JPH06340547A - 安定なヒトカルシトニンの水性溶液 - Google Patents
安定なヒトカルシトニンの水性溶液Info
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- JPH06340547A JPH06340547A JP3307895A JP30789591A JPH06340547A JP H06340547 A JPH06340547 A JP H06340547A JP 3307895 A JP3307895 A JP 3307895A JP 30789591 A JP30789591 A JP 30789591A JP H06340547 A JPH06340547 A JP H06340547A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は安定なヒトカルシトニン溶液の提供
を目的とする。 【構成】 本発明は２５℃で少なくとも２４時間ｈＣＴ
のフィブリルを有さない状態にあり続けるヒトカルシト
ニン（ｈＣＴ）の安定な水溶液を提供する。この溶液は
水、ｈＣＴ及びセルロース誘導体、並びに／又は酸を含
んで成る。この酸の種類及び酸の量は、塩又は緩衝剤の
非存在下において上記の安定性を達成せしめるために選
ばれる。
を目的とする。 【構成】 本発明は２５℃で少なくとも２４時間ｈＣＴ
のフィブリルを有さない状態にあり続けるヒトカルシト
ニン（ｈＣＴ）の安定な水溶液を提供する。この溶液は
水、ｈＣＴ及びセルロース誘導体、並びに／又は酸を含
んで成る。この酸の種類及び酸の量は、塩又は緩衝剤の
非存在下において上記の安定性を達成せしめるために選
ばれる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒトカルシトニン（ｈＣ
Ｔ）の安定な製剤及び特にｈＣＴの安定性水溶液に関す
る。
Ｔ）の安定な製剤及び特にｈＣＴの安定性水溶液に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】カルシトニンは哺乳類における甲状腺の
傍濾胞細胞並びに鳥類及び魚類の鰓後部から分泌される
３２個のアミノ酸ポリペプチドホルモンでる。これはパ
ジェット(Paget) 病、高カルシウム血症のある局面、及
び閉経後の骨粗しょう症の治療のために有効な薬物であ
る。種々の起源、主にサケ、ブタ、ウナギ及びヒトのカ
ルシトニンが一般に治療に利用されている。
傍濾胞細胞並びに鳥類及び魚類の鰓後部から分泌される
３２個のアミノ酸ポリペプチドホルモンでる。これはパ
ジェット(Paget) 病、高カルシウム血症のある局面、及
び閉経後の骨粗しょう症の治療のために有効な薬物であ
る。種々の起源、主にサケ、ブタ、ウナギ及びヒトのカ
ルシトニンが一般に治療に利用されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ヒトカルシトニンはサ
ケカルシトニンよりも効力が弱いと考えられ、それ故サ
ケカルシトニンよりも高濃度又は高投与量を必要とする
にもかかわらず、サケカルシトニンのように長期投与後
に抗体を中和せずにすむ利点を有する（Grauerらの、19
90, J.Bone Min. Res.5, 387-391；Levyらの、1988, J,
Clin. Endocrinol. Metab. 67, 541-545 ；及びその中
の参考文献）。
ケカルシトニンよりも効力が弱いと考えられ、それ故サ
ケカルシトニンよりも高濃度又は高投与量を必要とする
にもかかわらず、サケカルシトニンのように長期投与後
に抗体を中和せずにすむ利点を有する（Grauerらの、19
90, J.Bone Min. Res.5, 387-391；Levyらの、1988, J,
Clin. Endocrinol. Metab. 67, 541-545 ；及びその中
の参考文献）。
【０００４】生理溶液又は緩衝液において、ヒトカルシ
トニンは安定でなく、それは沈殿し、且つ繊維を形成す
る。フィブリン形成現象に基づき、ヒトカルシトニンの
注射投与物は必要な際、注射前にｈＣＴ粉末と水性溶液
とを混合せしめて調製する。この工程は溶液において供
給されるサケカルシトニンのためには必要とされない。
トニンは安定でなく、それは沈殿し、且つ繊維を形成す
る。フィブリン形成現象に基づき、ヒトカルシトニンの
注射投与物は必要な際、注射前にｈＣＴ粉末と水性溶液
とを混合せしめて調製する。この工程は溶液において供
給されるサケカルシトニンのためには必要とされない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明はヒトカルシトニ
ンの長期安定液状製剤の製造を詳述する。
ンの長期安定液状製剤の製造を詳述する。
【０００６】我々はこの度、ｈＣＴの安定水溶液が塩及
び緩衝剤の非存在下、並びに／又はセルロース誘導体の
存在下における酸性媒体中にて作られることを見い出し
た。
び緩衝剤の非存在下、並びに／又はセルロース誘導体の
存在下における酸性媒体中にて作られることを見い出し
た。
【０００７】従って本発明は、２５℃で少なくとも２４
時間ｈＣＴフィブリルを有さない状態にあり続けるヒト
カルシトニン（ｈＣＴ）の安定な水性溶液を提供する。
これは、水、ｈＣＴ及びセルロース誘導体、並びに／又
は酸を含んで成る。この酸の種類及び酸の量は、塩又は
緩衝剤の非存在下において上記の安定性を達成せしめる
ために選ばれる。
時間ｈＣＴフィブリルを有さない状態にあり続けるヒト
カルシトニン（ｈＣＴ）の安定な水性溶液を提供する。
これは、水、ｈＣＴ及びセルロース誘導体、並びに／又
は酸を含んで成る。この酸の種類及び酸の量は、塩又は
緩衝剤の非存在下において上記の安定性を達成せしめる
ために選ばれる。
【０００８】用いられうるｈＣＴは合成品又は組換ＤＮ
Ａ工学により製造されうる。
Ａ工学により製造されうる。
【０００９】適切なセルロース誘導体には、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びデキ
ストランが含まれ、メチルセルロースが好ましい。
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びデキ
ストランが含まれ、メチルセルロースが好ましい。
【００１０】このセルロース誘導体の濃度は０．１〜２
重量％、好ましくは０．２〜１重量％でありうる。
重量％、好ましくは０．２〜１重量％でありうる。
【００１１】適切な酸には有機酸及び無機酸が含まれ
る。有機酸はモノカルボン酸、ジカルボン酸、テトラカ
ルボン酸、ヒドロキシカルボン酸及びフェノールであり
うる。酸の特定のクラスにおける全ての酸が有効ではな
いが、酸の種類とそのｈＣＴを安定せしめる能力と間に
厳密な関係は見出されなかった。
る。有機酸はモノカルボン酸、ジカルボン酸、テトラカ
ルボン酸、ヒドロキシカルボン酸及びフェノールであり
うる。酸の特定のクラスにおける全ての酸が有効ではな
いが、酸の種類とそのｈＣＴを安定せしめる能力と間に
厳密な関係は見出されなかった。
【００１２】安定な溶液を製造するための酸の能力は、
溶液を作り、そして２５℃で２４時間それを保存するこ
とで容易にわかる。上記の時間の経過後にこの溶液が透
明であり続けたなら、この酸はこの溶液を安定化せし
め、そしてこれは本発明に従う水性溶液における利用の
ために適することになる。
溶液を作り、そして２５℃で２４時間それを保存するこ
とで容易にわかる。上記の時間の経過後にこの溶液が透
明であり続けたなら、この酸はこの溶液を安定化せし
め、そしてこれは本発明に従う水性溶液における利用の
ために適することになる。
【００１３】安定な溶液を形成せしめる酸の例には、ギ
酸、酢酸、アスコルビン酸、塩酸、マロン酸、グルタル
酸、アジピン酸、クエン酸、Ｌ−α−酒石酸、ＤＬ−酒
石酸、エチレン−ジアミン四酢酸、及びフェノールが挙
げられる。
酸、酢酸、アスコルビン酸、塩酸、マロン酸、グルタル
酸、アジピン酸、クエン酸、Ｌ−α−酒石酸、ＤＬ−酒
石酸、エチレン−ジアミン四酢酸、及びフェノールが挙
げられる。
【００１４】安定な溶液を形成しない酸の例には、アス
パラギン酸、Ｄ−グルタミン酸、硫酸、グルコン酸及び
マレイン酸が挙げられる。
パラギン酸、Ｄ−グルタミン酸、硫酸、グルコン酸及び
マレイン酸が挙げられる。
【００１５】達成される安定性の程度は、利用した酸及
びその濃度、ｈＣＴの濃度並びに保存温度に依存する。
一般に、より高いｈＣＴ濃度及びより高い保存温度に伴
い、沈殿物の生成に到る時間が短くなる。酸の濃度の場
合において、より稀薄な酸が一般に安定性を良くする。
びその濃度、ｈＣＴの濃度並びに保存温度に依存する。
一般に、より高いｈＣＴ濃度及びより高い保存温度に伴
い、沈殿物の生成に到る時間が短くなる。酸の濃度の場
合において、より稀薄な酸が一般に安定性を良くする。
【００１６】酸の濃度は１重量％以下、好ましくは０．
０００１〜０．０１重量％である。
０００１〜０．０１重量％である。
【００１７】一般に、０．００１％の酸が１％の酸より
もより優れた安定化状態を提供する。全体にわたり、最
良のケースは０．００１％の酢酸であると見出せた。
もより優れた安定化状態を提供する。全体にわたり、最
良のケースは０．００１％の酢酸であると見出せた。
【００１８】ｈＣＴの濃度は５０mg／mlを上限とでき
る。経鼻又は経口溶液のためには３〜１０mg／mlが好ま
しい範囲であり、注射溶液のためには０．５〜３mg／ml
が好ましい。
る。経鼻又は経口溶液のためには３〜１０mg／mlが好ま
しい範囲であり、注射溶液のためには０．５〜３mg／ml
が好ましい。
【００１９】この溶液の安定性はその濃度に依存する。
我々は、フィブリル化時間の自然対数とｈＣＴ濃度の自
然対数との間の、付与された温度での直線関係を見い出
した。１００mg／ml迄のｈＣＴの濃度を有するｈＣＴ溶
液に基づく測定及びln／lnプロットの利用により、０．
００１％の酢酸における５〜９mg／mlのｈＣＴの溶液に
ついて４℃で５年より長い安定性が予想された。
我々は、フィブリル化時間の自然対数とｈＣＴ濃度の自
然対数との間の、付与された温度での直線関係を見い出
した。１００mg／ml迄のｈＣＴの濃度を有するｈＣＴ溶
液に基づく測定及びln／lnプロットの利用により、０．
００１％の酢酸における５〜９mg／mlのｈＣＴの溶液に
ついて４℃で５年より長い安定性が予想された。
【００２０】この溶液は、セルロース誘導体の水性溶液
及び／又は酸をｈＣＴ粉末に加え、その後溶解せしめる
ために攪拌することで作られうる。任意の適切な攪拌
器、例えばボルテックスミキサーが利用されうる。もし
セルロース誘導体及び酸の両方を用いるなら、ｈＣＴ粉
末を酸の水性溶液に溶解せしめ、その後セルロース誘導
体の水性溶液を加えることが好ましい。
及び／又は酸をｈＣＴ粉末に加え、その後溶解せしめる
ために攪拌することで作られうる。任意の適切な攪拌
器、例えばボルテックスミキサーが利用されうる。もし
セルロース誘導体及び酸の両方を用いるなら、ｈＣＴ粉
末を酸の水性溶液に溶解せしめ、その後セルロース誘導
体の水性溶液を加えることが好ましい。
【００２１】攪拌は好ましくは不活性気体雰囲気下、例
えば窒素又はアルゴンのもとで行なわれ、そして得られ
る溶液を好ましくは真空のもとで脱気せしめる。この不
活性気体雰囲気及び脱気の両方は溶液の安定性の長期化
に役立つ。調製後、該溶液をガラス又はプラスチック製
容器に保存した。
えば窒素又はアルゴンのもとで行なわれ、そして得られ
る溶液を好ましくは真空のもとで脱気せしめる。この不
活性気体雰囲気及び脱気の両方は溶液の安定性の長期化
に役立つ。調製後、該溶液をガラス又はプラスチック製
容器に保存した。
【００２２】ｈＣＴ溶液を調製後、これを粘性上昇膨潤
剤及び／又は糖及び／又はその他の添加剤を含む溶液と
混合することがある。安定性を減じることのない適切な
成分は、例えばスクロース、フルクトース、グルコー
ス、ラクトース、マンニトール及びトレハロースのよう
な糖、エタール、ウシ血清アルブミン、リゾチーム又は
高濃度グルコース、並びに塩化ベンザルコニウム、塩化
ベンゼトニウム、第三アンモニウム塩及びクロロヘキシ
ジン二酢酸等の防腐剤を含む。第三アンモニウム塩の例
にはヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、塩
化デスクアラミン、塩化メチルベンゼトニウム及びベン
ジルジメチルヘキサデシルアンモニウムクロリドが含ま
れる。
剤及び／又は糖及び／又はその他の添加剤を含む溶液と
混合することがある。安定性を減じることのない適切な
成分は、例えばスクロース、フルクトース、グルコー
ス、ラクトース、マンニトール及びトレハロースのよう
な糖、エタール、ウシ血清アルブミン、リゾチーム又は
高濃度グルコース、並びに塩化ベンザルコニウム、塩化
ベンゼトニウム、第三アンモニウム塩及びクロロヘキシ
ジン二酢酸等の防腐剤を含む。第三アンモニウム塩の例
にはヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、塩
化デスクアラミン、塩化メチルベンゼトニウム及びベン
ジルジメチルヘキサデシルアンモニウムクロリドが含ま
れる。
【００２３】添加剤のうちのいくつか、特に防腐剤、例
えば塩化ベンゼトニウムは、それらを添加せしめた溶液
の安定性を向上させる。０．５％のメチルセルロースと
０．０１％の塩化ベンゼトニウムの混合物、及び０．５
％のメチルセルロースと０．０１％の塩化ベンゼトニウ
ムと０．００１％の酢酸の混合物を用いて特に優れた結
果が得られた。前記のln／lnプロットを利用した安定性
の予測は、３．３mg／mlのｈＣＴ濃度でのこれらの溶液
についてそれぞれ９５年及び１１１年であった。
えば塩化ベンゼトニウムは、それらを添加せしめた溶液
の安定性を向上させる。０．５％のメチルセルロースと
０．０１％の塩化ベンゼトニウムの混合物、及び０．５
％のメチルセルロースと０．０１％の塩化ベンゼトニウ
ムと０．００１％の酢酸の混合物を用いて特に優れた結
果が得られた。前記のln／lnプロットを利用した安定性
の予測は、３．３mg／mlのｈＣＴ濃度でのこれらの溶液
についてそれぞれ９５年及び１１１年であった。
【００２４】添加剤の利用量は変えることができ、そし
てそれは利用目的に依存しうる。例えば経鼻又は経口溶
液のために０．５〜１重量％の添加剤が用いられうる。
注射溶液の場合、添加剤として糖のみが一般に０．５〜
１重量％の量において利用されるであろう。
てそれは利用目的に依存しうる。例えば経鼻又は経口溶
液のために０．５〜１重量％の添加剤が用いられうる。
注射溶液の場合、添加剤として糖のみが一般に０．５〜
１重量％の量において利用されるであろう。
【００２５】金属イオンを含む緩衝液及び塩はフィブリ
ル形成プロセスを強く引き起こすため、避けるべきであ
ることが明らかである。
ル形成プロセスを強く引き起こすため、避けるべきであ
ることが明らかである。
【００２６】本発明の溶液はフィブリル化に関連して安
定であるのみでなく、ｈＣＴの化学分解に関連しても安
定である。
定であるのみでなく、ｈＣＴの化学分解に関連しても安
定である。
【００２７】本発明のｈＣＴ溶液は経鼻的、経口的又は
注射により投与されうる。
注射により投与されうる。
【００２８】本発明を以下の実施例により実例を示し、
全てのパーセンテージは重量による。
全てのパーセンテージは重量による。
【００２９】
【実施例】例１ 種々の濃度の希釈酢酸をｈＣＴ粉末に加え、そして可溶
化はボルテックスミキサーを用いて１〜２分間にわたり
行った。得られる５mg／mlのｈＣＴを含む溶液は０．０
００１％、０．００１％、０．０１％、０．１％及び１
％の濃度の酢酸にて、８ケ月後に安定、且つ完全に透明
であった。
化はボルテックスミキサーを用いて１〜２分間にわたり
行った。得られる５mg／mlのｈＣＴを含む溶液は０．０
００１％、０．００１％、０．０１％、０．１％及び１
％の濃度の酢酸にて、８ケ月後に安定、且つ完全に透明
であった。
【００３０】生体内実験は、新鮮なｈＣＴ溶液と４０日
間保存した溶液が同等の生物学活性を有することを示し
た。
間保存した溶液が同等の生物学活性を有することを示し
た。
【００３１】吸光及びＨＰＬＣ実験は、ｈＣＴを水性溶
液中に保存することに基づくｈＣＴの特性における変化
を全く示さなかった。
液中に保存することに基づくｈＣＴの特性における変化
を全く示さなかった。
【００３２】例２ 例１の方法により、その他の添加剤を伴って、又は伴わ
ないで溶液を調製した。用いた添加剤及びもたらされる
安定性を以下の表１において示した。安定性試験におけ
る３つのネガティブ結果は、安定な溶液はそれぞれの添
加剤により製造できるが、その濃度は不安定性を引き起
こさないように調節すべきであることを示唆した。
ないで溶液を調製した。用いた添加剤及びもたらされる
安定性を以下の表１において示した。安定性試験におけ
る３つのネガティブ結果は、安定な溶液はそれぞれの添
加剤により製造できるが、その濃度は不安定性を引き起
こさないように調節すべきであることを示唆した。
【００３３】 表 １ ｈＣＴの長期安定性のための系列試験 安定性の条件：ｈＣＴの水性懸濁物、５mg／mlのｈＣＴ、４℃、３１日より長 期間であること。 番号 水性懸濁液 添加剤 安定性 ─────────────────────────────────── １ 0.100％酢酸（ＡＡ） − ＋ ２ 0.080％ＡＡ − ＋ ３ 0.070％ＡＡ − ＋ ３ 0.060％ＡＡ − ＋ ４ 0.050％ＡＡ − ＋ ５ 0.030％ＡＡ − ＋ ６ 0.010％ＡＡ − ＋ ７ 0.005％ＡＡ − ＋ ８ 0.001％ＡＡ − ＋ ９ 0.100％ＡＡ ２％スクロース ＋ １０ 0.010％ＡＡ ２％ 〃 ＋ １１ 0.001％ＡＡ ２％ 〃 ＋ １２ 0.100％ＡＡ ４％ 〃 ＋ １３ 0.010％ＡＡ ４％ 〃 ＋ １４ 0.001％ＡＡ ４％ 〃 ＋ １５ 0.100％ＡＡ ２％フルクトース ＋ １６ 0.010％ＡＡ ２％ 〃 ＋ １７ 0.001％ＡＡ ２％ 〃 ＋ １８ 0.100％ＡＡ ４％ 〃 ＋ １９ 0.010％ＡＡ ４％ 〃 ＋ ２０ 0.001％ＡＡ ４％ 〃 ＋ ２１ 0.100％ＡＡ ２％グルコース ＋ ２２ 0.010％ＡＡ ２％ 〃 ＋ ２３ 0.001％ＡＡ ２％ 〃 ＋ ２４ 0.100％ＡＡ ４％ 〃 ＋ ２５ 0.010％ＡＡ ４％ 〃 ＋ ２６ 0.001％ＡＡ ４％ 〃 ＋ ２７ 0.100％ＡＡ ２％ラクトース ＋ ２８ 0.010％ＡＡ ２％ 〃 ＋ ２９ 0.001％ＡＡ ２％ 〃 ＋ ３０ 0.100％ＡＡ ４％ 〃 ＋ ３１ 0.010％ＡＡ ４％ 〃 ＋ ３２ 0.001％ＡＡ ４％ 〃 ＋ ３３ 0.100％ＡＡ ２％マンニトール ＋ ３４ 0.010％ＡＡ ２％ 〃 ＋ ３５ 0.001％ＡＡ ２％ 〃 ＋ ３６ 0.100％ＡＡ ４％ 〃 ＋ ３７ 0.010％ＡＡ ４％ 〃 ＋ ３８ 0.001％ＡＡ ４％ 〃 ＋ ３９ 0.100％ＡＡ ２％トレハロース ＋ ４０ 0.010％ＡＡ ２％ 〃 ＋ ４１ 0.001％ＡＡ ２％ 〃 ＋ ４２ 0.100％ＡＡ ４％ 〃 ＋ ４３ 0.010％ＡＡ ４％ 〃 ＋ ４４ 0.001％ＡＡ ４％ 〃 ＋ ４５ 0.001％ＡＡ′ 0.100％エタノール − ＋ ４６ 0.001％ＡＡ′ 0.100％ 〃 ４％マンニトール ＋ ４７ 0.001％ＡＡ′ 0.010％ 〃 − ＋ ４８ 0.001％ＡＡ′ 0.010％ 〃 ４％ 〃 ＋ ４９ 0.001％ＡＡ 100mg／mlＢＳＡ（１：１） − ５０ 0.001％ＡＡ 50mg／mlＢＳＡ（２：１） − ５１ 0.001％ＡＡ 10mg／mlＢＳＡ（10：１） ＋ ５２ 0.001％ＡＡ 1mg／mlＢＳＡ（100 ：1) ＋ ５３ 0.001％ＡＡ 23mg／mlリゾチーム（１：１）− ５４ 0.001％ＡＡ 11.5mg／ml 〃 （２：１）＋ ５５ 0.001％ＡＡ 2.3mg／ml 〃 （10：１）＋ ５６ 0.001％ＡＡ 0.23mg／ml 〃 （100 ：1)＋ ５７ 0.010％ＡＡ １０％グルコース ＋ ５８ 0.010％ＡＡ ２０％ 〃 ＋ ５９ 0.010％ＡＡ ３０％ 〃 ＋ ６０ 0.010％ＡＡ ４０％ 〃 ＋
【００３４】例３ 例１を反復したが、ただし該溶液は０．５％のヒドロキ
シプロピルメチルセルロースも含んだ。この溶液は４
℃，２２℃及び３７℃にて、暗室又は日光照射において
３．５ケ月よりも長く安定である。この溶液はフィブリ
ル形成に対して、サンテスト［SUNTEST （日光試験）］
加速光曝露装置において４７℃で２４時間後も安定であ
る。
シプロピルメチルセルロースも含んだ。この溶液は４
℃，２２℃及び３７℃にて、暗室又は日光照射において
３．５ケ月よりも長く安定である。この溶液はフィブリ
ル形成に対して、サンテスト［SUNTEST （日光試験）］
加速光曝露装置において４７℃で２４時間後も安定であ
る。
【００３５】例４ 例１を反復したが、ただし酢酸を以下の酸により代替し
た：アスコルビン酸、ギ酸、塩酸、コハク酸、Ｌ−グル
タミン酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、クエン
酸、Ｌ−２−酒石酸及びＤＬ−酒石酸。各ケースにおけ
る溶液は４日間にわたり安定である。
た：アスコルビン酸、ギ酸、塩酸、コハク酸、Ｌ−グル
タミン酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、クエン
酸、Ｌ−２−酒石酸及びＤＬ−酒石酸。各ケースにおけ
る溶液は４日間にわたり安定である。
【００３６】例５ ｈＣＴの溶液を、異なる濃度のメチルセルロース（Ｍ
Ｃ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ）を利用し、０．０１％の塩化ベンゼトニウムを有し
てか又は有さずに作った。１つのケースにおいては０．
００１％の酢酸（ＡＡ）も伴い、そして１つのケースに
おいては０．５％のデキストランを利用して作った。
３．３mg／ml及び６．６mg／mlのｈＣＴ濃度について年
におけるフィブリル化の外挿時間が得られた。この製剤
及びその結果を表２に示した。
Ｃ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ）を利用し、０．０１％の塩化ベンゼトニウムを有し
てか又は有さずに作った。１つのケースにおいては０．
００１％の酢酸（ＡＡ）も伴い、そして１つのケースに
おいては０．５％のデキストランを利用して作った。
３．３mg／ml及び６．６mg／mlのｈＣＴ濃度について年
におけるフィブリル化の外挿時間が得られた。この製剤
及びその結果を表２に示した。
【００３７】
【表１】
【００３８】例６ ３．３mg／mlのｈＣＴ、０．５％のメチルセルロース、
０．０２％の塩化ベンゼトニウム及び０．００１％の酢
酸を含むｈＣＴの溶液を作った。１０℃での５年間の保
存において、０．０２％のｈＣＴの化学的分解のみが化
学的安定試験［ロジャー(Roger) の試験］で予測され
た。
０．０２％の塩化ベンゼトニウム及び０．００１％の酢
酸を含むｈＣＴの溶液を作った。１０℃での５年間の保
存において、０．０２％のｈＣＴの化学的分解のみが化
学的安定試験［ロジャー(Roger) の試験］で予測され
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キャサリン ダイアナ ライマン イギリス国，サリー，ギルドフォード，ワ ープレスドン，ハミルトン ドライブ，ハ ウス30，ルーム６
Claims (13)
- 【請求項１】 水、ヒトカルシトニン（ｈＣＴ）、及び
セルロース誘導体並びに／又は酸を含んで成る、２５℃
にて少なくとも２４時間ｈＣＴのフィブリルを有さない
であり続けるヒトカルシトニンの安定水性溶液（該酸の
種類及び該酸の量は、塩又は緩衝液の非存在下における
前記の安定性を達成せしめるために選ばれる）。 - 【請求項２】 ０．５〜１０mg／mlのｈＣＴを含む、請
求項１に記載の溶液。 - 【請求項３】 前記のセルロース誘導体がメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はデキス
トランである、請求項１又は２に記載の溶液。 - 【請求項４】 前記のセルロース誘導体の濃度が０．１
〜２重量％である、請求項３に記載の溶液。 - 【請求項５】 前記の酸が、ギ酸、酢酸、アスコルビン
酸、塩酸、コハク酸、Ｌ−グルタミン酸、マロン酸、グ
ルタル酸、アジピン酸、クエン酸、Ｌ−α−酒石酸、Ｄ
Ｌ−酒石酸、エチレンジアミン四酢酸、及びフェノール
から選ばれる、請求項１又は２に記載の溶液。 - 【請求項６】 前記の酸の濃度が１重量％を上限とす
る、請求項５に記載の溶液。 - 【請求項７】 前記の酸の濃度が０．０００１％〜０．
０１％である、請求項６に記載の溶液。 - 【請求項８】 粘度上昇膨潤剤、糖及び／又はその他の
添加剤も含む、請求項１〜７のいづれか１項に記載の溶
液。 - 【請求項９】 スクロース、フルクトース、グルコー
ス、ラクトース、マンニトール、トレハロース、エタノ
ール、ウシ血清アルブミン、リゾチウム、塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム、第三アンモニウ塩及び
／又はクロロヘキシジンニ酢酸を含む、請求項８に記載
の溶液。 - 【請求項１０】 請求項１〜９のいづれか１項に記載の
ｈＣＴの安定水性溶液を作るための方法であって、前記
のセルロース誘導体及び／又は酸の水性溶液を粉末ｈＣ
Ｔに加え、その後該粉を溶解するために攪拌し、その後
任意にその他の成分を加えることを含んで成る方法。 - 【請求項１１】 前記の攪拌が不活性気体雰囲気下で行
なわれる、請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 得られる前記の溶液を真空のもとで脱
気する、請求項１０又は１１に記載の方法。 - 【請求項１３】 前記のｈＣＴ粉末をまず酸性水性溶液
に溶解し、その後セルロース誘導体の水性溶液を加え
る、請求項１０〜１２のいづれか１項に記載の方法。
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