JPH0429938A - カルシトニン類水溶液組成物の安定化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、カルバ型ニワトリカルシトニンおよびカルバ
型サケカルシトニンからなる群より選ばれたカルシトニ
ン類を有効成分とする水溶液組成物に関する。

〔従来の技術及びその課題〕

カルバ型カルシトニン頻とは、天然型カルシトニン類の
１．７位Ｃｙｓ基に基づ＜　Ｓ−Ｓ結合形成の構造を１
つのアミノスへリン酸にて置換して安定化した天然型カ
ルシトニン類のアナログであって、天然型カルシトニン
類と同様に血清カルシウム低下作用を奏するペプチドホ
ルモンであり、例えば、エルカトニンはウナギカルシト
ニンのカルバ型として知られ、化学名１−ブチル酸−７
（Ｌ−２−アミノブチル酸）−２６−Ｌ−アスパラギン
酸−２７−Ｌ−バリン−２９−Ｌ−アラニンカルシトニ
ン（サケ）　　［１−ｂｕｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ−７−
（Ｌ２−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ）−２６
−Ｌ−ａｓｐａｒｔｉｃ　ａｃｉｄ−２７−Ｌｖａｌｉ
ｎｓ−２９−Ｌ−ａｌａｎｉｎｅｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ
（ｓａｌｍｏｎ）］　　（］公開昭５３−４１６７７号
公報であり、高カルシウム血症、骨ベージェット病ある
いは骨粗に症における疼痛改善に用いられる医薬である
。またカルバ型ザケカルシトニンも、上記公報（実施例
３）に記載の下記のアミノ酸配列にて示されるカルシト
ニン類ペプチドホルモンである。

Ｇ　Ｉｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−３ｅｒ−Ｇ　１ｎ−Ｇｌｕ
−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇ　ＩｎＴｈｒ−
Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇ
　Ｉｙ−５ｅｒ−Ｇ　１ｙ−ＴｈｒＰｒｏ−ＮＨｚ さらにカルバ型ニワトリカルシトニンも、ニワトリカル
シトニンのＳ−３結合を有する１、７位Ｃｙｓｉを１つ
のアミノスペリン酸にて置換した〔Ａｓｕ巨７］ニワト
リカルシトニンとして特定されるものであって（Ｐｅｐ
ｔｉｄｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９８５．ｐｐ１６９
−１７８）　、下記のアミノ酸配列にて示されるカルシ
トニン頻ペプチドホルモンで、同様に血゛漬カルシウム
低下作用を奏するペプチドホルモンであるＧｌｙ−Ｌｙ
ｓ−Ｌｅｕ−３ｅｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−旧５−
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＧｌｎＴｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａ　Ｉ　−Ｇ　Ｉｙ−Ａ　Ｉａ
−Ｇ　１ｙ−ＴｈｒＰｒｏ−ＮＨ。

しかしながら、これらのカルバ型ニワトリカルシトニン
、カルバ型サケカルシトニンは、水溶液製剤とした場合
、激しい振盪によりカルシトニンの活性が低下すること
があり、振盪に対する安定性まで考慮した製剤としては
、必ずしも満足の行くものではなかった。

〔問題点を解決するための手段〕

従来より、ペプクイド頻水溶液の振盪による活性低下に
ついての機構が十分解明されていない現状にあって、本
発明者らは、上記問題点に鑑み、且つ従来克服されてい
る注射剤としての熱安定性光安定性１人体への接種時の
疼痛の低減の現状維持又はそれ以上の改善を目指し、ま
た、従来バブタイド類水溶液の振盪による活性低下につ
いて界面活性剤を添加することによる解決が報告されて
いたが、安全性の面から問題となる場合があり、界面活
性剤無添加でも上記問題点を対処すべく鋭意研究をおこ
なった。

そこで、本発明者らは、先にエルカトニンを有効成分と
する水溶性組成物においてモノカルボキシ化合物及び／
又はその水可溶性塩を特定の条件にて調整することによ
り安定な優れた組成物であることを見出しく特願昭６３
−３２４９９９号）、今回さらに研究した結果、カルバ
型ニワトリカルシトニン、カルバ型サケカルシトニンを
有効成分とする水溶液組成物において、酢酸、乳酸また
はヒスチジンのモノカルボキシ化合物及び／又はその水
可溶性塩を含み、かつｐＨを５〜７で、イオン強度をμ
ｍ０．０１〜０．３に調整せしめることによってカルバ
型ニワトリカルシトニン、カルバ型サケカルシトニンの
振盪に対する安定性良好な注射液組成物を得、特に好ま
しくはモノカルボキシ化合物のモル濃度が０，０５〜２
０ミリモルである注射液組成物が振盪に対する安定性が
良好であり、しかも、注射剤としての熱安定性、光安定
性１人体への接種時の疼痛の低減についても、良好なも
のであることを見出した。

本発明は係る知見に基づいてなされたもので、即ち本発
明は、酢酸、乳酸およびヒスチジンからなる群より選ば
れたモノカルボキシ化合物及び／又はその水可溶性塩を
含み、ｐＨが５〜７且つイオン強度がμｍ０．０１〜０
．３であり、有効成分がカルバ型ニワトリカルシトニン
およびカルバ型サケカルシトニンからなる群より選ばれ
たカルシトニン類であることを特徴とするカルシトニン
類水溶液組成物に関する。

本発明のカルバ型ニワトリカルシトニンまたはカルバ型
サケカルシトニン水溶液組成物の主な製法は、例えばカ
ルバ型ニワトリカルシトニンまたはカルバ型サケカルシ
トニンを有効成分とする水溶液組成物において、モル濃
度が０．０５〜２０ミリモルのモノカルボキシ化合物及
び／又はその水可溶性塩を含み、ｐＨが５．０〜７．０
且つイオン強度がμｍ０．０１〜０．３である水性媒体
に有効量のカルバ型ニワトリカルシトニンまたはカルバ
型サケカルシトニンを溶解して目的とする注射液組成物
を調製することにより安定化されたものが得られるもの
で、さらに詳しくは、モノカルボン酸及び／又はその水
可溶性塩を含む緩衝液にて、ｐＨを調整し、且つこのイ
オン強度を算出し、必要に応じて塩化すトリウム、塩化
カリウム等の非毒性の強電解質無機塩類を添加し、イオ
ン強度を調整した水性媒体を得、さらに有効成分である
カルバ型ニワトリカルシトニンまたはカルバ型サケカル
シトニンの有効量を溶解することが簡便であり、適宜目
的とする水性媒体の調製の段階にてカルバ型ニワトリカ
ルシトニンまたはカルバ型サケカルシトニンの有効量を
溶解してもよく、必ずしもその調製順序を特定するもの
ではなく、また必要に応じて他の製剤成分である等張化
剤、無痛化剤、安定化剤、吸収促進剤、防腐剤等を加え
ることができる。

モノカルボキシ化合物及び／又はその水可溶性塩を含む
緩衝液は、医療上添加が可能なモノカルボキシ化合物及
び／又はその水可溶性塩を含む緩衝液で最終組成物のｐ
Ｈを５〜７の範囲に保つことが可能な緩衝作用を有すれ
ばよい。また、医療上添加が可能なモノカルボキシ化合
物又はその塩は、分子内にカルボキシル基１個をもつ有
機化合物又はその塩であり、例えば酢酸、乳酸、Ｌ−ヒ
スチジン又はその塩である酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、Ｌヒスチジン塩酸
塩を好ましい態様として挙げられ、特に酢酸又はその塩
が好適である。これらのモノカルボキシ化合物及び／又
はその塩を１種または２種以上混合して用いてｐＨ５〜
７に調整するもので、適宜必要に応じて水酸化ナトリウ
ム、塩酸等でｐＨの微調製を行ってもよい。ｐＨ緩衝剤
の使用量は、エルカトニン水溶液組成物のｐＨを５〜７
に緩衝しえる最低量でよく、本組成物が注射剤等に使用
される場合、その使用量（モル濃度として）は０．０５
〜２０ミリモルであり、更に好ましくは、０．１〜５ミ
リモルである。

イオン強度は、下記の計算式に従い、算出し、イオン強
度が、μ＝０．３になるように、必要に応じて、塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム等の水溶解
時に一価の陰イオンを放出しえる水溶性塩類を添加して
調整することが挙げられ、更にμ−０．０４〜０，３に
調整することが好ましい態様として挙げられる。

μｍ１／２　Σｒ、・Ｚｒ”　　Ｃｒｒ’イオンのモル
濃度Ｚ、：そのイオン価） 塩化ナトリウム、塩化カリウム等を添加する場合の使用
量は、例えば、０．２〜１．２％用いることが好ましい
態様として挙げられる。有効成分であるカルバ型サケカ
ルシトニン、カルバ型ニワトリカルシトニンの有効含有
量は、例えば溶液１ｍβ当り通常１〜１００μｇであり
、好ましくは注射剤の場合は溶液ＩＩｄ当り通常１〜１
０μｇであり、また経鼻投与製剤の場合は溶液１ｍｌ当
り通常１〜１００μｇであればよい。

このようにして得られた組成物は、例えばアンプル、バ
イアルビン等の医薬用ガラス容器またはプラスチック容
器に注入して常法により水溶液注射剤とすることができ
、また、水溶液の経鼻投与剤の主剤とすることができる
。しかしながら、例えばホウケイ酸ガラスやソーダ石灰
ガラスにて成形された容器内に水や酸が作用すると、そ
の表面からのアルカリ成分の溶出等の外的要因により、
水溶液組成物のｐ　Ｈの変動を生ずる場合がある。

このような場合には、ガラス容器表面のアルカリ成分を
選択的に洗浄、除去する方法として、例えば２５０〜８
００°Ｃ程度の高温状態のガラス表面に亜硫酸ガスや硫
酸アンモニウム等の水溶性イオウ酸化物を接触させて、
表面のアルカリ成分を微細な硫酸塩結晶となし、その後
洗浄する脱アルカリ処理等の特殊加工した容器或いは外
的にｐＨ変動を引き起こさない特殊容器を用いることが
望ましい。

斯くして得られたカルバ型サケカルシトニン、カルバ型
ニワトリカルシトニン水溶液組成物は、カルバ型サケカ
ルシトニン、カルバ型ニワトリカルシトニンの振盪に対
する安定性を得、しかも、注射剤としての熱安定性、光
安定性１人体への接種時の疼痛の低減についても、良好
な組成物であった。

〔実施例〕

以下、実施例により、本発明を説明するが、木発明はこ
れら実施例に限られるものではない。

実施例　１ 酢酸ナトリウム（３水和物）５ｍＭ、塩化ナトリウム１
５４ｍＭの水溶液２００　ｍｌに１Ｍ酢酸を数滴加えて
ｐＨ５，７、イオン強度０．１６の水溶液を調製した。

この水溶液１００　ｍｌに１０μ８／ｒｒ＋１！、とな
るようにカルバ型ニワトリカルシトニンをン容解した。

さらにこのカルバ型ニワトリカルシトニン溶液を常法に
従いろ過し、１　ｍｌづつアンプルに充填し、カルバ型
ニワトリカルシトニン注射剤を得た。

実施例　２ 実施例１に従い、同様の方法で、第１表に示す組成のカ
ルバ型ニワトリカルシトニン注射剤を得た対照例Ａ−Ｄ 本発明以外の第１表に示される対照組成としてのカルバ
型ニワトリカルシトニン注射剤を、上記実施例１〜３に
従い、同様の方法で得た。

第１表 ＡＳＵ−Ｃ−ＣＴ；　カルバ型ニワトリカルシトニン試
験例　１ 上記実施例１〜３にて得られた本発明のカルバ型ニワト
リカルシトニン水溶液組成物の入ったカルバ型ニワトリ
カルシトニン注射剤と対照例Ａ〜Ｄにて得られた本発明
以外のカルバ型ニワトリカルシトニン水溶液組成物の入
ったカルバ型ニワトリカルシトニン注射剤を紙箱に入れ
、恒温振盪機中にて、振盪し、その安定性を高速液体ク
ロマトグラフィーにて測定し、残存率を求めた。その結
果を第２表に示す。

且盪条作 振幅：　　　　　　１０ｃｍ 振盪回数：　　１２０回／分 温度：　　　　　２５°Ｃ 宣　　　クロマトグーフィー カラム：　　○ＤＳカラム　４．６　Ｘ　１５０ｍｍ検
出：　　　　ＵＶ　　２２Ｏｒ＋ｍ 移動相：０．ｌχＴＦＡ−ＣＨ，ＣＮ （２７ｚ→４２χ／１５ｍ１ｎ） 流速： １戒／ｍｉｎ 第２表 以上の結果から、本発明のカルバ型ニワトリカルシトニ
ン水溶液組成物は振盪に対して極めて安定であった。

実施例　４ 酢酸ナトリウム（３水和物）５ｍＭ、塩化ナトリウム１
５４ｍＭの水溶液２００ｄに１Ｍ酢酸を数滴加えてｐＨ
５，６、イオン強度０．１６の水溶液を調製した。この
水溶液に１０μｇ／ｍｌとなるようにカルバ型サケカル
シトニンを溶解した。さらにこのカルバ型サケカルシト
ニン溶液を常法に従いろ過し、１　ｍｌづつアンプルに
充填し、カルバ型サケカルシトニン注射剤を得た。

対照例Ｅ 本発明以外の第３表に示される対照組成としてのカルバ
型ニワトリカルシトニン注射剤を、上記実施例４に従い
、同様の方法で得た。

第３表 ＡＳＵ−３−ＣＴ：　カルバ型サケカルシトニン試験例
　２ 前記試験例１と同様な方法により、実施例４と対照例Ｅ
のカルバ型サケカルシトニン注射剤の振盪安定生を実施
した。その結果を第４表に示す。

第４表 上記の第４表の結果から、本発明のカルバ型サケカルシ
トニン注射剤は、振盪に対して極めて安定であった。

実施例　５ カルバ型ニワトリカルシトニン１０μｇ１ｍβ酢酸ナト
リウム０．１ｍＭ、塩化カリウム１００ｍＭの本発明カ
ルバ型ニワトリカルシトニン水溶液組成物を調製し、防
腐剤としてメチルパラベンを０．１％となるよう加え、
経鼻投与用の小ビンに３成ずつ充填し、経鼻投与用カル
バ型ニワトリカルシトニン水溶液製剤を製造した。

本則を試験例１と同様に、振盪に対する安定性を試験し
た結果、７日間振盪に対し、安定であっ実施例　６ カルバ型サケカルシトニン１０μｇ　／　ｍｌ、酢酸ナ
トリウム０．１ｍＭ、塩化カリウム１００ｍＭの本発明
カルバ型すゲカルシトニン水溶液組成物を調製し、防腐
剤としてメチルパラヘンを０．　１％となるよう加え、
経鼻投与用の小ビンに３　ｍｆｌずつ充填し、経鼻投与
用カルバ型サケカルシトニン水溶液製剤を製造した。

本則を試験例１と同様に、振盪に対する安定性を試験し
た結果、７日間振盪に対し、安定であった。

（発明の効果〕 以上説明したように、本発明によれば、カルバ型ニワト
リカルシトニン、カルバ型サケカルシトニン医薬用水溶
液組成物において、これら医薬の輸送時等の振盪に対し
て安定であり、かつ熱、光に対しても安定で良好な注射
用等水溶液組成物を提供することができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）酢酸、乳酸およびヒスチジンからなる群より選ば
   れたモノカルボキシ化合物及び／又はその水可溶性塩を
   含み、ｐＨが５〜７且つイオン強度がμ＝０．０１〜０
   ．３であり、有効成分がカルバ型ニワトリカルシトニン
   およびカルバ型サケカルシトニンからなる群より選ばれ
   たカルシトニン類であることを特徴とするカルシトニン
   類水溶液組成物。
2. （２）モノカルボキシ化合物のモル濃度が０．０５〜２
   ０ミリモルである請求項第１項記載の水溶液組成物。
3. （３）イオンが一価の陰イオン放出水溶性塩類によるも
   のである請求項第１項記載の水溶液組成物。