JPH0524137B2 - - Google Patents

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JPH0524137B2
JPH0524137B2 JP63324999A JP32499988A JPH0524137B2 JP H0524137 B2 JPH0524137 B2 JP H0524137B2 JP 63324999 A JP63324999 A JP 63324999A JP 32499988 A JP32499988 A JP 32499988A JP H0524137 B2 JPH0524137 B2 JP H0524137B2
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Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は、エルカトニンを有効成分とする水溶
液組成物の安定化法に関する。 〔従来の技術及びその課題〕 エルカトニンは化学名１−ブチル酸−７−（Ｌ
−２−アミノブチル酸）−26−Ｌ−アスパラギン
酸−27−Ｌ−バリン−29−Ｌ−アラニンカルシト
ニン（サケ）〔１−〔butyric acid−７−（Ｌ−２
−aminobutyric acid）−26−Ｌ−aspartic acid
−27−Ｌ−valine−29−Ｌ−alaninecalcitonin
（salmon）〕で、高カルシウム血症、骨ページエ
ツト病あるいは骨粗鬆症における疼痛改善に用い
られる医薬である。この医薬は、注射用水溶液製
剤とした場合、激しい振盪によりエルカトニンの
活性が低下することがあり、輸送等における装置
に対する安定性まで考慮した製剤としては、必ず
しも満足の行くものではなかつた。 〔問題を解決するための手段〕 従来より、ペプタイド類水溶液の振盪による活
性低下についての機構が十分解明されていない現
状にあつては、本発明者らは、上記問題点に鑑
み、且つ従来克服されている注射剤としての熱安
定性、光安定性、人体への接種時の疼痛の低減の
現状維持又はそれ以上の改善を目指し、また、従
来ペプタイド類水溶液の振盪による活性低下につ
いて界面活性剤を添加することによる解決が報告
されていたが、安全性の面から問題となる場合が
あり、界面活性剤無添加でも上記問題点を対処す
べく鋭意研究をおこなつた。 そこで、本発明者らは、エルカトニンを有効成
分とする注射用水溶液組成物において、モル濃度
が0.05〜20ミリモルの酢酸及び／又はその水可溶
性塩を含み、かつPHを5.0〜6.5にイオン強度をμ
＝0.01〜0.5に調整せしめることによつてエルカ
トニンの振盪に対する安定性良好な注射液組成物
にを得、しかも、従来克服されている注射剤とし
ての熱安定性、光安定性、人体への接種時の疼痛
の低減についても、従来品と勝るとも劣らない組
成物を調整できることを見出した。 本発明は係る知見に基づいてなされたもので、
即ち本発明は、酢酸及び／又はその水可溶性塩の
濃度を0.05〜20ミリモル濃度に、PHを5.0〜6.5に
且つイオン強度をμ＝0.01〜0.5に調整すること
を特徴とするエルカトニンを有効成分とする注射
用水溶液組成物の振盪に対する安定化法に関す
る。 本発明のエルカトニン注射用水溶液組成物の主
な製法は、例えばエルカトニンを有効成分とする
注射用水溶液組成物において、モル濃度が0.05〜
20ミリモルの酢酸及び／又はその水可溶性塩を含
み、PHが5.0〜6.5且つイオン強度がμ＝0.01〜0.5
である水性媒体に有効量のエルカトニンを溶解し
てエルカトニン注射溶液組成物を調製することに
より安定化されたものが得られるもので、さらに
詳しくは、酢酸及び／又はその水可溶性塩を含む
緩衝液にて、PHＨを調整し、且つこのイオン強度
を算出し、必要に応じて塩化ナトリウム、塩化カ
リウム等の非毒性の強電解質無機塩類を添加し、
イオン強度を調整した水性媒体を得、さらに有効
成分であるエルカトニンの有効量を溶解すること
が簡便であり、適宣目的とする水性媒体の調整の
段階にてエルカトニンの有効量を溶解してもよ
く、必ずしもそ調整順序を特定するものではな
く、また必要に応じて注射用としての他の製剤成
分である等張化剤、無痛化剤、安定化剤、吸収促
進剤、防腐剤等を加えることができる。 酢酸及び／又はその水可溶性塩を含む緩衝液
は、医療上添加が可能なその緩衝液で最終組成物
のPHを5.0〜6.5の範囲に保つことが可能な緩衝作
用を有すればよい。また、医薬上添加が可能な酢
酸又はその塩は、例えば酢酸又はその塩である酢
酸ナトリウム、酢酸カリウム等を好ましい態様と
して挙げられ、特に酢酸又はその塩が好適であ
る。これらの酢酸及び／又はその塩を１種または
２種以上混合して用いてPH5.0〜6.5に調整するも
ので、適宣必要に応じて水酸化ナトリウム、塩酸
等でPHの微調整を行つてもよい。PH緩衝剤の使用
量は、エルカトニン水溶液組成物のPHを5.0〜6.5
に緩衝しえる最低量でよく、本組成物が注射剤に
使用される場合、その使用量（モル濃度として）
は0.05〜20ミリモルであり、更に好ましくは、
0.1〜５ミリモルである。 イオン強度は、下記の計算式に従い、算出し、
イオン強度が、μ＝0.01〜0..5になるように、必
要に応じて、塩化ナトリウム、塩化カリウム等を
添加して調整することが挙げられ、更にμ＝0.04
〜0.3に調整することが好ましい態様として挙げ
られる。 μ＝１／２〓ri・zi 2（ri：イオンのモル濃度zi：そ
の イオン価） 塩化ナトリウム、塩化カリウム等を添加する場合
の使用量は、例えば、0.2〜1.2％用いることが好
ましい態様として挙げられる。有効成分であるエ
ルカトニンの有用含有量は、例えば溶液１ml当り
通常１〜100μｇであり、好ましくは注射剤の場
合は溶液１ml当り通常１〜10μｇである。 このようにして得られた組成物は、例えばアン
プル、バイアルビン等の医薬用ガラス容器または
プラスチツク容器に注入して常法により水溶液注
射剤とすることができる。しかしながら、例えば
ホウケイ酸ガラスやソーダ石灰ガラスにて成形さ
れた容器内に水や酸が作用すると、その表面から
のアクカリ成分の溶出等の外的要因により、水溶
液組成物のPHの変動を生ずる場合がある。このよ
うな場合には、ガラス容器表面のアルカリ成分を
選択的に洗浄、除去する方法として、例えば250
〜800℃程度の高温状態のガラス表面に亜硫酸ガ
スや硫酸アンモニウム等の水溶性イオン酸化物を
接触させて、表面のアルカリ成分を微細な硫酸塩
結晶となし、その後洗浄する脱アルカリ処理等の
特殊加工した容器或いは外的にPH変動を引き起さ
ない特殊容器を用いることが望ましい。 斯くして得られたエルカトニン水溶液組成物
は、エルカトニンの振盪に対する安定性を得、し
かも、従来克服されている注射剤としての熱安定
性、光安定性、人体への接種時の疼痛の低減につ
いても、従来品と勝るとも劣らない組成物があつ
た。 〔実施例〕 以下、実施例により、本発明を説明するが、本
発明はこれら実施例に限られるものではない。 実施例 １ 酢酸ナトリウム（３水和物）0.544ｇ、塩化ナ
トリウム1.8ｇを水に溶解して200mlの溶液を得、
これをＡ液とする。別に酢酸0.24ｇ、塩化ナトリ
ウム1.8ｇを水に溶解して200mlの溶液を得、これ
をＢ液とする。Ａ液200mlにＢ液25mlを加えて混
合し、PH5.5、イオン強度0.17に調整した。この
ようにして得られた溶液200mlにエルカトニン1.4
mgを溶解して、エルカトニン水溶液組成物を得
た。次にこのエルカトニン水溶液組成物を１c.c.ガ
ラスアンプルに１mlずつ充填してエルカトニン
7μｇを含有する注射剤を製造した。 実施例 ２ 酢酸ナトリウム（３水和物）0.544ｇ、塩化ナ
トリウム1.8ｇを水に溶解して200mlの溶液を得、
これを１ml取り、0.9％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリ
ウム溶液にて200mlに希釈する。これに0.002Nの
塩酸を0.7ml加えて混合し、PH5.5、イオン強度
0.15に調整した。このようにして得られた溶液
200mlにエルカトニン1.4mgを溶解して、エルカト
ニン水溶液組成物を得た。当該エルカトニン水溶
液組成物のPH緩衝液は、希薄なため通常のガラス
アンプルではPH変動を生じやすいことから、脱ア
ルカリ処理を施したアンプル（約600℃の高温状
態のアンプル内壁面に0.5％硫酸アンモニウム水
溶液を接触せしめ、次いで超音波洗浄注射用蒸留
水で洗浄し、250℃で乾燥した）を使用し、エル
カトニン水溶液組成物を１c.c.脱アルカリ処理ガラ
スアンプルに１mlずつ充填してエルカトニン7μ
ｇを含有する注射剤を製造した。尚、実施例１、
２とも操作は無菌的に行つた。 対照例 Ａ〜Ｄ 本発明以外のエルカトニン水溶液組成物を対照
として調整し、同様にしてエルカトニン7μｇを
含有する注射剤を製造した。その組成等を第１表
に併せて示す。
【表】
【表】 試験例 １ 実施例１〜２にて得られた本発明のエルカトニ
ン水溶液組成物の入つたエルカトニン注射剤と対
照例Ａ〜Ｄにて得られた本発明以外のエルカトニ
ン水溶液組成物の入つたエルカトニン注射剤を紙
箱に入れ、恒温振盪機中にて、振盪し、その安定
性を高速液体クロマトグラフテイーにて測定し、
残存率を求めた。その結果は第２表に示す。 振盪条件 振幅： 10cm 振盪回数： 120回／分 温度： 25℃ 高速液体クロマトグラフイー測定条件 カラム： ODSカラム4.6×150mm 検出： UV220nｍ 移動相： CH3CN−0.1％TFA（34：66）
【表】 以上の結果から、本発明のエルカトニン水溶液
組成物は振盪に対して極めて安定であつた。 試験例 ２ 実施例２で得たPH5.5、0.1mM酢酸ナトリウム
PH緩衝剤の調整において、塩化ナトリウムの濃度
を3mM、10mM、154mM、500mMとなるよう
４種の溶液を調整した。これに、エルカトニン
7μｇ／mlになるように溶解し、実施例１と同様
にアンプル充填し、４種のイオン強度をもつエル
カトニン注射剤を製造した。得られたエルカトニ
ン注射剤を、45℃、３ヶ月間保存し、試験例１で
行つた測定条件で、残存率を求めた。その結果を
以下に示す。
〔発明の効果〕
以上説明したように、本発明によれば、振盪に
対して安定であり、かつ熱、光に対しても安定で
良好なエルカトニン注射用水溶液組成物を提供す
ることができる。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ 酢酸及び／又はその水可溶性塩の濃度を0.05
    〜20ミリモル濃度に、PHを5.0〜6.5に且つイオン
    強度をμ＝0.01〜0.5に調整することを特徴とす
    るエルカトニンを有効成分とする注射用水溶液組
    成物の振盪に対する安定化法。
JP63324999A 1988-12-23 1988-12-23 エルカトニン水溶液組成物の安定化法 Granted JPH02174726A (ja)

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