JPH03115218A - エルカトニン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、エルカトニンを有効成分とする水溶液組成物
に関する。

〔従来の技術及びその課題〕

エルカトニンは化学名１−ブチル酸−７−（Ｌ−２−ア
ミノブチル酸）−２６−Ｌ−アスパラギン酸−２７−Ｌ
−バリン−２９−Ｌ−７ラニンカルシトニン（サケ）　
　（１−ｂｕｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ−７−（Ｌ−２−ａ
ｍｉｎｏｂｕｔｙｒｔｃ　ａｃｉｄ）−２６−Ｌ−ａｓ
ｐａｒｔｉｃ　ａｃｉｄ−２７−Ｌ−ｖａｔｉｎｅ−２
９−Ｌ−ａｌａｎｉｎｅｃａｌｃｉ　ｔｏｎｔｎ（ｓａ
ｌｍｏｎ）　）で、高カルシウム血症、骨ベージェット
病あるいは骨粗鬆症における疼痛改善に用いられる医薬
である。この医薬は、水溶液製剤とした場合、激しい振
盪によりエルカトニンの活性が低下することがあり、振
盪に対する安定性まで考慮した製剤としては、必ずしも
満足の行くものではなかった。

〔問題点を解決するための手段〕

従来より、イブタイド類水溶液の振盪による活性低下に
ついての機構が十分解明されていない現状にあって、本
発明者らは、上記問題点に鑑み、且つ従来克服されてい
る注射剤としての熱安定性、光安定性１人体への接種時
の疼痛の低減の現状維持又はそれ以上の改善を目指し、
また、従来ベグタイド類水溶液の振盪による活性低下に
ついて界面活性剤を添加することによる解決が報告され
ていたが、安全性の面から問題となる場合があり、界面
活性剤無添加でも上記問題点を対処すべく鋭意研究をお
こなった。

そこで、本発明者らは、エルカトニンをを効成分とする
水溶液組成物において、モル濃度が０゜０５〜２０ミリ
モルのモノカルボキシ化合物及び／又はその水可溶性塩
を含み、かつｐＨを５．０〜６，５．イオン強度をμｍ
０．０１〜０．５に調整せしめることによってエルカト
ニンの振盪に対する安定性良好な注射液組成物を得、し
かも、従来克服されている注射剤としての熱安定性、光
安定性５人体−の接種時の疼痛の低減についても従来品
と勝るとも劣らない組成物を調整できることを見出した
。

本発明は係る知見に基づいてなされたもので、即チ本発
明は、エルカトニンを有効成分とする水溶液組成物にお
いて、モル濃度が０．０５〜２０ミリモルのモノカルボ
キシ化合物（但し、酢酸を除く）及び／又はその水可溶
性塩を含み、ｐ　Ｈが５．０〜６．５且つイオン強度が
μｍ０．０１〜０．５であることを特徴とするエルカト
ニン水溶液組成物に関する。

本発明のエルカトニン水溶液組成物の主な製法は、例え
ばエルカトニンを有効成分とする水溶液組成物において
、モル濃度が０．０５〜２０ミリモルのモノカルボキシ
化合物（但し、酢酸を除く）及び／又はその水可溶性塩
を含み、ｐＨが５゜０〜６．５且ツイオン強度がｕ＝０
．０１−０゜５である水性媒体に有効量のエルカトニン
を溶解してエルカトニン注射液組成物を調製することに
より安定化されたものが得られるもので、さらに詳しく
は、モノカルボン酸化合物（但し、酢酸を除く；以下単
に、モノカルボン酸化合物ということがある）及び／又
はその水可溶性塩を含む緩衝液にて、ｐＨを調整し、且
つこのイオン強度を算出し、必要に応じて塩化ナトリウ
ム２塩化カリウム等の非毒性の強電解質無機塩類を添加
し、イオン強度を調整した水性媒体を得、さらに有効成
分であるエルカトニンの有効量を熔解することが簡便で
あり、適宜目的とする水性媒体の調製の段階にてエルカ
トニンの有効量を溶解してもよく、必ずしもその調製順
序を特定するものではなく、また必要に応して他の製剤
成分である等張化剤、無痛化剤、安定化剤、吸収促進剤
、防腐剤等を加えることができる。

モノカルボキシ化合物及び／又はその水可溶性塩を含む
緩衝液は、医療上添加が可能なモノカルボキシ化合物及
び／又はその水可溶性塩を含む緩衝液で最纒組成物のｐ
Ｈを５．０〜６．５の範囲に保つことが可能な緩衝作用
を有すればよい、また、医療上添加が可能なモノカルボ
キシ化合物又はその塩は、分子内にカルボキシル基１個
をもつ有機化合物又はその塩であり、例えば乳酸、Ｌヒ
スチジン又はその塩である乳酸ナトリウム、乳酸カリウ
ム、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩等を好ましい態様として挙げ
られる。これらのモノカルボキシ化合物及び／又はその
塩において、これらの１１または２種以上、または酢酸
及び／又はその水可溶性塩であるナトリウム塩、カリウ
ム塩と適宜混合して用いてもよく、これをｐＨ５，０〜
６．５に調整するもので、適宜必要に応じて水酸化ナト
リウム、塩酸等でｐＨのａ調製を行ってもよい。

ｐ　Ｈ緩衝側の使用量は、エルカトニン水溶液姐成物の
ｐ　１（を５．０〜６．５に緩衝しえる最低量でよく、
本組成物が注射剤等に使用される場合、その使用量（モ
ル濃度として）は０．０５〜２０ミリモルであり、更に
好ましくは、０．１〜５ミリモルである。

イオン強度は、下記の計算式に従い、算出し、イオン強
度が、μｍ０．０１〜０．５になるように、必要に応じ
て、塩化ナトリウム、塩化カリウム等を添加して調整す
ることが挙げられ、更にμ−Ｏ，０４〜０．３に調整す
ることが好ましい態様として挙げられる。

μｍ１／２Σｒ、・Ｚ、”　　（ｒｉ：イオンのモル１
度ｚ、：そのイオン価） 塩化ナトリウム、塩化カリウム等を添加する場合の使用
量は、例えば、０．２〜１．２％用いることが好ましい
態様として挙げられる。有効成分であるエルカトニンの
有効含有量は、例えば溶液１−当り通常１〜１００μｇ
であり、好ましくは注射剤の場合は溶液ＩＩｉ当り通常
１〜１０μｇであり、また経鼻投与製剤の場合は溶液Ｉ
Ｉｄ当り通常１〜１００μｇであればよい。

このようにして得られた組成物は、例えばアンプル、バ
イアルビン等の医薬用ガラス容器またはプラスチック容
器に注入して常法により水溶液注射剤とすることができ
、また、水溶液の経鼻投与剤の主剤とすることができる
。しかしながら、例えばホウケイ酸ガラスやソーダ石灰
ガラスにて成形された容器内に水や酸が作用すると、そ
の表面からのアルカリ成分の溶出等の外的要因により、
水溶液組成物のＰＨの変動を生ずる場合がある。

このような場合には、ガラス容器表面のアルカリ成分を
選択的に洗浄、除去する方法として、例えば２５０〜８
００°Ｃ程度の高温状態のガラス表面に亜硫酸ガスや硫
酸アンモニウム等の水溶性イオウ酸化物を接触させて、
表面のアルカリ成分を微細な硫酸塩結晶となし、その後
洗浄する脱アルカリ処理等の特殊加工した容器或いは外
的にｐＨ変動を引き起こさない特殊容器を用いることが
望ましい。

斯くして得られたエルカトニン水溶液組成物は、エルカ
トニンの振盪に対する安定性を得、しがち、従来克服さ
れている注射剤としての熱安定性光安定性１人体への接
種時の疼痛の低減についても、従来品と勝るとも劣らな
い組成物であった。

［実施例］ 以下、実施例により、本発明を説明するが、本発明はこ
れら実施例に限られるものではない。

参考例　１ 酢酸ナトリウム（３水和物）０．５４４ｇ、Ｗ化ナトリ
ウム１．８ｇを水に溶解して２００蔵の）８液を得、こ
れをＡＩとする。別に酢酸０．２４ｇ、塩化ナトリウム
１．８ｇを水に溶解して２００雁の溶液を得、これをＢ
液とする。Ａ液２０〇−にＢ液２５ｍ１を加えて混合し
、ｐＨ５，５、イオン強度０．１７に調整した。このよ
うにして得られたン容ン夜２００ｄにエルカ１ニン１．
４ｍｇを）８解して、エルカトニン水溶液組成物を得た
。次にこのエルカトニン水溶液組成物をｌｃｃガラスア
ンプルに１ｄずつ充填してエルカトニン１ｕｇ’ｃ含有
する注射剤を製造した。

参考例　２ 酢酸ナトリウム（３水和物）０．５４４ｇ、塩化ナトリ
ウム１．８ｇを水に熔解して２００ａｆｆｉの溶液を得
、これを１ｍｉ取り、０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリ
ウム溶液にて２００−に希釈する。

これに０．００２Ｎの塩酸を０．１ｍｌ加えて混合し、
ＰＨ５，５、イオン強度０．１５に調整した。

このようにして得られた溶液２００ｄにエルカ１ニン１
．４ｍｇを？８解して、エルカトニン水？容ン夜組成物
を得た。当該エルカトニン水溶液組成物のｐＩ］緩衝液
は、希薄なため通常のガラスアンプルではｐＨ変動を生
じやすいことから、脱アルカリ処理を施したアンプル（
約６００　’Ｃの高温状態のアンプル内壁面に０．５％
硫酸アンモニウム水溶液を接触せしめ、次いで超音波洗
浄後注射用ア留水で洗浄し、２５０°Ｃで乾燥した）を
使用し、エルカトニン水溶液組成物をｌｃｃ脱アルカリ
処理ガラスアンプルにＩ　ｍｌずつ充填してエルカトニ
ン７μｇを含有する注射剤を製造した。尚、実施例】２
とも操作は無菌的に行った。

実施例　１〜３ 参考例１．参考例２と同様にして、各種モノカルボキシ
化合物及び／又はその塩を用いて第１表に示すエルカト
ニン水溶？ＦＬ組成物を得、同様にしてエルカトニン７
μｇを含有する注射剤を製造した。

対照例　Ａ−Ｄ 本発明以外のエルカトニン水溶液組成物を対照として調
製し１、同様にしてエルカ１ニンフμＣを含有する注射
剤を製造した。その組成等を第１表に併せて示す。

第１表 第１表のつづき 試験例　１ 参考例１．２および実施例１〜３にて得られた本発明の
エルカトニン水溶液組成物の入ったエルカトニン注射剤
と対照例Ａ−Ｄにて得られた本発明以外のエルカトニン
水溶液組成物の入ったエルカトニン注射剤を紙箱に入れ
、恒温振の機中にて、振盪し、その安定性を高速液体ク
ロマトグラフィーにて測定し、残存率を求めた。その結
果を第２表に示す。

男’ＩＬ３＝佳 振幅： 振盪回数： 温度； カラム： 検出； 移動相： ０Ｃ１１ ２０回／分 ２５°Ｃ クロマ　グーフィー ＯＤＳカラム　４．６　Ｘ１５０　Ｍ ＵＶ　　２２０ｒｖ ＣＨ，ＣＮ−０，１χＴ　Ｆ　Ａ　（３４：６６）第２
表 以上の結果から、本発明のエルカトニン水溶液組成物は
振盪に対して極めて安定であった。

試験例　２ 参考例２で得たｐＨ５，５，０，１ｍＭ酢酸ナトリウム
ｐＨ緩街剤の調製において、塩化ナトリウムの濃度を３
ｍＭ、１０ｍＭ、１５４ｍＭ、５００ｍＭとなるよう４
種の溶液を調製した。これに、エルカトニンを７μｇ／
ｄになるように溶解し、参考例１と同様にアンプル充填
し、４種のイオン強度をもつエルカトニン注射剤を製造
した。

得られたエルカトニン注射剤を、４５°Ｃ，３ケ月間保
存し、試験例１で行った測定条件で、残存率を求めた。

その結果を以下に示す。

上表に示す通り、イオン強度が、０．０１〜０．５００
のエルカトニン注射剤は、熱に対する苛酷試験の結果、
安定であった。

同様に、酢酸ナトリウムの代わりにｐＨ５，５，０，１
ｍＭ乳酸ナトリウム（実施例２に基づく組成である）、
ｐＨ５，５，２０，ＯｍＭＬ−ヒスチジン・塩酸塩（実
施例３に基づく組成である）にて、塩化ナトリウムの濃
度を３ｍＭ、１０ｍＭ　　１５４ｍＭ、５００ｍＭとな
るよう４種のン容液を調製し、以下同様に調製して、エ
ルカトニン注射剤の４５°Ｃ，３ケ月間の保存安定性は
、酢酸ナトリウムの場合と同様に、イオン強度が０．０
１〜０．５において認められた。

参考例　３ エルカトニン１０μｇ　／ｄ、酢酸ナトリウム０１ｍＭ
、塩化カリウム１００ｍＭの本発明エルカトニン水溶液
組成物を調製し、防腐剤としてメチルパラベンをＯ，１
％となるよう加え、経鼻投与用の小ビンに３ｄずつ充填
し、経鼻投与用エルカトニン水溶液製剤を製造した。

本則を試験例１と同様に、振盪に対する安定性を試験し
た結果、７日間振盪に対し、安定であり、試験例２と同
様に、熱に対する苛酷試験の結果も、安定であった。

実施例４．５ 上記参考例３の酢酸ナトリウムの代わりに、０１ｍＭ乳
酸ナトリウムまたは５．ＯｍＭＬ−ヒスチジン・塩酸塩
を用い、以下参考例３と同様に行って、７日間振盪に対
して安定であり、熱に対する苛酷試験について安定な経
鼻投与用エルカトニン水溶液製剤を製造した。

（発明の効果） 以上説明したように、本発明によれば、振盪に対して安
定であり、かつ熱、光に対しても安定で良好なエルカト
ニン水溶液組成物を提供することができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）エルカトニンを有効成分とする水溶液組成物にお
   いて、モル濃度が０．０５〜２０ミリモルのモノカルボ
   キシ化合物（但し酢酸を除く）及び／又はその水可溶性
   塩を含み、ｐＨが５．０〜６．５且つイオン強度がμ＝
   ０．０１〜０．５であることを特徴とするエルカトニン
   水溶液組成物。
2. （２）モノカルボキシ化合物が、乳酸である請求項第１
   項記載のエルカトニン水溶液組成物。
3. （３）モノカルボキシ化合物が、Ｌ−ヒスチジンである
   請求項第１項記載のエルカトニン水溶液組成物。