DE69621253T2 - Neue kristalline form von morphin-6-glucucronid - Google Patents
Neue kristalline form von morphin-6-glucucronidInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue kristalline Form von Morphin-6-Glucuronid (M6G), bekannt als Form A, ihre Verwendung und ein Verfahren für ihre Herstellung.
- Morphin-6-Glucuronid, ein Stoffwechselprodukt von Morphin, hat eine starke analgetische Wirkung.
- Die Herstellung von Morphin-6-Glucuronid durch Königs- Knorr-Synthese wurde bereits von H. Yoshimura et al. beschrieben (Chem. Pharm. Bull. 1968, 16, 2114-2119 und Tetrahedron Letters 1968, 4, 483-486), P. A. Carrupt et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 1272-1275) und C. Lacy et al. (Tetrahedron Letters 1995, 36, 22, 3939-3950).
- F. Scheinmann et al. (EP 597915) beschreiben seine Herstellung mit dem Imidate-Verfahren (cf. Fischer et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 4988), das vermutlich in einer reduzierten Kontamination mit Schwermetallen resultiert.
- A. Mertz et al. (WO 93/05057) beschreiben die Synthese von Morphin-Glucuroniden von Morphin und geschützten halogenierten Glucuronsäureestern mit nachfolgender Hydrolyse mit Alkalimetallsalzen.
- Darüber hinaus wird Morphin-6-Glucuronid durch selektive enzymkatalysierte Hydrolyse von Morphin-3,6-Diglucuronid hergestellt (R. T. Brown et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 1117-1120).
- Die beschriebenen Verfahren zum Reinigen und vollständigen Entfernen anorganischer Kontaminanten umfassen Säulenchromatographie (C. Lacy et al.) und Rekristallisation von Alkohol-/Wassergemischen (H. Yoshimura et al., P. A. Carrupt et al.).
- Als Ergebnis der oben erwähnten Produktionsverfahren wird Morphin-6-Glucuronid in der Form kristalliner Verbindungen erhalten, die stabile Solvate mit den in der Reinigung verwendeten Lösungsmitteln bilden (Methanol, Ethanol, Dioxan oder Acetonitril). Da die beschriebenen Rekristallisationen eher einem Fällungsprozess entsprechen (durch die Zugabe von Alkohol wird die Polarität der wässrigen Lösung reduziert und eine Kristallisation herbeigeführt), werden anorganische Salze nur begrenzt entfernt, da sie auch auskristallisieren.
- Die so erhaltenen Lösungsmittelformen sind sehr hygroskopisch und absorbieren bis zu 20% Wasser. Aufgrund ihres hohen Gehalts an Lösungsmittelrückständen - bis zu mehrere Gewichtsprozent - sind die Solvate für den pharmazeutischen Einsatz jedoch ungeeignet, insbesondere wenn die fraglichen Lösungsmittel toxische Lösungsmittel wie Methanol, Dioxan oder Acetonitril sind.
- Es gibt folglich Bedarf an der Produktion von Morphin-6- Glucuronid in einer lösungsmittelfreien, kristallinen Form. Diese lösungsmittelfreie Form von Morphin-6-Glucuronid muss den Lösungsmittelformen hinsichtlich ihrer Reinheit, Stabilität und physikalischen/chemischen Eigenschaften überlegen sein. Ferner muss das Verfahren zur Herstellung von Morphin-6-Glucuronid auch auf industrieller Ebene realisierbar sein. Das verwendete Lösungsmittel muss vor allem Wasser sein.
- Unerwarteterweise wurde nun gefunden, dass Morphin-6- Glucuronid in einer neuen kristallinen Form mit verbesserten Eigenschaften durch ein Herstellungsverfahren produziert werden kann, das den oben beschriebenen Anforderungen gerecht wird. Gemäß der Erfindung wird daher Morphin-6-Glucuronid in einer neuen kristallinen Form hergestellt, die als Form A bekannt ist. Es wurde gefunden, dass Morphin-6-Glucuronid trotz seiner ausgezeichneten Löslichkeit in Wasser unter bestimmten Bedingungen von Wasser kristallisiert werden kann. Die so produzierte Form A hat weniger Schwermetallrückstände und organische Unreinheiten wie Lösungsmittelrückstände und verwandte organische Substanzen im Vergleich zu lösungsmittelhaltigen Formen, sie ist stabiler und leichter zu bearbeiten infolge ihrer geringeren Hygroskopizität und Wasseradsorption.
- Die neue Form A von Morphin-6-Glucuronid kann anhand ihres Infrarotspektrums und ihres Röntgen-Pulverbeugungsdiagramms gekennzeichnet werden, wie nachfolgend erläutert wird.
- Die Erfindung betrifft folglich eine neue kristalline Form von Morphin-6-Glucuronid, bekannt als Form A, mit einem Infrarotspektrum (KBr-Platten) mit den folgenden Hauptspitzen: 3400 1060
- 2920 1020
- 2880 985
- 2845 935
- 1610 870
- 1505 840
- 1470 790
- 1420 760
- 1400 660
- 1260 640
- 1155 525 cm&supmin;¹
- 1105
- Das Infrarotspektrum dieser Form A, die gemäß dem 1. Beispiel erhalten wird, ist in Fig. 1 dargestellt, in der die X-Achse die Wellenzahl (cm&supmin;¹) und die Y-Achse die Durchlässigkeit darstellt.
- Das Röntgen-Pulverbeugungsdiagramm von Form A von Morphin- 6-Glucuronid kann dadurch erhalten werden, dass das Material auf einem röntgenstrahlendurchlässigen Träger fixiert und das Diagramm oder Muster mit einer Guinier-de-Wolff-Kamera durch 6 Stunden langes Beleuchten mit CuKα1-Strahlung fotografiert wird. Der für die Röntgenwellenlänge gemessene Durchschnittswert, der für die Berechnungen verwendet wurde, betrug 1,54050 Å. Das Röntgen-Pulverbeugungsdiagramm der Form A von Morphin-6-Glucuronid, ausgedrückt als "d"-Intervalle und relative beobachtete Intensitäten (Iobs), ist wie folgt (s = stark, m = mittel, w = schwach, v = sehr, d = diffus):
- Im Gegensatz zum oben dargestellten Pulverbeugungsdiagramm der Form A hat das Ethanolsolvat von Morphin-6-Glucuronid das folgende Röntgen-Pulverbeugungsmuster, das unter den gleichen Bedingungen fotografiert wurde:
- Form A von Morphin-6-Glucuronid gemäß der Erfindung hat eine geringere Wasseraufnahme im Vergleich zu den Lösungsmittelformen von weniger als 15 Gew.-% und eine verbesserte 6-Monats-Stabilität von mehr als 97%.
- Form A von Morphin-6-Glucuronid kann in jeder gewünschten Art von Verabreichungspräparat formuliert werden. Form A von Morphin-6-Glucuronid gemäß der Erfindung wird somit zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet, die für die Human- und Veterinärmedizin geeignet sind. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können mit konventionellen galenischen Bindemitteln und/oder Trägern oder Verdünnungsmitteln hergestellt werden und bei Bedarf andere therapeutisch nützliche Wirkstoffe enthalten.
- Form A von Morphin-6-Glucuronid kann über den oralen Weg in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, die eine einzelne Dosis der Verbindung sowie Bindemittel und Verdünnungsmittel wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, Primogel oder Talk enthalten. Die Tabletten werden in konventioneller Weise durch Granulieren und Komprimieren der Inhaltsstoffe hergestellt, und Kapseln werden durch Befüllen harter Gelatinekapseln geeigneter Größe hergestellt. Form A von Morphin-6-Glucuronid kann auch in der Form von Suppositorien verabreicht werden, die Bindemittel wie Bienenwachsderivate, Polyethylenglykol oder Polyethylenglykolderivate, Linol- oder Linolensäureester sowie eine einzelne Dosis der Verbindung enthalten und über den rektalen Weg verabreicht werden.
- Form A von Morphin-6-Glucuronid kann auch parenteral verabreicht werden, wie z. B. durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion. Zur parenteralen Verabreichung wird es am besten in der Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Substanzen wie tonisierende Mittel, Mittel zum Einstellen des pH-Wertes, Konservierungsmittel und Stabilisatoren enthalten kann. Die Verbindung kann in destilliertes Wasser gegeben und der pH-Wert beispielsweise mit Citronensäure, Milchsäure oder Chlorwasserstoffsäure auf einen Wert zwischen 3 und 6 eingestellt werden. Ausreichend gelöste Substanzen wie Dextrose oder Salzlösung können zur Lösung gegeben werden, um sie isotonisch zu machen. Darüber hinaus können Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate und Stabilisatoren wie EDTA zugegeben werden, um zu gewährleisten, dass die Lösung ausreichend stabil und haltbar ist. Die so erhaltene Lösung kann dann sterilisiert und in sterile Glasampullen einer geeigneten Größe übertragen werden, um das gewünschte Lösungsvolumen zu enthalten. Form A von Morphin-6-Glucuronid kann auch durch die Infusion einer parenteralen Formulierung wie oben beschrieben verabreicht werden.
- Form A von Morphin-6-Glucuronid gemäß der Erfindung kann auch in der Form eines öligen Präparats, einer gepufferten oder ungepufferten Emulsion, eines Gels oder einer Creme oder mithilfe eines transdermalen Pflasters verabreicht werden.
- Zur oralen Verabreichung beim Menschen wird von einer Tagesdosis zwischen 0,001 und 100 mg pro Tag bei einem typischen erwachsenen Patienten mit einem Gewicht von 70 kg ausgegangen. Folglich können die Tabletten oder Kapseln im Allgemeinen 0,0003 bis 30 mg der aktiven Verbindung enthalten, z. B. 0,01 bis 5 mg, zur oralen Verabreichung bis zu drei Mal pro Tag. Zur parenteralen Verabreichung kann die Dosis zwischen 0,001 und 100 mg/70 kg pro Tag liegen, z. B. bei etwa 0,5 mg.
- Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Form A von Morphin-6-Glucuronid.
- Form A von Morphin-6-Glucuronid kann durch Kristallisation unter kontrollierten Bedingungen hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial kann entweder solvatfreies Morphin-6- Glucuronid oder irgendein gewünschtes Morphin-6-Glucuronid- Solvat sein.
- Zur Rekristallisation kann Morphin-6-Glucuronid in der 2 bis 10fachen Wassermenge unter Erwärmen und Rühren gelöst werden. Wenn das Ausgangsmaterial Morphin-6-Glucuronid-Solvat ist, kann es unter Rückfluss erhitzt werden, um Lösungsmittelrückstände abzudestillieren. Die so hergestellte Lösung kann gefiltert werden, um eine vollständige Beseitigung unlöslicher Inhaltsstoffe zu gewährleisten, z. B. unter Verwendung eines Glasfilters oder eines Membranfilters. Die Partikelgröße der Kristalle kann durch angemessenes Selektieren der Kühlrate und der Rührgeschwindigkeit gesteuert werden.
- Es hat sich als empfehlenswert erwiesen, Keimkristalle der gewünschten Gestalt in die Kristallisationslösung zu geben und den Rührvorgang zu unterbrechen, wenn die Kristallisation beginnt. Die Kristallisation erfolgt durch Kühlen einer Lösung auf beispielsweise 40-80ºC bis etwa 0-30ºC über einen recht langen Zeitraum von beispielweise 15-360 Minuten. Die so erhaltene Form A von Morphin-6-Glucuronid kann durch Zentrifugieren oder Filtern isoliert und mit Wasser gewaschen werden.
- 1,12 kg Morphin-6-Glucuronid werden in 4000 ml Wasser unter Erwärmen gelöst und unter Rühren bis zum Kochen über einen Zeitraum von 5-10 Minuten erhitzt. Die Lösung wird gefiltert und der Filter mit 500 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird über einen Zeitraum von 50 Minuten auf 4ºC abgekühlt und 8 Stunden lang auf 4ºC gehalten. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, drei Mal mit insgesamt 700 ml eiskaltem Wasser gewaschen und 4-10 Stunden lang bei 75ºC unter reduziertem Druck getrocknet, um Form A von Morphin-6- Glucuronid zu erhalten (0,92 kg kristallines Pulver).
- Schmelzpunkt: 243-246ºC (Zersetzung).
- 1,17 kg Morphin-6-Glucuronid werden in 5800 ml Wasser bei Kochtemperatur gelöst, 5 Minuten lang gekocht, gefiltert und mit 7600 ml heißem (70ºC) Ethanol kombiniert, woraufhin es sehr schnell zur Kristallisation (Fällung) kommt. Das Gemisch wird innerhalb von 30 Minuten auf Umgebungstemperatur gekühlt und 2 Stunden lang auf Umgebungstemperatur und dann 20 Stunden lang auf 4ºC gehalten. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, drei Mal mit insgesamt 2200 ml eines Ethanol/Wasser-Gemischs (4 : 3) und 1000 ml Ethanol gewaschen und 3 Stunden lang unter reduziertem Druck getrocknet.
- Ausbeute: 1,05 kg kristallines Pulver.
- Schmelzpunkt: 250-252ºC (Zersetzung).
- Verschiedene Proben der neuen kristallinen Form und der bekannten Solvatform (Ethanol) der gleichen Qualität werden bei einer Temperatur von 25ºC und einer relativen Feuchte von 60% in Polyethylenflaschen gelagert. Die Messungen des Inhalts wurden unter Anwendung von HPLC durchgeführt.
- Hygroskopizität
- Die Proben wurden bei einer konstanten relativen Feuchte gelagert, bis ein konstantes Gewicht erreicht war. Die Daten sind in Gewichtsprozent an Wasser angegeben und hinsichtlich des Wassergehalts der verwendeten Form korrigiert.
Claims (6)
1. Kristallines Morphin-6-Glucuronid, bezeichnet als Form A,
gekennzeichnet durch sein Infrarotspektrum (KBr-Platten) mit
den folgenden Hauptspitzen:
3400 1060
2920 1020
2880 985
2845 935
1610 870
1505 840
1470 790
1420 760
1400 660
1260 640
1155 525 cm&supmin;¹
1105
und durch sein Röntgen-Pulverbeugungsdiagramm, ausgedrückt
als "d"-Intervalle und relative Intensitäten I:
2. Verfahren zur Herstellung der neuen Form A von Morphin-6-
Glucuronid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
Morphin-6-Glucuronid von Wasser kristallisiert wird, indem es
durch Erhitzen gelöst und Form A durch Kühlen auskristallisiert
wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung der neuen Fort
A von Morphin-6-Glucuronid nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass Morphin-6-Glucuronid im 2-10fachen der
Wassermenge bei einer Temperatur von 40-100ºC gelöst und
anschließend Form A durch Kühlen auf 0-30ºC über einen Zeitraum
Von 15-360 Minuten auskristallisiert wird.
4. Form A von Morphin-6-Glucuronid nach Anspruch 1,
hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 2 oder 3.
5. Form A von Morphin-6-Glucuronid nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass sie weniger als 15% Wasser bei einer
relativen Feuchte von 10-90% aufnimmt.
6. Form A von Morphin-6-Glucuronid nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass die 6-Monats-Stabilität wenigstens 97% bei
einer Temperatur von 25ºC und einer relativen Feuchte von 60%
beträgt.
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