-benzoat HBO2 Aceton 16h - 72
HBO2 Aceton 60 h 77 51
HBO, Aceton 2 '.', h 68 50
69 62
6 j 53
I = Säurehydrid.
II = Säurechlorid.
TIIF' = Tetrahydrofuran.
Tabelle 2
Chemische und physikalische Daten der J4'"J*-Bufatrienolidr!ir,mnosid-3'-acylate
Substanz
F'ormel [·■ R(-Wert')
Cj3H44O, 240 - 242° 0.17
C1H46O11, amorph 0.10
CH4A, 226 - 243° 0.2R
CuII4HO1, 233 - 241° 0.44
C,lk,O„ 124 131° 0.62
C411II m,0„ 152 -- 159" (1.73
cii41,o„ 246 - 258° 0.62
CII41O,,, 240- 246' O.lli
ProscillaridinO'-acetat
Proscillaridin^'-methoxyacetat
PrncillardinO'-propionat
ProscillaridinO'-butyrat
Pr()stillaridin-3'-capronal
Proscillaridin^V-caprirut
l'roscil land in-3'-'iicn/ii.it
IV-Oxo-proscillaricli ι .V-acelal
1I In Chlorororni/T.ssii'.sHiinMtlulcUi ' .. ohne Kammersatlipung.
labcllc 3
k MIi-I )iilcn ik'i i' " -iiufiih icrioinii ίι,ιΐιπιιι ·;(Ι 3 -,u \ ί,ιΐι ι -'-W ei lc in ppm. luiiL'^kiMistiinU'ii I in 11/)
ι Μ υ ι ppm .
lahellc 3 llortsetzuni!)
I1;...,ill iiiilm-
11-5'
H-6
H-IX
11-19
OC R
4.9-
(<i; J 2)
4.0S
U|: .1, λ
.1, 3)
4.9N
iti: .', 3. .1. ■ 9.5)
ca. IS (m: J 9| |
ca. ?.ί> 3.9 (ml
1.35
(d: J 6)
0.74
I. Oh
Is)
2.1,S (si
4.9(, ld: J 2)
ca. 4.1 Oiichl /ii/uoilinen)
cn. 5.1 (nil
3.4 4.2 (komplexes Swcm)
1.32 (d: J =- 6.5)
0.74 (si
1.05
3.4S is). 4.15 lsi
Ι·π^ιΙΙ;.πι1ίη-.ν.ρΓ..ρ...η:.ι rrnsciil.inum-.' -nul\r;il rrosalktndin- · -capron.il
H-I 4.93
(br.)		 4.94
ld: J = 2)		 4.95
(d: J = 2)
H-2 4.00
(q: J1 = 2.
J; = 3)		 4.01
(q: J, = 2.
J, = 3)		 4.02
Im)
H-3' 5.05
Iq: J1 = 3.
J2 = 10)		 5.08
J2'='9)		 5.08
Iq: J, = 3.5.
J2 = 10)
H-4 :
H-5 : 		3.5 4.0 j
(komplexes System] I		 ]
3.5 3.9 I
(komplexes System) |		 3.4-4.0
(komplexes System)
H-6 1.33
ld: J = 6)		 1.33
ld: J = 6)		 1.32
(teilweise verdeckt)
H-IX 0.74
(si		 0.74
(S)		 0.74
(S)
H-19 1.05
(S)		 1.05
(S)		 1.05
(S)
T)C R
O		 1.15 (t: J = 7).
ca. 2.3 (m)		 0.97 (t: J = 7).
ca. 1.7 (ml.
2.40 It: J = 7)		 0.90 lasvm.l: J = 7).
1.2—2.0 (m).
2.42 (t: J = 7)
11 oit^et/u
in
h.'Mill.in,Im-"
Γ1> ■ ^ ι! .ti mIiii- "( hen/,',
I '' ( )>,' · , . lll.ll Ι,ΙΐΠ : π '. I.Il
Ill R 4.91
ld: J - 2l		 4.' ■'
kl: .1 2l		 4.95
Cl: I 2l
4.00
I in)		 4.1 > 4.02
Iq; I, 2.
.1, 3)
11-2 5((S
Iq: .1, - 1.5.
J, - mi		 5.2')
Iq: J1 3.5.
.1, 10)		 5.02
(q: J1 3.
.I2 9)
II-.' 3.5 4.0
(komplexes System)		 3.7 4.2 !
(komplexes System) j		 3,5 4,0
(komplexes System
1-4
IiO		 1.33
(teilweise verdeckt)		 1..Vi
ld: .1 = 6)		 1.32
(d; J = 6)
0.74
is)		 0.75
(s)		 0,72
(S)
l-f> 1.05
is)		 1.07
(S) 		9,82
(S)
11-IS 0.S9 (iisvm.l:
.1 = 7). "
1.28 Is).
2.41 C; .1 = 7)		 7.5 Χ..Ί
Im)		 2,16
(s)
1-19
(X
O
Die neuen Verbindungen eignen sich gut zur Behandlung der Herzinsuffizienz. Sie zeigen eine gegenüber Pioscillaridin gesteigerte orale Wirksamkeit.
Zum Nachweis der Herzwirksamkeit wurde die minimale Letaldosis der neuen Verbindungen an der Katze gemessen. Die Bestimmung erfolgte nach R. A. Hatcher et al., Am. J. Pharm. 82, 360 (1910). Die enterale Resorption wurde nach W. Neumann, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmakoi. 208,87 (1949) an der Katze ermittelt.
Substanz Minimale Enterale
Letaldosis Resorption
mg/kg "■■>
Proscillaridin-3'-propionat 0.23 74
Proscillaridin-3'-butyrat 0,25 85
Proscillaridin-3'-capronat 0.27 88
Proscillaridin-S'-caprinat 0.35 95
Proscillaridin-3'-benzoat 0.33 95
Proscillaridin 0.21 34
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Ausfiihrungsbeispielen erläutert.
Beispiel 1
61,8 g ortho-Borsäure, H3BO3 (1 Mol) werden fein gepulvert, auf einer Schale in dünner Schicht verteilt und im Vakuumtrockenschrank bei etwa 10 bis 20 torr und 80- 1000C über P2O5 getrocknet, bis die Gewichtsabnahme dem Verlust von 1 Mol Wasser sntspricht (etwa nach 16 bis 24 Stunden). Man erhält 43,S g (1 Mol) körnige, mikrokristalline meta-Borsäure vorr F 198°C iein kleiner Teil sintert bei etwa 17C°Q; der Schmelzpunkt entspricht der Form HBO2-II (vgl. F. C K r s c e k, G. W. M ο r <: ν und H. F. M e r w i η, Am. J Sei. 35 A, 143 [1938]).
Die nach diesem Verfahren erhaltene meta-Borsäure löst sich sehr gut in organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Wird die Entwässerung bei zu hohen Temperaturen durchgeführt, so wird eine glasige, sehr harte Form erhalten, dit in organischen Lösungsmitteln nur mehr zum Tei löslich ist.
Beispiel 2
5 g Proscillaridin werden in 250 ml Aceton mit 1 £ meta-Borsäure kurz gekocht, bis alles Proscillaridir gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 10 m Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 2 Stunder bei 20°C Stehenge assen. Der Ansatz wird mit 500 m Essigsäureäthylester versetzt, zweimal mit 5%igei wäßriger Salzsäure, zweimal mit 5%iger wäßrigei Natronlauge und 2:weimal mit Wasser ausgeschüttelt Die organische Phase wird dann mit wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhalte ne Rohprodukt liefert nach Kristallisation aus 25 m Essigsäureäthylester 4,95 g kristallisiertes Proscillaridin 3'-aceta. (92% der Theorie), RF-Wert 0,17 in Chloro form/Essigsäureäthylester=l/2. Umkristallisation au! Essigsäureäthylester liefert ein analysenreines Produkt F. 240-242° C.
Nach einer analogen Vorschrift erhält man au: 19-Oxo-proscillaridin ein 19-Oxo-proscillaridin-3'-ace tat. Rf-Wert 0,10 in Chloroform/Essigsäureäthyl ester = 1 /2; F. 240 - 246° C (Zers.).
Beispiel 3
5,3 g Proscillaridin (0,01 Mol) werden in 250 m Aceton mit 1,24 g ortho-Borsäure. HiBO. (0,02 Mol
kür/ gekocht, bis alles gelost ist. Die klare Losung wird abgekühlt, mit 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 2 Stunden bei 20 C stehengelassen. Der Ansät/, wird wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Das Rohprodukt liefert nach Kristallisation aus 50 ml kssigsäureä ihylesler 4,52 g kristallisiertes Proscillaridin-}'-;icetat (79% der Theorie).
Beispiel 4
5 g Proscillaridin werden in 250 ml Dioxan mit 1.5 g HBO) bei 20°C gelöst. Die klare Lösung wird mit 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 5 Stunden bei 20°C stehengelassen. Der Ansatz wird wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Das Rohprodukt liefert nach Kristallisation aus 50 ml Essigsaureäthylester 4,5Jg kristallisiertes Proscillaridin-i'-acetat (84% der Theonc).
Beispiel 5
5 g Proscillaridin werden in 250 ml Dioxan mit 1,5 g H]BO) kurz gekocht, bis alle Borsäure gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 5 Stunden bei 20°C stehengelassen. Der Ansatz wird wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Das Rohprodukt liefert nach Kristallisation aus 50 ml Essigsäureäthylester 4,47 g kristallisiertes Proscillaridin-S'-acetat (83% der Theorie).
Beispiel 6
5 g Proscillaridin werden in 250 ml Tetrahydrofuran mit 1,5 g HBO2 bei 20°C gelöst. Die klare Lösung wird mit 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 5 Stunden bei 20°C stehengelassen. Der Ansatz wird wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Das Rohprodukt liefert nach Kristallisation aus 50 ml Essigsäureäthylester 4,16 g kristallisiertes Proscillaridin-S'-acetat (77% der Theorie).
Beispiel 7
5 g Proscillaridin werden in 250 ml Tetrahydrofuran mit 1,5 g H3BO3 kurz gekocht, bis alle Borsäure gelost ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 5 Stunden bei 20°C stehengelassen. Der Ansatz wird wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Das Rohprodukt liefert nach Kristallisation aus 50 ml Essigsäureäthylester 4,64 g kristallisiertes Proscillaridin-S'-acetat (86% der Theorie).
Beispiel 8
1 g Proscillaridin wird in 50 ml Aceton mit 300 rng HBO2 kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. E»ie klare Lösung wird abgekühlt, mit 2 ml Pyridin und 1 ml Acetylchlorid versetzt und 2 Stunden bei 20" C stehengelassen. Zur Zerstörung des überschüssigen Säurechlorids wird mit 10 ml Methanol versetzt und noch 1 Stunde bei 20°C stehengelassen. Der Ansitz wird mit 200 ml Essigsäureäthylester aufgenommen, zweimal mit 5%iger wäßriger Salzsäure, zweimal mit 5%iger wäßriger Natronlauge und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an desaktivicrtem Kieselgel auf einer Säule 140 χ 3 cm mit dem System Chloroform/Aceton = 3/1 Chromatographien.
Man erhält 706 mg Proscillaridin-3'-acetat (65% der Theorie).
Kristallisation aus 5 ml Essigsäureäthylester liefert (35% der
WO mg kristallisierte... Proscillaridin-3'-acetat (35%
Theorie).
Beispiel 9
10 g Proscillaridin weiden in 500 ml Aceton mit 3 g 11 BOj kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 20 ml Pyridin und 6 ml Methoxyessigsäurechlorid versetzt und 3 Stunden bei 20°C stehengelassen. Der Ansatz wird wie in Beispiel 8 i" aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt an desaktiviertem Kieselgel auf einer Säule 140 χ 4 cm mit dem System Chloroform/Aceton = 3/1 Chromatographien.
Man erhält 5,66 g Proscillaridin-J'-methoxyacetai κ (50% der Theorie), R1-WeH 0,10 in Chloroform/Essigsäureäthylester= 1/2.
Das Proscillaridin-3'-methoxyacctat konnte nicht kristallin erhalten werden.
jo Be i s ρ i e 1 10
5 g Proscillaridin werden in 250 ml Aceton mit 1,5 g H BO2 kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 10 ml Propionsäureanhydrid und 10 ml absolutem Pyridin versetzt und 2
^ Stunden bei 20° C stehengelassen. Zur Zerstörung des überschüssigen Säureanhydrids wird der Ansatz mit 20 ml Methanol und 20 ml Pyridin versetzt und noch 3 Stunden bei 20°C stehengelassen. Nach Zugabe von 500 ml Essigsäureäthylester und Ausschüttelung wie in
w Beispiel 2 wird die organische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an desaktiviertem Kieselgel auf einer Säule 120 χ 4 cm mit dem System Chloroform/ Aceton = 5/1 Chromatographien.
^ Man erhält 5,25 g Proscillaridin-S'-propionat (95% der Theorie), RF-Wert 0,28 in Chloroform/Essigsäureäthylester =1/2.
Kristallisation aus 50 ml Essigsäureäthylester liefert 3,43 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-propionat (62%
derTheoricj;F.226-243°C.
Beispiel 11
10 g Proscillaridin werden in 500 ml Aceton mit 3 g HBO2 kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 20 ml Pyridin und 10 ml Propionsäurechlorid versetzt und 3 Stunden bei 20°C stehengelassen. Nach Aufarbeitung »ie in Beispiel 8 wird das Rohprodukt an desaktiviertem Kieselgel auf einer Säule 100 χ 6 cm mit dem System Chloroform/ Aceton = 5/1 Chromatographien.
Man erhält 6,36 g Proscillaridin-3'-propionat (58% der Theorie).
■ Kristallisation aus 60ml Essigsäureäthylester liefert 3,54 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-pro3ionat (32% der Theorie).
Beispiel 12
5 g Proscillaridin werden in 250 ml Aceton mit 1,5 g HBO2 kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist Die klare Lösung wird abgekühlt mit 15 ml Biittersäureanhydrid und 10 m! Pyridin versetzt und 6 Stunden bei 20°C stehengelassen. Nach Aufarbeitung v»ie in Beispiel 10 vird das Rohprodukt aus 50 ml Essigsäureäthylester
(<5 kristallisiert.
Man erhält 4,06 g kristallisiertes Proscil aridin-3'-butjrat (72% der Theorie), RF-Wert 0,44 in Chloroiurm/ EssigSEureäthylester = I/2; F. 233-241°C.
9 27
IJ c i s ρ i c I 13
5g Proscillariclin werden in 250 ml '\eetup mit 1.5 g IIBO; kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelost ist. Die klare lösung wird abgekühlt, mit 20 ml C'apronsäiireaiihydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 8 Stunden bei 20"C stehengelassen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 10 wird das Rohprodukt an desaktiviertcm Kieselgcl auf einer Säule 100 χ 6 cm mit dem System Chloroform/ Aceton = 10/1 Chromatographien.
Man erhält 4.58 g Proscillaridin-J'-capronat (77% der Theorie), Ri-Wert 0.62 in Chloroform/Essigsäureäthylester— 1/2.
Kristallisation aus 15 ml Essigsäureäthylester liefert 3,02 g kristallisiertes Proscillaridin-J'-capronat (51 % der Theorie); F. 124-13TC.
!4
H e ι s ρ ι eI 15
5 g Proscillaridin werden in 250 ml Aceton mit 1.5 g HBOi kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelost ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit ''.Og Bcnzoesäureanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 60 Stunden bei 20"C stehengelassen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 10 wird das Rohprodukt an desaktiviertem Kieselgel auf einer Säule 100 χ 6 cm mit dem System Chloroform' Aceton= 10/1 Chromatographien.
Man erhält 4,1 1 g Proscillaridin-3-benzoat (69% der Theorie), Ri-Wert 0,62 in Chloroform/Essigsäureäthylester= 1/2.
Kristallisation aus 40 ml Essigsäureäthylester liefen 3,61 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-benzoat (62°/o der Theorie); F. 246 -258f C.
5 g Proicillaridin werden in 250 ml Aceton mit 1.5 g HBO2 kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 30 ml Caprinsäureanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 16 Stunden bei 200C stehengelassen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 10 wird das Rohprodukt an desaktiviertem Kieselgel auf einer Säule 100 χ 6 cm mit dem System Chloroform/ :< Aceton = 20/1 Chromatographien.
Man erhält 4,40 g Proscillaridin-S'-caprinat (68% der Theorie), RF-Wert 0,73 in CbLroform/Essigsäureäthylester=l/2.
Kristallisation aus 15 ml n-Hexan/Essigsäureäthyl- : , ester= 1/1 liefert 3,23 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-caprinat (50% der Theorie); F. 152 - 159" C.
Beispiel 16
10 g Proscillaridin werden in 500 ml Aceton mit 3 g HBOi kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 20 ml Pyridin und 20 ml Benzoylchlorid versetzt und 2 Stunden bei 20 C stehengelassen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel S wird an desaktiviertem Kieselgel auf einer Säule 100 χ 6 cm mit dem System Chloroform'Aceton = 20/1 Chromatographien.
Man erhält 7.75 g Proscillaridin-3'-bcnzoat (65ni. der Theorie).
Kristallisation aus 150 ml Essigsäureäthylester liefert 6.37 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-benzoat (53ll/o der Theorie).

Claims (6)

Patentansprüche:
1. Proscillaridin-S'-propionat.
2. Proscillaridin-S'-butyrat.
3. Proscillaridin-S'-capronat.
4. Proscillaridin-S'-caprinat
5. Proscillaridin-S'-benzoaL
6. Verfahren zur Herstellung von J^^-Bufatrienolidrhamnosid-3'-acylaten der allgemeinen Formel I,
Der Wert partiell acetylierter Herzglykoside wie beispielsweise des Acetyldigitoxins, des Acetyidigoxins und der Lanatoside ist für die orale Therapie der Herzinsuffizienz beim Menschen allgemein bekannt
Obwohl die Herstellung partiell acylierter 44-3<1-2:2-Bufatrienolidrhamnosid-acylate bekannt ist, war es bisher nicht möglich, selektiv d4-M"-BufatrienoIidrhamnosid-3'-acylate der Formel I,
DE19691927908 1969-01-09 1969-05-31 Verfahren zur Herstellung von A4·20·22 -Bufatrienolidrhamnosid- 3'-acylaten, einige dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1927908C3 (de)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19691927908 DE1927908C3 (de) 1969-05-31 1969-05-31 Verfahren zur Herstellung von A4·20·22 -Bufatrienolidrhamnosid- 3'-acylaten, einige dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel
YU3264/69A YU33975B (en) 1969-01-09 1969-12-29 Process for preparing bufatrienolide-rhamnoside-acylates
IL33658A IL33658A0 (en) 1969-01-09 1970-01-05 Delta4,20,22-bufatrienoliderhamnoside acylates and process for preparing same
CH13570A CH529741A (de) 1969-01-09 1970-01-07 Verfahren zur Herstellung von 4,20,22-Bufatrienolidrhamnosidacylaten
GB770/70A GB1286232A (en) 1969-01-09 1970-01-07 Delta<4,20,22>-BUFATRIENOLIDE-RHAMNOSIDE-ACYLATES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
SU1396265A SU425392A3 (ru) 1969-01-09 1970-01-07 Способ получения ацилатов д42022. буфатр и енол идрамнозида
SE7000180A SE372264B (de) 1969-01-09 1970-01-08
AU10160/70A AU1016070A (en) 1969-01-09 1970-01-08 Improvements in or relating to 4,20,22-bufatrienoliderhamnoside-acylates and process for their manufacture
AT00011/72A AT314741B (de) 1969-05-31 1970-01-08 Verfahren zur herstellung von neuen bufatrienolidrhamnosid-3'-acylate
US00001853A US3743633A (en) 1969-01-09 1970-01-09 Delta 4,20,22-bufatrienolide rhamnoside acylates and methods for their preparation
JP45002837A JPS526988B1 (de) 1969-01-09 1970-01-09
FR7000800A FR2034460B1 (de) 1969-01-09 1970-01-09
BE744226D BE744226A (fr) 1969-01-09 1970-01-09 Acylates de delta4,20,22-bufatrienolidrhamnoside et leur procede de preparation
NL7000296A NL7000296A (de) 1969-01-09 1970-01-09

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19691927908 DE1927908C3 (de) 1969-05-31 1969-05-31 Verfahren zur Herstellung von A4·20·22 -Bufatrienolidrhamnosid- 3'-acylaten, einige dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1927908A1 DE1927908A1 (de) 1970-12-23
DE1927908B2 DE1927908B2 (de) 1977-08-25
DE1927908C3 true DE1927908C3 (de) 1978-04-27

Family

ID=5735801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19691927908 Expired DE1927908C3 (de) 1969-01-09 1969-05-31 Verfahren zur Herstellung von A4·20·22 -Bufatrienolidrhamnosid- 3'-acylaten, einige dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (2)

Country Link
AT (1) AT314741B (de)
DE (1) DE1927908C3 (de)

Also Published As

Publication number Publication date
DE1927908A1 (de) 1970-12-23
DE1927908B2 (de) 1977-08-25
AT314741B (de) 1974-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1298522B (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Desoxy- und 6-Epi-6-desoxytetracyclinen
EP0381070A1 (de) Synthetische amphiphilische Glykoconjugate für neurologische Verwendung
DD294947A5 (de) Verfahren zur herstellung von acylierten epipodophyllotoxinderivaten
DE2025624C2 (de) 5&#39;-0-Ester von ara-Cytidin und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3026045C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Estern von Polyen-Makroliden und von Estern N-substituierter Derivate hiervon
DE3508356C2 (de)
DE3028148C2 (de) N-Glykosylderivate von Daunorubicin und Adriamycin, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2301540A1 (de) 5-0-(5-amino-5-deoxy-d-pentofuranosyl)n hoch 1-(4-amino-2-hydroxy-butyryl)-4-0(2,6-diamino-2,6-dideoxy-d-gluco-pyranosyl)2-deoxystreptamine
DE1927908C3 (de) Verfahren zur Herstellung von A4·20·22 -Bufatrienolidrhamnosid- 3&#39;-acylaten, einige dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2831579C3 (de) Tetrahydropyranylether von Daunomycin und Adriamycin, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE1943781A1 (de) Erythromycylamin und Verfahren zu seiner Herstellung
DE60104281T2 (de) Semi-synthetische taxane mit antitumor und antiangiogenetischer wirkung
DE2733867B2 (de) Oleandomycinderivate und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel
DE3317702C2 (de)
DE2735455B2 (de) Daunomycinanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1695744C3 (de) N-[δ-(purinylthio)-valeryl]aminosäuren und Derivate
DE2817923A1 (de) Septacidinverbindungen und diese enthaltende arzneimittel
DE2510926C3 (de) 4&#39;-epi-Daunomycuie, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0432309B1 (de) Neue Zuckerderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3142401A1 (de) Aprosamin-derivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1543227A1 (de) 2&#39;-Alkanoylamido-2&#39;-desoxy-glucoside und -galactodise und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2244179C3 (de) D-threo-l-p-substituierte Phenyl-2dichloracetamidopropan-I.S-diol-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH636097A5 (en) Process for preparing water-soluble hydroxyflavone ethers
DE1795125C (de) Chinolinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE1904497C3 (de) Verfahren zur Herstellung von A42022 -Bufatrienolidrhamnosidcarbonaten, einige dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee