DE1904497C3 - Verfahren zur Herstellung von A42022 -Bufatrienolidrhamnosidcarbonaten, einige dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von A42022 -Bufatrienolidrhamnosidcarbonaten, einige dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel

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DE1904497C3 DE19691904497 DE1904497A DE1904497C3 DE 1904497 C3 DE1904497 C3 DE 1904497C3 DE 19691904497 DE19691904497 DE 19691904497 DE 1904497 A DE1904497 A DE 1904497A DE 1904497 C3 DE1904497 C3 DE 1904497C3
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Description

worin R eine Methyl- oder Formylgruppc bedeutet.
3. Proscillaridin-l^-carbonat-^-acetat.
4. Proscillaridin^'^'-carbonat^'-benzoat.
5. Proscillaridin^'^'-carbonat^'-methyläther.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 2—5.
worin R eine Methyl- oder Formylgruppc und R1 Cyclische Carbonate von Hcrzglykosiden sind bisher
ein Wasserstoffalom, einen Alkyl- oder Acylresi 35 kaum bekannt, da die direkte Umsetzung von Herzbedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein /^""-Bufatrienolidrhamnosid der all
gemeinen Formel II
glykosiden mit Phosgen wegen der großen Empfindlichkeit der 14/i-Hydroxy!gruppe sehr erschwert ist. So finden sich in der Literatur keine Angaben zur Darstellung von ^•^'•"-Bufatrienolidrhamnosidcarbo- naten. Erst seit der Einführung des Ν,Ν'-Carbonyl-diimidazolsdurch FI. A. S t a a b (Liebigs Ann.Chem. 609, 75 (1957)] lassen sich oflenkettigc oder cyclische Carbonate säureempfindlicher Substanzen auf einfachem Weg herstellen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von r*-20-22-Buf;itrieriolidrhamnosid-carbonaten der allgemeinen Formel I
55
HO
worin R eine Methyl- oder Formylgruppe und R| ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Acylrcst bedeutet, mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder mit f>> Imidazol-N-carnonsäurccstcrn umsetzt und gegebenenfalls anfallende Oemische durch Säulenchromatographic trennt.
worin R eine Methyl- oder Formylgruppe und R, ein WasserstolTatom, einen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, welches darin besieht, daß man ein I4 2",22-Bufatrienolidrhamnosid der allgemeinen Formel 11
R1O
nat-4'-(N-imidazolyl)-carbonate liefern bei der Umsetzung mit Säureanhydriden oder Säurechloriden die entsprechenden 2\3'-Carbonat-4'-acyIate.
Man kann auch 4'-Derivate von I4"o>22-Bufatrien-
s olidrhamnosiden mit einem Überschuß an N,N'-Car bonyldiimidazol oder an Imidazol-N-carbonsäure-
estern zu den entsprechenden .I4-20J2-Bufatrienolid rhamnosid-2',3'-carbonat-4'-derivaten umsetzen.
Die Strukturzuordnung der neuen Verbindungen ίο erfolgte durch Elementaranalyse, IR-, UV- und KMR-Speklroskopie. Eine Übersicht über die Eigenschaften einiger der dargestellten Verbindungen geben Tabellen I und 2.
HO
worin R und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder mit Imidazol-N-carbonsäureestern umsetzt und gegebenenfalls anfallende Gemische durch Säulenchromatographie trennt.
Die Erfindung betrifft weiter folgende nach dem neuen Verfahren erhältliche Produkte.· Proscillaridin-2\3'-carbonat, ProscilIaridin-2',3'-cai oonat^'-acetat, Proscillaridin^'^'-carbonat^'-benzoat, Proscillaridin-2',3'-carbonat-4'-methyläther und 19-Oxo-proscillaridin-2',3'-carbonat sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.
Die direkte Umsetzung von Proscillaridin bzw. 19-Oxo-proscillaridin mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol führt zu zwei Reaktionsprodukten, die je nach der Menge des eingesetzten Reagens in wechselnden Mengen erhalten werden. Mit äquimolarcn Mengen Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol entsteht als Hau pt produkt Proscillaridin-2',3'-carbonat bzw. 19-Oxo-proscillaridin-2'3'-carbonat. Mit einem großen Überschuß Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol erhält man in praktisch quantitativer Ausbeute Proscillaridin- bzw. 19-Oxoproscillaridin - 2',3' - carbonat - 4' - (N - imidazolyl)-carbonat. In allen anderen Fällen erhält man Gemische dieser beiden Substanzen.
Sowohl die 2',3'-Carbonate als auch die 2',3'-Carbo-
Tabelle 1 ,- Proscillaridin- RfWert Drehwert 'co in μ
Physikalische Daten 2',3'-carbonat in Dioxan
c=l,0bisl,l
0,7') -78· 5.54 und
19-Oxo-proscillar- 5,853)
idin-2',3'-carbonat 5,52 und
>o der Bufatrienolidrhamnosidcarbonate Proscillaridin- 5,834)
Substanz 2',3'-carbonat- 0,5') nicht 5,53 und
4'-acetat bestimmt 5,843)
0,22) -62' 5,56, 5,68
und
Proscillaridin- 5,763)
^0 2',3'-carbonat- 5,51 und
4'-benzoat 5,82*)
0,32) -58 5,52, 5,74
und
Proscillaridin- 5,803)
45 2\3'-carbonat- 5,52 und
4'-methyläther 5,82*)
O,32) in Dioxan 5,56 und
nicht 5,783)
löslich 5,50 und
5,8O4)
') System Chlorofoim/Accton = 4/1, ohne KammersiUigung. 2) Systan ChlorofomvEssiBsäureäthyBthcr = 4/1, ohne Kiimmcrsätligung.
3) In !CBr.
4) In CH2CI2.
Tabelle 2 KMR-Datcn der !"•^"•"-Bufalricnolidrhamnosidcarbonate in CDCI3 (Λ in ppm, ΛΤΜΧ = 0,(X) ppm)
H-I
l'roscillaridin-
2'..V-airbonal 		I'roscillaridin-
2 '.3'-«irb()nat-4'-aa:lat 		Proscillaridin-
2',3'-airbonal-
4'-bcnAxK 		Proscilluridin-
2'^'-uirbonat
4-mcthyEilher 		i 9-Oxoproscillaridin
2',3'-carbonat
5.25
(S)
(scharf) 		5.30
(S)
(scharf) 		5,37
(S)
(scharf) 		5,24
(S)
(scharf) 		5.30
(S)
(scharf)
Fortsetzung
Proscillaridin-2',3'-carbonat
ca.4,7
3,6-4,5
komplexes
System
H-6' 1,33
(d)
(J5-,,
H-18 0,74
(S)
H-I9 1,05
(S)
s =
d =
t =
q =
m = 		Singulctl.
Dublctt.
Triplett.
Quadruplet!
Multiplen.
= 6)
Proscillaridin-2'J'-«!rhon;il-4I-aa!iai
-4,8)
[ A B-System -4,8 J J^-7-8
-4,8 (m)
-3,7-4,0 (m)
1,23 (d)
0,75
(S)
1,07
(S)
Proscillaridin- Prosdlluridin- A B-System 3,08 O-Oxcfiriisctlkiiiiliii
2VV-ut rlxinai- 2\3'-carrKinal Jy4 ~-?5 (q,J34 =5) ?'_V-airtionat
4'-ben/nal 4'-mcthy Eilher (J45- = 10)
-4,70
3,83 ca. 4,7
4,7-5,2 (m, J45. = lOj
komplexes -4,75 Us·*· = 6-5)
System 1,33
(d)
(J5-,,- = 6,5)
0,75
(S) 3,5 4,4
-3,7-4,5 1,07
(m) (S)
1,31 1,33
(d) (d)
(J56. = 6,5) (J5.,,. = 6)
0,75 0,72
(S) (S)
1,07 9,96
(S) is)
Die neuen Verbindungen eignen sich gut zur Behandlung der Herzinsuffizienz. Sie zeigen eine gegenüber Proscillaridin gesteigerte orale Wirksamkeit.
Zum Nachweis der Herzwirksamkeit wurde die minimale Letaldosis der neuen Verbindungen an der Katze gemessen. Die Bestimmung erfolgte nach R. A. H a t c h e r et al., Am. J. Pharm. 82,360 (1910). Die enterale Resorption wurde nach W. Neumann, Naunyn-Schmiedebergs Arch.exp. Path.u. Pharmakol. 208, 87 (1949) an der Katze ermittelt.
Substanz Minimale Enterale
LtaHosis Resorp
tion
(mg/kg) (%)
Proscillaridin-2',3'-carbonat 0,33 62
Proscillaridin-2',3'-carbonat- 0,26 56
4'-acetat
Proscillaridin-2',3'-carbonat- 0,23 89
4'-methyläther
Proscillaridin 0,21 34
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen erläutert.
Beispiel 1
5 g Proscillaridin (9,4mMol) und 1,5 g N,N'-Car· bonyldimidazol (9,3 ιϊιΜοΙ) werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran I Stunde zum Sieden erhitzt.
Nach Ausschüttung zwischen Essigsäureäthylester und Wasser wird die organische Phase eingedampft und das erhaltene Rohprodukt an Kieselgcl mit Essigsäureäthylester chromatographiert.
Neben 2,70 g unverändertem Ausgangsmatcrial erhält man 2,35 g ProscilIaridin-2',3'-carbonat (97% der Theorie, bezogen auf umgesetztes Proscillaridin). Umkristallisation aus Essigsäurcälhylester liefert die reine Verbindung Fp. = 256—262" C.
In analoger Weise kann das 19-Oxo-prosciIlaridin-2',3'-carbonat dargestellt werden; farblose Kristalle aus Essigsäureäthylester Fp. = 180°C.
Beispiel 2
1 g Proscillaridin und 5 g Imidazol-N-carbonsäurebenzylester werden in 100 ml absolutem Dioxan 2 Stünden zum Sieden erhitzt. Nach Ausschiittclung zwischen Essigsäureäthylester und Wasser wird die
ss organische Phase eingedampft und das erhaltene Rohprodukt an Kiesclgel mit dem System Chloro form/Acelon — 4/1 chromatographiert. Man erhält 1,00 g Proscill3ridin-2',3'-carbonat (95% der Theorie); nach Umkristaliisation aus Essigsäureäthylester Fp.
= 258—265" C.
Beispiel 3
20 g Proscillaridin (0,04 Mol) und 24 g N,N'-Carbonyl-diimidazol (0,15 MoI) werden in 200 ml absolutem Tclrahydroiüran 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Zugabe des Reagens erfolgt in Portionen zu je 6 g in halbstündigen Abständen. Nach Ausschüttclung zwischen Essigsäurcälhylester und Wasser wird
die organische Phase eingedampft und das Rohprodukl aus hssigsäureäthylester umkristallisicrt. Man erhält 19.1 2 g Proscillaridin-2'..V-carhonat-4r-(N-imiduzolyll-carbonal (X2"ii der I heorie). nach dreimaligem Umkristallisieren aus lissigsäureällivlesler Chloroform Ip. 159.? 161.5 C.
0.5 g Proscillaridin-2'..V-carhonal -4'-(N -imidazolyD-carhonat werden in 5 ml ahsolutem Pyridin gelöst und mit 5 ml Acetanhydrid 24 Stunden bei 20 C stehengelassen. Nach Zerstörung des überschüssigen Acetanhvdrids mit Methanol wird die Reaktionsmischung in I ssigsaureälhylcstcr aufgenommen und mit wäßriger Salzsäure. Natronlauge und Wasser ausgeschüttelt.
Danach wird die organische Phase eingedampft und das Rohprodukt an Kieselgel mit dem System Chloroform I ssigsäureäthylesier = 4 I ehromalographierl Man erhält 0.41 l' Proscillaridin-2'..V-carhonat-4-acetat (76"n der Theorie), farblose Krislal'e aus [issigsiiureäthylester Jp. = 217.5 221 C.
In analoger Weise liefert die Umsetzung von Proscillaridin-2'..V-carbonal mit Acetanhydrid Pyridin in fast quantitativer Ausbeute ebenfalls Proscillaridin-2'.3'-carbonat-4-acctat Hei der Umsetzung von (iemischen. bestehend aus Proseillaridin-2'..V-carhonat und Proscillaridin-2 .3-carbonat-4'-(N-imidazolyl)-carbonat mit Acetanhydrid Pyridin erhält man nacl Säiilenehromatogiaphie des Rohproduktes ebenfall· reines Proscillaridin-2'..V-carhonal-4'-acetal.
Die Umsetzung von l'roscillaridin-2'..V-carbona
< oder Proscillaridin-2'..V-carbonal -4-(N-imidazolyl) carhonat bzw. deren Ciemischen mit Benzoylchlorid Pyridin liefert in analoger Weise nach der Säulen-Chromatographie ProsciHaridin-2'..V-carbonat-4-ben· zoat. nach Umkristallisalion aus l.ssigsäureälhyleslei
ι., l-p - 234 237 C.
H e i s ρ i c I 4
3 g Proscillaridin-4'-methyliither und 3 g N.N-Caris bonyldiimidazol werden in KMImI absolutem Ί elra-Ιι yd rnfu ran I Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Ausschüttclung zwischen hssigsauieäthylester und Wassei wird die omanische Phase eiiiuedamnft und das Rohprodukt an Kiesclgel mit dem System Chloroform !.ι hssigsaureäthylester = 4 I Chromatographien. Mar erhält 2.21 g Proscillaridin-2'.3-carbonat-4'-methyl äther (72% der Theorie), farblose Kristalle aus lissigsäureäthylester Ip. = 268.5 271 C.
In analoger Weise erhält man aus Proscillaridin !* 4-acetal und N.N'-Carhonvldiimidazol Proscillari din-2.3-carbonate-acetal.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Verfahren zur Herstellung von f*-"~-Bufatrienolidrhamnosid-carbonaten der allgemeinen Formel I
    2 !+-!»-"-Bufatrienolidrhainnosid-carbonateder allgemeinen Formel
DE19691904497 1969-01-30 1969-01-30 Verfahren zur Herstellung von A42022 -Bufatrienolidrhamnosidcarbonaten, einige dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1904497C3 (de)

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