JPWO2008102888A1 - 新規擬似糖脂質及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
その様な背景の中、免疫療法を併用した治療法が注目を集めている。免疫療法では、患者自身の免疫細胞数を増やし、さらに活性化することで癌細胞を攻撃する。癌細胞によって形成された腫瘍を小さくすることが出来れば、その摘出手術による身体への負担は小さい。また手術痕もわずかですむため、精神的な負担も大幅に軽減される。
一方、糖がセラミドにα-結合しているスフィンゴ糖脂質が、強力な免疫賦活作用及び抗腫瘍活性を有することが近年報告された。アゲラスフィン類に代表されるα-ガラクトシルセラミドは、海綿の一種である Agelas mauritianus の抽出液より単離された糖脂質であり、NKT細胞を強く活性化することが知られている(非特許文献6)。
α-ガラクトシルセラミドは、樹状細胞(DC)などに代表される抗原提示細胞(APC)に取り込まれた後、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスI分子に類似したCD1dタンパク質によって細胞膜上に提示される。NKT細胞は、こうして提示されたCD1dタンパク質とα-ガラクトシルセラミドとの複合体を、TCRを用いて認識することにより活性化され、様々な免疫反応が開始される。
[1]下記一般式(1)で表される化合物(以下、「化合物(1)」という)又はその塩。
[3]R1が5a−カルバ−α−D−フコピラノシル基である、請求項1記載の化合物又はその塩。
[4]R2が炭素数1〜28の置換又は非置換のアルキル基である、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物又はその塩。
[5]R3が炭素数1〜28の置換又は非置換のアルキル基である、上記[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物又はその塩。
[6]Xが酸素原子である、上記[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物又はその塩。
[7]Yが−CH(OH)−である、上記[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物又はその塩。
[10]化合物(1)又はその塩を含有する、免疫賦活剤。
[11]化合物(1)又はその塩を含有する、選択的IFN-γ産生誘導剤。
[12]化合物(1)又はその塩を含有する、抗癌剤。
[13]化合物(1)又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、免疫賦活方法。
[14]化合物(1)又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、選択的IFN-γ産生誘導方法。
[15]化合物(1)又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、癌の治療方法。
[16]免疫賦活剤を製造するための、化合物(1)又はその塩の使用。
[17]選択的IFN-γ産生誘導剤を製造するための、化合物(1)又はその塩の使用。
[18]抗癌剤を製造するための、化合物(1)又はその塩の使用。
[19]化合物(1)又はその塩を含有する組成物、及び該組成物を、免疫賦活、選択的IFN-γ産生誘導または癌治療のために使用し得るか、または使用すべきであることを記載した記載物を含む商業パッケージ。
また、本発明の化合物(1)又はその塩は、α-GalCerに比べて生体内での安定性が極めて高められており、しかも少量の投与でもNKT細胞を強力に活性化するため、従来公知の糖脂質に比べてIFN-γ産生能を増大させることが可能である。
したがって、本発明の化合物(1)又はその塩は、癌治療に極めて有用であり、特に留意すべき副作用がない点においても有効である。その結果、従来の癌の摘出手術等による患者への身体的、精神的負担を軽減できる。また、生物学的な試験・研究における試薬類としても使用可能である。
本発明の化合物(2)又はその塩は、化合物(1)又はその塩の合成中間体として有用である。
先ず、本明細書において使用する式中の記号の定義を説明する。
R1はα−カルバ糖残基を、R1aは水酸基が保護されているα−カルバ糖残基を、それぞれ示す。R1aのα−カルバ糖残基は、通常、すべての水酸基が保護されている。ここで、「カルバ糖残基」とは、糖の環内酸素原子をメチレン基に変換した擬似糖質における還元末端水酸基を除いた残基をいう。
カルバ糖残基としては、例えば、5a−カルバ−α−D−ガラクトピラノシル、5a−カルバ−α−D−グルコピラノシル、5a−カルバ−α−D−フコピラノシルが好適である。
本明細書において「アシル基」とは、例えば、ホルミル基;アルキル−カルボニル基(例えば、アルキル部分が、炭素数1〜24(好ましくは炭素数1〜12)の直鎖若しくは分岐状のアルキル基である、アルキル−カルボニル基(例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基));シクロアルキル−カルボニル基(例えば、シクロアルキル部分が、炭素数3〜10のシクロアルキル基である、シクロアルキル−カルボニル基);アルケニル−カルボニル基(例えば、アルケニル部分が炭素数2〜12の直鎖若しくは分岐状のアルケニル基である、アルケニル−カルボニル基(例えば、アクリロイル基、メタクリロイル基));アリール−カルボニル基(例えば、アリール部分が、炭素数6〜14のアリール基である、アリール−カルボニル基(例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基))等をいう。アリール−カルボニル基におけるアリール基とは、例えば、単環〜3環式芳香族炭化水素基を示し、具体的に例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基が例示される。中でも、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が好ましく、アセチル基、ベンゾイル基がより好ましい。
上記アルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基のアルキル部分としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基等の直鎖または分岐状のアルキル基(好ましくは炭素数1〜24、より好ましくは炭素数1〜16、更に好ましくは炭素数1〜10、特に好ましくは炭素数1〜4)が例示される。
上記シクロアルキルアミノ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基のシクロアルキル部分としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基(好ましくは炭素数3〜24、より好ましくは炭素数3〜16、更に好ましくは炭素数3〜10、特に好ましくは炭素数3〜6)が例示される。
上記アルコキシカルボニル基のアルコキシ部分としては上記アルコキシ基と同様のものが例示される。
該ハロゲン、アルコキシ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基としては上記と同様のものが例示される。
該アルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基等のアルキル基(好ましくは炭素数1〜24、より好ましくは炭素数1〜16、更に好ましくは炭素数1〜10、特に好ましくは炭素数1〜4)が例示される。
該シクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基(好ましくは炭素数3〜24、より好ましくは炭素数3〜16、更に好ましくは炭素数3〜10、特に好ましくは炭素数3〜6)が例示される。
該アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基等のアルケニル基(好ましくは炭素数2〜24、より好ましくは炭素数2〜16、更に好ましくは炭素数2〜10、特に好ましくは炭素数2〜4)が例示される。
該アルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基等のアルキニル基(好ましくは炭素数2〜24、より好ましくは炭素数2〜16、更に好ましくは炭素数2〜10、特に好ましくは炭素数2〜4)が例示される。
また、R3としては、置換又は非置換のアルキル基が好適であり、その炭素数は好ましくは9〜20、より好ましくは12〜18である。また、R3としては、直鎖状のアルキル基が好ましい。R3としては、具体的には例えば、−(CH2)11−CH3、−(CH2)12−CH3、−(CH2)13−CH3、−(CH2)14−CH3、−(CH2)15−CH3、−(CH2)16−CH3、−(CH2)17−CH3等が挙げられる。
Yは−CH2−、−CH(OH)−又は−CH=CH−を示し、中でも−CH(OH)−が好適である。
Y1は−CH2−、−CH(OA1)−又は−CH=CH−を示し、中でも−CH(OA1)−が好適である。なお、A1は後述の通りである。
A1は水素原子又は水酸基の保護基を示し、水酸基の保護基としてはアシル基、TBS基、Bn基、PMB基等が例示される。アシル基としては、前述の通りである。中でも、TBS基、Bn基が好適である。
Y1が−CH(OA1)−である場合、2つのA1は同一であっても異なっていてもよいが同一であることが好ましい。
Y1が−CH(OA1)−である場合、2つのA1が一緒になってジオールの保護基を形成していてもよい。該ジオールの保護基としては、例えば、
Zはアミノ基の保護基を示すが、例えば、アシル基、TBS基、Bn基、PMB基、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)基、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)基、トシル基等が例示される。アシル基としては、前述の通りである。中でも、Bn基、PMB基が好適である。
化合物(1)及び化合物(2)が立体異性体を有する場合には、いずれの異性体も本発明に包含され、2種以上の異性体の任意の割合の混合物(ラセミ体を含む)であってもよい。
特に、化合物(1)には、脂質部分の不斉炭素に由来する少なくとも4種の光学異性体が存在するが、本発明においては、単一の光学活性体であっても、2種以上の光学活性体の任意の割合の混合物(ラセミ体を含む)であってもよい。−NHCOR2が結合する不斉炭素はS配置が好適である。−NHCOR2が結合する不斉炭素に隣接し−OHを有する不斉炭素は、−NHCOR2が結合する不斉炭素に対してantiの配置が好適である。Yが−CH(OH)−の場合、Yで示される−CH(OH)−中の不斉炭素はR配置が好ましい。
また、化合物(2)には、脂質部分の不斉炭素に由来する光学異性体が存在するが、本発明においては、単一の光学活性体であっても、2種以上の光学活性体の任意の割合の混合物(ラセミ体を含む)であってもよい。−NHZが結合する不斉炭素はS配置が好適である。−NHZが結合する不斉炭素に隣接し−OA1を有する不斉炭素は、−NHZが結合する不斉炭素に対してantiの配置が好適である。Y1が−CH(OA1)−の場合、Y1で示される−CH(OA1)−中の不斉炭素はR配置が好ましい。
化合物(2)としては、
[1](2S,3S,4R)−1−(5a−カルバ−α−D−ガラクトピラノシルオキシ)−2−(ヘキサコサノイルアミノ)−3,4−オクタデカンジオール(化合物11’)
[2](2S,3S,4R)−1−(5a−カルバ−α−D−ガラクトピラノシルチオ)−2−(ヘキサコサノイルアミノ)−3,4−オクタデカンジオール(化合物25’)
[3](2S,3S,4R)−1−(5a−カルバ−α−D−グルコピラノシルオキシ)−2−(ヘキサコサノイルアミノ)−3,4−オクタデカンジオール(化合物31’)
[4](2S,3S,4R)−1−(5a−カルバ−α−D−グルコピラノシルチオ)−2−(ヘキサコサノイルアミノ)−3,4−オクタデカンジオール(化合物45’)
[5](2S,3S,4R)−1−(5a−カルバ−α−D−フコピラノシルオキシ)−2−(ヘキサコサノイルアミノ)−3,4−オクタデカンジオール(化合物51’)
step1は、化合物(A)を塩基存在下に化合物(B)と反応させて化合物(2’)を得る工程である。試薬の添加順序は特に限定はないが、例えば、化合物(A)を溶媒に溶解し、これに化合物Bの溶液を加えて塩基存在下で反応させる。この場合、−20℃〜室温の温度で試薬を添加し、添加後50〜100℃程度で加熱熟成することが好ましい。また、反応時間は使用する試薬により適宜設定することが可能であるが、通常1〜48時間、好ましくは10〜20時間である。なお、化合物(A)の使用量は、化合物(B)に対して通常0.2〜2当量、好ましくは0.5〜1当量である。
反応終了後、反応液を濃縮し残渣に溶媒(例えば、エーテル類)を加え、冷却下で酸(例えば、硫酸水溶液)を加える。次いで、溶液を塩基(例えば、炭酸ナトリウム)で中和した後、分液し有機層を飽和食塩水等で洗浄して、無水硫酸マグネシウム等で乾燥する。そして、溶液をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物(2’)を得ることができる。
step2は、化合物(2’)の−OAにおける保護基Aを除去して化合物(2”)を得る工程である。アミノ基の保護基の種類によっては、この段階で脱保護することも可能である。除去方法は保護基の種類により選択されるが、例えば、溶媒中で化合物(2’)と酸とを反応させる。
酸としては、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸等の強酸が好適に使用される。酸の使用量は、化合物(2’)に対して、通常触媒量〜10倍当量、好ましくは1〜2倍当量である。
反応温度は通常0℃〜加熱還流温度、好ましくは室温〜加熱還流温度であり、反応時間は通常2〜12時間、好ましくは2〜4時間である。
反応終了後、反応液を濃縮し残渣を溶媒(例えば、酢酸エチル等のエステル類)で希釈する。次いで、溶液を塩基性水溶液(例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液)で中和した後、分液し有機層を飽和食塩水等で洗浄して、無水硫酸マグネシウム等で乾燥する。そして、溶液をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物(2’’)を得ることができる。
step3は、化合物(2’’)におけるカルバ糖部分の水酸基の保護基及びアミノ基の保護基を除去して化合物(3)を得る工程である。この工程においては、例えば、化合物(2’’)を溶媒中で酸及び還元触媒の存在下に反応させる。
溶媒としては、アルコール溶媒とハロゲン溶媒との混合溶媒が好適であり、より好ましくはメタノールとクロロホルムとの混合溶媒である。溶媒の使用量は、化合物(2’’)に対して、通常10〜50倍容量、好ましくは10〜20倍容量である。
酸としては、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物(2’’)に対して、通常触媒量〜10当量、好ましくは1〜2当量である。
反応時間は通常1〜24時間、好ましくは12〜24時間である。反応温度は通常0℃〜加熱還流温度、好ましくは室温〜加熱還流温度である。
反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物(3)を得ることができる。なお、本工程においては化合物(3)を単離精製することなく、反応液をろ過しろ液を濃縮した後、次工程を行なってもよい。
step4は、化合物(3)に酸ハロゲン化物を反応させて化合物(1)を得る工程である。具体的には、化合物(3)を溶媒中で塩基存在下に酸ハロゲン化物(例えば、R2−COX’(式中、R2は前述と同義であり、X’は例えば塩素原子が挙げられる。))と反応させる。酸ハロゲン化物の使用量は、化合物(3)に対して、通常1〜2当量、好ましくは1〜1.2当量である。
溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定さないが、例えばアルコール溶媒とハロゲン溶媒との混合溶媒(例えばメタノールとクロロホルムとの混合溶媒)が好適に使用される。溶媒の使用量は、化合物(3)に対して、通常1〜20倍容量、好ましくは5〜10倍容量である。
塩基としては、例えば、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、トリエチルアミンが例示され、中でもトリエチルアミンが好適である。塩基の使用量は、化合物(3)に対して、通常1〜5当量、好ましくは2〜3当量である。
反応温度は、通常0℃〜加熱還流温度、好ましくは0℃〜室温であり、反応時間は通常10分〜48時間、好ましくは10〜20時間である。
なお、化合物(A)としてα-体か、あるいはβ-体を選択することにより、各異性体を作り分けることが可能である。
本発明の化合物(1)又はその塩を投与することにより、APCの持つCD1dタンパク質と複合体を形成し、NKT細胞に提示される。NKT細胞は、この複合体をTCRを介して認識し、それ自身の有する免疫調節能のうち、免疫細胞の働きを活性化するサイトカインの一種であるIFN-γを選択的かつ大量に産生する一方で、IL-4の産生を抑制することが可能である。具体的には、IFN-γ/IL-4比が5以上であり、従来公知の糖脂質に比べて極めて高い選択的IFN-γ産生が確認された(図1及び2参照)。したがって、本発明の化合物(1)又はその塩は、腫瘍増殖の阻害のための抗癌剤、免疫賦活剤、更には細胞増殖障害やTh1/Th2免疫バランスを是正のための治療に有用である。
また、細胞増殖障害とは、家族性腺腫性ポリポーシス、乾癬、良性前立腺過形成、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑細胞増殖、肺繊維症、関節炎、糸球体腎炎、術後の狭窄、再狭窄を含む概念である。
(1)化合物2−1の合成
[α]D 22 = +40.6 (c = 1.73, CHCl3)
IR (film): νmax = 3320 (w, NH), 1605 (w, arom.), 1585 (w, arom.), 1495 (m, arom.), 1095 (br.s, C-O), 735 (s, arom.), 695 (s, arom.) cm-1
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃): δ = 7.35-7.20 (m, 25H, Ph×2), 4.98 (d, J = 12 Hz, 1H, PhCH), 4.77 (d, J =12 Hz, 1H, PhCH), 4.73 (d, J = 12 Hz, 1H, PhCH), 4.70 (d, J = 12 Hz, 1H, PhCH), 4.69 (d, J = 12 Hz, 1H, PhCH), 4.50 (d, J = 12 Hz, 1H, PhCH), 4.43 (s, 2H, PhCH×2), 4.12 (br s, 1H, 4'-H), 4.12-4.03 (m, 2H, 2'-, 3-H), 3.93-3.82 (m, 4H, 1'-, 3'-, 4-H, 1-Ha, PhCHaN), 3.72-3.67 (m, 1H, 1-Hb), 3.68 (d, J = 13 Hz, 1H, PhCHbN), 3.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H, 6'-Ha), 3.32-3.28 (m, 1H, 6'-Hb), 2.76 (ddd, J = 8.4, 4.0, 3.6 Hz, 1H, 2-H), 2.22-2.13 (m, 1H, 5'-H), 1.74-1.23 (m, 28 H, 5a'-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15-, 16-, 17-H2), 1.38 (s, 3H, CCH3), 1.27 (s, s, 3H, CCH3), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H, 18-H3) ppm
13C NMR (100 MHz, CDCl3, 25 ℃): δ = 140.8, 139.6, 139.3, 138.4, 128.4, 128.3, 128.22, 128.17, 128.11, 127.7, 127.63, 127.58, 127.4, 127.3, 127.2, 127.1, 126.8, 107.3, 81.3, 80.1, 78.3, 76.2, 75.7, 74.5, 73.15, 73.12, 72.4, 70.8, 68.2, 56.5, 51.2, 35.8, 31.9, 29.71, 29.66, 29.61, 29.5, 29.3, 28.3, 26.6, 26.2, 25.9, 22.7, 14.1 ppm
[α]D 23 = +31.0 (c = 1.40, CHCl3)
IR (KBr): νmax = 3450 (br.s, OH), 3340 (w, NH), 1605 (w, arom.), 1585 (w, arom.), 1495 (s, arom.), 1095 (br.s, C-O), 745 (s, arom.), 695 (s, arom.) cm-1
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃): δ = 7.22-7.39 (m, 25 H, Ph×5), 4.95 (d, J = 11 Hz, 1H, PhCH), 4.84 (d, J = 12 Hz, 1H, PhCH), 4.75 (s, 2H, PhCH×2), 4.69 (d, J = 12 Hz, 1H, PhCH), 4.47 (d, J = 11 Hz, 1H, PhCH), 4.42 (s, 2H, PhCH×2), 4.09 (br s, 1H, 4'-H), 3.94-3.89 (m, 2H, 1-Hb, 2'-H), 3.84 (d, J = 13 Hz, 1H, PhCHaN), 3.72 (d, J = 13 Hz, 1H, PhCHbN), 3.78-3.74 (m, 2H, 1-Hb, 3'-H), 3.68-3.61 (m, 2H, 1'-, 4-H), 3.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H, 6'-Ha), 3.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H, 3-H), 3.26 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H, 6'-Hb), 2.80 (br d, J = 8.0 Hz, 1H, 2-H), 2.12-2.02 (m, 1H, 5'-H), 1.79-1.69 (m, 1H, 5-Hb), 1.57-1.20 (m, 27H, 5-Ha, 5a'-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15-, 16-, 17-H2), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 18-H3) ppm
13C NMR (100 MHz, CDCl3, 25 ℃): δ = 139.4, 139.1, 138.7, 138.2, 137.9, 128.5, 128.37, 128.34, 128.24, 128.21, 128.1, 127.8, 127.7, 127.6, 127.43, 127.35, 127.30, 81.7, 79.5, 76.8, 75.7, 75.4, 74.6, 73.8, 73.2, 73.0, 71.2, 70.6, 67.1, 62.1, 51.0, 35.8, 34.7, 31.9, 30.0, 29.81, 29.74, 29.71, 29.65, 29.3, 27.2, 25.2, 22.7, 14.1 ppm
得られた中間体のクロロホルムとメタノールの混合溶液(5:1, 30 mL)に、トリエチルアミン(90 μL, 0.65 mmol)と塩化セロチル(ClCO(CH2)24CH3, 117 mg, 0.282 mmol)を順に加え、室温下で20時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を留去し、残渣を水とメタノールの混合溶液(2:1)で洗浄した。減圧乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, クロロホルム−メタノール = 10 : 1)により精製し、化合物11’(138 mg, 60%)を無色粉末として得た。
[α]D 23 = +27.8 (c = 0.32, pyridine)
IR (KBr): νmax = 3360 (br.s, OH), 3280 (m, NH), 2960 (m, CH), 2920 (s, CH), 2850 (s, CH), 1640 (br.s, CO), 1545 (br.m, δNH), 1470 (m, CH2), 1075 (br.m, C-O), 960 (w), 890 (w), 720 (m) cm-1
1H NMR (400 MHz, pyridine-d5, 25 ℃): δ = 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH), 6.85-6.82 (m, 1H, OH), 6.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H, OH), 6.31-6.28 (m, 1H, OH), 6.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H, OH), 6.00-5.98 (m, 1H, OH), 5.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H, OH), 5.21-5.18 (m, 1H, 2-H), 4.69 (br.s, 1H, 4''-H), 4.50 (dd, J = 10, 4.0 Hz, 1H, 1-Ha), 4.47-4.43 (m, 1H, 2''-H), 4.34-4.18 (m, 5H, 3-, 4-, 1''-, 3''-H, 6''-Ha), 4.26 (dd, J = 10, 5.2 Hz, 1H, 1-Hb), 4.00 (ddd-like, J = 9.6, 5.4, 4.8 Hz, 1H, 6''-Hb), 2.51-2.42 (m, 1H, 5''-H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2'-H2), 2.33-2.24 (m, 1H, 5-Ha), 2.14-2.06 (m, 1H, 5a''-Ha), 2.00 (br.t, J = 13 Hz, 1H, 5a''-Hb), 1.98-1.84 (m, 2H, 5-Hb, 6-Ha), 1.82 (quint.-like, J = 7.6 Hz, 2H, 3'-H2), 1.76-1.67 (m, 1H, 6-Hb), 1.50-1.17 (m, 66H, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15-, 16-, 17-, 4'-, 5'-, 6'-, 7'-, 8'-, 9'-, 10'-, 11'-, 12'-, 13'-, 14'-, 15'-, 16'-, 17'-, 18'-, 19'-, 20'-, 21'-, 22'-, 23'-, 24'-, 25'-H2), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H, 18-, 26'-H3) ppm
13C NMR (100 MHz, CDCl3, 25 ℃): δ = 173.1, 80.2, 76.6, 73.6, 72.8, 72.6, 71.5, 70.6, 64.2, 51.5, 38.6, 36.8, 34.2, 32.1, 30.4, 30.2, 30.04, 30.00, 29.94, 29.89, 29.83, 29.7, 29.6, 26.6, 26.4, 22.9, 14.3 ppm
化合物51’の合成
化合物(C1)は、Tetrahedron Letters, 2007, 48, 3343-3347に記載の方法に従って調製した。
化合物(C1)(221 mg、0.393 mmol)のピリジン(2 mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(268 mg、1.02 mmol)と四臭化炭素(437 mg、1.32 mmol)を加えた。反応液を65℃で15時間撹拌した後、室温まで放冷し、水を加えた。酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和硫酸銅水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g、へキサン:酢酸エチル=40:1)により精製し、化合物(C2)(150 mg、61%)を無色油状で得た。
(工程b)
化合物(C2)(150 mg、0.239 mmol)の乾燥ジエチルエーテル(5 mL)溶液に、−78℃でtert-ブチルリチウムのペンタン溶液(1.57 M、0.46 mL、0.72 mmol)を加えた。反応液を−78℃で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。室温まで昇温して30分間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g、へキサン:酢酸エチル=15:1)により精製し、化合物(C3)(104 mg、79%)を無色油状で得た。
(工程c)
化合物(C3)(104 mg、0.189 mmol)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M、0.58 mL、0.58 mmol)を加えた。反応液を室温下で3時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g、へキサン:酢酸エチル=10:1)により精製し、化合物(A2)(48 mg、46%)を無色油状で得た。
(工程d)
化合物(A2)(44 mg、0.10 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド−乾燥テトラヒドロフラン(2:1、3 mL)に、氷冷下で水素化ナトリウム(55%ミネラルオイル懸濁物、20 mg、0.46 mmol)を加えた。氷冷下で1時間撹拌した後、化合物(B1)(77 mg、0.15 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(1 mL)溶液を加えた。反応液を70℃で10時間撹拌した後に室温まで放冷し、水素化ナトリウム(55%ミネラルオイル懸濁物、20 mg、0.46 mmol)と化合物(B1)(78 mg、0.15 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(1 mL)溶液を加えた。反応液を70℃でさらに10時間撹拌した後、室温まで放冷し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、氷冷下で20%硫酸水溶液(5 mL)をゆっくりと加え、10分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(約2 g)を加えて反応液を中和した後に水を加えた。ジエチルエーテルで希釈し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g、へキサン:酢酸エチル=10:1)により精製し、化合物(2−3)(50 mg、58%)を無色油状で得た。
(工程e)
化合物(2−3)(50 mg、0.058 mmol)のメタノール−ジクロロメタン(2:1、7.5 mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸1水和物(34 mg、0.18 mmol)を加えた。室温下で18時間撹拌した後、60℃で5時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させた。減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10 g、へキサン:酢酸エチル=3:2)により精製し、化合物(2−4)(29 mg、61%)を無色油状で得た。
(工程f)
化合物(2−4)(29 mg、0.035 mmol)のメタノール(2.5 mL)溶液に、シクロへキセン(0.5 mL)、1N塩酸(35 μL、0.035 mmol)と10%パラジウム−炭素(21 mg)を加えた。反応液を85℃下で6時間撹拌した後、クロロホルム−メタノール(5:1)で希釈した。ろ過した濾液を減圧濃縮して化合物(3−1)を得た。化合物(3−1)をクロロホルム−メタノール(5:1、5 mL)に溶かし、ここへトリエチルアミン(15 μL、0.11 mmol)と塩化セロチル(15 mg、0.039 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(2 mL)溶液を加えた。反応液を室温下で19時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を水、水−メタノール(2:1)で順に洗浄し、乾燥させた後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10 g、クロロホルム:メタノール=25:1)で精製し、化合物51’(6 mg、19%)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, pyridine-d5) δ = 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.20-5.12 (1H, m), 4.44-4.25 (5H, m), 4.21 (1H, dd, J = 10, 5.6 Hz), 4.07 (1H, br. s) 3.82 (1H, s), 2.46 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.35-2.25 (1H, m), 2.10-2.03 (1H, m), 1.97-1.12 (73 H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz).
1群5匹のC57BL/6マウスに、0.5%のtween20(Bio-Rad)を含有する生理食塩水(大塚製薬株式会社製)に溶解して、投与量が100μg/kg体重、10μg/kg体重、1μg/kg体重となるように調製した化合物11’の溶液200μLをそれぞれ腹腔内に注射した。
対照物質としてα-GalCerを用い、同様の方法により投与量が100μg/kg体重、10μg/kg体重、1μg/kg体重となるように調製したα-GalCerの各溶液200μLを腹腔内に注射した。
媒体である0.5%のtween20を含有する生理食塩水200μLを投与した群をネガティブコントロールとした。投与直前と投与後3、6、12、24、36、48時間経過後の血液を眼下静脈叢より80μL採取し、血漿を調製した。投与直前と、投与後3、6及び12時間経過後の血漿中のIL-4、並びに投与直前と、投与後6、12、24、36、48時間経過後の血漿中のIFN-γの含有量をELISA法の一つであるCytometric bead arrayシステム(BD Biosciences)で測定した。IFN-γ産生量の測定結果を図1に示し、IL-4産生量の測定結果を図2に示す。
抗肝転移効果について下記の試験を行った
麻酔下にてマウスの左横腹を開腹し、脾臓を露出させた。1x106個のB16 melanomaを1 mLシリンジ(テルモ)を用いて経脾移入し、30秒保持した後、血管を結紮した。脾臓を摘出して手術用糸(4号、アルフレッサファーマ株式会社)で腹膜を縫合し、外皮を外科用クリップにて接合した。細胞移入3時間後、1マウス当たり、2、0.2または0.02 μgのa-GalCerおよび化合物11’を尾静脈より投与し、各群の生存率を調べた。
結果を図3に示す。化合物11’投与群では、非治療群及びa-GalCer投与群に比べ、生存期間が延長した。特に、0.2及び0.02 μgの投与ではa-GalCer投与群に比べ化合物11’投与群は生存期間が顕著に延長した。
ヒトNKT細胞増殖とIFN-γ産生誘導について下記の試験を行った。
健常人の末梢血からanti-CD14 microbeads(Miltenyi Biotech)により単球を調製して、GM-CSFとIL-4(Peprotech)を用いて樹状細胞を誘導した。この樹状細胞にα-GalCerまたは、合成糖脂質(α-C-GalCer、化合物11’、化合物51’)を添加して、ヒト末梢血単核球を加えて培養した。
この実験において、3日後および8日後の培養上清中のIFN-γ濃度を測定した結果、α-GalCer及びα-C-GalCerに比べ、化合物11’及び化合物51’で刺激したものが非常に高かった(図4(a)、(b))。
一方、IL-4濃度はほとんど差がなかったことから、α-GalCer及びα-C-GalCerに比べ、化合物11’及び化合物51’は選択的にIFN-γの産生を誘導することが示された(図4(a)〜(d))。
Claims (19)
- R1が5a−カルバ−α−D−ガラクトピラノシル基である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- R1が5a−カルバ−α−D−フコピラノシル基である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- R2が炭素数1〜28の置換又は非置換のアルキル基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- R3が炭素数1〜28の置換又は非置換のアルキル基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- Xが酸素原子である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- Yが−CH(OH)−である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
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