KR100253862B1 - 사람 칼시토닌의 안정한 수용액 및 이의 제조방법 - Google Patents

사람 칼시토닌의 안정한 수용액 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따라, 물, 사람 칼시토닌(hCT) 및 셀룰로오즈 유도체 및/또는 산(이때, 산의 형태 및 양은 염 또는 완충액의 부재하에서 수용액의 안정성이 성취되도록 선택된다)을 포함하고, 25℃에서 24시간 이상 동안 hCT 원섬유가 발생하지 않는 hCT의 안정한 수용액이 제조된다.

Description

사람 칼시토닌의 안정한 수용액 및 이의 제조방법
본 발명은 사람 칼시토닌(hCT)의 안정한 조성물, 특히 hCT의 안정한 수용액에 관한 것이다.
칼시토닌은 포유동물의 갑상선의 파라 포상세포 및 조류와 어류의 세후선에 의해 분비되는 32개의 아미노산 폴리펩티드 호르몬이다. 이것은 페제트 병(Peget′s disease), 과칼슘혈증 및 폐경기 후의 골다공증의 치료에 효능이 있는 약물이다. 현재, 다른 공급원, 주로 연어, 돼지, 뱀장어 및 사람의 칼시토닌이 치료학적으로 사용되고 있다.
사람 칼시토닌은, 비록 연어 칼시토닌보다 효능이 약하여 보다 높은 농도 및 투여량이 요구되지만, 연어 칼시토닌의 투여에서 나타나는 장기간 투여 후의 중화 항체가 발생되지 않는 이점이 있다[참조 : Grauer et al. 1990, J. Bone Min. Res. 5, 387-391, Levy et al. 1988. J. Clin. Endocrinol. Metab. 67, 541-545 및 이에 기재된 인용 문헌].
생리 식염수 용액 또는 완충액 중에서, 사람 칼시토닌은 안정하지 않으며, 침전되어 피브릴(fibril)을 형성한다. 피브릴 형성 현상 때문에, 필요한 경우, 사람 칼시토닌의 주사 투여형은 주사 전에 hCT 분말과 수용액을 혼합함으로써 제조된다. 이러한 과정은 용액 형태로 제공되는 연어 칼시토닌의 경우에는 필요하지 않다.
본 발명은 장기간 동안 안정한 사람 칼시토닌의 액체 제형을 제조하는 것에 관한 것이다.
본 발명에 의해, 산성 매질 중에서 염 및 완충제의 부재하에 및/또는 셀룰로오즈 유도체의 존재하에 hCT의 안정한 수용액을 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 물, hCT 및 셀룰로오즈 유도체 및/또는 산(산의 형태 및 양은 염 또는 완충액의 부재하에서 수용액의 안정성이 성취될 수 있도록 선택된다)을 포함하여 25℃에서 24시간 이상 동안 hCT 피브릴이 형성되지 않는 사람 칼시토닌(hCT)의 안정한 수용액을 제공한다.
사용되는 hCT는 합성될 수 있거나 재조합 DNA 기술에 의해 제조될 수 있다.
적합한 셀룰로오즈 유도체는 메틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 및 덱스트란이며, 바람직한 것은 메틸 셀룰로오즈이다.
셀룰로오즈 유도체의 농도는 0.1 내지 2중량%, 바람직하게는 0.2 내지 1중량%일 수 있다.
적합한 산은 유기산과 무기산을 포함한다. 유기산은 모노카복실산, 디카복실산, 테트라카복실산, 하이드록시카복실산 또는 페놀일 수 있다. 특별한 산 그룹에 속하는 모든 산이 효과가 있는 것은 아니며 산의 형태와 이의 hCT 안정화 능력 사이에는 엄밀한 상관 관계가 없는 것으로 밝혀졌다.
안정한 용액을 생성시키는 산의 능력은 용액을 제조하여 25℃에서 24시간 동안 저장함으로써 쉽게 측정할 수 있다. 만일 이후에 용액이 투명한 상태로 유지되면, 산이 용액을 안정화시키며, 본 발명에 따른 수용액에 사용되기에 적합하게 된다.
안정한 용액을 형성시키는 산은, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 아스코르브산, 염산, 말론산, 글루타르산, 아디프산, 시트르산, L-α-타르타르산, DL-타르타르산, 에틸렌-디아민테트라아세트산 및 페놀이다.
안정한 용액을 형성시키지 않는 산은, 예를 들면, 아스파르트산, D-글루탐산, 황산, 글루콘산 및 말레산이다.
안정성의 성취 정도는 사용된 산, 이의 농도, hCT의 농도 및 저장온도에 좌우된다. 일반적으로, hCT의 농도가 높고 저장온도가 높을수록, 침전이 일어나기까지의 시간이 단축된다. 산의 농도의 경우, 일반적으로 산이 보다 묽을 수록 안정성이 향상된다.
산의 농도는 1중량% 이하, 바람직하게는 0.0001 내지 0.01중량%이다. 일반적으로, 0.001% 산이 1% 산보다 더 안정한 조건을 생성시킨다. 결국, 가장 바람직한 경우는 0.001% 아세트산인 것으로 밝혀졌다.
hCT의 농도는 50mg/ml 이하일 수 있다. 비강 용액 또는 경구 용액의 경우, 바람직한 범위는 3 내지 10mg/ml이고, 주사용 용액의 경우에는 0.5 내지 3mg/ml이다.
용액의 안정성은 농도에 좌우된다. 본 발명의 발명자들은 소정의 온도에서의 피브릴화 시간의 자연 로그와 hCT 농도의 자연 로그 사이에 직선 관계가 성립됨을 발견하였다. hCT를 100mg/ml 이하의 농도로 함유하는 hCT 용액에 대해 ln/ln 플롯을 사용하여 측정한 결과, 0.001% 아세트산 중에 hCT를 5 내지 9mg/ml로 함유하는 용액의 경우, 안정성이 4℃에서 5년 이상일 것으로 예측된다.
용액은 셀룰로오즈 유도체 및/또는 산의 수용액을 hCT 분말에 가한 다음, 교반하여 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 교반기로서는, 예를 들면, 보텍스 혼합기(vortex mixer)가 사용될 수 있다. 셀룰로오즈 유도체와 산이 모두 사용될 경우, hCT 분말을 산 수용액에 용해시킨 후 셀룰로오즈 유도체 수용액을 가하는 것이 바람직하다.
교반은 바람직하게는 불활성 가스 대기, 예를 들면, 질소 또는 아르곤 하에서 수행하며, 생성된 용액은 바람직하게는 진공하에서 탈기시킨다. 불활성 가스 대기 및 탈기 둘 다는 용액의 안정성이 장기화 되도록 돕는다. 제조 후, 용액은 유리 또는 플라스틱 용기에 저장할 수 있다.
hCT 용액을 제조한 후, 점도 증진용 팽윤제 및/또는 당 및/또는 기타 첨가제를 함유하는 용액과 혼합할 수 있다. 안정성을 감소시키지 않는 적합한 화합물은 당, 예를 들면, 슈크로오즈, 프럭토오즈, 글루코오즈, 락토오즈, 만니톨 및 트레할로오즈, 에탄올, 보빈(bovine) 혈청 알부민, 라이소자임 또는 고농도 글루코오즈 및 방부제, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 3급 암모늄염 및 클로로헥시딘 디아세테이트를 포함한다. 3급 암모늄염은, 예를 들면, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 데스콸라민 클로라이드, 메틸벤즈에토늄 클로라이드 및 벤질디메틸헥사데실 암모늄 클로라이드를 포함한다.
첨가제 중의 몇몇은, 특히 방부제, 예를 들면, 벤즈에토늄 클로라이드는 이들이 첨가되는 용액의 안정성을 향상시킨다. 0.5% 메틸 셀룰로오즈와 0.01% 벤즈에토늄 클로라이드의 혼합물 및 0.5% 메틸 셀룰로오즈, 0.01% 벤즈에토늄 클로라이드 및 0.001% 아세트산의 혼합물을 사용하는 경우, 특히 우수한 결과가 성취된다. hCT의 농도가 3.3mg/ml인 상기 용액들에 대하여 상기한 바와 같이 ln/ln 플롯을 사용하여 안정성을 예측하면 각각 95년 및 111년이다.
사용되는 첨가제의 양은 변할 수 있으며 의도하는 용도에 좌우될 수 있다. 예를 들면, 비강 용액 또는 경구 용액의 경우, 첨가제는 0.5 내지 1중량%의 양으로 사용될 수 있다. 주사액의 경우, 당만이 첨가제로서 사용될 수 있으며, 통상적으로 0.5 내지 1중량%의 양으로 사용된다.
금속 이온을 함유하는 완충액 및 염은 피브릴 형성 공정을 강하게 유도하므로 이들은 피해야 한다. 특정 첨가제의 안정성은 산의 안정성을 확인할 수 있었던 방법과 동일한 방법으로 쉽게 확인할 수 있다.
본 발명의 용액은 피브릴화 및 hCT의 화학적 분해에 대하여 안정하다.
본 발명의 안정한 hCT 용액은 경구 투여, 비강 투여 또는 주사 투여할 수 있다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 설명되며, 모든 %는 중량을 기준으로 한 것이다.
[실시예 1]
다양한 농도의 묽은 아세트산을 hCT 분말에 가하고 보텍스 혼합기를 사용하여 1 내지 2분 동안 용해시킨다. hCT를 5mg/ml의 농도로 함유하고 아세트산의 농도가 각각 0.0001%, 0.001%, 0.01%, 0.1% 및 1.0%인 생성된 용액들은 8개월 후에도 안정하고 완전히 투명하다.
생체내 시험에 의하면, 갓 제조된 hCT 용액 및 40일 동안 저장된 hCT 용액이 유사한 생물학적 활성을 나타낸다.
흡수 스펙트럼 및 HPLC 실험에 의하면, hCT를 수용액 형태로 저장하기 때문에 hCT 특성 변화가 나타나지 않는다.
[실시예 2]
실시예 1의 방법에 따라, 기타의 첨가제를 사용하거나 사용하지 않고 용액을 제조한다. 사용된 첨가제 및 수득한 안정성을 하기 표 1에 나타내었다. 안정성 시험에서의 3개의 부정적인 결과(-)는, 관련된 첨가제를 사용함으로써 안정한 용액이 제조될 수는 있으나 불안정화를 유발하지 않도록 농도를 조절해야 함을 나타내는 것이다.
[표 1]
[장기간의 hCT 안정성 시험 시스템]
안정성 시험 조건 : hCT의 수성 현탁액, 5mg/ml hCT, 4℃, 31일 이상
[실시예 3]
용액이 0.5% 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈도 함유하는 것을 제외하고는 실시예 1을 반복한다. 용액은 4℃, 22℃ 및 37℃에서 야간 또는 주간에 3.5개월 이상 동안 안정하다. 용액은 또한 썬테스트(SUNTEST) 가속 노광 기기에서 47℃에서 24시간 후에 피브릴 발생에 대해서도 안정하다.
[실시예 4]
아세트산을 아스코르브산, 포름산, 염산, 숙신산, L-를루탐산, 말론산, 글루타르산, 아디프산, 시트르산, L-2-타르타르산 및 DL-타르타르산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1을 반복한다. 각각의 경우, 용액은 4일 이상 동안 안정하다.
[실시예 5]
상이한 농도의 메틸 셀룰로오즈(MC) 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈(HPMC)를 사용하고 0.01% 벤즈에토늄 클로라이드(BTC)를 사용하거나 사용하지 않고, 한가지 경우에 있어서는 0.001% 아세트산(AA)도 함께 사용하고 다른 한 경우에 있어서는 0.5% 덱스트란(D)을 사용하여 hCT의 용액들을 제조한다. 년(year) 단위의 피브릴화의 외삽 시간을 hCT 농도가 3.3mg/mg인 경우 및 6.6mg/ml인 경우에 대하여 제공한다. 제형 및 결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
[실시예 6]
hCT 3.3mg/ml, 0.5% 메틸 셀룰로오즈, 0.02% 벤즈에토늄 클로라이드 및 0.001% 아세트산을 함유하는 hCT 용액을 제조한다. 화학적 안정성 시험[로저(Roger) 시험]에 의하면, 10℃에서 5년 동안 저장할 경우, hCT의 화학적 분해율이 단지 0.02%일 것으로 예측된다.

Claims (12)

  1. 물, 사람 칼시토닌(hCT) 및 포름산, 아세트산, 아스코르브산, 염산, 숙신산, L-글루탐산, 말론산, 글루타르산, 아디프산, 시트르산, L-α-타르타르산, DL-타르타르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 및 페놀로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산 0.001 내지 0.01중량%로 이루어지고 셀룰로오즈 유도체를 함유하거나 함유하지 않는, 25℃에서 24시간 이상 동안 hCT 피브릴이 잔류하지 않는 hCT의 안정한 수용액.
  2. 제1항에 있어서, hCT를 0.5 내지 10mg/ml 포함하는 수용액.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 셀룰로오즈 유도체가 메틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 또는 덱스트란인 수용액.
  4. 제3항에 있어서, 셀룰로오즈 유도체의 농도가 0.1 내지 2중량%인 수용액.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 점도 증진용 팽윤제, 당 및 기타 첨가제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성분 하나 이상을 추가로 포함하는 수용액.
  6. 제5항에 있어서, 슈크로오즈, 프럭토오즈, 글루코오즈, 락토오즈, 만니톨, 트레할로오즈, 에탄올, 보빈 혈청 알부민, 라이소자임, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 3급 암모늄 염 및 클로로헥시딘 디아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성분 하나 이상을 포함하는 수용액.
  7. 셀룰로오즈 유도체, 산 또는 이들의 혼합물의 수용액을 hCT 분말에 가하고, 교반하여 분말을 용해시킨 다음, 필요한 기타의 성분을 가함을 포함하여 제1항 내지 제4항, 제8항 및 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 hCT의 안정한 수용액을 제조하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 교반이 불활성 가스 대기하에서 수행되는 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 생성된 용액이 진공하에서 탈기되는 방법.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, hCT 분말을 수성 산에 용해시킨 다음, 셀룰로오즈 유도체의 수용액을 첨가하는 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 점도 증진용 팽윤제, 당 및 기타 첨가제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성분 하나 이상을 추가로 포함하는 수용액.
  12. 제9항에 있어서, hCT 분말을 수성 산에 용해시킨 다음, 셀룰로오즈 유도체의 수용액을 가하는 방법.
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