ES2561357T3 - Nuevo pseudoglucolípido y uso del mismo - Google Patents

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ES2561357T3
ES2561357T3 ES08711869.1T ES08711869T ES2561357T3 ES 2561357 T3 ES2561357 T3 ES 2561357T3 ES 08711869 T ES08711869 T ES 08711869T ES 2561357 T3 ES2561357 T3 ES 2561357T3
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Takuya Tashiro
Kenji Mori
Ken-Ichi Fuhshuku
Masaru Taniguchi
Ryusuke Nakagawa
Hiroshi Watarai
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1)**Fórmula** en donde R1 es un grupo 5a-carba-α-D-galactopiranosilo, R2 y R3 son cada uno independientemente un grupo hidrocarburo sustituido o no sustituido que tiene un número de carbonos de 1 a 28, X es un átomo de oxígeno, e Y es -CH(OH)-, o una de sus sales.

Description

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DESCRIPCION
Nuevo pseudoglucoKpido y uso del mismo Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un nuevo pseudoglucoffpido y uso del mismo. Mas en particular, la presente invencion se refiere a un nuevo pseudoglucoKpido que tiene, en la cadena principal, un carbazucar en donde un atomo de oxfgeno del anillo del azucar se sustituye por un grupo metileno, y un uso farmaceutico del mismo.
Antecedentes de la invencion
Los sistemas inmunitarios de los organismos vivos tienen una funcion de vigilancia complicada para distinguir las celulas normales y las celulas anomalas en sus propios cuerpos, y eliminar solo las celulas anomalas. Sin embargo, cuando la funcion de vigilancia colapsa, las celulas anomalas producidas por mutacion no pueden ser eliminadas sino que proliferan en el cuerpo. Una masa de dichas celulas anomalas que han proliferado es un tumor, es decir, un cancer.
El cancer se trata principalmente por extirpacion quirurgica del cancer o por el uso de agentes antineoplasicos. Sin embargo, estos metodos de tratamiento son una carga ffsica debido a la cirugfa de extirpacion o los efectos secundarios de los agentes antineoplasicos, asf como una carga mental debido a la cicatriz de la operacion.
En dichos antecedentes, atrae la atencion un metodo de tratamiento que usa en combinacion una inmunoterapia. En la inmunoterapia, las celulas de cancer son atacadas aumentando el numero de inmunocitos en los propios pacientes, y activandolos. Si el tamano del tumor formado por las celulas de cancer se puede reducir, la carga ffsica debido a la extirpacion quirurgica se hace pequena. Ademas, puesto que la cicatriz de la operacion es pequena, la carga mental se reduce notablemente.
Las celulas T citoffticas naturales (NK) son inmunocitos que pertenecen a un nuevo linaje de linfocitos que muestran caracteffsticas diferentes de los de otros linajes de linfocitos (celulas T, B y NK). Puesto que hay granulos de perforina citotoxicos presentes en las celulas NKT, son analogas a las celulas NK (documento de no patente 1). Sin embargo, puesto que las celulas NKT expresan no solo el marcador de celulas NK sino tambien el receptor de celulas T (TCR), esta claro que forman un grupo de nuevas celulas, definitivamente diferente (documento de no patente 2). Las celulas NKT pueden producir tanto citoquina de tipo Th1 (principalmente interferon (IFN-y)) producida por celulas T cooperadoras (Th)-1 que promueven la accion inmunoestimuladora, como citoquina de tipo Th-2 (principalmente interleuquina (IL)-4)) producida por celulas Th-2 que promueven la accion inmunosupresora (documento de no patente 3), lo que sugiere una posibilidad de controlar el equilibrio del sistema inmunitario (documento de no patente 4). Por lo tanto, mediante el control de la funcion de las celulas NKT, se controla el equilibrio alterado del sistema inmunitario y se potencia la funcion de vigilancia, de modo que se puede tratar el cancer.
La caracteffstica mas notable de las celulas NKT es que la cadena a del TCR expresada por las celulas NKT es comun a todos los miembros de una especie. En otras palabras, esto significa que todas las celulas NKT de los organismos vivos que pertenecen a la misma especie son activadas por la misma sustancia. Esta cadena a es Va24 en el ser humano y Va14 en el raton, y presentan una homologfa extremadamente alta entre las dos especies. Ademas, solo se conocen clases muy limitadas de cadenas U que formen una pareja con la cadena a. Por esta razon, este TCR se llama tambien “TCR no variable”.
Hay varias clases de glucoesfingolfpidos que se sabe que estan presentes en el cuerpo. En los glucoesfingolfpidos del cuerpo, varios azucares forman en general un enlace U con ceramida. Aunque su cantidad existente vaffa dependiendo del organo, estan presentes en la membrana celular de diferentes organos (documento de no patente 5).
Mientras tanto, se ha publicado en un informe recientemente que los glucoesfingoffpidos en donde el azucar forma un enlace a con la ceramida tienen una accion inmunoestimuladora fuere y una actividad antitumoral. La a- galactosilceramida representada por agelasfinas es un glucoffpido aislado de un extracto de Agelas mauritianus, un tipo de esponja, y se sabe que activa mucho las celulas NKT (documento de no patente 6).
Despues de absorcion por la celula presentadora de anffgeno (APC), que esta representada por la celula dendfftica (DC), la a-galactosilceramida es presentada en la membrana celular por una protema CD1d similar a la molecula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I. Las celulas NKT son activadas por reconocimiento usando el TCR del complejo asf presentado de protema CD1d y a-galactosilceramida, lo que provoca varias reacciones inmunitarias.
La a-galactosilceramida es un glucoesfingolfpido en donde la galactosa esta unida en configuracion a a una ceramida formada por acilacion de la base esfingosina con un acido graso de cadena larga. Hasta ahora se han sintetizado varios analogos, y se ha investigado la correlacion entre sus estructuras y actividades. Se ha aclarado que, en una serie de analogos de smtesis, la a-galactosilceramida, por ejemplo, representada por la siguiente
formula (a) (en lo sucesivo se denomina “a-GalCer”) muestra la actividad mas fuerte, y ademas, que la correspondiente configuracion B (B-GalCer) no muestra una actividad inmunoestimuladora (documento de no patente 7).
imagen1
5 En los ultimos anos se han propuesto o desarrollado farmacos terapeuticos que contienen a-GalCer como un principio activo, teniendo en cuenta dicha funcion de las celulas NKT. Sin embargo, las celulas NKT activadas por administracion de a-GalCer producen simultaneamente, junto con la produccion de IFN-y, que es una citoquina que induce una actividad inmunoestimuladora y es util para el tratamiento del cancer, IL-4, que es una citoquina que induce una accion inmunosupresora, e IL-1o, que es una citoquina que induce una accion inmunitaria reguladora. 10 Como resultado, aparecen problemas puesto que la actividad inmunoestimuladora es suprimida y es diffcil de proporcionar un efecto suficiente para el tratamiento del cancer.
En los ultimos anos se ha desarrollado un glucolfpido (a-C-GalCer) que produce preferentemente IFN-y, que es una citoquina que induce una accion inmunoestimuladora de la celula NKT (documentos de patente 1 - 3, documento de no patente 8). La a-C-GalCer es un analogo en donde el atomo de oxfgeno que forma un enlace glucosfdico de la a- 15 GalCer se sustituye por un grupo metileno. Se ha descrito que se potencia la estabilidad in vivo y se mantiene la eficacia durante un tiempo prolongado, puesto que en la a-C-GalCer el enlace entre el azucar y la ceramida se convierte de un enlace glucosfdico en un enlace carbono-carbono (documento de no patente 9). Sin embargo, la razon para la produccion preferente de IFN-y por la a-C-GalCer todavfa no se ha elucidado. Ademas, la relacion de IFN-y/IL-4 no es totalmente suficiente para los aspectos clmicos y se requiere mayor mejora.
20 Documento de patente 1: US-A-2005/0222048
Documento de patente 2: WO2003/105769
Documento de patente 3: DE-A-10128250
Documento no patente 1: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 5690-5693 Documento no patente 2: J. Immunol. 1995, 155, 2972-2983 25 Documento no patente 3: J. Immunol. 1998, 161, 3271-3281 Documento no patente 4: Nat. Immunol. 2003, 4, 1164-1165 Documento no patente 5: Biochim. Biophys. Acta 1973, 315-335 Documento no patente 6: Science 1997, 278, 1626-1629 Documento no patente 7: J. Med. Chem. 1995, 38, 2176-2187 30 Documento no patente 8: Anew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 3818-3822 Documento no patente 9: J. Exp. Med. 2003, 198, 1631-1641
El documento no patente de Tsunoda, Hidetoschi et al., Liebigs Annalen, 1995, (2), paginas 267-277, describe la smtesis de analogos de 5a-carba-beta-D-glucosilceramida, de modo que el resto de carba-galactopiranosilo esta en la configuracion beta.
35 Descripcion de la invencion
Problemas a resolver por la invencion
La presente invencion se ha hecho en vista de dicha situacion, y el problema a resolver es proporcionar un nuevo pseudoglucolfpido eficaz para el tratamiento del cancer y un producto intermedio util para sintetizar el pseudoglucolfpido. La presente invencion tambien se dirige a proporcionar un medicamento tal como un agente 40 antineoplasico que contiene el nuevo pseudoglucolfpido.
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Medios para resolver los problemas
Los autores de la presente invencion han llevado a cabo estudios exhaustivos para intentar resolver los problemas mencionados antes, y han encontrado que un pseudoglucoKpido que tiene en la cadena principal un carbazucar en donde un atomo de oxfgeno del anillo de piranosa se sustituye por un grupo metileno, produce selectivamente una citoquina particular. Los autores de la presente invencion han estudiado ademas con detalle, y han encontrado que mediante la produccion selectiva de la citoquina particular se expresa una actividad inmunoestimuladora espedfica, que es extremadamente eficaz para el tratamiento del cancer, lo que completa la presente invencion.
Por consiguiente, la presente invencion proporciona lo siguiente.
Un compuesto representado por la siguiente formula (1)
O
NHC-R2
R1-X-CH2-CH-CH-Y-R3 (1)
OH
en donde R1 es un grupo 5a-carba-a-D-galactopiranosilo, R2 y R3 son cada uno independientemente un grupo hidrocarburo sustituido o no sustituido que tiene un numero de carbonos de 1 a 28, X es un atomo de oxfgeno, e Y es -CH(OH)- (en lo sucesivo denominado “compuesto (1)”), o una de sus sales.
El compuesto mencionado antes, en donde R2 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido que tiene un numero de carbonos de 1 a 28, o una de sus sales.
El compuesto mencionado antes, en donde R3 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido que tiene un numero de carbonos de 1 a 28, o una de sus sales.
Un compuesto representado por la siguiente formula (2)
NHZ
R1a----x-----C|_,2-----CH------en-----y1-----R3 (2)
OA1
en donde R1a es un grupo 5a-carba-a-D-galactopiranosilo en donde un grupo hidroxilo esta protegido, R3 es un grupo hidrocarburo sustituido o no sustituido que tiene un numero de carbonos de 1 a 28, X es un atomo de oxfgeno, Y1 es -CH(OA1)-, Z es un grupo protector de amino, y A1 es un atomo de hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo, o dos A1 en combinacion forman un grupo protector (en lo sucesivo denominado “compuesto (2)”), o una de sus sales.
Un medicamento que comprende un compuesto de formula (1) o una de sus sales.
Un compuesto (1) o una de sus sales, para usar como un inmunoestimulador, un inductor de produccion selectiva de IFN-y o un agente antineoplasico.
Uso de un compuesto (1) o una de sus sales, en la fabricacion de un medicamento para usar como un inmunoestimulador, un inductor de produccion selectiva de IFN-y, o un agente antineoplasico.
Un envase comercial que comprende una composicion que comprende un compuesto (1) o una de sus sales, y un material escrito que describe que la composicion puede o debe usarse para la inmunoestimulacion, induccion de la produccion selectiva de IFN-y o tratamiento del cancer.
Efecto de la invencion
Cuando un compuesto (1) o una de sus sales de la presente invencion forma un complejo con la protema CD1d que tienen las APC, y el complejo es presentado a celulas NKT, las celulas NKT reconocen el complejo mediante el TCR, y pueden producir selectivamente IFN-y, que es una clase de citoquina que activa la funcion de los inmunocitos, en una gran cantidad, de entre las funciones inmunorreguladoras que tiene. Como resultado, se promueve una accion inmunoestimuladora y se hace posible un ataque significativo de las celulas anomalas.
Ademas, puesto que el compuesto (1) o una de sus sales de la presente invencion tiene una estabilidad extremadamente potenciada en el cuerpo, comparado con la a-GalCer, y puede activar fuertemente las celulas NKT
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incluso por la administracion de una pequena cantidad del mismo, puede potenciar la producibilidad de IFN-y comparado con los glucoKpidos conocidos convencionales.
Por lo tanto, el compuesto (1) o una de sus sales de la presente invencion, es extremadamente util para el tratamiento del cancer y eficaz puesto que no produce ningun efecto secundario particularmente apreciable. Por consiguiente, puede reducir las cargas ffsicas y mentales en pacientes, causadas por la cirugfa de extirpacion convencional del cancer. Ademas, tambien se puede usar como un reactivo para ensayos y estudios biologicos.
El compuesto (2), o una de sus sales, de la presente invencion es util como un producto intermedio para la smtesis del compuesto (1) o una de sus sales.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 muestra los resultados de la medicion de la cantidad de produccion de IFN-y en el ejemplo experimental 1. En la figura, pg/kg muestra los pg/kg de peso corporal.
La figura 2 muestra los resultados de la medicion de la cantidad de produccion de IL-4 en el ejemplo experimental 1. En la figura, pg/kg muestra los pg/kg de peso corporal.
La figura 3 muestra la tasa de supervivencia en el ejemplo experimental 2.
La figura 4 muestra los resultados de la medicion de IFN-y e IL-4 en el ejemplo experimental 3.
Mejor modo para llevar a cabo la invencion
La presente invencion se explica en detalle a continuacion, por referencia a una realizacion preferida de la misma.
Primero se explican las definiciones de los sfmbolos usados en las formulas de la presente memoria descriptiva.
R1 es un resto de a-carbazucar, que es un grupo 5a-carba-a-D-galactopiranosilo, R1a es un grupo 5a-carba-a-D- galactopiranosilo, en donde el grupo hidroxilo esta protegido. En R1a, todos los grupos hidroxilo en general estan protegidos. Aqm, el “resto de carbazucar” es un resto obtenido por eliminacion de un grupo hidroxilo terminal reductor de un pseudocarbohidrato, en donde el atomo de oxfgeno del anillo de azucar se sustituye por un grupo metileno.
Los ejemplos del grupo protector de hidroxilo para el resto de carbazucar incluyen un grupo acilo, un grupo t- butildimetilsililo (TBS), un grupo trimetilsililo (tMs), un grupo bencilo (Bn) y un grupo p-metoxibencilo (PMB). De estos, son preferidos un grupo Bn y un grupo PMB.
El “grupo acilo” en la presente memoria descriptiva es, por ejemplo, un grupo formilo; un grupo alquil-carbonilo (p. ej., un grupo alquil-carbonilo (p. ej., grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo isobutirilo, grupo valerilo, grupo pivaloilo, grupo hexanoilo) en donde el resto alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene un numero de carbonos de 1 a 24 (preferiblemente de 1 a 12)); un grupo cicloalquil-carbonilo (p. ej., un grupo cicloalquil-carbonilo en donde el resto cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que tiene un numero de carbonos de 3 a 10); un grupo alquenil-carbonilo (p. ej., un grupo alquenil-carbonilo (p. ej., grupo acriloilo, grupo metacriloilo) en donde el resto alquenilo es un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificado, que tiene un numero de carbonos de 2 a 12); un grupo aril-carbonilo (p. ej., un grupo aril-carbonilo (p. ej., grupo benzoilo, grupo naftoilo) en donde el resto arilo es un grupo arilo que tiene un numero de carbonos de 6 a 14). El grupo arilo del grupo aril-carbonilo es, por ejemplo, un hidrocarburo aromatico monodclico-tridclico, y los ejemplos espedficos incluyen un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo antrilo y un grupo fenantrilo. De estos, como grupo acilo, son preferidos un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo benzoilo y un grupo naftoilo, y son mas preferidos un grupo acetilo y un grupo benzoilo.
R2 y R3 son cada uno independientemente un grupo hidrocarburo sustituido o no sustituido que tienen un numero de carbonos de 1 a 28. El “grupo hidrocarburo” en la presente memoria descriptiva es un concepto que abarca un grupo alquilo sustituido o no sustituido, que tiene un numero de carbonos de 1 a 28, un grupo alquenilo que tiene un numero de carbonos de 2 a 28, un grupo alquinilo que tiene un numero de carbonos de 2 a 28, un grupo cicloalquilo que tiene un numero de carbonos de 3 a 28, un grupo cicloalquenilo que tiene un numero de carbonos de 3 a 28, y un grupo arilo que tiene un numero de carbonos de 6 a 14, que puede estar en cualquiera de las formas lineal, ramificada y dclica. Ademas, R2 y R3 pueden ser un grupo hidrocarburo saturado o un grupo hidrocarburo insaturado, y pueden tener un enlace insaturado en la molecula o en cualquiera de los extremos. De estos, se prefieren como R2 y R3 un grupo alquilo sustituido o no sustituido que tiene un numero de carbonos de 1 a 28.
Los ejemplos del sustituyente del grupo hidrocarburo para R2 o R3 incluyen un grupo donador de electrones tal como halogeno (preferiblemente atomo de cloro, atomo de fluor); un grupo alcoxi (de numero de carbonos preferido 1-24, numero de carbonos mas preferido 1-16, numero de carbonos todavfa mas preferido 1-10, numero de carbonos particularmente preferido 1-4) tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi y un grupo terc-butoxi; un grupo ariloxi (de numero de carbonos preferido 6-14) tal como un grupo fenoxi; un grupo hidroxilo; un grupo amino; un grupo alquilamino tal como un grupo metilamino, un grupo
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dimetilamino, un grupo etilamino y un grupo dietilamino; un grupo cicloalquilamino; un grupo alquilcarbonilamino tal como un grupo acetamida; un grupo cicloalquilcarbonilamino; un grupo arilcarbonilamino (preferiblemente, un grupo arilcarbonilamino en donde el resto arilo es un grupo arilo que tiene un numero de carbonos de 6 a 14) tal como un grupo benzoilamino etc., y ademas un grupo atractor de electrones tal como un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; y un grupo acilo (que es como se ha mencionado antes). Preferiblemente, un grupo alquil-carbonilo en donde el resto alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene un numero de carbonos de 1 a 24); un grupo carbamoilo; un grupo trifluorometilo.
Los ejemplos del resto alquilo del grupo alquilamino y el grupo alquilcarbonilamino mencionados antes incluyen un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada (de numero de carbonos preferido 1-24, numero de carbonos mas preferido 1-16, numero de carbonos todavfa mas preferido 1-10, numero de carbonos particularmente preferido 1-4) tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo, un grupo tridecilo, un grupo tetradecilo, un grupo pentadecilo, un grupo hexadecilo, un grupo heptadecilo, un grupo octadecilo.
Los ejemplos del resto cicloalquilo del grupo cicloalquilamino y el grupo cicloalquilcarbonilamino mencionados antes, incluyen un grupo cicloalquilo (de numero de carbonos preferido 3-24, numero de carbonos mas preferido 3-16, numero de carbonos todavfa mas preferido 3-10, numero de carbonos particularmente preferido 3-6) tal como un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo.
Los ejemplos del resto alcoxi del grupo alcoxicarbonilo mencionado antes incluyen los similares al grupo alcoxi mencionado antes.
Los sustituyentes mencionados antes pueden estar ademas sustituidos en la o las posiciones sustituibles, con al menos una clase de halogeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo fenilo, un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino y un grupo cicloalquilamino.
Los ejemplos del halogeno, grupo alcoxi, grupo alquilamino y grupo cicloalquilamino, incluyen los similares a los anteriores.
Los ejemplos del grupo alquilo incluyen un grupo alquilo (de numero de carbonos preferido 1-24, numero de carbonos mas preferido 1-16, numero de carbonos todavfa mas preferido 1-10, numero de carbonos particularmente preferido 1-4) tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo, un grupo tridecilo, un grupo tetradecilo, un grupo pentadecilo, un grupo hexadecilo, un grupo heptadecilo, un grupo octadecilo.
Los ejemplos del grupo cicloalquilo incluyen un grupo cicloalquilo (de numero de carbonos preferido 3-24, numero de carbonos mas preferido 3-16, numero de carbonos todavfa mas preferido 3-10, numero de carbonos particularmente preferido 3-6) tal como un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo.
Los ejemplos del grupo alquenilo incluyen un grupo alquenilo (de numero de carbonos preferido 2-24, numero de carbonos mas preferido 2-16, numero de carbonos todavfa mas preferido 2-10, numero de carbonos particularmente preferido 2-4) tal como un grupo vinilo, un grupo propenilo, un grupo butenilo.
Los ejemplos del grupo alquinilo incluyen un grupo alquinilo (de numero de carbonos preferido 2-24, numero de carbonos mas preferido 2-16, numero de carbonos todavfa mas preferido 2-10, numero de carbonos particularmente preferido 2-4) tal como un grupo etinilo, un grupo propargilo, un grupo butinilo, un grupo pentinilo.
De estos, como R2, se prefiere un grupo alquilo sustituido o no sustituido, y el numero de carbonos del mismo es preferiblemente 18-26, mas preferiblemente 24-26. Ademas, como R2, se prefiere un grupo alquilo lineal. Los ejemplos espedficos de R2 incluyen -(CH2)23-CH3, -(CH2)24-CH3 y -(CH2)25-CH3.
Ademas, como R3, se prefiere un grupo alquilo sustituido o no sustituido, y el numero de carbonos del mismo es preferiblemente 9-20, mas preferiblemente 12-18. Ademas, como R3, se prefiere un grupo alquilo lineal. Los ejemplos espedficos de R3 incluyen -(CH2)n-CH3, -(CH2)12-CH3, -(CH2)13-CH3, -(CH2)-m-CH3, -(CH2)15-CH3, -(CH2)-ie- CH3 y -(CH2)17-CH3.
X es un atomo de oxfgeno.
Y es -CH(OH)-
Y1 es -CH(OA1)-. A1 es como se menciona mas adelante.
A1 es un atomo de hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo. Los ejemplos de grupo protector de hidroxilo incluyen un grupo acilo, un grupo TBS, un grupo Bn y un grupo PMB. El grupo acilo es como se ha mencionado antes. De estos, son preferidos un grupo TBS y un grupo Bn.
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Dos A1 pueden ser iguales o diferentes; sin embargo, preferiblemente son iguales.
Dos A1 en combination pueden formar un grupo protector para diol. Los ejemplos del grupo protector para diol incluyen un grupo representado por
GHs
—o—
gh3
(es decir, un grupo que protege un diol y forma acetonido).
Z es un grupo protector de amino. Los ejemplos de los mismos incluyen un grupo acilo, un grupo TBS, un grupo Bn, un grupo PMB, un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), un grupo benciloxicarbonilo (Cbz) y un grupo tosilo. El grupo acilo es como se ha mencionado antes. De estos, se prefieren un grupo Bn y un grupo PMB.
En la presente invention, se usa la configuration a de entre los estereoisomeros derivados de la estructura ciclica del carbazucar. Los autores de la presente invencion han encontrado que la configuracion ft muestra capacidad extremadamente baja de produccion de citoquinas.
Cuando el compuesto (1) y el compuesto (2) tienen estereoisomeros, cualquiera de los isomeros tambien esta abarcado en la presente invencion, que puede ser una mezcla (incluyendo racemato) de dos o mas tipos de isomeros en cualquier proporcion.
En particular, el compuesto (1) tiene al menos 4 isomeros opticos derivados de carbonos asimetricos en el resto lipidico. En la presente invencion, pueden ser una sola forma opticamente activa o una mezcla (incluyendo racemato) de dos o mas clases de formas opticamente activas en cualquier proportion. El carbono asimetrico que se va a unir a -NHCOR2 preferiblemente tiene una configuracion S. El carbono asimetrico que tiene -OH y adyacente al carbono asimetrico que se va a unir a -NHCOR2 preferiblemente tiene una configuracion anti con respecto al carbono asimetrico que se va a unir a -NHCOR2. Cuando Y es -CH(OH)-, el carbono asimetrico en -CH(OH)- para Y preferiblemente tiene una configuracion R.
Ademas, el compuesto (2) tiene un isomero optico derivado del carbono asimetrico en el resto lipidico. En la presente invencion, puede ser una sola forma opticamente activa o una mezcla (incluyendo racemato) de dos o mas clases de formas opticamente activas en cualquier proporcion. El carbono asimetrico que se va a unir a -NHZ preferiblemente tiene una configuracion S. El carbono asimetrico que tiene -OA1 y adyacente al carbono asimetrico que se va a unir a -NHZ preferiblemente tiene una configuracion anti con respecto al carbono asimetrico que se va a unir a -NHZ. Cuando Y1 es -CH(OA1)-, el carbono asimetrico en -CH(OA1)- para Y1 preferiblemente tiene una configuracion R.
Los ejemplos del compuesto (1) incluyen
imagen2
en donde cada simbolo es como se ha definido antes. Los ejemplos del compuesto (2) incluyen
imagen3
en donde cada simbolo es como se ha definido antes.
Las sales del compuesto (1) y compuesto (2) preferiblemente son sales farmacologicamente aceptables. Los ejemplos de las mismas incluyen sales de acidos inorganicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato y fosfato; sales de acidos organicos tales como succinato, fumarato, acetato, metanosulfonato y toluenosulfonato; sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales
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Tabla 5 (Referencia)
imagen4
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De estos, un compuesto particularmente preferido es el siguiente compuesto.
[1] (2S,3S,4R)-1-(5a-carba-a-D-galactopiranosiloxi)-2-(hexacosanoilamino)-3,4-octadecanodiol (compuesto 11')
Los ejemplos espedficos del compuesto (2) preferido en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a los compuestos (2-1), (2-2), (2-3) y (2-4) descritos en los ejemplos.
Ahora se explican realizaciones preferidas de los metodos de produccion de los compuestos (1) y (2) de la presente invencion. Los compuestos de la presente invencion se pueden producir por diferentes metodos y, por ejemplo, se pueden producir de acuerdo con el metodo descrito en el siguiente esquema 1 o un metodo analogo al mismo. En el esquema, A es un grupo protector de hidroxilo, y los otros sfmbolos son como se han definido antes. Los ejemplos del grupo protector de hidroxilo para A incluyen los similares al grupo protector de hidroxilo para el A1 mencionado en lo que antecede. El siguiente compuesto (2') y compuesto (2”) estan abarcados en el compuesto (2) de la presente invencion.
El compuesto de partida (A) se puede preparar, por ejemplo, de acuerdo con el metodo descrito en Tetrahedron Letters, 2007, 48, 3343-3347, o un metodo analogo al mismo. El compuesto de partida (B) se puede preparar, por ejemplo, de acuerdo con el metodo descrito en The Journal of Organic Chemistry, 2004, 69, 7694-7699, o un metodo analogo al mismo.
Esquema 1
imagen5
En la etapa (1), el compuesto (A) se hace reaccionar con el compuesto (B) en presencia de una base para dar el compuesto (2'). El orden de adicion de los reactivos no esta particularmente limitado. Por ejemplo, el compuesto (A) se disuelve en un disolvente, y se anade la disolucion del compuesto B para permitir la reaccion en presencia de una base. En este caso, se prefiere anadir los reactivos a -20°C - temperatura ambiente y, despues de la adicion, la reaccion se deja avanzar por calentamiento a aproximadamente 50 - 100°C. El tiempo de reaccion se puede ajustar de forma adecuada de acuerdo con los reactivos usados. En general es 1-48 h, preferiblemente 10-20 h. La cantidad de compuesto (A) que se usa en general es 0,2 - 2 equivalentes, preferiblemente 0,5 - 1 equivalentes, con respecto al compuesto (B)
Los ejemplos de la base incluyen hidruro de metal alcalino (p. ej., hidruro sodico, hidruro potasico), alcoxido de metal alcalino (p. ej., metoxido sodico, metoxido potasico, etoxido sodico, etoxido potasico, propoxido sodico, propoxido potasico, 2-propoxido sodico, 2-propoxido potasico), amina organica fuertemente basica (p. ej., 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN)), sal de metal alcalino de amina organica (p. ej., bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de potasio, diisopropilamida de litio), sal de alquilo y metal alcalino fuertemente basica (p. ej., metil-litio, butil-litio). De estos, se usa preferiblemente hidruro sodico o bis(trimetilsilil)amida de sodio. La cantidad de base que se usa en general es de 1-5 equivalentes, preferiblemente 1 - 3 equivalentes, con respecto al compuesto (A).
Los ejemplos del disolvente incluyen disolventes no proticos tales como N,N-dimetilformamida, eteres (p. ej., eter dietilico, tetrahidrofurano). Estos se pueden usar en una mezcla de dos o mas clases de los mismos. La cantidad del
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disolvente que se va a usar en general es de 10 a 100 veces en volumen, preferiblemente de 20 a 50 veces en volumen, con respecto al compuesto (A).
Tras completarse la reaccion, la mezcla de reaccion se concentra, se anade un disolvente (p. ej., eter) al residuo y un acido (p. ej., solucion acuosa de acido sulfurico) con enfriamiento. Despues, la solucion se neutraliza con una base (p. ej., carbonato sodico), y se reparte. La capa organica se lava con salmuera saturada etc., y se seca sobre sulfato magnesico anhidro etc. La solucion se filtra, el filtrado se concentra a presion reducida, y el residuo se purifica por cromatograffa en columna para dar el compuesto (2').
Etapa 2
En la etapa 2, el grupo protector A se elimina de -OA del compuesto (2') para dar el compuesto (2”). Dependiendo del tipo de grupo protector de amino, tambien es posible su desproteccion en esta etapa. El metodo de eliminacion se selecciona de acuerdo con el tipo de grupo protector. Por ejemplo, el compuesto (2') se hace reaccionar con acido en un disolvente.
Como acido, se usa preferiblemente un acido fuerte tal como acido trifluoroacetico, acido p-toluenosulfonico, acido clortffdrico. La cantidad de acido que se usa en general es una cantidad catalftica de 10 veces en equivalentes, preferiblemente de 1 a 2 veces en equivalentes, con respecto al compuesto (2').
La temperatura de la reaccion en general es de 0°C a calentamiento a temperatura de reflujo, preferiblemente de temperatura ambiente a calentamiento a temperatura de reflujo, y el tiempo de reaccion en general es de 2-12 h, preferiblemente 2 - 4 h.
Los ejemplos del disolvente incluyen alcoholes inferiores (p. ej., metanol, etanol), hidrocarburos halogenados (p. ej. diclorometano, cloroformo) y eteres (p. ej., eter diefflico, tetrahidrofurano), que se pueden usar en una mezcla. La cantidad de disolvente que se usa en general es de 5 a 100 veces en volumen, preferiblemente de 10 a 5 veces en volumen, con respecto al compuesto (2').
Despues de completarse la reaccion, la mezcla de reaccion se concentra y el residuo se diluye con un disolvente (p. ej., esteres tales como acetato de etilo). Despues, la solucion se neutraliza con una solucion acuosa basica (p. ej., solucion acuosa de hidrogenocarbonato sodico), y se reparte. La capa organica se lava con salmuera saturada etc., y se seca sobre sulfato magnesico anhidro etc. La solucion se filtra, el filtrado se concentra a presion reducida, y el residuo se purifica por cromatograffa en columna para dar el compuesto (2”).
Etapa 3
En la etapa 3, en el resto de carbazucar el grupo protector de hidroxilo y el grupo protector de amino se eliminan del compuesto (2”) para dar el compuesto (3). En esta etapa, por ejemplo, el compuesto (2”) se hace reaccionar en un disolvente en presencia de un acido y un catalizador de reduccion.
Como disolvente, es preferible un disolvente mezcla de disolvente tipo alcohol y un disolvente halogenado, y es mas preferible un disolvente mezcla de metanol y cloroformo. La cantidad de disolvente que se usa en general es de 10 a 50 veces en volumen, preferiblemente de 10 a 20 veces en volumen, con respecto al compuesto (2”).
Los ejemplos del catalizador de reduccion incluyen paladio-C, hidroxido de paladio, oxido de platino, mquel Raney. La cantidad del catalizador de reduccion que se usa no es necesario que sea mas que una cantidad catalftica con respecto al compuesto (2”).
Los ejemplos del acido incluyen acido clortffdrico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido p-toluenosulfonico. La cantidad de acido que se usa en general es una cantidad catalftica de 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 2 equivalentes, con respecto al compuesto (2').
El tiempo de reaccion en general es de 1 - 24 h, preferiblemente 12 - 24 h. La temperatura de la reaccion en general es de 0°C a calentamiento a temperatura de reflujo, preferiblemente de temperatura ambiente a calentamiento a temperatura de reflujo.
Despues de completarse la reaccion, la mezcla de reaccion se filtra, el filtrado se concentra a presion reducida, y el residuo se purifica por cromatograffa en columna para dar el compuesto (3). En esta etapa, la mezcla de reaccion se puede filtrar, el filtrado se puede concentrar y se puede llevar a cabo la siguiente etapa sin aislar y purificar el compuesto (3).
Etapa 4
En la etapa 4, el compuesto (3) se hace reaccionar con haluro de acilo para dar el compuesto (1). Espedficamente, el compuesto (3) se hace reaccionar con haluro de acilo (p. ej., R2-COX', en donde R2 es como se ha definido antes, y X' es, por ejemplo, un atomo de cloro) en un disolvente en presencia de una base. La cantidad de haluro de acilo que se usa en general es 1-2 equivalentes, preferiblemente 1-1,2 equivalentes, con respecto al compuesto (3).
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Aunque el disolvente no esta particularmente limitado siempre que no inhiba la reaccion, es preferible, por ejemplo, un disolvente mezcla de disolvente tipo alcohol y un disolvente halogenado (por ejemplo, disolvente mezcla de metanol y cloroformo). La cantidad del disolvente que se usa en general es de 10 a 20 veces en volumen, preferiblemente de 5 a 10 veces en volumen, con respecto al compuesto (3).
Los ejemplos de la base incluyen 4-(N,N-dimetilamino)piridina y trietilamina, y es preferible la trietilamina. La cantidad de base que se usa en general es 1-5 equivalentes, preferiblemente 2-3 equivalentes, con respecto al compuesto (3).
La temperatura de la reaccion en general es de 0°C a calentamiento a temperatura de reflujo, preferiblemente de 0°C a temperatura ambiente y el tiempo de reaccion en general es de 10 min - 48 h, preferiblemente 10 - 20 h
Despues de completarse la reaccion, la mezcla de reaccion se concentra, el residuo se lava con un disolvente mezcla de agua y metanol, y se purifica por cromatograffa en columna para dar el compuesto (1) con rendimiento alto.
Como compuesto (A), la seleccion de una configuracion a o una configuracion U permite la produccion de cada isomero objeto.
El compuesto (1) en donde X es -CH2- se puede producir, por ejemplo, sintetizando R1a-CH2-M en donde M es metal alcalino, a partir de R1a-OH de acuerdo con el metodo descrito en Carbohydrate Research, 2000, 329, 7-16, y hacerlo reaccionar en lugar del compuesto (A) con el compuesto (B) y siguiendo el esquema (1).
El compuesto (1) y el compuesto (2) de la presente invencion obtenidos como se ha mencionado antes, se pueden convertir en una sal objeto, por un metodo conocido o un metodo analogo al mismo.
A continuacion se explica el uso farmaceutico de la presente invencion.
Por administracion de un compuesto (1) o una de sus sales, de la presente invencion, se forma un complejo con la protema CD1d que poseen las APC, y el complejo es presentado a celulas NKT. Las celulas NKT reconocen el complejo mediante el TCR, y pueden producir selectivamente IFN-y, que es una clase de citoquina que activa la funcion de los inmunocitos, en una gran cantidad, de entre las funciones inmunorreguladoras que tiene, mientras que inhibe la produccion de IL-4. Para ser espedficos, la relacion de IFN-y/IL-4 no era menor que 5, y se confirmo una produccion de IFN-y extremadamente selectiva comparado con glucolfpicos convencionales conocidos (vease las figuras 1 y 2). Por lo tanto, el compuesto (1) o una de sus sales, de la presente invencion, es util como un agente antineoplasico o un inmunoestimulador para inhibir el crecimiento tumoral, y ademas para el tratamiento de un trastorno de proliferacion celular o para la correccion de equilibrio de inmunidad Th1/Th2.
Los ejemplos de objetivos de tratamientos del cancer incluyen, pero no se limitan a carcinomas de esofago, estomago, rinon, Idgado, pancreas, mama, colon, rinon, pulmon (incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de pulmon de celulas no pequenas), vesfcula biliar, ovario, testfculo, vejiga, division cervical, glandula tiroides, prostata y piel (incluyendo cancer de celulas escamosas); neoplasma hematopoyetico del sistema linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfatica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, leucemia de celulas pilosas, linfoma de Burkitt); neoplasma hematopoyetico del sistema mieloide (incluyendo leucemia mielodtica aguda y cronica, smdrome mielodisplasico y leucemia promielodtica aguda); tumores de origen mesenquimatoso (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma); tumor en el sistema nervioso central y el sistema nervioso periferico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y neurinoma); otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoacantoma, cancer folicular de tiroides, sarcoma de Kaposi).
El trastorno de proliferacion celular es un concepto que incluye poliposis adenomatosa familiar, psoriasis, hiperplasia prostatica benigna, neurofibromatosis, proliferacion de celulas musculares lisas vasculares relacionadas con la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis, estenosis postoperatoria y reestenosis.
Ademas, el compuesto (1) o una de sus sales, de la presente invencion, muestra una estabilidad muy alta en el cuerpo comparado con la a-GalCer, y activa las celulas NKT incluso cuando se administra una cantidad en trazas del mismo. Aunque la razon de dicho efecto no esta del todo clara, los autores de la presente invencion suponen que el efecto lo proporciona la resistencia potenciada a la galactosidasa debido al pseudocarbohidrato, en donde el atomo de oxfgeno del anillo de azucar se sustituye por un grupo metileno, que tiene el compuesto (1) de la presente invencion como cadena principal.
Como sujeto al que se administra el compuesto (1) o una de sus sales, de la presente invencion, se pueden mencionar marnfferos tales como el ser humano.
Cuando el compuesto (1) o una de sus sales, de la presente invencion, se administra a un ser humano, se puede administrar de forma segura por via oral o parenteral como esta o en forma de una composicion farmaceutica, tal como un agente para la administracion oral (p. ej., polvo, granulo, comprimido, capsula), un agente para la administracion parenteral (p. ej., inyeccion, supositorio (p. ej., supositorio rectal, supositorio vaginal)), que se obtiene
mezclando el compuesto (1) o una de sus sales, con un vedculo farmacologicamente aceptable (p. ej., excipiente, diluyente). Estas preparaciones se pueden producir por un metodo convencional conocido.
Los ejemplos de la inyeccion incluyen inyeccion subcutanea, inyeccion intravenosa, inyeccion intramuscular, inyeccion intraperitoneal, infusion por goteo. Las inyecciones tambien se pueden preparar en una inyeccion acuosa 5 usando el compuesto (1) o una de sus sales, junto con un solubilizante (p. ej., ft-ciclodextrinas), agente dispersante (p. ej., carboximetilcelulosa, alginato sodico), conservantes (p. ej., metilparabeno, propilparabeno, alcohol bendlico, clorobutanol), agente de isotonicidad (p. ej., cloruro sodico, glicerol, sorbitol, glucosa), de acuerdo con un metodo convencional. Tambien se puede preparar una inyeccion oleosa disolviendo, suspendiendo o emulsionando en aceite vegetal (p. ej., aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de 10 mafz), o propilenglicol.
Un agente para la administration oral tambien se puede producir anadiendo de forma adecuada, por ejemplo, excipiente (p. ej., lactosa, sacarosa, almidon), disgregante (p. ej., almidon, carbonato calcico), aglutinante (p. ej., almidon, goma arabiga, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa), lubricante (p. ej., talco, estearato de magnesio, polietilenglicol), al compuesto (1) o una de sus sales, moldeando por compresion la mezcla y 15 recubriendo el producto resultante, por ejemplo, con hidroxipropilmetilcelulosa, segun sea necesario. El supositorio se puede preparar mezclando el compuesto (1) o una de sus sales y un excipiente no irritante (p. ej., polietilenglicol, glicerido de acido graso superior).
Aunque la dosis diaria del compuesto (1) o una de sus sales, varia dependiendo de la edad, peso corporal, srntomas, forma farmaceutica, metodo de administracion, periodo de administracion, en general es, por ejemplo, 0,1 20 - 1 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,5 - 1 mg/kg de peso corporal, mas preferiblemente 0,8 - 1 mg/kg de
peso corporal, por paciente (adulto, peso corporal de aproximadamente 60 kg), que se puede administrar por via oral o parenteral en una a varias partes al dfa.
La presente invention tambien se refiere a un envase comercial que comprende una composition (farmaceutica) que comprende el compuesto (1) o una de sus sales, y un material escrito que describe que la composicion puede o 25 debe usarse para la inmunoestimulacion, induction de production selectiva de IFN-y o tratamiento del cancer.
Ejemplos
La presente invencion se explica con mas detalle a continuation en relation a los ejemplos, que no deben considerarse limitantes.
Ejemplo 1
30 (1) Srntesis del compuesto 2-1
imagen6
A una solution mezclada del compuesto (A1) (440 mg, 0,817 mmol) en N,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano (2:1, 15 ml), se anadio hidruro sodico (suspension al 60% en aceite mineral, 107 mg, 2,68 mmol) enfriando con hielo. La mezcla se agito durante 25 min enfriando con hielo, y se anadio una solucion del compuesto (B1) (621 mg, 1,22 35 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reaction se agito durante la noche a 80°C. A la solucion de la reaction se anadio hidruro sodico adicional (suspension al 60% en aceite mineral, 105 mg, 2,63 mmol) y una solucion del compuesto (B1) (539 mg, 1,06 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla se agito mas durante 5 h a 80°C, se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida para evaporar la mayor parte del disolvente. Se anadio al residuo eter dietflico (20 ml), y solucion acuosa de acido sulfurico al 20% (20 ml) enfriando 40 con hielo. La mezcla se agito durante 15 min, y se neutralizo con carbonato sodico (aproximadamente 8 g). La mezcla se agito durante 40 min enfriando con hielo, y se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato magnesico anhidro. Despues de filtrar, el filtrado se concentro a presion reducida para evaporar el disolvente. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice (20 g, hexano-acetato de etilo = 8:1) para dar el 45 compuesto (2-1) (599 mg, 76%) en forma de un aceite amarillo palido.
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nD21 = 1,5177
[a]D22 = +40,6 (c = 1,73, CHCI3)
IR (pelfcula): Vmax = 3320 (d, NH), 1605 (d, arom.), 1585 (d, arom.) 1495 (m, arom.), 1095 (f ancho, C-O), 735 (f, arom.), 695 (f, arom.) cm-1
RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 25°C): 6 7,35-7,20 (m, 25H, Phx2), 4,98 (d, J = 12 Hz, 1H, PhCH), 4,77 (d, J=12 Hz, 1H, PhCH), 4,73 (d, J = 12 Hz, 1H, PhCH), 4,70 (d, J = 12 Hz, 1H, PhCH), 4,69 (d, J = 12 Hz, 1H, PhCH), 4,50 (d, J = 12 Hz, 1H, PhCH), 4,43 (s, 2H, PhCHx2), 4,12 (s ancho, 1H, 4'-H), 4,12-4,03 (m, 2H, 2'-, 3-H), 3,93-3,82 (m, 4H, 1'-, 3'-, 4-H, 1-Ha, PhCHaN), 3,72-3,67 (m, 1H, 1-Hb), 3,68 (d, J = 13 Hz, 1H, PhCHbN), 3,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H, 6'-Ha), 3,323,28 (m, 1H, 6'-Hb), 2,76 (ddd, J = 8,4, 4,0, 3,6 Hz, 1H, 2-H), 2,22-2,13 (m, 1H, 5'-H), 1,74-1,23 (m, 28 H, 5a'-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15-, 16-, 17-H2), 1,38 (s, 3H, CCH3), 1,27 (s, s, 3H, CCH3), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H,18-H3) ppm
RMN 13C (100 MHz, CDCI3, 25°C): 6 = 140,8, 139,6, 139,3, 138,4, 128,4, 128,3, 128,22, 128,17, 128,11, 127,7, 127,63, 127,58, 127,4, 127,3, 127,2, 127,1, 126,8, 107,3, 81,3, 80,1, 78,3, 76,2, 75,7, 74,5, 73,15, 73,12, 72,4, 70,8, 68,2, 56,5, 51,2, 35,8, 31,9, 29,71,29,66, 29,61, 29,5, 29,3, 28,3, 26,6, 26,2, 25,9, 22,7, 14,1 ppm
(2) Smtesis del compuesto 2-2
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A una solucion mezclada del compuesto (2-1) (515 mg, 0,532 mmol) en metanol y diclorometano (1:1, 40 ml) se anadio acido p-toluenosulfonico monohidrato (165 mg, 0,867 mmol), y la mezcla se agito durante 10 h calentando a temperatura de reflujo. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida para evaporar el disolvente. El residuo se diluyo con acetato de etilo, y se neutralizo con solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. La capa organica se lavo con solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato magnesico anhidro. Despues de filtrar, el filtrado se concentro a presion reducida para evaporar el disolvente. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (20 g, cloroformo-metanol = 100:1) para dar el compuesto (2-2) (481 mg, 97%) en forma de cristales en agujas incoloras.
P.f. = 44,5-47,0°C
[a]D23 = +31,0 (c = 1,40, CHCI3)
IR (KBr): Vmax = 3450 (f ancho, OH), 3340 (d, NH), 1605 (d, arom.), 1585 (d, arom.), 1495 (f, arom.), 1095 (f ancho, C-O), 745 (f, arom.), 695 (f, arom.) cm-1
RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 25°C): 6 = 7,22-7,39 (m, 25 H, Phx5), 4,95 (d, J = 11 Hz, 1H, PhCH), 4,84 (d, J = 12 Hz, 1H, PhCH), 4,75 (s, 2H, PhCHx2), 4,69 (d, J = 12 Hz, 1H, PhCH), 4,47 (d, J = 11 Hz, 1H, PhCH), 4,42 (s, 2H, PhCH*2), 4,09 (s ancho, 1H, 4'-H), 3,94-3,89 (m, 2H, 1-Hb, 2'-H), 3,84 (d, J = 13 Hz, 1H, PhCHaN), 3,72 (d, J = 13 Hz, 1H, PhCHbN), 3,78-3,74 (m, 2H, 1-Hb, 3'-H), 3,68-3,61 (m, 2H, 1'-, 4-H), 3,46 (t, J = 8,8 Hz, 1H, 6'-Ha), 3,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H, 3-H), 3,26 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 1H, 6'-Hb), 2,80 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H, 2-H), 2,12-2,02 (m, 1H, 5'-H), 1,79-1,69 (m, 1H, 5-Hb), 1,57-1,20 (m, 27H, 5-Ha, 5a'-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15-, 16-, 17-H2), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H, 18-H3) ppm
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RMN l3C (100 MHz, CDCI3, 25°C): 6 = 139,4, 139,1, 138,7, 138,2, 137,9, 128,5, 128,37, 128,34, 128,24, 128,21,
128.1, 127,8, 127,7, 127,6, 127,43, 127,35, 127,30, 81,7, 79,5, 76,8, 75,7, 75,4, 74,6, 73,8, 73,2, 73,0, 71,2, 70,6,
67.1, 62,1, 51,0, 35,8, 34,7, 31,9, 30,0, 29,81, 29,74, 29,71,29,65, 29,3, 27,2, 25,2, 22,7, 14,1 ppm
(3) Smtesis del compuesto 11'
imagen10
A una solucion del compuesto (2-2) (249 mg, 0,268 mmol) en metanol (10 ml) se anadio ciclohexeno (2 ml), acido clorhndrico 1 N (268 pl, 0,268 mmol) y paladio-carbon activado al 10% (100 mg) en este orden, y la mezcla se agito calentando a temperatura de reflujo durante 6 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con un disolvente mezcla de cloroformo - metanol (5:1), y se filtro a traves de Celite para separar el catalizador de paladio- carbon activado. El filtrado se concentro a presion reducida para evaporar el disolvente para dar un compuesto intermedio desbencilado (144 mg, cuant.) en forma de un solido incoloro.
A una solucion mezclada del compuesto intermedio obtenido en cloroformo y metanol (5:1, 30 ml) se anadieron trietilamina (90 pl, 0,65 mmol) y cloruro de cerotilo (CICO(CH2)24CH3, 117 mg, 0,282 mmol) en este orden, y la mezcla se agito durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para evaporar el disolvente, y el residuo se lavo con una solucion mezclada de agua y metanol (2:1), se seco a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna de gel de silice (20 g, cloroformo-metanol = 10:1) para dar el compuesto 11' (138 mg, 60%) en forma de un polvo incoloro.
P.f. = 147-149°C
[a]D23 = +27,8 (c = 0,32, piridina)
IR (KBr): Vmax = 3360 (f ancho, OH), 3280 (m, NH), 2960 (m, CH), 2920 (f, CH), 2850 (f, CH), 1640 (f ancho, CO), 1545 (m ancho, 6NH), 1470 (m, CH2), 1075 (m ancho, C-O), 960 (d), 890 (d), 720 (m) cm'1
RMN 1H (400 MHz, piridina-ds, 25°C): 6 = 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H, NH), 6,85-6,82 (m, 1H, OH), 6,37 (d, J = 6,4 Hz, 1H, OH), 6,31-6,28 (m, 1H, OH), 6,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H, OH), 6,00-5,98 (m, 1H, OH), 5,97 (t, J = 5,4 Hz, 1H, OH), 5,21-5,18 (m, 1H, 2-H), 4,69 (s ancho, 1H, 4''-H), 4,50 (dd, J = 10, 4,0 Hz, 1H, 1-Ha), 4,47-4,43 (m, 1H, 2''-H), 4,344,18 (m, 5H, 3-, 4-, 1''-, 3"-H, 6"-Ha), 4,26 (dd, J = 10, 5,2 Hz, 1H, 1-Hb), 4,00 (similar a ddd, J = 9,6, 5,4, 4,8 Hz, 1H, 6''-Hb), 2,51-2,42 (m, 1H, 5''-H), 2,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H, 2'-H2), 2,33-2,24 (m, 1H, 5-Ha), 2,14-2,06 (m, 1H, 5a''-Ha), 2,00 (br.t, J = 13 Hz, 1H, 5a''-Hb), 1,98-1,84 (m, 2H, 5-Hb, 6-Ha), 1,82 (similar a quint, J = 7,6 Hz, 2H, 3'-H2,), 1,761,67 (m, 1H, 6-Hb), 1,50-1,17 (m, 66H, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15-, 16-, 17-, 4'-, 5'-, 6'-, 7'-, 8'-, 9'-, 10'-, 11'-, 12'-, 13'-, 14'-, 15'-, 16'-, 17'-, 18'-, 19'-, 20'-, 21'-, 22'-, 23'-, 24'-, 25'-H2), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 6H, 18-, 26'-H3) ppm
RMN 13C (100 MHz, CDCI3, 25°C): 6 = 173,1, 80,2, 76,6, 73,6, 72,8, 72,6, 71,5, 70,6, 64,2, 51,5, 38,6, 36,8, 34,2,
32,1, 30,4, 30,2, 30,04, 30,00, 29,94, 29,89, 29,83, 29,7, 29,6, 26,6, 26,4, 22,9, 14,3 ppm
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Ejemplo 2
Smtesis del compuesto 51' (Referencia)
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OTBS
(CH2)12Me
(CH^Me
HO oh
LV-O --------
H°OMe
metil a-D-galactopiranosido
BnO.,
I Me
BnO
BnO,!
(C3)
Bn?Me
BnO
i Me
BnO
OTBS
BnO^ OaS-NBn (A2)
BnO^Rr
BnO
BnO
OTBS
BnHN
(2-3)
(B1)
^Me
OH
BnO^
BnHN OH (2-4)
OH
HO,!
'0^V^T^(CH2)i2Me
NH2 OH
(3-1)
HQ!
HN OH
(cH2)23Me
on
Etapa a
El compuesto (C1) se preparo de acuerdo con el metodo descrito en Tetrahedron Letters, 2007, 48, 3343-3347.
A una solucion del compuesto (C1) (221 mg, 0,393 mmol) en piridina (2 ml) se anadieron trifenilfosfina (268 mg, 1,02 mmol) y tetrabromuro de carbono (437 mg, 1,32 mmol). La mezcla se agito durante 15 ha 65°C, se dejo enfriar a temperature ambiente y se anadio agua. La mezcla se diluyo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con agua, solucion acuosa saturada de sulfato de cobre, agua, solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y salmuera saturada, en este orden, y se seco sobre sulfato magnesico anhidro. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para evaporar el disolvente, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de silice (20 g, hexano:acetato de etilo=40:1) para dar el compuesto (C2) (150 mg, 61%) en forma de un aceite incoloro.
Etapa b
A una solucion del compuesto (C2) (150 mg, 0,239 mmol) en eter dietnico seco (5 ml) se anadio una solucion de terc-butil-litio en pentano (1,57 M, 0,46 ml, 0,72 mmol) a -78°C. La mezcla se agito durante 1 h a -78°C, y se anadio solucion acuosa saturada de cloruro amonico. La mezcla se calento a temperatura ambiente, se agito durante 30 min, y se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, en este orden, y se seco sobre sulfato magnesico anhidro. La solucion se concentro a presion reducida para evaporar el disolvente, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de silice (10 g, hexano:acetato de etilo=15:1) para dar un compuesto (C3) (104 mg, 79%) en forma de un aceite incoloro.
Etapa c
A una solucion del compuesto (C3) (104 mg, 0,189 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se anadio una solucion de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (1,0 M, 0,58 ml, 0,58 mmol). La mezcla se agito durante 3 h a temperatura ambiente, y se anadio agua. La mezcla se diluyo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, en este orden, y se seco sobre sulfato magnesico anhidro. La solucion se concentro a presion reducida para evaporar el disolvente, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de silice (20 g, hexano:acetato de etilo=10:1) para dar el compuesto (A2) (48 mg, 46%) en forma de un aceite incoloro.
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Etapa d
Al compuesto (A2) (44 mg, 0,10 mmol) en N,N-dimetilformamida-tetrahidrofurano seco (2:1, 3 ml) se anadio hidruro sodico (suspension al 55% en aceite mineral, 20 mg, 0,46 mmol) enfriando con hielo. La mezcla se agito durante 1 h enfriando con hielo, y se anadio una solucion del compuesto (B1) (77 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 ml). La mezcla se agito durante 10 h a 70°C y se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se anadieron hidruro sodico (suspension al 55% en aceite mineral, 20 mg, 0,46 mmol) y una solucion del compuesto (B1) (78 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 10 h a 70°C, se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con eter diefflico, se anadio lentamente solucion acuosa de acido sulfurico al 20% (5 ml) enfriando con hielo y la mezcla se agito durante 10 min. La mezcla de reaccion se neutralizo con hidrogenocarbonato sodico (aproximadamente 2 g) y se anadio agua. La mezcla se diluyo con eter diefflico, y la capa organica se lavo con agua, solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y salmuera saturada, en este orden, y se seco sobre sulfato magnesico anhidro. La solucion se concentro a presion reducida para evaporar el disolvente, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (20 g, hexano:acetato de etilo=10:1) para dar el compuesto (2-3) (50 mg, 58%) en forma de un aceite incoloro.
Etapa e
A una solucion del compuesto (2-3) (50 mg, 0,058 mmol) en metanol-diclorometano (2:1, 7,5 ml) se anadio acido p- toluenosulfonico monohidrato (34 mg, 0,18 mmol). La mezcla se agito durante 18 h a temperatura ambiente, y durante 5 h a 60°C. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para evaporar el disolvente, y el residuo se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se neutralizo con solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico, se lavo con agua, solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y salmuera saturada, en este orden, y se seco sobre carbonato potasico anhidro. La solucion se concentro a presion reducida para evaporar el disolvente, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (10 g, hexano:acetato de etilo=3:2) para dar el compuesto (2-4) (29 mg, 61%) en forma de un aceite incoloro.
Etapa f
A una solucion del compuesto (2-4) (29 mg, 0,035 mmol) en metanol (2,5 ml) se anadieron ciclohexeno (0,5 ml), acido clorhfdrico 1 N (35 pl, 0,035 mmol) y paladio-carbon al 10% (21 mg). La mezcla se agito durante 6 h a 85°C, y se diluyo con cloroformo-metanol (5:1). La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida para dar el compuesto (3-1). El compuesto (3-1) se disolvio en cloroformo-metanol (5:1, 5 ml), y se anadio al mismo una solucion de trietilamina (15 pl, 0,11 mmol) y cloruro de cerotilo (15 mg, 0,039 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 19 h a temperatura ambiente, y se concentro a presion reducida. El residuo se lavo con agua y agua-metanol (2:1), en este orden, se seco y se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (10 g, cloroformo:metanol=25:1) para dar el compuesto 51' (6 mg, 19%) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, piridina-ds) 8 = 8,41 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,20-5,12 (1H, m), 4,44-4,25 (5H, m), 4,21 (1H, dd, J = 10, 5,6 Hz), 4,07 (1H, s ancho), 3,82 (1H, s), 2,46 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,35-2,25 (1H, m), 2,10-2,03 (1H, m), 1,97-1,12 (73 H, m), 1,00 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,85 (3H, t, J = 6,8 Hz).
Ejemplo experimental 1
El compuesto 11' se disolvio en solucion salina al 0,5% (fabricada por OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD) que contema Tween 20 (Bio-Rad) y se preparo en dosis de 100 pg/kg de peso corporal, 10 pg/kg de peso corporal o 1 pg/kg de peso corporal de ratones C57BL/6 (5 por grupo), y la solucion del compuesto 11' (200 pl) se inyecto por via intraperitoneal.
La a-GalCer se uso como una sustancia de control, y se administraron por via intraperitoneal 200 pl de cada una de las soluciones de a-GalCer preparadas en dosis de 100 pg/kg de peso corporal, 10 pg/kg de peso corporal o 1 pg/kg de peso corporal de acuerdo con un metodo similar.
Un grupo al que se le administro medio (200 pl de solucion salina que contema Tween 20 al 0,5%) se tomo como un control negativo. Se extrajo sangre (80 pl) del plexo venoso orbital inmediatamente antes de la administracion y 3, 6, 12, 24, 36 y 48 h despues de la administracion, y se preparo el plasma. Se midio el contenido de IL-4 del plasma inmediatamente antes de la administracion y 3, 6 y 12 h despues de la administracion, asf como el contenido de IFN- Y del plasma inmediatamente antes de la administracion y 3, 6, 12, 24, 36 y 48 h despues de la administracion, mediante el sistema de matrices de perlas Cytometric (BD Biosciences), que es un tipo de metodo ELISA. Los resultados de la medicion de la cantidad de produccion de IFN-y se muestran en la figura 1, y los resultados de la medicion de la cantidad de produccion de IL-4 se muestran en la figura 2.
A partir de los resultados mencionados antes, a-GalCer produda tanto IFN-y como IL-4 en grandes cantidades, mientras que el compuesto 11' de la presente invencion produda con preferencia IFN-y, y produda IL-4 pero en una cantidad pequena. Puesto que se confirmo la promocion de la accion inmunoestimuladora por la administracion del compuesto 11', se ha sugerido su eficacia como un agente antineoplasico.
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El siguiente experimento se llevo a cabo para el efecto antimetastasis hepatica
Se abrio el costado izquierdo del raton bajo anestesia, y se dejo el bazo expuesto. Se transfirieron por via intraesplenica 1x106 celulas de melanoma B16 usando una jeringa de 1 ml (TERUMO CORPORATION) mantenida durante 30 s, y se suturo el vaso sangumeo. Se aislo el bazo y se suturo la membrana peritoneal con hilo quirurgico (n° 4, Alfresa Pharma Corporation), y la piel exterior se unio con un clip quirurgico. Despues de 3 h desde la transferencia de celulas, se administraron a-GalCer y el compuesto 11', cada uno en una cantidad de 2, 0,2 o 0,02 |jg por raton en la vena de la cola, y se examino la tasa de supervivencia de cada grupo.
Los resultados se muestran en la figura 3. El periodo de supervivencia era prolongado en el grupo de administracion del compuesto 11' comparado con el grupo sin tratamiento y el grupo de administracion de a-GalCer. En particular, la administracion de 0,2 y 0,02 jg prolongo notablemente el periodo de supervivencia del grupo de administracion del compuesto 11' comparado con el grupo de administracion de a-GalCer.
Ejemplo experimental 3
El siguiente experimento se llevo a cabo para la proliferacion de celulas NKT humanas y la induccion de produccion de IFN-y.
Se prepararon monocitos de sangre periferica de un sujeto sano mediante microperlas anti-CD14 (Miltenyi Biotech), y las celulas dendnticas se indujeron usando GM-CSF e IL-4 (Peprotech). Se anadio a las celulas dendnticas a- GalCer o glucolipido sintetico (a-C-GalCer, compuesto 11', compuesto 51'), se anadieron celulas mononucleares de sangre periferica humana y se cultivaron las celulas.
En este experimento, se midio la concentracion de IFN-y de los lfquidos sobrenadantes de los cultivos 3 dfas y 8 dfas mas tarde. Como resultado, la concentracion era muy alta cuando se estimularon con el compuesto 11' y el compuesto 51' comparado con a-GalCer y a-C-GalCer (Fig. 4 (a), (b)).
En cambio, la concentracion de IL-4 era practicamente la misma. Por lo tanto, se mostro que el compuesto 11' y el compuesto 51' indudan selectivamente la produccion de IFN-y comparado con a-GalCer y a-C-GalCer (Fig. 4 (a) - (d)).
Esta solicitud se basa en una solicitud de patente n° 2007-042873 presentada en Japon.

Claims (8)

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    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1.- Un compuesto representado por la siguiente formula (1)
    O
    NHC“~R2
    R1------X-------CH2-------CH----------CH------Y-------R3 (1)
    OH
    en donde R1 es un grupo 5a-carba-a-D-galactopiranosilo, R2 y R3 son cada uno independientemente un grupo hidrocarburo sustituido o no sustituido que tiene un numero de carbonos de 1 a 28, X es un atomo de oxfgeno, e Y es -CH(OH)-, o una de sus sales.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde R2 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido que tiene un numero de carbonos de 1 a 28, o una de sus sales.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, en donde R3 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido que tiene un numero de carbonos de 1 a 28, o una de sus sales.
  4. 4. Un compuesto representado por la siguiente formula (2)
    NHZ
    R1a~—X------CH2-----CH------CH------Y1------R3 (2)
    OA1
    en donde R1a es un grupo 5a-carba-a-D-galactopiranosilo en donde un grupo hidroxilo esta protegido, R3 es un grupo hidrocarburo sustituido o no sustituido que tiene un numero de carbonos de 1 a 28, X es un atomo de oxfgeno, Y1 es -CH(OA1)-, Z es un grupo protector de amino, y A1 es un atomo de hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo, o dos A1 en combinacion forman un grupo protector, o una de sus sales.
  5. 5. Un medicamento que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales.
  6. 6. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales, para usar como un inmunoestimulador, un inductor de produccion selectiva de IFN-y o un agente antineoplasico.
  7. 7. Uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales, en la fabricacion de un medicamento para usar como un inmunoestimulador, un inductor selectivo de IFN-y, o un agente antineoplasico.
  8. 8. Un envase comercial que comprende una composicion que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales, y un material escrito que describe que la composicion puede o debe usarse para la inmunoestimulacion, induccion de la produccion selectiva de IFN-y o tratamiento del cancer.
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