SK285374B6

SK285374B6 - Stabilný, nazálne, orálne alebo sublinguálne použiteľný farmaceutický prípravok

Info

Publication number: SK285374B6
Application number: SK1049-2002A
Authority: SK
Inventors: Helmut Scheidl; Gerhard Hantich; Ernst Hesse; Thomas Zapf
Original assignee: Gebro Pharma Gmbh
Priority date: 2000-02-16
Filing date: 2002-01-10
Publication date: 2006-12-07
Also published as: ATA2332000A; HUP0204550A3; EP1255557B1; NZ520396A; AU771251B2; DK1255557T3; HU229961B1; SK10492002A3; SI21026B; AU2652001A; HUP0204550A2; CZ20022686A3; JP2003529562A; NO20023875L; SI21026A; PL357132A1; NO20023875D0; TR200400234T4; WO2001060394A1; US20030119728A1

Abstract

Stabilný, nazálne, orálne alebo sublinguálne použiteľný prípravok na použitie u pacientov, vo formetekutého, najmä vodného roztoku desmopresínu ako účinnej látky, pričom tento roztok obsahuje osmotikum a pufer, ktorý udržiava hodnotu pH v oblasti 4až 6, pričom na stabilizáciu desmopresínu sa použije ako pufer kyselina jablčná.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka stabilného farmaceutického prípravku na použitie u pacientov, ktorý sa dá použiť nazálne, orálne alebo sublinguálne, vo forme tekutého, najmä vodného roztoku desmopresinu ako účinnej látky, pričom tento tekutý roztok obsahuje osmotikum a pufer, ktorý udržiava hodnotu pH v rozsahu 4 až 6, výhodne pri asi 5.

Doterajší stav techniky

Desmopresín (l-deamino-8-D-arginín-vazopresín) je peptidový hormón, ktorý je terapeuticky veľmi účinný. V tekutých farmaceutických prípravkoch sa preto vyskytuje spravidla v nízkej koncentrácii. Aby sa účinnosť prípravku zaručila, musí sa uskutočniť stabilizácia, aby sa minimalizovalo chemické a mikrobiálne odbúravanie. Nato sa už navrhlo (US 5 482 931 A, resp. WO 95/01185) použiť benzalkóniumchlorid ako konzervačný prostriedok a vhodný pufer, ktorý udržiava hodnotu pH vodnej kompozície v rozsahu 4 až 6, výhodne pri asi 5. Najlepšia stabilizácia desmopresínu sa pritom dá dosiahnuť s acetátom ako pufrom. To však v praxi nie je uspokojivé, pretože kyselina octová má nepríjemný zápach. V uvedených zdrojoch z literatúry sa preto navrhuje aj citrátfosfátový pufrovací systém, vždy v kombinácii s benzaikóniumchloridom ako konzervačným prostriedkom, ktorému sa pripisuje aj to, že zabraňuje adsorpcii na steny nádoby.

Vynález si kladie za úlohu ďalej zlepšiť stabilizáciu účinnej látky desmopresinu vo farmaceutickom prípravku v úvode uvedeného druhu, a to nezávisle od použitia, resp. druhu konzervačného prostriedku.

Podstata vynálezu

Výskumy prekvapujúco ukázali, že použitím kyseliny jablčnej ako pufra sa požadované ciele bez problémov dosiahnu bez toho, že by sa prejavili nevýhody iného druhu.

Farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu preto obsahuje desmopresín ako účinnú látku, najmä v nízkej koncentrácii, ďalej kyselinu jablčnú na stabilizáciu desmopresínu a ako pufer na nastavenie hodnoty pH do oblasti 4 až 6, výhodne na asi 5, a vhodnú prísadu ako osmotikum. Kyselina jablčná má takto v súvislosti s týmto vynálezom dvojakú funkciu: na jednej strane tvorí pufer na nastavenie hodnoty pH, na druhej strane zabezpečuje stabilizáciu desmopresínu.

Farmaceutické použitie prípravku podľa tohto vynálezu spočíva hlavne v liečení antidiuretických porúch, najmä Enuresis noctuma (nočné pomočovanie) a Diabetes insipidus (renálny diabetes). Ďalej je možné liečiť krvácavé choroby, ako napr. hemofília A, Willebrand-Jiírgensov syndróm a pooperačné krvácania.

Spravidla stačí použiť pufer z kyseliny jablčnej v nízkych koncentráciách, výhodne v rozsahu 1 až 5 mM, najmä asi 2,5 mM. Kyselina jablčná sa tu pritom môže vyskytovať ako racemát, čo je finančne výhodné, môžu sa však použiť aj D-, resp- L-forma, aj vo vzájomnej kombinácii, resp. s racemátom.

Ako osmotikum je vhodný chlorid sodný známym spôsobom.

Okrem kyseliny jablčnej sa môžu použiť ďalšie pufre, napríklad acetát/kyselina octová, bez toho, aby sa narušili výhody kyseliny jablčnej.

Zvlášť výhodné je to, že prípravok podľa tohto vynálezu môže existovať bez konzervačných prostriedkov bez toho, aby sa zhoršila stabilizácia účinnej látky desmopresinu. Preto sa dá aj zamoreniu desmopresínového roztoku choroboplodnými zárodkami zabrániť aseptickým plnením a/alcbo pridaním antimikrobiálnych látok.

Prípravok podľa tohto vynálezu je vhodný na nazálne, orálne alebo sublinguálne použitie.

Ďalšie znaky a výhody vynálezu vyplývajú z opisu nasledujúcich príkladov uskutočnenia, resp. porovnávacích pokusov.

Pritom sa použili nasledujúce roztoky desmopresínuacetátu ako receptúry.

Receptúra č.	Desmopresínacetát v mg/ml	Konzervačný prostriedok v mg/ml	Pufer [kone. vmM]
1	0,100	Benz. 0,10	DL-kyselina jablčná [2,5]
2	0,10	Benz. 0,10	Kyselina jablčná [25]
3	0,10	Benz. 0,10	Kyselina citrónová a Na₂HPO₄ [spolu 251
4	0,10	Benz. 0,10	Na₂HPO₄ [19] pH = 1,0
5	0,11	Benz. 0,10	Na₂HPO₄ [19] pH = 2,0
6	0,10	Benz. 0,10	Na₂HPO₄[19] pH = 3,0
7	0,11	Benz. 0,10	Na₂HPO₄[19] pH = 4,0
8	0,10	Benz. 0,10	KH₂PO₄ aNa₂HPO₄ [spolu 19] pH = 5,0
9	0,10	Benz. 0,13	Kyselina citrónová [60] pH = 6,0
10	0,10	Benz. 0,13	KH₂PO₄ a Na₂HPO₄ [spolu 67] pH = 7,0
11	0,10	Benz. 0,10	L-kyselina jablčná [2,51
12	0,10	Benz. 0,10	D-kyselina jablčná [2,5]
13	0,10	Benz. 0,10	Kyselina jablčná [2,5]
14	0,10	Benz. 0,10	Kyselinajablčná/NaAc:?? [2,5]
15	0,10	-	Kyselina jablčná [2,5]
16	0,02	Benz. 0,10	Kyselina jablčná [2,5]
17	2,00	Benz. 0,10	Kyselina jablčná [2,5]
18	0,10	Benz. 0,10	Kyselina jablčná [1,0]
19	0,10	Benz. 0,10	Kyselina jablčná [5,0]
20	0,10	Benz. 0,05	Kyselina jablčná [2,5]

Receptúra č.	Desmopresínacetát v mg/ml	Konzervačný prostriedok v mg/ml	Pufer fkonc. v mM]
21	0,10	Benz. 0,20	Kyselina jablčná [2,5]
22	0,10	p-hydroxyb. 2,0	Kyselina jablčná [2,5]
23	0,10	-	80 % kyseliny jablčnej [2,5] a 20 % Cit/ΡθΛ [25]
24	0,10	-	60 % kyseliny jablčnej [2,5] a 40 % Cit/PO₄ ³ [25]
25	0,10	-	50 % kyseliny jablčnej [2,5] a 50 % Cit/PO₄ ³’ [25]
26	0,10	-	40 % kyseliny jablčnej [2,5] a 60 % Cit/PO₄ ³' [25]
27	0,10	-	20 % kyseliny jablčnej [2,5] a 80 % Cit/PO₄ ³' [25]

Tu a v	nasledujúcich tabuľkách platia nasledujúce
skratky:
Kysjab - kyselinajablčná
Cit/PO₄ ³’ -	citrát-fosfát
Ac	acetát
HAc	kyselina octová
Benz	benzalkóniumchlorid
NH₄Ac	acetát amónny
p-hydroxyb.-	metylester kyseliny p-hydroxybenzoovej
mM	milimol/liter

Na prípravu desmopresínových roztokov (vždy 1 1), použitých v nasledujúcich pokusoch, sa vo všeobecnosti dodržal nasledujúci postup:

a) navážka 989,15 g aqua des. ad. inj. do 1 1 kadičky;

b) z toho sa asi 30 g aqua dest. dalo do kadičky na oplachovanie;

c) vo zvyšnej aqua dest. z a) sa za miešania magnetickým miešadlom rozpustilo 9,115 g chloridu sodného Ph. Eur. čistého a použitý pufer (v prípade kyseliny jablčnej 0,335 g). Nádobky na navažovanie sa oplachovali vždy asi 5 g aqua dest. z b),

d) za miešania sa pridalo vždy 100 % použitého množstva (skutočná navážka) desmopresínacetátu a nádobka na navažovanie sa dvakrát opláchla asi 5 g aqua dest.;

e) prípadne sa pridalo vždy 100 % použitého množstva (skutočná navážka) konzervačného prostriedku (najčastejšie 100 % benzalkóniumchlorid) a nádobka na navažovanie sa dvakrát opláchla asi 5 g aqua dest., následne sa asi 1/2 hodiny miešalo;

f) hodnota pH sa nastavila s asi 4,2 ml 1-normálneho roztoku NaOH na pH hodnotu, platnú pre príslušnú receptúru (najčastejšie 5,0 ± 0,2);

g) 1003,0 g konečného roztoku zodpovedá 1000 ml;

h) sterilizačná filtrácia konečného roztoku sa uskutočnila Millipak-stcrilným filtrom.

Použité látky sa získali od nasledujúcich výrobcov:

Látka	Výrobca
Desmopresínacetát	UCB Belgicko
Benzalkóniumchlorid	Ferrosan
metylester kyseliny p-hydroxybenzoovej	Merck Darmstadt
NaCl	Ósterr. Salinen AG, resp. Merck
HC1	1 N (Art. Nr. 10448) Merck Darmstadt
NaOH	Plätzchen, Merck Darmstadt
DL-kyselina jablčná	Merck Darmstadt
Kyselina octová	100 % reinst., Merck Darmstadt
Millipak-filter 0,22 pm (Durapore®; PVDF)	Millipore

Porovnávací výskum stability desmopresínu:

Na tento účel sa na jednej strane použil roztok podľa doterajšieho stavu techniky (receptúra č. 3), na druhej strane receptúra podľa tohto vynálezu (receptúra č. 1). Obe receptúry sa skladovali vždy pri 25 °C a 50 °C v časovom intervale 10 mesiacov a potom sa analyzovali s ohľadom na obsah produktov odbúravania Gl, G2, G3 a G4. Ide pritom o nasledujúce produkty odbúravania:

Gl - kyselina 5-asparágová-desmopresín

G2 - kyselina 4-glutámová-desmopresín

G3 - 9-glycín-desmopresín

G4 - izomér kyseliny 5-asparágovej-desmopresínu

Hodnoty, ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, udávajú produkty odbúravania, vztiahnuté na desmopresín, (v % A/A, to znamená plošné percentá, vztiahnuté na účinnú látku):

Receptúra č.	10 mesiacov / 50 °C	10 mesiacov / 25 °C
G4	G3	Gl	G2	G4	G3	Gl	G2
3	5,27	1,85	1,16	2,44	0,26	0,18	0,07	0,21
1	3,45	1,19	0,95	1,48	0,14	0,11	0,05	0,13

Ako vidieť z porovnania získaných hodnôt štyroch produktov odbúravania desmopresínu, pufrovací systém kyseliny jablčnej poskytuje podstatne vyššiu stabilitu účinnej látky desmopresínu než citrát-fosfátový pufrovací systém, a to tak po skladovaní roztokov pri teplote miestnosti, ako aj pri záťažových podmienkach.

Stabilita desmopresínu v pufrovacom systéme kyseliny jablčnej:

Predbežnými pokusmi sa zistilo, že desmopresín je najstabilnejší v oblasti pH = 5,0. Pri týchto predbežných pokusoch sa skúmali desmopresínové prípravky, ktoré mali rôzne hodnoty pH, a síce hodnoty pH 1,0; 2,0; 3,0; 4,0; 5,0; 6,0 a 7,0. Tieto roztoky sa skladovali v sklenej banke 6 týždňov pri 50 °C a potom sa bežným spôsobom analyzovali analytickými kolónami. Po 6 týždňoch boli hodnoty pH týchto siedmich roztokov nezmenené. Skúmanie hodnôt obsahu desmopresínu a plošný súčet predtým uvedených produktov odbúravania Gl, G2, G3 a G4 ukázali, že desmopresín je najstabilnejší v oblasti pH = 5,0.

Preto sa skúmali izotonické desmopresínové roztoky podľa receptúr 1 a 2, ktoré takto mali kyselinu jablčnú ako pufer v koncentrácii 2,5 mM, resp. 25 mM. Hodnota pH oboch prípravkov bola 5,0. Oba desmopresínové roztoky sa skladovali dva mesiace v sklených fľašiach pri 40 °C. Potom sa uskutočnilo určovanie desmopresínu a produktov odbúravania 9-glycindesmopresínu (G3) a kyseliny 5-asparágovej-desmopresinu (Gl).

Výsledok je v nasledujúcej tabuľke vyjadrený ako pomer produktu odbúravania k desmopresínu, normovaný na receptúru s najmenším pomerom hmotnosti.

Receptúra č.	Koncentrácia kyseliny jablčnej / mM	Gl	G3
1	2,5	1,0	1,0
2	25,0	1,9	1,3

Ako vidieť z týchto údajov, desmopresín má v zriedenejšom pufŕi z kyseliny jablčnej prekvapujúco podstatne menšie množstvo produktov odbúravania, to znamená vyššiu stabilitu.

Stabilita desmopresínu v závislosti od chirálnej formy kyseliny jablčnej:

Pripravili sa receptúry č. 1, 11 a 12. Tieto roztoky sa analyzovali po 2 a 4 týždňoch skladovania pri 65 °C v sklených nádobách hydrolytickcj triedy 1 s ohľadom na obsah desmopresínu a množstvo produktov odbúravania.

Získali sa nasledujúce výsledky:

Receptúra č.	Typ kys. jablčnej	Koncentrácia desmopresínu v μ^ηιΐ po	Súčet produktov odbúravania v % A/A po
2 týždňoch	4 týždňoch	2 týždňoch	4 týždňoch
	DL	94,9	93,2	<0,2	0,72
11	L	94,6	93,4	0,2	0,65
12	D	95,1	93.2	<0,2	0,54

Súčet produktov odbúravania zahrnuje: kyselinu 5-asparágovú-desmopresín, kyselinu 4-glutámovú-desmopresín, 9-glycín-desmopresín, izomér kyseliny 5-asparágovej-desmopresinu.

Ako vidieť z údajov, chirálna forma kyseliny jablčnej nezohráva pri stabilite desmopresínu žiadnu úlohu.

Vplyv konzervačného prostriedku benzalkoniumchloridu na stabilitu desmopresínu:

Receptúry č. 13, 14 a 15 sa výskumné porovnali, pričom sa v receptúre 14 pufer kyseliny DL-jablčnej znížil o 20 % mol/moi?? a zodpovedajúco sa nahradil acetátovým pufrom. Pritom sa postupovalo nasledovne:

Roztoky sa viac než 7 týždňov skladovali pri 65 °C a v tomto čase (po 1, 2, 3, 5, 7 týždňoch) sa analyzovali s ohľadom na obsah desmopresínu a obsah produktov odbúravania (Gl, G2, G3, G4).

Obr. 1 znázorňuje pokles obsahu desmopresínu, obr. 2 prírastok súčtu produktov odbúravania Gl až G4, pričom na oboch obrázkoch je na osi x vynesený čas t v týždňoch. Na osi y je na obr. 1 vynesená hodnota c/c₀, na obr. 2 produkty odbúravania v 5, vztiahnuté na desmopresín.

Nasledujúca tabuľka uvádza vypočítané rýchlostné konštanty, pričom platí:

In c/c₀ = -kt;

t = 7 týždňov = 4233600 s;

T = 65 °C

Receptúra č.	Zloženie	K 65 C/s-1 * 10^A8 ??
13	kyselina jablčná s benz.	2,98
14	kyselina jablČná/kym»» octová + benz.	2,93
15	kyselina jablčná bez benz.	3,07

Z uvedených výsledkov sa dá urobiť záver, že zlepšená stabilizácia desmopresínu spočíva v pufŕi z kyseliny jablčnej a nie v prítomnosti benzalkóniumchloridu, pretože rozdiel výsledkov v receptúrach 13, 14 a 15 je taký malý, že leží v oblasti experimentálnych chýb a preto nemá význam.

Ďalej sa dá z uvedených výsledkov urobiť záver, že aj v prítomnosti ďalšej pufrovacej látky (ako napríklad acetátu) kyselina jablčná stabilizuje desmopresín lepšie než doteraz bežné pufrovacie systémy.

Výskum stability desmopresínu v pufrovacom systéme z kyseliny jablčnej v porovnaní s citrát-fosfátovým pufrovacím systémom:

Pri tomto sa porovnával roztok podľa receptúry č. 1 s receptúrou č. 3, pričom sa vyrobila séria zmesí oboch týchto receptúr s rôznymi pomermi zmiešania. Tieto zmesi sa skladovali 4 týždne pri 65 °C a po 2 a 4 týždňoch sa analyzovali s ohľadom na obsah desmopresínu a produktov jeho odbúravania (Gl až G4).

Výsledky sú zhrnuté v oboch nasledujúcich tabuľkách, hodnoty pre vedľajšie maximá sú uvedené v % (A/A), vztiahnuté na desmopresín, hodnoty pre desmopresín v pg/ml (zodpovedá % menovitej hodnoty).

Významy pre produkty odbúravania Gl až G4 zodpovedajú predtým uvedeným významom.

Hodnoty po 2 týždňoch pri 65 °C:

Zmiešav. pomer kys. DL-jablčnej (rec. č. 1) k citrátu-fosfátu (rec. 3)	G3	Gl	G2	G4	Neznáme vedľajšie maximá	Súčet všetkých vedľ. maxím	Desmopresín
100:0	0,31	0,29	0,41	0,85	0	1,86	94,85
80: 20	0,4	0,41	0,51	1,28	0,41	3,01	94,39
60: 40	0,46	0,44	0,57	1,43	0,51	3,41	93,3
50: 50	0,46	0,43	0,58	1,42	0,54	3,43	93,28
40: 60	0,41	0,4	0,53	1,29	0,32	2,95	93,24
20: 80	0,49	0,45	0,64	1,47	0,65	3,7	92,9
0:100	0,5	0,43	0,67	1,43	0,65	3,68	92,28

Hodnoty po 4 týždňoch pri 65 °C:

Zmiešav. pomer kys. DL-jablčnej (rec. č. 1) k citrátu-fosfátu (rec. 3)	G3	Gl	G2	G4	Neznáme vedľajšie maximá	Súčet všetkých vedľ. maxím ??	Desmopresín
100:0	0,64	0,5	0,64	1,62	0,72	4,12	93,21
80: 20	0,66	0,62	0,73	2,11	1,23	5,35	92,20
60: 40	0,75	0,7	0,85	2,37	1,31	5,98	91,26
50: 50	0,69	0,66	0,83	2,18	1,34	5,7	91,43
40: 60	0,64	0,61	0,78	2,07	1,49	5,59	91,53
20: 80	0,79	0,72	0,95	2,37	1,49	6,32	89,97
0:100	0,84	0,74	0,99	2,34	1,69	6,6	89,74

Z uvedených tabuliek vidieť, že primiešaním pufra z kyseliny jablčnej k citrát/fosfátovému pufru dochádza k vzrastajúcej stabilizácii desmopresínu. To sa prejavuje na zvýšenom obsahu desmopresínu, ako aj na menšom obsahu produktov odbúravania desmopresínu po 2, resp. 4 týždňoch skladovania pri 65 °C. Takto ukazuje aj tento pokus lepšiu vhodnosť pufra z kyseliny jablčnej v porovnaní so známymi systémami na chemickú stabilizáciu desmopresínu v roztoku.

Výskum stability desmopresínu pri rôznych koncentráciách:

Aby sa testovali rôzne koncentrácie účinnej látky (desmopresínu), receptúra č. 1 sa zmenila do tej miery, že obsah 0,100 mg/ml desmopresínacetátu sa nahradil obsahom 2,00 mg/ml (receptúra 17), resp. obsahom 0,02 mg/ml (receptúra 16). Takto pripravené roztoky sa skladovali 4 týždne pri 65 °C a vždy po 2 a 4 týždňoch sa analyzovali s ohľadom na obsah desmopresínu a produktov jeho odbúravania (G1 až G4) - vyjadrené ako súčet plôch.

Receptúra č.	Desmopresínacetát (% menovitej hodnoty) po	Súčet produktov odbúravania G1-G4 (% A/A, vztiahnuté na desmopresínacetát) po
2 týždňoch	4 týždňoch	2 týždňoch	4 týždňoch
17	96,6	91,6	1,76	4,03
16	95,9	92,7	7,9	8,7

Ako ukazujú výsledky, receptúry sú dostatočne stabilné, takže sa obsah desmopresínacetátu môže v istom rozmedzí meniť bez toho, aby sa tým stabilita desmopresínu podstatne zhoršila.

Výskum stability desmopresínu v rôzne koncentrovaných roztokoch kyseliny jablčnej:

Aby sa testoval vplyv koncentrácie pufra (kyseliny jablčnej), receptúra č. 1 sa zmenila do tej miery, že koncentrácia obsahu kyseliny jablčnej (2,5 mM) z receptúry č. 1 sa nahradila koncentráciou 1,0 mM (receptúra č. 18), resp. koncentráciou 5,0 mM (receptúra č. 19).

Takto pripravené roztoky sa skladovali 4 týždne pri 65 °C a vždy po 2, resp. 4 týždňoch sa analyzovali s ohľadom na obsah desmopresínu a produktov jeho odbúravania (G1 až G4) - vyjadrené ako súčet plôch.

Získali sa nasledujúce hodnoty:

Receptúra Č.	Desmopresínacetát (% menovitej hodnoty) po	Súčet produktov odbúravania G1 - G4 (% A/A, vztiahnuté na desmopresínacetát) po
2 týždňoch	4 týždňoch	2 týždňoch	4 týždňoch
18	97,3	95,3	1,86	3,9
19	96,9	95,4	1,93	4,27

Ako ukazujú výsledky, receptúra je dostatočne stabilná na to, aby sa koncentrácia pufra z kyseliny jablčnej mohla meniť v určitom rozsahu bez toho, aby sa stabilita obsahu desmopresínu podstatne znižovala.

Výskum stability desmopresínu v prítomnosti rôznych koncentrácií benzalkoniumchloridu:

Aby sa testoval vplyv koncentrácie konzervačného prostriedku benzalkoniumchloridu, receptúra č. 1 sa zmenila do tej miery, že obsah 0,100 mg/ml benzalkoniumchloridu sa zamenil za obsah 0,20 mg/ml (receptúra č. 21), resp. za obsah 0,05 mg/ml (receptúra č. 20).

Takto pripravené roztoky sa skladovali 4 týždne pri 65 °C a vždy po 2 a 4 týždňoch sa analyzovali s ohľadom na obsah desmopresínu a produktov jeho odbúravania (G1 až G4) - vyjadrené ako súčet plôch.

Získali sa nasledujúce hodnoty:

Receptúra č.	Desmopresínacetát (% menovitej hodnoty) po	Súčet produktov odbúravania G1 - G4 (% A/A, vztiahnuté na desmopresínacetát) po
2 týždňoch	4 týždňoch	2 týždňoch	4 týždňoch
21	96,9	94,8	1,90	3,97
20	98,5	94,7	1,89	4,09

Ako ukazujú výsledky, receptúra je dostatočne stabilná, takže obsah konzervačného prostriedku benzalkóniumchloridu, pokiaľ je taký obsah vôbec žiaduci, sa môže meniť v určitom rozsahu bez toho, aby sa tým stabilita receptúry podstatne znižovala.

Výskum stability desmopresínu v prítomnosti metylesteru kyseliny p-hydroxybenzoovej ako konzervačného prostriedku

Nato sa pripravila receptúra č. 22, ktorá namiesto benzalkóniumchloridu má metylester kyseliny p-hydroxybenzoovej s obsahom 0,2 % ako konzervačný prostriedok.

Takto pripravený roztok sa skladoval 4 týždne pri 65 °C a po 2 a 4 týždňoch sa analyzoval s ohľadom na obsah desmopresínu a produktov jeho odbúravania (G2 a G3) - vyjadrené ako súčet plôch.

Získali sa nasledujúce hodnoty:

Receptúra č.	Desmopresínacetát (% menovitej hodnoty) po	Súčet produktov odbúravania G2 a G3 (% A/A, vztiahnuté na desmopresínacetát) po
2 týždňoch	4 týždňoch	2 týždňoch	4 týždňoch
22	92,7	88,0	1,51	3,0

Tieto výsledky ukazujú v porovnaní s výsledkami pre benzalkóniumchlorid ako konzervačný prostriedok, že ak sa tento, napríklad z dôvodov neznášanlivosti, nedá použiť, dá sa tento konzervačný prostriedok nahradiť iným konzervačným prostriedkom.

Výpočet možnej doby použiteľnosti:

Ako sme uviedli predtým, rýchlostná konštanta pre odbúravanie desmopresínu je v pufrovacom systéme podľa tohto vynálezu (receptúry č. 1, 13) 2,98.10⁸ s’¹ v prítomnosti benzalkoniumchloridu, v neprítomnosti konzervačného prostriedku (receptúra 15) 3,07.10⁸ s’¹.

Rýchlostná konštanta formulácie A, opísanej v USA patente č. 5 482 931, je 4,6.10⁸ s’¹. Takto je rýchlosť odbúravania desmopresínu v systéme kyseliny jablčnej znížená o faktor 1,5 - nezávisle od prítomnosti, resp. neprítomnosti benzalkóniumchloridu. To znamená, že stabilita a tým možný čas použiteľnosti prípravku podľa tohto vynálezu je v porovnaní s prípravkom podľa uvedenej formulácie A o asi 50 % zvýšená.

V porovnaní s formuláciou B, uvedenou v uvedenej citácii, platí: rýchlostná konštanta odbúravania desmopresínu je pre formuláciu B 8.10⁸ s'¹. Takto je stabilita desmopresínu v systéme kyseliny jablčnej vyššia o 2,6-násobok - nezávisle od prítomnosti, resp. neprítomnosti benzalkoniumchloridu - než v citrát-fosfátovom systéme. Z toho vyplýva dokonca viac než dvojnásobne vyšší čas použiteľnosti v pufrovacom systéme podľa tohto vynálezu.

V zmysle vynálezu sa môže desmopresín použiť v bežne obchodovanej forme, t. j. čistý alebo vo forme svojich solí, napríklad ako acetát. Rovnako sa môže kyselina jablčná použiť v bežne obchodovanej forme, t. j. čistá alebo vo forme svojich bežných solí, napríklad ako sodná soľ. Pretože farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu je tekutý, kyselina jablčná je prítomná vždy v rozpustenej forme.

Hoci použitie vody ako rozpúšťadla je ďaleko prevažujúcou formou použitia, existuje možnosť použiť aj iné rozpúšťadlá, najmä alkohol alebo zmesi vody s inými rozpúšťadlami. Rovnako môže prípravok podľa tohto vynálezu obsahovať v malých množstvách zvyškové rozpúšťadlá.

Nasledujúce príklady ilustrujú podstatu vynálezu:

Príklad 1

Na prípravu spreja do nosa bez konzervačných prostriedkov na liečenie antidiuretických porúch a krvácavých chorôb sa do 5 1 kadičky vloží 4900 g aqua ad. inj. a v nej sa rozpustí 45,58 g chloridu sodného, 1,675 g kyseliny jablčnej a 0,5 g desmopresínacetátu za miešania. Hodnota pH sa pomocou IN NaOH nastaví na pH 5. Objem sa doplní aqua ad. inj. do 5 1 a tento roztok sa cez sterilný Millipakfilter naplní pri aseptických podmienkach do fľaštičiek z hnedého skla hydrolytickej triedy I a uzavrie sa sterilnými čerpacími hlavicami a zodpovedajúcimi adaptérmi na nos.

Príprava a plnenie sa uskutočnia vo farmaceutických čistých priestoroch pri aseptických podmienkach.

Príklad 2

Na prípravu nosového spreja s benzalkoniumchloridom ako konzervačným prostriedkom na liečenie antidiuretických porúch a krvácavých chorôb sa do 1 1 kadičky vloží 990 g aqua ad. inj. a v nej sa rozpustí 9,115 g chloridu sodného, 0,1 g desmopresínacetátu, 0,1 g benzalkoniumchloridu a 0,335 g kyseliny jablčnej. Hodnota pH sa pomocou asi 4,2 ml IN NaOH nastaví na pH 5, doplní sa do I I, prefiltruje sa cez Millipak-filter a naplní sa do hnedých fliaš a uzavrie sa čerpacími nadstavcami.

Príprava a plnenie sa uskutočnia vo farmaceutických výrobných priestoroch pri podmienkach s malým počtom choroboplodných zárodkov.

Príklad 3

Sublingválny sprej s nízkou koncentráciou na liečenie antidiuretických porúch a krvácavých chorôb sa pripraví nasledovne: do zodpovedajúcej kadičky sa vloží 9900 g aqua ad. inj. a v tom sa rozpustia 4 g desmopresínacetátu, 1 g benzalkoniumchloridu, 91,15 g chloridu sodného a 3,35 g kyseliny jablčnej, pH sa nastaví na 5,0 a doplní sa do 10 1 aqua ad. inj. Po filtrácii sa naplnia 100 ml hnedé fľaše a nádobky sa uzavrú zodpovedajúcimi plastovými čiapočkami.

Príprava a plnenie sa uskutočnia vo farmaceutických priestoroch pri podmienkach s malým počtom choroboplodných zárodkov.

Príklad 4

Na prípravu veľkodávkových sublingválnych sprejov na liečenie antidiuretických porúch a krvácavých chorôb sa rozpustia 2 g desmopresínacetátu, 0,1 g benzalkóniumchloridu, 9,115 g chloridu sodného a 0,335 g kyseliny jablčnej v 950 g aqua ad. inj., pH sa nastaví na 5,0 a doplní sa na 1 1 pomocou aqua ad. inj. Plnenie sa uskutoční pri podmienkach s malým počtom choroboplodných zárodkov do 50 ml hnedých fliaš so zodpovedajúcimi plastovými čiapočkami.

Príklad 5

Na prípravu sirupu na orálne použitie (s metylesterom kyseliny p-hydroxybenzoovej ako konzervačným prostriedkom) na liečenie antidiuretických porúch a krvácavých chorôb sa za miešania rozpustí 100 g sorbitu, 1,5 g sodného sacharínu a 1,675 g kyseliny jablčnej v 4,5 1 purifikovanej vody. Nato sa do tohto roztoku vmieša 100 mg desmopresínacetátu a 10 g metylesteru kyseliny p-hydroxybenzoovej (vopred rozpusteného v horúcej vode) a po nastavení hodnoty pH na 5,0 sa vodou doplní do 5 1. Plnenie sa uskutoční do 100 ml hnedých fľašiek hydrolytickej triedy II.

Príprava sa uskutoční vo farmaceutických výrobných priestoroch s malým počtom choroboplodných zárodkov.

Príklad 6

Na prípravu sirupu na orálne použitie (s metylesterom kyseliny p-hydroxybenzoovej a propylesterom kyseliny p-hydroxybenzoovej ako konzervačnými prostriedkami) na liečenie antidiuretických porúch a krvácavých chorôb sa rozpustí 60 g sorbitu, 0,9 g sodného sacharínu, 60 mg desmopresínacetátu a 1,005 g kyseliny jablčnej v 2,7 1 purifikovanej vody a nato sa pridá 5,4 g metylesteru kyseliny p-hydroxybenzoovej a 0,6 g propylesteru kyseliny p-hydroxybenzoovej (vopred rozpusteného v horúcej vode), nastaví sa hodnota pH na 5,0, doplní sa do 3,0 1 purifikovanej vody a pri podmienkach s malým počtom choroboplodných zárodkov sa plní do zodpovedajúcich hnedých fľašiek s plastovými čiapočkami.

Ukázalo sa, že môže dôjsť k zmene hodnoty pH, ak kvalita skla sklených nádob, do ktorých sa uskutočňuje plnenie, nepostačuje. Z tohto dôvodu je v rámci tohto vynálezu pri príprave farmaceutika, ktoré obsahuje prípravok podľa tohto vynálezu, účelné uskutočniť plnenie do sklených nádob hydrolytickej triedy I alebo II, najmä vtedy, keď je koncentrácia kyseliny jablčnej v použitom roztoku vysoká.

Na obsahy konzervačných prostriedkov, ktoré sú uvedené v predchádzajúcich príkladoch, treba pozerať čisto ako na príklady. Pokusmi sa preukázalo, že obsah benzalkóniumchloridu v prípravku môže byť výhodne medzi 0,05 a 0,20 mg/ml. Práve tak je v rámci tohto vynálezu celkom možné, že obsah konzervačného prostriedku, metylesteru kyseliny hydroxybenzoovej, bude 1 až 2,5 mg/ml. Zvlášť výhodnými hodnotami sa ukázali byť hodnoty v rozsahu od 1 do 2 mg/ml. Obsah konzervačného prostriedku, metylesteru kyseliny p-hydroxybenzoovej, možno kombinovať s obsahom propylesteru kyseliny p-hydroxybenzoovej, pričom tento druhý obsah jc účelne medzi 0 a 0,2 mg/ml, výhodne medzi 0,1 a 0,2 mg/ml.

Účinná látka (desmopresin) sa účelne použije v nízkej koncentrácii, približne v koncentrácii od 0,005 do 2 mg/ml. Pre farmaceutiká, ktoré sú určené na orálne použitie, sa ukázal byť účelným obsah desmopresínu od 0,005 do 0,04 mg/ml. Pre farmaceutiká na nazálne použitie je obsah spravidla vyšší, asi 0,02 až 2,0 mg/ml, výhodne 0,08 až 1,0 mg/ml. Pre farmaceutiká, ktoré sa majú použiť sublinguálne, je naproti tomu obsah desmopresínu spravidla vyšší, asi 0,4 až 2,0 mg/ml.

Claims

1. Stabilný, nazálne, orálne alebo sublinguálne použiteľný prípravok na použitie u pacientov, vo forme tekutého, najmä vodného roztoku desmopresínu ako účinnej látky, pričom tento roztok obsahuje osmotikum a pufer, ktorý udržiava hodnotu pH v oblasti 4 až 6, výhodne pri asi 5, vyznačujúci sa tým, že na stabilizáciu desmopresínu sa použije ako pufer kyselina jablčná.

2. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že pufer z kyseliny jablčnej je prítomný v rozsahu 1 až 5 mM, výhodne 2,5 mM.

3. Prípravok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že kyselina jablčná je prítomná ako racemát.

4. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že desmopresín je prítomný v koncentračnom rozsahu 0,005 až 2 mg/ml.

5. Prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že v prípravku, ktorý je určený na orálne použitie, je desmopresín prítomný v koncentrácii 0,005 až 0,04 mg/ml.

6. Prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že v prípravku, ktorý je určený na nazálne použitie, je desmopresín prítomný v koncentrácii 0,02 až 2,0 mg/ml, výhodne 0,08 až 1,0 mg/ml, najmä 0,1 mg/ml.

7. Prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že v prípravku, ktorý je určený na sublinguálne použitie, je desmopresín prítomný v koncentrácii 0,4 až 2,0 mg/ml.

8. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že na nastavenie osmotického tlaku sa použije NaCl.

9. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že okrem kyseliny jablčnej sa použije ďalší pufer, napríklad acetát/kyselina octová.

10. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že je bez konzervačných prostriedkov.

11. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,05 až 0,20 mg/ml bcnzalkóniumchloridu.

12. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 1 až 2,5 mg/ml, výhodne 1 až 2 mg/ml, najmä 2 mg/ml metylesteru kyseliny p-hydroxybenzoovej, prípadne v kombinácii s až 0,2 mg/ml, výhodne s 0,1 až 0,2 mg/ml, najmä 0,15 až 0,2 mg/ml propylesteru kyseliny p-hydroxybenzoovej.

13. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,1 mg/ml dcsmopresínacetátu, rozpusteného vo vode, ako aj kyselinu DL-jablčnú v koncentrácii 2,5 mM a NaCl ako osmotikum, ako aj prípadne 0,10 mg/ml benzalkoniumchloridu ako konzervačného prostriedku, pričom hodnota pH prípravku sa udržiava pri 5.

14. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že kyselina jablčná je prítomná vo forme soli, napríklad sodnej soli, v rozpustenom stave.

15. Spôsob prípravy farmaceutika, ktoré obsahuje prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, v y značujúci sa tým, že prípravok sa plní do sklených nádob hydrolytickej triedy I alebo II.

16. Nazálne použiteľné farmaceutikum, vyznačujúce sa tým, že obsahuje prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14.

17. Orálne použiteľné farmaceutikum, vyznačujúce sa tým, že obsahuje prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14.

18. Sublinguálne použiteľné farmaceutikum, vyznačujúce sa tým, že obsahuje prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14.