JP6233890B2 - 水酸化krn7000類縁体及びその用途 - Google Patents
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Description
KRN7000は、樹状細胞(DC)などに代表される抗原提示細胞(APC)に取り込まれた後、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスI分子に類似したCD1dタンパク質によって細胞膜上に提示される。NKT細胞は、こうして提示されたCD1dタンパク質とα−ガラクトシルセラミドとの複合体を、TCRを用いて認識することにより活性化され、免疫制御系のサイトカインを産生する。当該サイトカインとしては、免疫賦活作用を亢進させるTh1型サイトカイン(主にインターフェロン(IFN)−γ)、免疫抑制作用を亢進させるTh2型サイトカイン(主にインターロイキン(IL)−4)が知られている(非特許文献2)。多くの研究者は、NKT細胞からのTh1型とTh2型サイトカイン分泌の偏り、即ち、Th1型に偏っているか、Th2型に偏っているかで、制癌剤として期待できるか、免疫抑制剤として期待できるかが決定されると考えており、この指標は現在、広く世界で用途開発の初期の指標として認められつつある。
これまでに様々なα−ガラクトシルセラミド類縁体が合成され、その構造と活性との相関関係が調査されてきている。α−ガラクトシルセラミドの一つであるKRN7000として知られている化合物(非特許文献3)は、アゲラスフィン類の合成研究を経てキリンビール株式会社によって開発された化合物であり、非常に強い抗腫瘍活性を示す。
例えば、シクロスポリンA(CsA)は、現在、移植された臓器の拒絶を予防するために使用される優れた薬剤である。FK506(タクロリムス水和物)は、肝移植拒絶の予防のために使用されている。CsA及びFK506は、身体の免疫系が移植された外来タンパク質を拒絶するための多数の天然の保護物質が働くことを阻止することによって作用する。CsAは、重度の乾癬の治療やアトピー性皮膚炎の治療のためにも使用されている。CsA及びFK506は移植拒絶と戦うのに効果的であるが、腎毒性、神経毒性、及び胃腸不快感を含む幾つかの所望しない副作用を起こすことが知られている。FTY720は多発性硬化症の新しい治療法を提供しうると期待される医薬品であるが、その他の自己免疫疾患への有効性は限られている。すなわち、従来の免疫抑制剤は、有効性、持続性、副作用等の点で必ずしも満足されるものではなく、さらに優れた免疫抑制剤、好ましくは従来の免疫抑制剤とは異なる作用機序を有する免疫抑制剤が求められている。
[1]式(I)
R1は水素原子又は水酸基を示し;
2個のR2は同一又は異なって、水素原子又は水酸基を示し;
R3は置換基を有していてもよい炭素数8〜14の炭化水素基を示し;
R4は置換基を有していてもよい炭素数18〜24の炭化水素基を示す)で表される化合物(以下、化合物(I)ともいう)、又はその塩。
[2]R3がそれぞれ置換基を有していてもよい、C8〜14アルキル基、C8〜14アルケニル基又はC8〜14アルキニル基である、上記[1]記載の化合物又はその塩。
[3]R4がそれぞれ置換基を有していてもよい、C18〜24アルキル基、C18〜24アルケニル基又はC18〜24アルキニル基である、上記[1]記載の化合物又はその塩。
[4]R1が水素原子であり、2個のR2がともに水酸基であり、R3がC8〜14アルキル基であり、R4がC18〜24アルキル基である、上記[1]記載の化合物又はその塩。
[5]R1が水素原子であり、2個のR2がともに水素原子であり、R3がC8〜14アルキル基であり、R4がC18〜24アルキル基である、上記[1]記載の化合物又はその塩。
[6]R1が水酸基であり、2個のR2がともに水素原子であり、R3がC8〜14アルキル基であり、R4がC18〜24アルキル基である、上記[1]記載の化合物又はその塩。
[7]
[8]上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する、医薬。
[9]上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する、Th2型サイトカイン分泌促進剤。
[10]自己免疫疾患治療薬である、上記[8]記載の医薬。
[11]免疫抑制剤である、上記[8]記載の医薬。
[12]上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物又はその塩でパルスしたヒト樹状細胞。
[13]上記[12]記載のヒト樹状細胞を含有する、免疫抑制剤。
[14]上記[12]記載のヒト樹状細胞を含有する、自己免疫疾患治療薬。
[15]上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物又はその塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Th2型サイトカイン分泌促進方法。
[16]上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物又はその塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、自己免疫疾患の治療方法。
[17]上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物又はその塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、免疫抑制方法。
[18]上記[12]に記載のヒト樹状細胞を、それを必要とする患者に投与することを含む、免疫抑制方法。
[19]上記[12]に記載のヒト樹状細胞を、それを必要とする患者に投与することを含む、自己免疫疾患の治療方法。
[20]Th2型サイトカイン分泌を促進するための、上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物又はその塩。
[21]免疫抑制のための、上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物又はその塩。
[22]自己免疫疾患を治療するための、上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物又はその塩。
先ず、本明細書において使用する式中の記号の定義を説明する。
2個のR2は同一又は異なって、水素原子又は水酸基を示す。
R3としては、好ましくは無置換のC8〜14アルキル基、C8〜14アルケニル基又はC8〜14アルキニル基であり、より好ましくは無置換のC8〜14アルキル基である。
R4としては、好ましくは無置換のC18〜24アルキル基、C18〜24アルケニル基又はC18〜24アルキニル基であり、より好ましくは無置換のC18〜14アルキル基である。
上記シクロアルキルアミノ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基のシクロアルキル部分としては、シクロペンチル、シクロヘキシル等のシクロアルキル基(好ましくは炭素数3〜24、より好ましくは炭素数3〜16、更に好ましくは炭素数3〜10、特に好ましくは炭素数3〜6)が例示される。
上記アルコキシカルボニル基のアルコキシ部分としては上記アルコキシ基と同様のものが例示される。
該ハロゲン、アルコキシ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基としては上記と同様のものが例示される。
該アルキル基としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル等のアルキル基(好ましくは炭素数1〜24、より好ましくは炭素数1〜16、更に好ましくは炭素数1〜10、特に好ましくは炭素数1〜4)が例示される。
該シクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル等のシクロアルキル基(好ましくは炭素数3〜24、より好ましくは炭素数3〜16、更に好ましくは炭素数3〜10、特に好ましくは炭素数3〜6)が例示される。
該アルケニル基としては、ビニル、プロペニル、ブテニル等のアルケニル基(好ましくは炭素数2〜24、より好ましくは炭素数2〜16、更に好ましくは炭素数2〜10、特に好ましくは炭素数2〜4)が例示される。
該アルキニル基としては、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等のアルキニル基(好ましくは炭素数2〜24、より好ましくは炭素数2〜16、更に好ましくは炭素数2〜10、特に好ましくは炭素数2〜4)が例示される。
化合物(I)が糖の環状構造以外のアグリコン部分の構造(例えば、糖の環状構造以外のアグリコン部分の不斉炭素等)に由来する立体異性体を有する場合には、いずれの異性体も本発明に包含され、2種以上の異性体の任意の割合の混合物(ラセミ体を含む)であっても良い。
特に、化合物(I)には、糖の環状構造以外のアグリコン部分の不斉炭素に由来する光学異性体が存在するが、本発明においては、単一の光学活性体であっても、2種以上の光学活性体の任意の割合の混合物(ラセミ体を含む)であっても良い。
化合物(I)は下記スキームに記載の方法又はこれに準ずる方法に従って製造することが可能であるが、これらに限定されるものではなく、所望に応じて適宜修飾できる。かかる修飾としては、アルキル化、アシル化、アミノ化、イミノ化、ハロゲン化、還元、酸化等が挙げられ、通常当分野で用いられる反応又は方法が利用される。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料もしくは中間体の段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。保護基の化学的特性、その導入の手法、及びその除去は例えばT. Greene and P. Wuts “ProtectiveGroups in Organic Synthesis” (3rded.), John Wiley & Sons NY (1999)に詳述されている。
特に、本発明においては、水酸基の保護基が用いられる。該保護基は所望する反応に応じて適宜選択される。水酸基の保護基としては、ベンジル、4−メトキシベンジル(即ち、p−メトキシベンジル(PMB))、メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル(TMS)、t−ブチルジメチルシリル(TBS又はTBDMS)、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、t−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、アセチル、ピバロイル等が挙げられる。
隣接水酸基は、アセタール、シリルアセタールとして保護してもよい。
又、反応において用いられる溶媒は、単一の溶媒を用いる場合も、2種類から6種類の溶媒を混合して用いる場合もある。
又、反応において、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン等のアミン類や水酸化ナトリウムや炭酸カリウム等の塩基を共存させて行なう場合がある。
又、反応において、例えば、塩酸、硫酸、酢酸等の酸を共存させて行なう場合がある。
[工程a]
工程aは、化合物1の二重結合に水酸基を導入し化合物2を得る工程である(ジオール化)。具体的には化合物1を溶媒中、酸の存在下、触媒量の四酸化オスミウムとN−メチルモルホリン N−オキシド等の酸化剤と反応させる。酸としては、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸等の強酸が使用され得るが、好ましくはp−トルエンスルホン酸である。溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよいが、好ましくはアセトンと水との混合溶媒である。
酸化剤の使用量は、化合物1に対し、通常1〜10当量である。酸の使用量は、化合物1に対し、通常1〜10当量である。溶媒の使用量は、化合物1に対して通常10〜100倍容量である。
反応温度は通常0℃〜室温であり、反応時間は通常1〜24時間である。
化合物1は、文献既知の手法(Tetrahedron, 63, 4310-4318 (2007))により合成することができる。
工程bは、化合物2の水酸基を保護し化合物3を得る工程である。具体的には化合物2を塩基の存在下、溶媒中で保護化試薬と反応させる。塩基としてはピリジン、2,6−ルチジン、トリエチルアミン等のアミノ化合物が挙げられるが、好ましくは2,6−ルチジンである。保護化試薬としては、有機ケイ素試薬が好適であり、トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル(TBDMSOTf)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド等が挙げられるが、好ましくはTBDMSOTfである。溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよいが、好ましくは塩化メチレンである。
塩基の使用量は、化合物2に対し、通常1〜10当量である。保護試薬の使用量は、化合物2の水酸基1個当り、通常1〜5当量である。溶媒の使用量は、化合物2に対して通常10〜100倍容量である。
反応温度は通常0℃〜室温であり、反応時間は通常1〜24時間である。
工程cは、化合物3のケトンを還元し化合物4を得る工程である。具体的には、化合物3を、溶媒中で還元剤と反応させる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム(LiAlH4)、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(DIBAH)等が挙げられるが、好ましくはDIBAHである。溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよいが、好ましくはトルエンである。
還元剤の使用量は、化合物3に対し、通常1〜10当量である。溶媒の使用量は、化合物3に対して通常10〜100倍容量である。
反応温度は通常−78℃〜室温であり、反応時間は通常0.1〜24時間である。
工程dは、化合物4の環を開裂し、炭化水素基を導入して化合物5を得る工程である。具体的には、例えば導入する炭化水素基がアルキル基である場合には、化合物4を、アルキル−トリフェニルホスホニウムハライド(好ましくはブロミド)と塩基[例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiN(TMS)2)]と反応させ、得られるホスホランとWittig反応させることにより化合物5が得られる。ハロゲン化された炭化水素基は、導入する炭化水素基に応じて適宜選択することができる。溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよいが、好ましくはTHFである。
アルキル−トリフェニルホスホニウムハライドの使用量は、化合物4に対し、通常2〜4当量である。溶媒の使用量は、化合物4に対し、通常10〜100倍容量である。
反応温度は通常−78℃〜室温、反応時間は、通常0.1〜24時間である。
工程eは、化合物5の水酸基をメシル化して化合物6を得る工程である。具体的には、化合物5を、溶媒中、塩基の存在下、メシル化剤と反応させる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられるが、好ましくはピリジンである。メシル化剤としては、メタンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル、フッ化メタンスルホニル等が挙げられるが、好ましくはメタンスルホン酸無水物である。溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよいが、好ましくは塩化メチレンである。
塩基の使用量は、化合物5に対し、通常触媒量〜5当量である。メシル化剤の使用量は、化合物5に対し、通常1〜10当量である。溶媒の使用量は、化合物5に対して通常10〜100倍容量である。
反応温度は通常0℃〜室温であり、反応時間は通常0.1〜24時間である。
工程fは、化合物6の水酸基の一部を脱保護し化合物7を得る工程である。脱保護方法は、保護基の種類により公知の方法から選択されるが、例えば保護基がTBDMS基の場合はC1位一級のTBDMS基のみを選択的に脱保護する必要があり強酸は使用できないので、溶媒中で化合物6をフッ化水素−ピリジン又はテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)を使用する。好ましくはフッ化水素−ピリジンである。溶媒としてはテトラヒドロフランとピリジンの混合溶媒が好ましい。
フッ化水素−ピリジンの使用量は、化合物6に対し、通常触媒量〜10当量、好ましくは1〜2当量である。テトラブチルアンモニウムフルオリドの使用量は、化合物6に対し、通常2当量〜20当量である。溶媒の使用量は、化合物6に対し、通常1〜100倍容量である。
反応温度は通常−20〜60℃であり、反応時間は通常1〜24時間である。
工程gは、化合物7中の二重結合を還元し化合物8を得る工程である。具体的には、化合物7を溶媒中で水素及び還元触媒の存在下に反応させる。溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよいが、好ましくはヘキサン、酢酸エチルである。還元触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム−活性炭、酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられるが、好ましくはパラジウム−炭素である。
溶媒の使用量は、化合物7に対して通常10〜100倍容量である。還元触媒の使用量は、化合物7に対して通常触媒量で十分である。
反応温度は通常0℃〜室温であり、反応時間は通常0.1〜24時間である。
工程hは、化合物8中のメタンスルホニルオキシ基(OMs)をアジド化してN3に変換することにより化合物9を得る工程である。アジド化には通常アジ化ナトリウムが用いられ、その使用量は、化合物8に対して通常5〜20当量である。
工程aは、化合物10をイソプロピリデン化反応に付し化合物11を得る工程である。イソプロピリデン化反応は、溶媒中、化合物10を2,2−ジメトキシプロパンと反応させることで行なう。溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよいが、好ましくはDMFである。
当該反応は、酸触媒の存在下で行なってもよい。酸触媒としては、塩酸、硫酸等の無機酸、又はメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸、又はイオン交換樹脂(H+型)が挙げられる。
2,2−ジメトキシプロパンの使用量は、化合物10に対して通常1〜10当量である。酸触媒の使用量は、化合物10に対して通常0.01〜1当量である。溶媒の使用量は、化合物10に対して通常10〜100倍容量である。
反応温度は通常室温〜100℃である。反応時間は通常0.5〜24時間である。
化合物10は、文献既知の手法により合成することもできるし、商業的に入手可能である。
工程bは、化合物11の環を開裂し、炭化水素基を導入して化合物12を得る工程である。具体的には、例えば導入する炭化水素基がアルキル基である場合には、化合物11を、アルキル−トリフェニルホスホニウムハライド(好ましくはブロミド)と塩基[例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiN(TMS)2)]と反応させ得られるホスホランとWittig反応させることにより化合物12が得られる。ハロゲン化された炭化水素基は、導入する炭化水素基に応じて適宜選択することができる。溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよいが、好ましくはTHFである。
アルキル−トリフェニルホスホニウムハライドの使用量は、化合物11に対し、通常2〜4当量である。溶媒の使用量は、化合物11に対し、通常10〜100倍容量である。
反応温度は通常−78℃〜室温、反応時間は、通常1〜24時間である。
工程cは、化合物12中の二重結合を還元し化合物13を得る工程である。本工程はスキーム1の工程gと同様にして行なうことができる。
工程dは、化合物13の水酸基をカルボキシル基に酸化して化合物14を得る工程である。具体的には化合物13を溶媒中過剰の過ヨウ素酸ナトリウムの存在下触媒量の酸化剤と反応させる。酸化剤としては、四酸化ルテニウム、二酸化ルテニウム、三塩化ルテニウムおよびそれらの水和物、ルテニウム−ホスフィン錯体、ルテニウム−一酸化炭素錯体などのルテニウム化合物が挙げられ、好ましくは三塩化ルテニウムおよびそれらの水和物である。溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよいが、好ましくは四塩化炭素、アセトニトリル及び水の混合溶媒である。
酸化剤の使用量は、化合物13に対し、通常触媒量〜1当量である。溶媒の使用量は化合物13に対し、通常10〜100倍容量である。
反応温度は通常0℃〜室温であり、反応時間は通常0.1〜24時間である。
工程aは、化合物15と化合物9とを、溶媒中、モレキュラーシーブの存在下、触媒としてトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート、又は銀トリフルオロメタンスルホネートを使用し、反応させることにより化合物16を得る工程である。原料化合物15は、文献既知の手法(Carbohydr. Res. 345, 1663-1684 (2010))により合成することができる。
化合物15は、化合物9との反応の前に、イミデート体に変換しておくことが必要である。
化合物15の使用量は、化合物9に対して、通常0.1〜10当量である。トリフルオロメタンスルホネートの使用量は、化合物15に対して、通常0.01〜3当量である。モレキュラーシーブの使用量は、化合物15 1mmolに対して、通常1〜2gである。溶媒の使用量は、化合物15に対して、通常10〜100倍容量である。
反応温度は通常0℃〜室温であり、反応時間は通常0.1〜24時間である。
工程bは、化合物16のアジド基をアミノ基に還元して化合物17を得る工程である。具体的には化合物16を溶媒中、還元剤と反応させる。還元剤としては、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、水素およびパラジウム−炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などのような接触水素還元触媒等が挙げられる。好ましくはTHF中トリメチルホスフィンでイミノホスホラン(−N=PMe3)にし、このP=N二重結合を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解しアミン17にする反応である。溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよく、メタノール、エタノール、THF、ジオキサン、DMF、水またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはTHFである。
還元剤の使用量は、化合物16に対し、通常1〜10当量である。溶媒の使用量は化合物16に対し、通常10〜100倍容量である。
反応温度は通常10〜30℃であり、反応時間は通常0.5〜8時間である。
工程cは、化合物17のアミンと化合物14のカルボン酸とを脱水縮合して化合物18を得る工程である。具体的には化合物17を溶媒中、縮合剤の存在下、化合物14と反応させる。必要に応じて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)やDMAPを加える。
縮合剤としては、水溶性のカルボジイミド、特に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩が好ましく用いられる。溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよいがTHFや塩化メチレンである。好ましくはTHFと塩化メチレンの混合溶媒である。
化合物14の使用量は化合物17に対し、通常1〜5当量である。縮合剤の使用量は化合物17に対し、通常1〜20当量である。HOBtやDMAPを加える場合には、その使用量は化合物17に対し、通常5〜20当量である。溶媒の使用量は化合物17に対し、通常10〜100倍容量である。
反応温度は通常10〜30℃であり、反応時間は通常0.5〜24時間である。
工程dは、化合物18の水酸基の保護基を脱保護して化合物19を得る工程である。脱保護方法は、保護基の種類により公知の方法から選択されるが、例えば保護基がPMB基の場合は、化合物18を溶媒中、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)等の酸化剤である脱保護剤と反応させる。溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類と水との混合溶媒が好ましく用いられる。
脱保護剤の使用量は、化合物18に対し、通常1〜10当量である。溶媒の使用量は化合物18に対し、通常10〜100倍容量である。
反応温度は通常−20℃〜100℃であり、反応時間は通常0.5〜20時間である。
工程eは、化合物19の水酸基の保護基を脱保護して化合物20を得る工程である。脱保護方法は、保護基の種類により公知の方法から選択されるが、例えば保護基が、糖構造上の2つの水酸基にわたって、ジ−(t−ブチル)−シリレン基(DTBS基)等のシリルアセタール構造の保護基を環状に形成したものである場合には、化合物19を溶媒中、HF−ピリジン、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)、フッ化水素酸(HF)、フッ化セシウム(CsF)等の脱保護剤と反応させる。溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよいが、好ましくはTHF、ピリジン又はTHFとピリジンの混合溶媒である。
脱保護剤の使用量は、化合物19に対し、通常0.5〜20当量である。溶媒の使用量は化合物19に対し、通常10〜100倍容量である。
反応温度は通常10℃〜室温であり、反応時間は通常1〜5時間である。
工程fは、化合物20において水酸基の保護基としてのイソプロピリデン基とTBDMS基を脱保護して化合物21を得る工程である。具体的には、化合物20を溶媒中、フッ化水素酸(HF)、塩酸、p−トルエンスルホン酸,酢酸水、等の脱保護剤と反応させる。溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよいが、塩化メチレンとアセトニトリルの混合溶媒が好ましく用いられる。
脱保護剤の使用量は、化合物20に対し、通常0.5〜20当量である。溶媒の使用量は化合物20に対し、通常50〜500倍容量である。
反応温度は通常10℃〜室温であり、反応時間は通常0.1〜24時間である。
工程aは、化合物22のアミンと化合物14のカルボン酸とを脱水縮合して化合物23を得る工程である。本工程は化合物17の代わりに化合物22を用いること以外は、スキーム3の工程cと同様にして行なうことができる。原料化合物22は、文献既知の手法(Bioorg. & Med. Chem. 2008, 16, 8896-8906)により合成することができる。
工程bは、化合物23の水酸基の保護基を脱保護して化合物24を得る工程である。脱保護方法は保護基の種類により公知の方法から選択されるが、例えば、ベンジル基の場合は、化合物23を溶媒中で水素及び還元触媒の存在下に反応させる。還元触媒としては、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム−活性炭、酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノール、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸、THFが好ましく用いられる。
還元触媒の使用量は、化合物23に対して通常触媒量で十分である。溶媒の使用量は、化合物23に対して通常10〜100倍容量である。
反応温度は通常室温であり、反応時間は通常1〜24時間である。
工程cは、化合物24において水酸基の保護基としてのイソプロピリデン基とTBDMS基を脱保護して化合物25を得る工程である。本工程はスキーム3の工程fと同様にして行なうことができる。
[工程a]
工程aは、化合物26の環を開裂し、炭化水素基を導入して化合物27を得る工程である。具体的には、例えば導入する炭化水素基がアルキル基である場合には、化合物26を、アルキル−トリフェニルホスホニウムハライド(好ましくはブロミド)と塩基[例えばn−ブチルリチウム(n−BuLi)]と反応させ得られるホスホランとWittig反応させることにより化合物27が得られる。ハロゲン化された炭化水素基は、導入する炭化水素基に応じて適宜選択することができる。溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよい。
アルキル−トリフェニルホスホニウムハライドの使用量は、化合物26に対し、通常2〜4当量である。溶媒の使用量は、化合物26に対し、通常10〜100倍容量である。
反応温度は通常−78℃〜室温、反応時間は、通常0.1〜24時間である。
原料化合物26は、文献既知の手法により合成することもできる。
工程bは、化合物27中の二重結合を還元し化合物28を得る工程である。本工程はスキーム1の工程gと同様にして行なうことができる。
工程cは、化合物28の水酸基を保護し化合物29を得る工程である。本工程はスキーム1の工程bと同様にして行なうことができる。
工程dは、化合物29のC1位水酸基を選択的に脱保護し、化合物30を得る工程である。具体的には化合物29を溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)、フッ化水素酸(HF)−ピリジン、フッ化セシウム(CsF)等の脱保護剤と反応させる。脱保護剤は好ましくはHF−ピリジンである。溶媒としては、ピリジンとTHFの混合溶媒が好ましく用いられる。
脱保護剤の使用量は、化合物29に対し、通常0.5〜20当量である。溶媒の使用量は化合物29に対し、通常10〜100倍容量である。
反応温度は通常10℃〜室温であり、反応時間は通常0.1〜24時間である。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで原料化合物である化合物29、ならびに化合物30及び化合物31を単離することができる。
工程eは、化合物30の水酸基をカルボキシル基に酸化して化合物32を得る工程である。本工程はスキーム2の工程dと同様にして行なうことができる。
工程aは、化合物22のアミンと化合物32のカルボン酸とを脱水縮合して化合物33を得る工程である。本工程はスキーム4の工程aと同様にして行なうことができる。
工程bは、化合物33の水酸基の保護基を脱保護して化合物34を得る工程である。本工程はスキーム4の工程bと同様にして行なうことができる。
工程cは、化合物34において水酸基の保護基としてのイソプロピリデン基とTBDMS基を脱保護して化合物35を得る工程である。本工程はスキーム4の工程cと同様にして行なうことができる。
抗アレルギー剤としては、例えば、アステミゾール、アンレキサノクス、イブジラスト、エバスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸エピナスチン、塩酸オザグレル、塩酸セチリジン、オキサトミド、クロモグリク酸ナトリウム、セラトロダスト、タザノラスト、テルフェナジン、トシル酸スプラタスト、トラニラスト、フマル酸エメダスチン、フマル酸ケトチフェン、プランルカスト水和物、ペミロラストカリウム、レピリナスト等、又はそれらの誘導体等が挙げられる。
該剤は、常套手段にしたがって、本発明の水酸化糖脂質でパルスした有効量の上記hDCを医薬として許容される担体と混合するなどして、経口/非経口製剤として製造することができる。該剤は、通常は、注射剤、懸濁剤、点滴剤等の非経口製剤として製造される。当該非経口製剤に含まれ得る医薬上許容される担体としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液(例えば、D−ソルビトール、D−マンニトール、塩化ナトリウムなど)などの注射用の水性液を挙げることができる。本発明の剤は、例えば、緩衝剤(例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液)、無痛化剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど)、安定剤(例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど)、保存剤、酸化防止剤などと配合しても良い。該剤を水性懸濁液剤として製剤化する場合、上記水性液に約5×106〜約1×107細胞/mlとなるように、本発明の水酸化糖脂質でパルスしたhDCを懸濁させればよい。このようにして得られる製剤は、安定で低毒性であるので、ヒトに対して安全に投与することができる。投与対象はhDCの由来する患者本人であること(即ち、自家移植)が好ましいが、投与されるhDCに対して適合性があることが予測されるヒトであれば、これに限定されない。投与方法は特に限定されず、経口又は非経口的に投与することができるが、好ましくは注射もしくは点滴投与であり、静脈内投与、皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、患部直接投与などが挙げられる。本発明の剤の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより差異はあるが、通常、成人の患者(体重60kgとして)においては、例えば、非経口投与の場合、1回につきhDC量として約6×105〜約1×107細胞を、約1〜約2週間隔で、約4〜約8回投与するのが好都合である。
化合物(1)(3.00 g, 9.13 mmol)[C-W. Chang; Y-N. Chen; A. K. Adak; K-H. Lin; D-L. M. Tsou; C-C. Lin, Tetrahedron, 63, 4310-4318 (2007)]、4−メチルモルホリン N−オキサイド(1.28 g, 11.0 mmol)とパラトルエンスルフォン酸(2.07 g, 10.9 mmol)のアセトン−H2O(4:1, 150 mL)の溶液に四酸化オスミウム(t-BuOH 1%溶液, 30 mL)を0℃で加え、16時間室温で撹拌した。反応溶液は25℃で半量減圧濃縮した。酢酸エチル(500 mL)で希釈し飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(4:1、更に2:1)で溶出すると化合物(2)(2.10 g, 63%)が得られた。
mp 107-108℃(綿状、室温不安定).
IRνmax(KBr) 3390 (br), 3000-2858, 1725, 1472 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.089 (3H, s), 0.092 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.38 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.72 (1H, d, J 3.9 Hz, OH), 3.51 (1H, s, OH), 3.81 (1H, dd, J 9.3, 9.6 Hz), 3.94 (1H, dd, J 5.6, 9.5 Hz), 4.24 (1H, m, changed to dd, J 1.5, 3.9 Hz, on addition of D2O), 4.44 (1H, dd, J 4.3, 7.6 Hz), 4.52 (1H, bs, changed to doublet, J 1.5 Hz, on addition of D2O), 4.70 (1H, d, J 7.6 Hz), 4.85 (1H, dd, J 5.6, 9.3 Hz).
FABMS: m/z 363.2 [M+H]+.
HRFABMS: calcd for C16H31O7Si: 363.1839; observed: 363.1853.
化合物(2)(580 mg, 1.60 mmol)の2,6−ルチジン(1.72 g, 16.0 mmol)を含有するCH2Cl2(30 mL)溶液にターシャリーブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルフォネート(TBDMSOTf)(2.54 g, 9.60 mmol)を加え、16時間撹拌した。CH2Cl2で希釈し水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(9:1)で溶出すると化合物(3)(908 mg, 96%)が得られた。
IRνmax(KBr) 2990-2858, 1732, 1471, 1464 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.07 (6H, s), 0.10 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.14 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.91 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.48 (3H, s), 3.80 (1H, dd, J 8.3, 9.8 Hz), 3.87 (1H, dd, J 6.2, 8.7 Hz), 3.88 (1H, d, J 6.4 Hz), 4.22 (1H, dd, J 6.4, 6.6 Hz), 4.49 (1H, d, J 1.0 Hz), 4.51 (1H, dd, J 1.0, 6.6 Hz), 5.14 (1H, dd, J 6.4, 8.3 Hz).
ESIMS: m/z 613.34 [M+Na]+.
HRESIMS: calcd for C28H58O7Si3Na: 613.3383; observed: 613.3381.
化合物(3)(5.97 g, 10.1 mmol)のトルエン(180 mL)溶液にジイソブチルアルミニウムハイドライド(DIBAH)(トルエン 1.0 M溶液, 10.8 mL, 10.8 mmol)をアルゴン気流下−78℃で加えた。45分間撹拌後MeOH(15 mL)を加え、更に30分間−78℃で撹拌し反応を終えた。室温で、酢酸エチルで希釈し水洗し有機層をセライトろ過した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(19:1、更に14:1)で溶出すると油状の2:1アノマー混合物として化合物(4)(5.77 g, 96%)が得られた。
IRνmax(KBr) 3440, 2954, 2930, 2887, 2858, 1748 (w), 1472, 1464, 1389, 1379, 1362, 1255 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.05-0.06 (6H, m), 0.10-0.14 (12H, m), 0.87-0.93 (27H, m), 1.33 (2/3H, s), 1.34 (1/3H, s), 1.56 (3H, s), 2.63 (2/3H, d, J 4.2 Hz, OH), 3.68-3.74 (3H, m), 3.92-3.97 (1H, m), 4.22 (2/3H, m), 4.26-4.37 (2H, m), 4.55 (1/3H, m), 4.88 (2/3H, dd, J 4.4, 6.8 Hz, changed to doublet, J 6.8 Hz, on addition of D2O), 5.06 (1/3H, m), 5.53 (1/3H, m, OH).
ESIMS: m/z 615.35 [M+Na]+.
HRESIMS: calcd for C28H60O7Si3Na: 615.3539; observed: 615.3540.
n−C11H23P(Ph)3Br(9.46 g, 19.0 mmol)のTHF(47 mL)溶液に化合物(4)(2.82 g, 4.76 mmol)のTHF(23 mL)溶液をアルゴン気流下−30℃にて加え、更にLiN(TMS)2(THF 1 M溶液,28 mL)を撹拌しながら加えた。5分後20分かけて−10℃まで昇温した。この温度で15分撹拌した後、室温で3時間撹拌を続けMeOH(4 mL)を0℃で加え更に酢酸エチルで希釈した。水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(40:1)で溶出すると化合物(5)(1.88 g, 54%)が得られた。
IRνmax(KBr) 3484, 2927, 2856 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.03 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.07 (6H, s), 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.87-0.91 (30H, m, containing 9H singlet and 18H singlet at 0.87 and 0.90 ppm, respectively), 1.26-1.40 (19H, m, containing 3H singlet at 1.32 ppm), 1.48 (3H, s), 1.98 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.23 (1H, d, J 6.1 Hz, OH), 3.58 (1H, d, J 1.7 Hz), 3.59 (1H, s), 3.71 (1H, q, J 6.1 Hz), 3.99 (1H, dd, J 6.5, 9.7 Hz), 4.14 (1H, d, J 6.4 Hz), 4.23 (1H, dd, J 2.7, 9.8 Hz), 4.27 (1H, dd, J 2.6, 8.4 Hz), 5.44-5.53 (2H, m).
ESIMS: m/z 753.5 [M+Na]+.
HRESIMS: calcd for C39H82O6Si3Na: 753.5311; observed: 753.5314.
化合物(5)(840 mg, 1.15 mmol)のCH2Cl2(40 mL)溶液にピリジン(4 mL)とメタンスルホン酸無水物(840 mg, 4.82 mmol)を加え、室温45分間撹拌後、CH2Cl2で希釈した。飽和重曹水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(30:1)で溶出すると化合物(6)(719 mg, 77%)が得られた。
IRνmax(KBr) 2929, 2857, 1471, 1345, 1254, 1178 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.04 (3H, s), 0.088 (6H, s), 0.093 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.89 (3H, m), 0.90 (9H, s), 0.91 (9H, s), 1.25-1.40 (19H, m, containing 3H singlet at 1.30 ppm), 1.45 (3H, s), 1.99 (1H, m), 3.08 (3H, s), 3.84 (1H, dd, J 7.5, 10.0 Hz), 3.97-4.02 (2H, m), 4.21 (1H, dd, J 2.2, 9.7 Hz), 4.25 (1H, d, J 6.1 Hz), 4.31 (1H, dd, J 2.2, 8.5 Hz), 4.77 (1H, t, J 6.5 Hz), 5.44-5.53 (2H, m).
ESIMS: m/z 831.5 [M+Na]+.
HRESIMS: calcd for C40H84O8Si3SNa: 831.5087; observed: 831.5088.
化合物(6)(128 mg, 0.158 mmol)とピリジン(1.0 mL)のTHF(1.7 mL)溶液にHF・ピリジン(HF:〜70%;ピリジン:〜30%,0.34 mL)をアルゴン気流下0℃で加えた。5分後室温で5時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(9:1)で溶出すると化合物(7)(68 mg, 62%)が二重結合の(E,Z)混合物として得られた。
IRνmax(KBr) 3540, 2927, 2856, 1466, 1342, 1253 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.88 (18H, s, and 3H, t, J 7.1 Hz), 1.25-1.40 (19H, m, containing 3H singlet at 1.33 ppm), 1.49 (3H, s), 2.02 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.87 (1H, dd, dd, J 4.7, 7.9 Hz), 3.16 (3H, s), 3.94-3.99 (2H, m), 4.08 (1H, dd J 6.1, 9.6 Hz), 4.17 (1H, dd J 4.8, 9.5 Hz), 4.25 (1H, dd J 1.3, 6.3 Hz), 4.32 (1H, dd J 4.6, 9.0 Hz), 5.00 (1H, t J 4.4 Hz), 5.40 (1H, m), 5.48 (1H, m).
ESIMS: m/z 717.4 [M+Na]+.
HRESIMS: calcd for C34H70O8Si2SNa: 717.4222; observed: 717.4224.
化合物(8)(68 mg, 0.10 mmol)の酢酸エチル(7 mL)の溶液に10% Pd炭素(50 mg)を加え、水素中、室温で16時間撹拌した。触媒を濾去し減圧濃縮すると化合物(8)(68 mg, 定量的)が得られた。
IRνmax(KBr) 3526, 2928, 2856, 1517 (w), 1471, 1465, 1361, 1255, 1219, 1175 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.10 (6H, s), 0.12 (6H, s), 0.87-0.90 (21H, m, containing two 9H singlets at 0.88 and 0.90 ppm), 1.26 (18H, bs), 1.33 (3H, s), 1.38-1.49 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.73-1.77 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J 3.0, 9.4 Hz, OH), 3.16 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.00-4.07 (2H, m), 4.22 (1H, m), 4.30 (1H, d, J 6.4 Hz), 4.90 (1H, m).
ESIMS: m/z 719.4 [M+Na]+.
HRESIMS: calcd for C34H72O8Si2SNa: 719.4379; observed: 719.4380.
化合物(8)(20 mg, 0.03 mmol)とNaN3(20 mg, 0.31 mmol)のDMF(2 mL)溶液を100℃で14時間加熱撹拌した。そのまま減圧濃縮し酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(9:1)で溶出すると化合物(9)(14 mg, 76%)が得られた。
IRνmax(KBr) 3470, 2927, 2856, 2100, 1518 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.09 (3H, s), 0.11 (6H, s), 0.14 (3H, s), 0.87-0.92 (21H, m, containing two 9H singlets at 0.90 and 0.92 ppm), 1.26 (18H, bs), 1.32 (3H, s), 1.41 (2H, m), 1.47 (3H, s), 1.52-1.65 (2H, m), 2.03 (1H, t, J 6.1 Hz, OH), 3.66 (3H, m), 3.71 (1H, quintet, J 3.4 Hz), 3.92 (1H, m), 3.98-4.01 (2H, m), 4.08-4.12 (2H, m).
ESIMS: m/z 666.5 [M+Na]+.
HRESIMS: calcd for C33H69N3O5Si2Na: 666.4668; observed: 666.4667.
化合物(10)(2−デオキシ−L−リボース, 5.29 g, 39.44 mmol)のDMF(40 mL)溶液に2,2−ジメトキシプロパン(6.16 g, 59.2 mmol)とアンバーリスト15 イオン交換樹脂(395 mg)を加え、室温18時間撹拌した。樹脂を除き減圧濃縮を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(3:2、更に2:3)で溶出するとアノマー位の4:1の混合物として化合物(11)(3.41 g, 50%)が得られた。
多い方のアノマーの物理恒数:
IRνmax(KBr) 3534 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ1.35 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.79 (1H, m), 2.25 (1H, ddd, J 4.1, 4.4, 14.8 Hz), 2.69 (1H, d, J 3.9 Hz, OH), 3.70 (1H, dd, J 3,4, 12.7 Hz), 3.95 (1H, dd, J 3.4, 12.7 Hz), 4.17 (1H, m), 4.48 (1H, m), 5.27 (1H, m, changed to dd, J 4.3, 7.0 Hz, on addition of D2O).
EIMS: m/z 159.0 [M-Me]・+.
HREIMS: calcd for C7H11O4: 159.0657; observed: 159.0663.
ヘンイコシルトリフェニルホスホニウム ブロミド;C21H43P(Ph)3Br(5.62 g, 8.81 mmol)のTHF(19 mL)溶液にLiN(TMS)2(THF 1 M溶液, 20.4 mL)を加え、アルゴン気流下1時間0℃で撹拌した。この赤色溶液に化合物(11)(1.03 g, 5.91 mmol)のTHF(11 mL)溶液を0℃で加え、室温で2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニア水で中和しCHCl3で希釈した。水洗、1%過酸化水素水で洗い、更に水洗し硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(19:1、更に9:1、最後に4:1)で溶出するとアノマー位の混合物として化合物(12)(1.35 g, 50%)が得られた。
IRνmax(KBr) 3536, 2918, 2850, 1468 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.88 (3H, t, J 7.0 Hz), 1.25 (36H, m), 1.38 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.84 (1H, dd, J 5.4, 6.6 Hz), 2.04 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.38 (1H, m), 3.62-3.68 (2H, m), 4.15-4.23 (2H, m), 5.38 (1H, m), 5.52 (1H, m).
ESIMS: m/z 475.41 [M+Na] +.
HRESIMS: calcd for C29H56O3Na: 475.4127; observed: 475.4127.
化合物(12)(270 mg, 0.596 mmol)を化合物(7)から化合物(8)を合成したように還元し、更にカラムクロマト処理することにより化合物(13)(246 mg, 91%)が得られた。尚、カラムクロマトグラフィーはヘキサン−酢酸エチル(19:1、更に4:1)で溶出した。
IRνmax(KBr) 3458, 2924, 2848, 1468 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.88 (3H, t, J 7.0 Hz), 1.23-1.61 (50H, m, containing two 3H singlets at 1.37 and 1.48 ppm), 1.82 (1H, dd, J 4.9, 7.3 Hz, OH), 3.59-3.63 (2H, m), 4.13-4.17 (2H, m).
ESIMS: m/z 477.4 [M+Na] +. HRESIMS: calcd for C29H58O3Na: 477.4284; observed: 477.4298.
化合物(13)(50 mg, 0.11 mmol)、NaIO4(236 mg, 1.10 mmol)とRuCl3・n−H2O(3 mg)のCCl4−CH3CN−H2O(2:2:3, 7 mL)溶液を室温3時間撹拌した後、CHCl3で希釈し、水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(6:1、更に1:2)で溶出すると化合物(14)(41 mg, 80%)が得られた。
IRνmax(KBr) 3290-2560, 1728, 1469 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.88 (3H, t, J 7.0 Hz), 1.23-1.71 (50H, m, containing two 3H singlets at 1.40 and 1.61 ppm), 4.38 (1H, m), 4.55 (1H, d, J 7.3 Hz).
ESIMS: m/z 467.4 [M-H]-.
HRESIMS: calcd for C29H55O4: 467.4100; observed: 467.4107.
(1)化合物(15)(225 mg, 0.40 mmol)[M. Shiozaki; T. Tashiro; H. Koshino; R. Nakagawa; S. Inoue; T. Shigeura; H. Watarai; M. Taniguchi; K. Mori, Carbohydr. Res. 345, 1663-1684 (2010)]とトリクロロアセトニトリル(580 mg, 4.01 mmol)の脱水塩化メチレン(5 ml)溶液に炭酸セシウム(200 mg)を加え室温で一夜撹拌した。塩化メチレンで希釈し水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮し生成するイミデートを精製することなく次の反応に使用した。
(2)上記イミデートと化合物(9)(127 mg, 0.20 mmol)を脱水塩化メチレン(6 ml)に溶解しここに乾燥したモレキュラーシーブ4Å(640 mg)を加え、室温30分撹拌した後、銀トリフルオロメタンスルホネート(AgOTf, 60 mg)を加え0℃で60分、室温で1.5時間撹拌した。反応物を濾過し塩化メチレンで洗浄して得られた溶液を、飽和重曹水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(19:1、更に9:1)で溶出すると化合物(16)(184 mg, 78%)が得られた。
IRνmax(KBr) 2928, 2857, 2099, 1513 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.08 (6H, s), 0.09 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.86-0.89 (12H, m, containing 9H singlet at 0.88 ppm), 0.91 (9H, s), 0.99 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.25 (18H, bs), 1.29 (3H, s), 1.38-1.44 (5H, m, containing 3H singlet at 1.43 ppm), 1.54 -1.59 (2H, m), 3.61 (1H, s), 3.65 (1H, m), 3.68-3.70 (2H, m), 3.78-3.81 (7H, m, containing 6H singlet at 3.80 ppm), 3.94-3.98 (2H, m), 4.04-4.06 (2H, m), 4.09-4.13 (2H, m), 4.18 (1H, dd, J 2.0, 12.5 Hz), 4.43 (1H, d, J 3.7 Hz, galactose C4-H), 4.61, 4.74 (2H, AB-q, J 11.6 Hz), 4.63, 4.66 (2H, AB-q, J 11.7Hz), 4.75 (1H, d, J 3.4 Hz, anomeric H), 6.83-6.86 (4H, m), 7.30-7.33 (4H, m).
ESIMS: m/z 1208.7 [M+Na]+.
HRESIMS: calcd for C63H111N3O12Si3Na: 1208.7368; observed: 1208.7362.
化合物(16)(180 mg, 0.152 mmol)のTHF(3 mL)溶液にトリメチルホスフィン(1M THF溶液, 0.8 mL)を加え2時間室温撹拌した後、水酸化ナトリウム(1M 水溶液, 2.9 mL)を加えた。2時間室温で撹拌しクロロホルム(CHCl3)で希釈した。水洗、ろ過、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(9:1、更に2:1)で溶出すると化合物(17)(136 mg, 77%)が得られた。
IRνmax(KBr) 2928, 2856, 1613, 1513, 1472, 1464, 1250 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.03 (3H, s), 0.056 (3H, s), 0.061 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.86-0.89 (21H, m, containing two 9H singlets at 0.88 and 0.89 ppm), 1.00 (9H, s), 1.06 (9H, s), 1.25-1.29 (21H, bs, containing 3H singlet at 1.29 ppm), 1.39-1.42 (5H, m, containing 3H singlet at 1.42 ppm), 1.54-1.57 (4H, m, containing NH2), 3.08 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J 7.8, 10.0 Hz), 3.59 (1H, s), 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, dd, J 2.8, 9.9 Hz), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.89 (1H, m), 3.94-3.98 (3H, m), 4.03 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J 1.6, 12.4 Hz), 4.18 (1H, dd, J 2.0, 12.4 Hz), 4.48 (1H, d, J 2.5 Hz), 4.59, 4.74 (2H, AB-q, J 11.4 Hz), 4.63, 4.66 (2H, AB-q, J 11.4 Hz), 4.76 (1H, d, J 3.4 Hz), 6.83-6.87 (4H, m), 7.26-7.34 (4H, m).
ESIMS: m/z 1160.8 [M+H]+.
HRESIMS: calcd for C63H114NO12Si3: 1160.7643; observed: 1160.7644.
化合物(17)(103 mg, 0.089 mmol)と化合物(14)(125 mg, 0.266 mmol, 3 eq)のTHF−CH2Cl2(1:1, 10 mL)溶液に4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(130 mg, 1.06 mmol, 12 eq)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDAC)(205 mg, 1.06 mmol, 12 eq)を加え室温16時間撹拌した。CH2Cl2で希釈し、水洗、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(19:1、更に6:1)で溶出すると化合物(18)(129 mg, 90%)が得られた。
IRνmax(KBr) 2925, 2855, 1684 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.87-0.89 (24H, m, containing two 9H, singlets at 0.88 and 0.89 ppm), 0.98 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.22-1.36 (71H, m, containing two 3H singlets at 1.28 and 1.31 ppm), 1.42-1.62 (7H, m, containing 3H singlet at 1.44 ppm), 3.51 (1H, m), 3.61 (1H, s), 3.72-3.78 (2H, m), 3.78-3.82 (7H, m), 3.86 (1H, m), 3.93 (1H, dd, J 3.4, 10.0 Hz), 4.06-4.11 (2H, m), 4.12-4.16 (2H, m), 4.20 (1H, m), 4.30 (1H, m), 4.38 (1H, d, J 7.3 Hz), 4.44 (1H, d, J 2.9 Hz), 4.58, 4.70 (2H, AB-q, J 11.4 Hz), 4.67 (1H, d, J 3.9 Hz, anomeric H), 6.79-6.87 (5H, m, containing NH), 7.26-7.34 (4H, m).
ESIMS: m/z 1633.15 [M+Na]+.
HRESIMS: calcd for C92H167NO15Si3Na: 1633.1541; observed: 1633.1559.
化合物(18)(124 mg, 0.077 mmol)のCH2Cl2−H2O(10:1, 19.8 mL)溶液に2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ、124 mg, 0.546 mmol)を加え、2時間撹拌しCH2Cl2で希釈した。飽和重曹水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(6:1、更に3:1)で溶出すると化合物(19)(99 mg, 94%)が得られた。
IRνmax(KBr) 3405 (br), 2926, 2855, 1680, 1518, 1470 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.05 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.88 (6H, m), 0.89 (9H, s), 0.90 (9H, s), 1.01 (9H, s), 1.06 (9H, s), 1.25 (64H, bs), 1.31 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.57 (3H, s), 2.52 (1H, d, J 9.5 Hz, OH), 3.39 (1H, t, J 9.8 Hz), 3.59 (1H, m), 3.62-3.73 (4H, m), 3.87 (1H, m), 4.06-4.18 (4H, m), 4.22-4.26 (2H, m), 4.34 (1H, m), 4.41 (1H, m), 4.46 (1H, d, J 7.8 Hz), 4.86 (1H, d, J 3.9 Hz, anomeric H), 6.94 (1H, d, J 8.8 Hz, NH).
ESIMS: m/z 1393.05 [M+Na]+.
HRESIMS: calcd for C76H151NO13Si3Na: 1393.0385; observed: 1393.0405.
化合物(19)(96 mg, 0.070 mmol)をピリジン(60 mg, 0.76 mmol)のTHF(7.5 mL)溶液にフッ化水素酸−ピリジン(HF:〜70%;ピリジン:〜30%, 45 mg)をアルゴン気流下室温で加えた。50分後、反応混合物をCHCl3で希釈し、重曹水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(2:3、更に1:3)で溶出すると化合物(20)(67 mg, 78%)が得られた。
IRνmax(KBr) 3418 (br), 2925, 2854, 1676, 1516, 1461, 1381 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.15 (3H, s), 0.88 (6H, t, J 7.0 Hz), 0.89 (9H, s), 0.91 (9H, s), 1.25 (60H, bs), 1.31 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.42-1.73 (14H, m, containing two 3H singlets at 1.43 and 1.58 ppm), 2.46 (1H, dd, J 4.2, 8.4 Hz, OH), 2.63 (1H, d, J 2.5 Hz, OH), 2.68 (1H, d, J 11.5 Hz, OH), 2.83 (1H, s, OH), 3.38 (1H, dd, J 9.3, 10.8 Hz), 3.56 (1H, m), 3.69-3.79 (3H, m), 3.85-3.98 (3H, m), 4.03-4.12 (3H, m), 4.18 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.34 (1H, m), 4.45 (1H, d, J 7.6 Hz), 4.88 (1H, d, J 3.7 Hz, anomeric H), 7.03 (1H, d, J 9.3 Hz, NH).
ESIMS: m/z 1252.93 [M+Na]+.
HRESIMS: calcd for C68H135NO13Si2Na: 1252.9370; observed: 1252.9390.
化合物(20)(56 mg, 0.070 mmol)のCH2Cl2−CH3CN(3:2, 28 mL)溶液にH2O(423 mg)と46%HF水(423 mg)を加え、室温で16時間撹拌した。目的物が析出しているのでそのまま濾取し、飽和重曹水と水でよく洗浄した。最後に少量のCHCl3−CH3CN(1:1)で洗浄し減圧下乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。CHCl3−MeOH(9:1、更に7:1、最後に5:1)で溶出すると化合物(21)(20 mg, 48%)が得られた。化合物(21)をRCAI−147と命名した。
[α]D 28+49.6(c 0.52, ピリジン).
IRνmax(KBr) 3361 (br), 2920, 2851, 1646, 1542, 1468 cm-1.
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5, one drop of 1%TMS in CDCl3):δ0.87 (6H, t, J 7.0 Hz), 1.22-1.33 (60H, m), 1.53-1.62 (2H, m), 1.80-2.02 (5H, m), 2.26 (1H, m), 4.31-4.40 (4H, m), 4.43-4.48 (3H, m), 4.51-4.55 (2H, m), 4.63 (1H, dd, J 3.7, 9.8 Hz), 4.70 (1H, d, J 5.1 Hz), 4.73 (1H, dd, J 6.2, 10.8 Hz), 4.83 (1H, dd, J 3.1, 8.5 Hz), 4.99 (1H, m), 5.40 (1H, m), 5.57 (1H, d, J 3.7 Hz), 8.71 (1H, d, J 9.5 Hz, NH).
13C NMR (125 MHz, pyridine-d5): 14.26, 22.91, 26.42, 26.45, 29.58, 29.89, 29.95, 29.98, 30.02, 30.13, 30.16, 30.18, 30.32, 32.09, 32.69, 35.16, 50.89, 62.58, 67.89, 70.24, 70.91, 71.31, 71,59, 72.72, 72.73, 72.97, 73.49, 73.80, 76.02, 101,08, 173.98.
ESIMS: m/z 944.70 [M+Na]+.
HRESIMS: calcd for C50H99NO13Na: 944.7014; observed: 944.7007.
化合物(22)(160 mg, 0.15 mmol)[Tashiro, T.; Hongo, N.; Nakagawa, R.; Seino, K.; Watarai, H.; Ishii, Y.; Taniguchi, M.; Mori, K. Bioorg. & Med. Chem. 2008, 16, 8896-8906]のTHF−CH2Cl2(1:1, 16 mL)溶液に4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(220 mg, 1.80 mmol)、化合物(14)(210mg, 0.45 mmol)とEDAC(345 mg, 1.80 mmol)を加え室温で15時間撹拌した。減圧下、濃縮しCH2Cl2で希釈した。水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(19:1、更に6:1)で溶出すると化合物(23)(177 mg, 78%)が得られた。
IRνmax(KBr) 2925, 2853, 1686 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.047 (3H, s), 0.054 (3H, s), 0.055 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.87-0.90 (24H, m), 1.20 (3H, s), 1.25 (62H, bs), 1.31-1.40 (4H, m), 1.44 (3H, s), 1.46-1.60 (2H, m), 1.65-1.70 (2H, m), 3.47 (1H, dd, J 5.7, 9.1 Hz), 3.54 (1H, t, J 8.4 Hz), 3.69-3.72 (2H, m), 3.81-3.85 (2H, m), 3.91-3.95 (2H, m), 3.99 (1H, d, J 1.7 Hz), 4.04 (1H, d, J 3.5, 10.1 Hz), 4.18 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.37, 4.48 (2H, AB-q, J 11.7 Hz), 4.40 (1H, d, J 7.6 Hz), 4.55, 4.91 (2H, AB-q, J 11.3 Hz), 4.70, 4.74 (2H, AB-q, J 11.7 Hz), 4.70-4.81 (2H, AB-q, J 11.7 Hz), 4.87 (1H, d, J 3.5 Hz), 6.80 (1H, d, J 9.5 Hz, NH), 7.24-7.36 (20H, m).
ESIMS: m/z 1541.10 [M+Na]+.
HRESIMS: calcd for C93H155NO11Si2Na: 1541.1036; observed: 1541.0992.
化合物(23)(160 mg, 0.105 mmol)のTHF(40 mL)溶液に20% Pd(OH)2/C(300 mg)を加え室温、水素気流下16時間撹拌した。触媒を除き減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(1:1、更に1:4)で溶出すると化合物(24)(94 mg, 77%)が得られた。
IRνmax(KBr) 3415, 2925, 2854, 1667, 1523, 1466 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.07 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.14 (3H, s), 0.88 (6H, t, J 7.0 Hz), 0.91 (9H, s), 0.92 (9H, s), 1.25 (62H, bs), 1.37 (3H, s), 1.45-1.67 (11H, m, containing 3H singlet at 1.53 ppm), 2.25 (1H, d, J 10.8 Hz, OH), 2.46 (1H, dd, J 4.8, 7.7 Hz, OH), 2.61 (1H, d, J 3.7 Hz, OH), 2.84 (1H, s, OH), 3.50 (1H, dd, J 8.3, 11.0 Hz), 3.67-3.87 (6H, m), 3.92 (1H, m), 4.09 (1H, s), 4.15 (1H, dd, J 3.2, 10.8 Hz), 4.34-4.40 (2H, m), 4.52 (1H, d, J 7.4 Hz), 4.90 (1H, d, J 3.6 Hz), 671 (1H, d, J 9.8 Hz, NH).
ESIMS: m/z 1180.91 [M+Na]+.
HRESIMS: calcd for C65H131NO11Si2Na: 1180.9158; observed: 1180.9149.
化合物(24)(80 mg, 0.071 mmol)を化合物(20)から化合物(21)を合成したように処理することにより化合物(25)(40 mg, 63%)が得られた。尚、カラムクロマトグラフィーはCHCl3−MeOH(9.1、更に6:1)で溶出した。得られた化合物(25)をRCAI−151と命名した。
[α]D 29+62.4 (c 1.04, ピリジン).
IRνmax(KBr) 3364, 2918, 2850, 1646, 1636, 1541, 1469 cm-1.
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5, one drop of 1%TMS in CDCl3):δ0.88 (6H, t, J 6.8 Hz), 1.20-1.34 (60H, m), 1.34-1.49 (2H, m), 1.60-1.71 (2H, m), 1.82-1.96 (3H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.31 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.32-4.43 (4H, m), 4.47-4.57 (4H, m), 4.64-4.70 (2H, m), 4.74 (1H, m), 5.33 (1H, m), 5.61 (1H, d, J 3.7 Hz), 8.65 (1H, d, J 9.5 Hz, NH).
13C NMR (125 MHz, pyridine-d5): 14.31, 22.96, 26.48, 26.55, 29.64, 29.65, 29.94, 29.97, 30.01, 30.03, 30.05, 30.09, 30.19, 30.22, 30.30, 30.47, 32.15, 32.16, 32.64, 34.62, 50.57, 62.67, 67.99, 70.24, 71.02, 71.65, 72.37, 73.13, 73.55, 76.21, 76.55, 101,20, 173.79.
ESIMS: m/z 912.72 [M+Na]+.
HRESIMS: calcd for C50H99NO11Na: 912.7116; observed: 912.7134.
ヘンイコシルトリフェニルホスホニウム ブロマイド(638 mg, 1.00 mmol)の乾燥THF(3 ml)溶液にn−BuLi(1.57 Mヘキサン溶液, 1.20 mL, 1.88 mmol)の溶液を−10℃でアルゴン気流下撹拌しつつ加えた。この温度で30分間撹拌した後、この溶液に5−O−ターシャリーブチルジメチルシリル−2,3−O−イソプロピリデン−L−リボフラノース(化合物(26), 152 mg, 0.50 mmol)の乾燥THF(2 mL)溶液を加えた。この溶液を室温で4時間撹拌し氷冷下メタノ−ルで処理して酢酸エチルで希釈した。この希釈液を水と飽和食塩水で洗浄しMgSO4で乾燥した。ろ過、濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン−酢酸エチル(39:1、更に19:1)で溶出するとE,Z−幾何異性体の混合物である化合物(27)(183 mg, 63%)が得られた。
IRνmax(KBr):3540, 2926, 2855, 1465 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.09 (6H, s), 0.88 (3H, t, J 6.8 Hz), 0.91 (9H, s), 1.25-1.44 (41H, m, containing 3H, s, at 1.34 ppm), 1.45 (3H, s), 2.02-2.20 (2H, m), 2.45 (1H, d, J 4.6 Hz, OH), 3.66-3.71 (2H, m), 3.81 (1H, m), 3.83-4.03 (1H, m), 4.64 (0.6H, m), 5.00 (0.4H, dd, J 7.1, 8.8 Hz), 5.51-5.85 (2H, m).
ESMS: m/z 605.49 [M+Na]+.
HRESMS: Calcd for C35H70O4SiNa: 605.4941; observed, 605.4952.
E,Z異性体混合物である化合物(27)(3.45 g, 5.92 mmol)の酢酸エチル(120ml)溶液を20%Pd(OH)2/C(1.3 g)を用いて水素気流下二重結合を室温で1時間還元した。触媒を濾去し濃縮すると定量的に化合物(28)(3.45 g)が得られた。
IRνmax(KBr):3539 (br), 2923, 2853, 1518, 1464 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ0.09 (6H, s), 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 0.91 (9H, s), 1.26 (38H, bs), 1.32 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.50-1.80 (4H, m), 2.57 (1H, d, J 3.9 Hz), 3.64-3.69 (2H, m), 3.82 (1H, m), 3.91 (1H, dd, J 5.7, 8.8 Hz), 4.17 (1H, m).
ESMS: m/z 607.51 [M+Na]+.
HRESMS: calcd. for C35H72O4SiNa: 607.5098; observed, 607.5100.
化合物(28)(3.45 g, 5.90 mmol)の塩化メチレン溶液(150 ml)に2,6−ルチジン(3.17 g, 29.6 mmol)、とターシャリーブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート(4.69 g, 17.8 mmol)を加え1時間室温で撹拌した。塩化メチレンで希釈し飽和重曹水と食塩水で洗浄しMgSO4で乾燥した。ろ過、濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン−酢酸エチル(39:1)で溶出すると化合物(29)(3.71 g, 90%)が得られた。
IRνmax(KBr):2925, 2855, 1464, 1254 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ0.06 (6H, s), 0.09 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.88 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.91 (9H, s), 1.26 (40H, bs), 1.31 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.52-1.54 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.76-3.81 (2H, m), 4.03-4.10 (2H, m).
ESMS: m/z 641.58, 659.58, 721.60 [M+Na]+.
HRESMS: calcd for C41H86O4Si2Na: 721.5962; observed: 721.5974.
化合物(29)(100mg, 0.14 mmol)のピリジン(0.9 ml)とTHF(1 ml)溶液にHF−ピリジン(0.2 ml;HF:〜70%,ピリジン:〜30%)を加え16時間室温で撹拌した。酢酸エチルで希釈し飽和重曹水と食塩水で洗浄しMgSO4で乾燥した。ろ過、濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン−酢酸エチル(19:1、更に4:1、最後に1:1)で溶出した。原料回収(32mg,32%)、化合物(30)(39mg, 46%)及び化合物(31)(10 mg, 15%)が得られた。
化合物(30)
IRνmax(KBr):3496 (br), 2925, 3854 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ0.11 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.87-0.89 (12H, m), 1.25-1.34 (40H, m), 1.35 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.50-1.58 (2H, m), 2.27 (1H, dd, J=3.7, 9.1 Hz, OH), 3.68-3.77 (2H, m), 3.83 (1H, m), 4.07 (1H, dd, J=5.7, 8.2 Hz), 4.13 (1H, m).
TOFESMS: m/z 607.51 [M+Na]+.
HRESMS: calcd. for C35H72O4SiNa: 607.5098; observed, 607.5090.
化合物(31)
IRνmax(KBr):3355, 2917, 2850, 1472 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ0.88 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.24-1.75 (48H, m, containing two 3H singlets at 1.34 and 1.42 ppm), 1.91 (1H, m, OH), 2.18 (1H, d, J=5.6 Hz, OH), 3.72-3.76 (2H, m), 3.82 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.20 (1H, m).
TOFESMS: m/z 493.42 [M+Na]+.
HRESMS: calcd. for C29H58O4Na: 493.4233; observed, 493.4227.
化合物(30)(66 mg, 0.113 mmol)のCCl4−CH3CN−H2O(2:2:3, 7 mL)溶液にNaIO4(242 mg, 1.13 mmol)及びRuCl3・nH2O(3 mg)を加え室温で3時間撹拌し、CHCl3で希釈した。この溶液を水洗しMgSO4で乾燥した。ろ過、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン−酢酸エチル(19:1、更に4:1)で溶出した。化合物(32)(52mg, 77%)が得られた。
IRνmax(KBr):2924, 2853, 1725, 1465 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.11 (3H, s), 0.14 (3H, s), 0.88 (3H, t, J 6.8 Hz), 0.92 (9H, s), 1.25 (40H, bs), 1.34 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.54-1.66 (2H, m), 4.19-4.20 (2H, m), 4.30 (1H, d, J 6.1 Hz).
ESMS: m/z 621.49 [M+Na]+.
HRESMS: calcd for C35H70O5SiNa: 621.4890; observed: 621.4877.
スキーム6
アミン化合物(22)(200 mg, 0.19 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(320 mg, 2.62 mmol)、及びカルボン酸化合物(32)(336 mg, 0.56 mmol)のTHF−CH2Cl2(1:1, 20 ml) 溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDAC、503 mg, 2.62 mmol)を加え室温で32時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。残渣をCH2Cl2で希釈し、この溶液を水洗しMgSO4で乾燥した。ろ過、濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン−酢酸エチル(19:1、更に9:1)で溶出して化合物(33)(116 mg, 38%)が得られた。
IRνmax(KBr):2925, 2854, 1685 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.068 (3H, s), 0.072 (3H, s), 0.10 (6H, s), 0.87-0.90 (33H, m), 1.25 (67H, bs), 1.40 (3H, s), 1.44-1.54 (4H, m), 3.48 (1H, m), 3.58 (1H, t, J 8.5 Hz), 3.71-3.77 (3H, m), 3.90 (1H, dd, J 2.8, 10.3 Hz), 3.98-4.07 (5H, m), 4.22-4.27 (2H, m), 4.33 (1H, m), 4.37, 4.88 (2H, AB-q, J 11.7 Hz), 4.49, 4.53 (2H, AB-q, J 11.5 Hz), 4.69, 4.74 (2H, AB-q, J 12.0 Hz), 4.69, 4.75 (2H, AB-q, J 12.0 Hz), 4.87 (1H, d, J 3.4 Hz, anomeric H), 6.62 (1H, d, J 8.3 Hz, NH), 7.24-7.35 (20H, m).
TOFESMS: m/z 1650.21 [M+H]+.
HRESMS: calcd for C99H170NO12Si3: 1649.2031; observed: 1649.2056.
化合物(33)(116 mg, 0.041 mmol)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液を触媒としてPd(OH)2/C(200 mg)を用いて16時間加水素分解を行った。ろ過濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン−酢酸エチル(2:1、更に1:2)で溶出すると化合物(34)(68mg, 73%)が得られた。
IRνmax(KBr):3419 (br), 2925, 2854, 1684, 1465 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.12-0.13 (12H, m), 0.88 (6H, t, J 7.1 Hz), 0.90 (9H, s), 0.92 (9H, s), 0.93 (9H, s), 1.25 (64H, bs), 1.31(3H, s), 1.42 (3H, s), 1.50-1.62 (4H, m), 2.45 (1H, bs, OH), 2.61-2.80 (3H, m, OH), 3.42 (1H, t, J 10.5 Hz), 3.65 (1H, t, J 2.7 Hz), 3.68-3.75 (3H, m), 3.83-3.87 (2H, m), 3.92 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.21 (2H, s), 4.30 (1H, m), 4.49 (1H, m), 4.88 (1H, d, J 3.4 Hz), 6.46 (1H, d, J 10.0 Hz, NH).
TOFESMS: m/z 1289.01 [M+H]+. 1290.02, 1291.02.
HRESMS: calcd for C71H146NO12Si3: 1289.0153; observed: 1289.0162.
化合物(34)(46 mg, 0.04 mmol)を化合物(24)から化合物(25)を得たように処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。CHCl3−MeOH(9:1、更に6:1)で溶出すると化合物(35)(16 mg, 48%)が得られた。化合物(35)をRCAI−160と命名した。
[α]D 25+56.2 (c 0.75,ピリジン).
IRνmax(KBr):3372 (br), 2920, 2851, 1638, 1541, 1469 cm-1.
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5, one drop of 1%TMS in CDCl3):δ0.88 (6H, t, J 6.9 Hz), 1.20-1.45 (60H, m), 1.58-1.69 (2H, m), 1.79 (1H, m), 1.85-1.97 (3H, m), 2.20-2.29 (2H, m), 4.26-4.35 (3H, m), 4.36-4.41 (2H, m), 4.43-4.52 (4H, m), 4.55 (1H, s), 4.66 (1H, dd, J 3.8, 9.9 Hz), 4.70 (1H, dd, J 5.8, 10.7 Hz), 5.05 (1H, s), 5.32 (1H, m), 5.60 (1H, d, J 3.7 Hz, anomeric H), 6.11 (1H, bs, OH), 6.16 (1H, bs, OH), 6.35 (1H, bs, OH), 6.56 (1H, bs, OH), 6.66 (1H, bs, OH), 6.67 (1H, bs, OH), 6.73 (1H, bs, OH), 7.05 (1H, bs, OH), 7.66 (1H, bs, OH), 8.70 (1H, d, J 9.0 Hz, NH).
13C NMR (125 MHz, pyridine-d5, one drop of 1%TMS in CDCl3): 14.39, 23.05, 26.45, 26.58, 29.71, 29.73, 30.02, 30.04, 30.07, 30.09, 30.10, 30.11, 30.14, 30.26, 30.46, 30.51, 32.22, 32.23, 34.63, 34.81, 51.15, 62.74, 67.84, 70.34, 71.09, 71.70, 72.39, 73.06, 73.14, 74.37, 76.16, 77.77, 101,24, 174.29.
TOFESMS: m/z 928.70 [M+Na]+.
HRESMS: calcd for C50H99NO12Na: 928.7065; observed: 928.7056.
KRN7000、RCAI−147、RCAI−151、及びRCAI−160のそれぞれについて、1mg/mLの濃度のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を調製した。1匹のマウスにつき200μLを尾静脈内に投与した際、投与量が100μg/kg体重になるように、上記のDMSO溶液を0.5%のtween20(Bio−Rad)を含有するリン酸緩衝液(Invitrogen)を用いて5倍に希釈し、さらにリン酸緩衝液を用いて20倍に希釈した。
1群3匹のC57BL/6マウスに、調製したRCAI−147、RCAI−151、及びRCAI−160の溶液200μLをそれぞれ尾静脈内に注射した(1匹あたり約2μg投与)。対照物質としてKRN7000を用い、同様の方法により投与量が100μg/kg体重となるように調製したKRN7000の溶液200μLを尾静脈内に注射した。投与直前、および投与後1、3、6、12、24、32、48、60時間経過後の血液を眼下静脈叢より80μL採取し、血漿を調製した。
各糖脂質の投与直前、および投与後の血漿中の各サイトカインの含有量を、ELISA法の1つであるCytometric Bead Array (CBA)システム(BD Biosciences)で測定した。
投与直前、および3、6、12、24、32、48、60時間経過後の血漿中のIFN−γの含有量の測定結果(平均値)及びその標準偏差(STDEV)を図1に示す。投与直前、および投与後1、3、6、12、24時間経過後の血漿中のIL−4の含有量の測定結果(平均値)及びその標準偏差(STDEV)を図2に示す。
上記結果より、RCAI−147、RCAI−151、及びRCAI−160は、KRN7000に比べてIL−4に偏ったサイトカイン産生誘導活性を有することが示された。即ち、KRN7000の水酸化類縁体であるこれらの糖脂質はTh2型に偏ったサイトカインの産生を誘導できることが確認された。
(1)EAE発症誘導
C57BL/6J(雌)マウスに、百日咳毒素(5μg/ml)を200μl皮下投与し、及びMOGペプチドエマルジョン〔ラットMOG部分ペプチド(35th〜55th)6mg/ml:CFA(コンプリートフロインドアジュバント)=1:1〕100μlを2回腹腔内投与し、更に48時間後に百日咳毒素のみを投与することによりEAE発症を誘導する。
(2)各種糖脂質でパルスした樹状細胞の前投与
図3に示すスケジュールで、EAE発症を誘導する前のマウスに各種糖脂質(KRN−7000、RCAI−147、RCAI−151、RCAI−160)でパルスした樹状細胞を静脈内投与した。
(3)発症抑制効果の評価
各種糖脂質でパルスした樹状細胞を投与した際のEAE発症抑制の効果を調べた。評価は、投与開始から連日発症症状を観察することにより行った。評価は以下の基準に従ってスコアを付けた。
0:樹状細胞を投与していないマウスと比較して運動機能に明らかな変化はない
1:しっぽの緊張がなくなる
2:しっぽの緊張がなくなり、後肢弱体化
3:しっぽの緊張がなくなり、後肢の完全な麻痺
しっぽの緊張がなくなり、1前肢1後肢の麻痺
4:しっぽの緊張がなくなり、後肢の完全な麻痺と前肢の部分的な麻痺
5:前後肢の完全な麻痺、ケージのまわりを動かない
ケージの中で不随意的に転がる
麻痺により死亡するマウスも出現する
(4)結果
百日咳毒素とMOGペプチドとで感作した後1日目から30日目までのクリニカルスコアの結果を図4に示した。
さらに本発明の水酸化糖脂質を樹状細胞にパルスし、その樹状細胞を投与することにより、IL−4産生をより増強することができる。
Claims (12)
- 式(I)
(式中、
R1は水素原子又は水酸基を示し;
2個のR2は同一又は異なって、水素原子又は水酸基を示し;
R3は置換基を有していてもよい炭素数8〜14の炭化水素基を示し;
R4は置換基を有していてもよい炭素数18〜24の炭化水素基を示す)で表される化合物、又はその塩。 - R3がそれぞれ置換基を有していてもよい、C8〜14アルキル基、C8〜14アルケニル基又はC8〜14アルキニル基である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- R4がそれぞれ置換基を有していてもよい、C18〜24アルキル基、C18〜24アルケニル基又はC18〜24アルキニル基である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- R1が水素原子であり、2個のR2がともに水酸基であり、R3がC8〜14アルキル基であり、R4がC18〜24アルキル基である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- R1が水素原子であり、2個のR2がともに水素原子であり、R3がC8〜14アルキル基であり、R4がC18〜24アルキル基である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- R1が水酸基であり、2個のR2がともに水素原子であり、R3がC8〜14アルキル基であり、R4がC18〜24アルキル基である、請求項1記載の化合物又はその塩。
-
である、請求項1記載の化合物又はその塩。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含有する、医薬。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含有する、Th2型サイトカイン分泌促進剤。
- 自己免疫疾患治療薬である、請求項8記載の医薬。
- 免疫抑制剤である、請求項8記載の医薬。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含有する培地中でヒト樹状細胞を培養することを特徴とする、当該化合物又はその塩を樹状細胞にパルスする方法。
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