ES2210121T3 - Preparacion farmaceutica estable, que puede ser utilizada por via nasal, oral o sublingual que contiene desmopresina. - Google Patents
Preparacion farmaceutica estable, que puede ser utilizada por via nasal, oral o sublingual que contiene desmopresina.Info
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Abstract
Preparación farmacéutica estable para su administración a pacientes por vía nasal, oral o sublingual, en forma de una solución líquida de desmopresina como principio activo, conteniendo esta solución un agente osmótico y una solución tampón que mantiene el valor pH en el intervalo de 4 a 6, caracterizada porque para la estabilización de la desmopresina el tampón empleado es ácido málico.
Description
Preparación farmacéutica estable, que puede ser
utilizada por vía nasal, oral o sublingual que contiene
desmopresina.
La invención se refiere a una preparación
farmacéutica estable para aplicación nasal, oral o sublingual en el
paciente, en forma de una solución líquida, en particular acuosa,
de desmopresina como principio activo, conteniendo esta solución
líquida un agente osmótico y un tampón que mantiene el valor pH
dentro de un intervalo de 4 a 6, preferentemente de aproximadamente
5.
La desmopresina
(1-deamino-8-D-arginina-vasopresina)
es una hormona péptida que tiene un intenso efecto terapéutico. Por
ese motivo, en las preparaciones farmacéuticas líquidas suele estar
presente por lo general en concentración pequeña. Para asegurar la
eficacia de la preparación es preciso proceder a una estabilización
con el fin de reducir al mínimo la descomposición química y
microbiana. Para esto ya se ha propuesto (patente US 5.482.931 A ó
WO 95/01185) emplear cloruro de benzalconio como conservante, y un
tampón adecuado que mantenga el valor pH de la composición acuosa
entre 4 y 6, preferentemente en aproximadamente 5. La mejor
estabilización de la desmopresina se puede conseguir empleando como
tampón un acetato. Ahora bien esto no es satisfactorio en la
práctica ya que el ácido acético tiene un olor desagradable. Por eso
en los puntos de bibliografía citados se ha propuesto también un
sistema tampón a base de fosfato-citrato, siempre
en combinación con cloruro de benzalconio como conservante, del que
se dice también que impide la adsorción en las paredes
vasculares.
La invención se plantea como objetivo seguir
mejorando la estabilización del principio activo desmopresina en
una preparación farmacéutica de la clase citada inicialmente y
hacer esto con independencia del empleo o de la clase de
conservante.
Las investigaciones han mostrado
sorprendentemente que las ventajas perseguidas se pueden conseguir
sin ningún problema empleando como tampón el ácido málico, sin que
ello suponga tener que asumir otros inconvenientes. Una preparación
farmacéutica de la clase objeto de la invención contiene por lo
tanto desmopresina como principio activo, en particular en
concentración reducida, además ácido málico para la estabilización
de la desmopresina y como tampón para ajustar el valor pH a un
intervalo de 4 a 6, preferentemente de aproximadamente 5, así como
un aditivo adecuado como agente osmótico. Con respecto a la presente
invención, el ácido málico tiene por lo tanto una función doble:
por una parte constituye el tampón para ajustar el valor pH, y por
otra parte asegura la estabilización de la desmopresina.
La aplicación farmacéutica de la preparación
objeto de la invención se encuentra principalmente en el
tratamiento de disfunciones del sistema antidiurético, en
particular enuresis nocturna y diabetes insipidus. Por otra parte
también es posible el tratamiento de enfermedades hemáticas como
por ejemplo, la hemofilia A, el síndrome de
Willebrand-Jürgens y las hemorragias
postoperatorias.
Por lo general basta con emplear el tampón de
ácido málico con una concentración reducida, preferentemente en el
intervalo de 1 a 5 mM, en particular de aproximadamente 2,5 mM. El
ácido málico puede estar presente en este caso como racemato, lo
que resulta conveniente desde el punto de vista económico, pero
también se pueden emplear las formas D o L, también en combinación
entre ellas o con el racemato.
Como agente osmótico es adecuado el cloruro
sódico en la forma conocida.
Además del ácido málico se pueden emplear otros
tampones, por ejemplo, acetato/ácido acético, sin que por ello
sufran las ventajas del ácido málico.
Es especialmente ventajoso que la preparación
objeto de la invención se pueda mantener libre de conservantes sin
que por ello sufra la estabilización del principio activo
desmopresina. Por lo tanto se puede evitar la germinación de la
solución de desmopresina en el sistema de ácido málico mediante un
envasado aséptico y/o mediante la adición de sustancias
antimicrobianas.
La preparación objeto de la invención es adecuada
para aplicación nasal u oral o sublingual.
Otras características y ventajas de la invención
se deducen de la descripción de los siguientes ejemplos de
realización o de los ensayos comparativos:
Para ello se emplearon las siguientes soluciones
de acetato de desmopresina como formulaciones:
Para la preparación de las soluciones de
desmopresina empleadas en los siguientes ensayos (en cada caso 1
l), se siguió en general el siguiente procedimiento:
a) Pesada inicial de 989,15 g agua destilada ad.
inj. en un vaso Becher de 1 l.
b) De éstos, echar aprox. 30 g agua destilada en
un vaso Becher para enjuagar.
c) En el restante agua destilada de a) se
disolvieron, agitando con un agitador magnético, 9,115 g de cloruro
sódico Farm. Eur. purísimo y el tampón empleado (en el caso de
ácido málico 0,335 g). Los recipientes de pesada inicial se
enjuagaron respectivamente con unos 5 g de agua destilada de b).
d) Agitando, se añadió la cantidad respectiva
empleada de acetato de desmopresina 100% (pesada inicial real), y
se enjuagó el recipiente de pesada inicial dos veces con aprox. 5 g
de agua destilada.
e) Eventualmente se añadió la cantidad respectiva
empleada de conservantes (generalmente cloruro de benzalconio 100%)
(pesada inicial real), y se enjuagó el recipiente de pesada inicial
dos veces con aprox. 5 g de agua destilada, agitando a continuación
durante aprox. media hora.
f) El valor pH se ajustó con 4,2 ml de solución
1-normal de NaOH al valor pH válido para la
formulación respectiva (generalmente 5,0 \pm 0,2).
g) 1003,0 g de solución final equivalen a 1000
ml.
h) El filtrado estéril de la solución final se
realizó mediante un filtro estéril Millipak.
Las sustancias respectivas utilizadas fueron
adquiridas de los siguientes fabricantes:
Para ello se empleó por una parte una solución
conforme al estado de la técnica (formulación núm. 3), y por otra
parte una formulación conforme a la invención (formulación núm. 1).
Las dos formulaciones se almacenaron respectivamente a 25ºC y 50ºC
durante un período de 10 meses cada una, y a continuación se
analizaron en cuanto al contenido de los productos de descomposición
G1, G2, G3 y G4. Se trata de los siguientes productos de
descomposición:
G1 - Desmopresina del ácido
5-asparagínico
G2 - Desmopresina del ácido
4-glutamínico
G3 - Desmopresina 9-glicina
G4 - Isómeros de desmopresina del ácido
5-asparagínico
Los valores indicados en la tabla siguiente
indican los productos de descomposición referidos a la desmopresina
(en % A/A, es decir porcentaje superficial referido al principio
activo):
Como puede verse por la comparación de los
valores obtenidos de los cuatro productos de descomposición de la
desmopresina, el sistema tampón a base de ácido málico permite
obtener una estabilidad considerablemente superior del principio
activo desmopresina que el sistema tampón a base de
citrato-fosfato, y esto tanto después del
almacenamiento de las soluciones a temperatura ambiente como en
condiciones de estrés.
Mediante ensayos previos se comprobó que la
desmopresina tiene la mayor estabilidad en un intervalo de pH de
5,0. Para estos ensayos previos se analizaron preparaciones de
desmopresina que tenían diferentes valores de pH, concretamente los
valores pH 1,0; 2,0; 3,0; 4,0; 5,0; 6,0 y 7,0. Estas soluciones se
almacenaron en probetas de vidrio durante 6 semanas a 50ºC y a
continuación se analizaron en la forma usual mediante columnas
analíticas. Al cabo de 6 semanas, los valores pH de las 7
soluciones no habían sufrido variación alguna. Las investigaciones
relativas a los valores de contenido de desmopresina y a la suma
superficial de los productos de descomposición antes mencionados,
G1, G2, G3 y G4, indican que la desmopresina tiene su mejor
estabilidad en el intervalo de pH = 5,0.
Se investigaron por lo tanto soluciones
isotónicas de desmopresina conforme a las formulaciones 1 y 2,
cuyas formulaciones por lo tanto tenían como tampón ácido málico
con una concentración de 2,5 mM ó 25 mM. El valor pH de ambas
preparaciones era de 5,0. Las dos soluciones de desmopresina se
almacenaron durante 2 meses en frascos de vidrio a 40ºC. A
continuación se efectuó la determinación de la desmopresina y de
los productos de descomposición, desmopresina
9-glicina y desmopresina del ácido
5-asparagínico (G1).
El resultado aparece expresado en la siguiente
tabla como proporción entre el producto de descomposición y la
desmopresina, normalizado a la formulación con la menor proporción
de masas.
Como puede verse por los datos, sorprendentemente
la desmopresina presenta en el tampón de ácido málico diluido una
cantidad considerablemente menor de productos de descomposición, es
decir mayor estabilidad.
Se prepararon las formulaciones núms. 1, 11 y 12.
Después de almacenar estas soluciones durante 2 y 4 semanas a 65ºC
en recipientes de vidrio de la clase hidrolítica 1 se analizaron en
cuanto al contenido de desmopresina y a la cantidad de productos de
descomposición.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
La suma de los productos de descomposición
contiene:
Desmopresina del ácido
5-asparagínico,
Desmopresina del ácido 4 glutamínico
Desmopresina 9-glicidina
Isómeros de desmopresina del ácido
5-asparagínico.
Como se puede deducir de los datos, la forma
quiral del ácido málico no interviene para nada en la estabilidad
de la desmopresina.
Se confrontaron en la investigación las
formulaciones núms. 13, 14 y 15, donde en la formulación 14 se
redujo el tampón de ácido málico DL en un 20% mol/mol,
sustituyéndolo debidamente por tampón de acetato. Para esto se
procedió en la forma siguiente:
Las soluciones se almacenaron durante 7 semanas a
65ºC, y a lo largo de este período de tiempo (después de 1, 2, 3,
5, 7 semanas) se analizaron en cuanto al contenido de desmopresina
y al contenido de productos de descomposición (G1, G2, G3, G4).
La figura 1 muestra la disminución del contenido
de desmopresina, la figura 2 el incremento de la suma de productos
de descomposición (G1 a G4), donde en ambas figuras se han
representado en el eje x el tiempo t expresado en semanas. Sobre el
eje y se ha anotado en la figura 1 el valor en c/c_{0}, en la
figura 2 los productos de descomposición en %, referidos a la
desmopresina.
La siguiente tabla muestra las constantes de
velocidad calculadas, siendo:
c/c_{0} = -kt;
t = 7 semanas = 4233600 s;
T = 65ºC.
De los resultados anteriores se puede sacar la
conclusión de que la mejora de estabilización de la desmopresina
está basada en el tampón de ácido málico y no en la presencia de
cloruro de benzalconio, ya que la diferencia de los resultados en
las formulaciones 13, 14 y 15 es tan escasa que queda dentro del
margen de error experimental y por lo tanto no tiene
importancia.
De los resultados anteriores también se puede
sacar la conclusión de que incluso en presencia de otra sustancia
tampón (como por ejemplo, acetato), el ácido málico estabiliza la
desmopresina mejor que lo podrían hacer los sistemas tampón usuales
hasta ahora.
En este caso se comparó una solución según la
formulación núm. 1 con una formulación núm. 3, preparándose una
serie de mezclas de estas dos formulaciones con distintas
proporciones de mezcla. Estas mezclas se almacenaron durante 4
semanas a 65ºC, y al cabo de 2 y de 4 semanas de almacenamiento se
analizaron en cuanto al contenido de desmopresina y sus productos
de descomposición (G1 a G4).
Los resultados están resumidos en las dos tablas
siguientes, donde los valores correspondientes a los picos
secundarios están expresados en % (A/A), referidos a la
desmopresina y los valores para la desmopresina en \mug/ml
(correspondiente al porcentaje del valor teórico).
Los significados para los productos de
descomposición G1 a G4 se corresponden con los significados
indicados anteriormente. Valores después de 2 semanas a 65ºC:
\newpage
Valores al cabo de 4 semanas a 65ºC:
Por las tablas anteriores se puede ver que al
añadir tampón de ácido málico al tampón de citrato/fosfato se logra
una estabilización cada vez mayor de la desmopresina. Esto se
manifiesta por el mayor contenido de desmopresina así como por el
menor contenido de productos de descomposición de la desmopresina
después de 2 ó 4 semanas, respectivamente, de almacenamiento a
65ºC. Por lo tanto también este ensayo muestra la mejor idoneidad
del tampón de ácido málico en comparación con sistemas conocidos,
para estabilizar químicamente la desmopresina en solución.
Para ensayar diferentes concentraciones de
principio activo (desmopresina) se modificó la formulación núm. 1
en el sentido de que el contenido de 0,100 mg/ml de acetato de
desmopresina se sustituyó por un contenido de 2,00 mg/ml
(formulación 17) o por un contenido de 0,02 mg/ml (formulación 16).
Las soluciones así preparadas se almacenaron durante 4 semanas a
65ºC y se analizaron cada una después de 2 y 4 semanas con vistas
al contenido de desmopresina y sus productos de descomposición (G1
a G4), expresado como suma de las áreas.
Tal como muestran los resultados, las
formulaciones son suficientemente estables, de manera que se puede
variar el contenido de acetato de desmopresina dentro de ciertos
márgenes sin que por ello sufra de modo importante la estabilidad
de la desmopresina.
Para ensayar la influencia de la concentración
del tampón (ácido málico), se modificó la formulación núm. 1 en el
sentido de que la concentración del contenido de ácido málico (2,5
mM) de la formulación núm. 1 se sustituyó por una concentración de
1,0 mM (formulación núm. 18) o por una concentración de 5,0 mM
(formulación núm. 19).
Las soluciones preparadas de esta manera se
almacenaron durante 4 semanas a 65ºC y se analizaron
respectivamente al cabo de 2 y de 4 semanas con vistas al contenido
de desmopresina y sus productos de descomposición (G1 a G4),
expresado como suma de las áreas.
Se obtuvieron los valores siguientes:
Tal como muestran los resultados, la formulación
es suficientemente estable para que se pueda variar la
concentración del tampón de ácido málico dentro de un cierto marco
sin que haya una pérdida esencial de estabilidad en el contenido de
desmopresina.
Con el fin de ensayar la influencia de la
concentración del conservante, cloruro de benzalconio se modificó
la formulación núm. 1 en el sentido de que se cambió el contenido
de 0,100 mg/ml de cloruro de benzalconio por un contenido de 0,20
mg/ml (formulación núm. 21), o por un contenido de 0,05 mg/ml
(formulación núm. 20).
Las soluciones así preparadas se almacenaron
durante 4 semanas a 65ºC, y se analizaron cada una al cabo de 2 y 4
semanas con vistas al contenido de desmopresina y sus productos de
descomposición (G1 a G4), expresado como suma de las áreas.
Se obtuvieron los siguientes valores:
Tal como muestran los resultados la formulación
es suficientemente estable, de modo que se puede variar dentro de
ciertos límites el contenido del conservante cloruro de
benzalconio, si es que se desea ese contenido, sin que por ello
sufra esencialmente la estabilidad de la formulación.
Para este fin se preparó la formulación núm. 22,
que lleva como conservante éster metílico del ácido
p-hidroxibenzoico con un contenido de 0,2%, en lugar
del cloruro de benzalconio.
Las soluciones así preparadas se almacenaron
durante 4 semanas a 65ºC, y se analizaron cada una al cabo de 2 y 4
semanas con vistas al contenido de desmopresina y sus productos de
descomposición (G1 a G4), expresado como suma de las áreas.
Se obtuvieron los siguientes valores:
En comparación con los resultados obtenidos con
cloruro de benzalconio como conservante, estos resultados muestran
que cuando no se pueda utilizar este último, quizá por motivos de
compatibilidad, este conservante se puede sustituir por otro
conservante.
Como ya se mencionó anteriormente, la constante
de velocidad para la descomposición de la desmopresina en el
sistema tampón objeto de la invención (formulaciones núms. 1, 13)
es de 2,98 x 10^{8} s^{-1} en presencia de cloruro de
benzalconio, y en ausencia de conservantes (formulación 15) es de
3,07 x 10^{8} s^{-1}.
La constante de velocidad de la formulación A
descrita en la patente US núm. 5.482.931 es de 4,6 x 10^{8}
s^{-1}. Por lo tanto la velocidad de descomposición de la
desmopresina en el sistema de ácido málico se ha reducido en un
factor 1,5, con independencia de la presencia o ausencia del cloruro
de benzalconio. Esto significa que la estabilidad, y por lo tanto
el posible tiempo de propagación, de la preparación objeto de la
invención, se ha incrementado aproximadamente en un 50%, en
comparación con una preparación conforme a la mencionada
formulación A.
Comparando con la formulación B citada en la
bibliografía anterior se obtiene: la constante de velocidad de la
descomposición de la desmopresina es de 8,0 x 10^{8}s^{-1} para
la formulación B. Por lo tanto, en el sistema del ácido málico la
estabilidad de la desmopresina es 2,6 veces superior que en el
sistema de citrato-fosfato, con independencia de la
presencia o ausencia del cloruro de benzalconio. De lo que resulta
incluso un tiempo de propagación que es más del doble, en el
sistema tampón conforme a la invención.
En el sentido de la invención se puede emplear la
desmopresina en su forma comercial, es decir pura o en forma de sus
sales, por ejemplo, como acetato. Igualmente se puede utilizar el
ácido málico en forma comercial, es decir puro o en forma de sus
sales usuales, por ejemplo, como sal sódica. Dado que la
preparación farmacéutica objeto de la invención es líquida, el ácido
málico siempre está presente en forma disuelta.
Si bien el empleo del agua como disolvente
constituye la forma de aplicación más generalizada, existe sin
embargo la posibilidad de emplear también otros disolventes, en
particular alcohol o mezclas de agua con otros disolventes.
Igualmente, la preparación objeto de la invención puede contener
disolventes residuales en pequeñas cantidades.
Los siguientes ejemplos ilustran la esencia de la
invención:
Para la preparación de un spray nasal sin
conservante para el tratamiento de disfunciones del sistema
antidiurético y enfermedades hemáticas se preparan en un vaso
Becher de 5 litros, 4900 g de agua ad. inj. y se disuelven en ella
45,58 g de cloruro sódico, 1,675 g de ácido málico y 0,5 g de
acetato de desmopresina, agitando. El valor pH se ajusta mediante
NaOH 1 N a un valor pH 5. Se rellena a 5 l con agua. ad. inj. y se
envasa esta solución a través de un filtro estéril Millipak en
condiciones asépticas en frascos de vidrio marrón de la clase
hidrolítica I, y se cierra con cabezas de bomba estériles y los
correspondientes adaptadores nasales.
La fabricación y envasado se realiza en recintos
farmacéuticos limpios, en condiciones asépticas.
Para la preparación de un spray nasal empleando
cloruro de benzalconio como conservante, para el tratamiento de
disfunciones del sistema antidiurético y enfermedades hemáticas se
preparan en un vaso Becher de 1 litro, 990 g de agua ad. inj. y se
disuelven en ella 9,115 g de cloruro sódico, 0,1 g de acetato de
desmopresina, 0,1 g de cloruro de benzalconio y 0,335 g de ácido
málico. El valor pH se ajusta mediante aprox. 4,2 ml de NaOH 1 N a
un valor pH 5, se rellena hasta 1 l, se filtra a través del filtro
Millipak y se envasa en frascos de vidrio marrón, y se cierra con
cabezas de bomba.
La fabricación y envasado se realiza en recintos
de producción farmacéuticos, en condiciones
semi-estériles.
Un spray sublingual de baja concentración para el
tratamiento de disfunciones del sistema antidiurético y
enfermedades hemáticas se prepara en la forma siguiente: se
preparan 9900 g de agua ad. inj. en un vaso Becher correspondiente
y se disuelven en ella 4 g de acetato de desmopresina, 1 g de
cloruro de benzalconio, 91,15 g de cloruro sódico y 3,35 de ácido
málico, se ajusta el valor pH a 5,0 y se rellena con agua ad. inj.
hasta 10 l. Después del filtrado se envasa en frascos de vidrio
marrón de 100 ml y se cierran los envases con las correspondientes
caperuzas de plástico.
La fabricación y envasado se realiza en recintos
farmacéuticos, en condiciones semi-estériles.
Para la preparación de un spray sublingual de
dosis elevada, para el tratamiento de disfunciones del sistema
antidiurético y enfermedades hemáticas, se disuelven 2 g de acetato
de desmopresina, 0,1 g de cloruro de benzalconio, 9,115 g de
cloruro sódico y 0,335 g de ácido málico en 950 g de agua ad. inj.,
se ajusta el valor pH a 5,0 y se rellena con agua ad. inj. hasta 1
l. El envasado se realiza en condiciones
semi-estériles en frascos de vidrio marrón de 50 ml,
con las correspondientes caperuzas de plástico.
Para la preparación de un sirope administrado por
vía oral (empleando éster metílico del ácido
p-hidroxibenzoico como conservante), para el
tratamiento de disfunciones del sistema antidiurético y
enfermedades hemáticas, se disuelven 100 g de sorbita, 1,5 g de
sacarina sódica y 1,6575 g de ácido málico agitando en 4,5 l de
agua purificada. A continuación se incorporan a la solución agitando
100 mg de acetato de desmopresina y 10 g de éster metílico del
ácido p-hidroxibenzoico (previamente disuelto en
agua caliente) y después de ajustar el valor pH a 5,0 se rellena
con agua hasta 5 l. El envasado se realiza en frascos de vidrio
marrón de 100 ml de la clase hidrolítica II.
La preparación se realiza en recintos de
producción farmacéuticos semi-estériles.
Para la preparación de un sirope para aplicación
oral (utilizando como conservantes el éster metílico del ácido
p-hidroxibenzoico y el éster propílico del ácido
p-hidroxibenzoico), para el tratamiento de
disfunciones del sistema antidiurético y enfermedades hemáticas, se
disuelven 60 g de sorbita, 0,9 de sacarina sódica, 60 mg de acetato
de desmopresina y 1,005 g de ácido málico en 2,7 l de agua
purificada y a continuación se añaden 5,4 g de éster metílico del
ácido p-hidroxibenzoico y 0,6 g de ester propílico
del ácido p-hidroxibenzoico (previamente disuelto
en agua caliente), se ajuste el valor pH a 5,0 y se rellena hasta
3,0 l con agua purificada, y se envasa en condiciones
semi-estériles en los correspondientes frascos de
vidrio marrón con cierre de plástico.
Se ha puesto de manifiesto que puede tener lugar
una modificación del valor pH si la calidad del vidrio de los
envases en los que se realiza el envasado no es suficiente. Por
este motivo y dentro del marco de la invención, al preparar un
producto farmacéutico que contenga la preparación objeto de la
invención, se considera conveniente realizar el envasado en envases
de vidrio de la clase hidrolítica I ó II, especialmente cuando es
alta la concentración de ácido málico en la solución empleada.
Los contenidos de conservante indicados en los
ejemplos anteriores deben considerarse meramente a título de
ejemplo. Mediante los ensayos se ha visto que el contenido de
cloruro de benzalconio en la preparación puede estar ventajosamente
entre 0,05 y 0,20 mg/ml. También es perfectamente posible, dentro
del marco de la invención, que el contenido del conservante éster
metílico del ácido hidroxibenzoico represente de 1 a 2,5 mg/ml. Se
han obtenido valores especialmente convenientes en el intervalo de
1 a 2 mg/ml. El contenido de conservante de éster metílico del
ácido hidroxibenzoico puede estar combinado con un contenido de
éster propílico del ácido p-hidroxibenzoico, donde
este último contenido se encuentra convenientemente entre 0 y 0,2
mg/ml, preferentemente entre 0,1 y 0,2 mg/ml.
El principio activo (desmopresina) se emplea
convenientemente en concentración baja, por ejemplo, en
concentraciones de 0,005 hasta 2 mg/ml. Para aquellos productos
farmacéuticos destinados a la aplicación oral ha resultado
conveniente un contenido de desmopresina de 0,005 hasta 0,04 mg/ml.
Para los productos farmacéuticos destinados a la aplicación nasal,
el contenido por lo general es superior, aproximadamente de 0,02 a
2,0 mg/ml, preferentemente de 0,08 a 1,0 mg/ml. En cambio para los
productos farmacéuticos administrado por vía sublingual el
contenido de desmopresina por lo general es más alto,
aproximadamente de 0,2 a 2,0 mg/ml.
Claims (22)
1. Preparación farmacéutica estable para su
administración a pacientes por vía nasal, oral o sublingual, en
forma de una solución líquida de desmopresina como principio
activo, conteniendo esta solución un agente osmótico y una solución
tampón que mantiene el valor pH en el intervalo de 4 a 6,
caracterizada porque para la estabilización de la
desmopresina el tampón empleado es ácido málico.
2. Preparación según la reivindicación 1,
caracterizada porque el valor pH está aproximadamente en
5.
3. Preparación según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque la desmopresina está presente en forma
de solución acuosa.
4. Preparación según la reivindicación 1, 2 ó 3,
caracterizada porque el tampón de ácido málico está presente
en una concentración de 1 a 5 mM, en particular de aproximadamente
2,5 mM.
5. Preparación según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizada porque el ácido málico está presente
como racemato.
6. Preparación según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizada porque la desmopresina está presente en
una concentración de 0,005 a 2 mg/ml.
7. Preparación según la reivindicación 6,
caracterizada porque para una preparación administrada por
vía oral, la desmopresina está presente en una concentración de
0,005 a 0,04 mg/ml.
8. Preparación según la reivindicación 6,
caracterizada porque para una preparación administrada por
vía nasal la desmopresina está presente en una concentración de
0,02 a 2,0 mg/ml, preferentemente de 0,08 a 1,0 mg/ml, en
particular de 0,1 mg/ml.
9. Preparación según la reivindicación 6,
caracterizada porque para una preparación administrada por
vía sublingual la desmopresina está presente en una concentración
de 0,4 a 2,0 mg/ml.
10. Preparación según una de las reivindicaciones
1 a 9, caracterizada porque para ajustar la presión osmótica
se emplea NaCl.
11. Preparación según una de las reivindicaciones
1 a 10, caracterizada porque además del ácido málico se
emplea otro tampón, por ejemplo, acetato/ácido acético.
12. Preparación según una de las reivindicaciones
1 a 11, caracterizada porque está exenta de
conservantes.
13. Preparación según una de las reivindicaciones
1 a 11, caracterizada porque la preparación contiene 0,05 a
0,20 mg/ml de cloruro de benzalconio.
14. Preparación según una de las reivindicaciones
1 a 11, caracterizada porque la preparación contiene de 1,5
a 2,5 mg/ml, preferentemente de 1 a 2 mg/ml, en particular 2 mg/ml
de éster metílico del ácido p-hidroxibenzoico,
eventualmente en combinación con hasta 0,2 mg/ml, preferentemente
con 0,1 a 0,2 mg/ml, en particular con 0,15 a 0,2 mg/ml de éster
propílico del ácido p-hidroxibenzoico.
15. Preparación según una de las reivindicaciones
1 a 14, caracterizada porque contiene 0,1 mg/ml de acetato
de desmopresina, disuelto en agua, así como ácido málico DL en una
concentración de 2,5 mM y NaCl como agente osmótico, así como
eventualmente 0,10 mg/ml de cloruro de benzalconio como conservante,
donde el valor pH de la preparación se mantiene aproximadamente en
5.
16. Preparación según una de las reivindicaciones
1 a 15, caracterizada porque el ácido málico está presente
en forma de sal, por ejemplo, de sal sódica, en estado
disuelto.
17. Procedimiento para la preparación de un
producto farmacéutico que contiene una preparación según una de las
reivindicaciones 1 a 16, donde la preparación se presenta en
envases de vidrio de la clase hidrolítica I ó II.
18. Producto farmacéutico administrado por vía
nasal que contiene una preparación según una de las
reivindicaciones 1 a 16.
19. Producto farmacéutico administrado por vía
oral que contiene una preparación según una de las reivindicaciones
1 a 16.
20. Producto farmacéutico administrado por vía
sublingual que contiene una preparación según una de las
reivindicaciones 1 a 16.
21. Utilización de una preparación farmacéutica
según una de las reivindicaciones 1 a 16 para la elaboración de un
medicamento destinado al tratamiento de un paciente que sufra
disfunciones del sistema antidiurético tales como enuresis nocturna
o diabetes insipidus.
22. Utilización de una preparación farmacéutica
según una de las reivindicaciones 1 a 16 para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de un paciente que sufra de
enfermedades hemáticas tales como hemofilia A, síndrome de
Willebrand-Jürgens o de hemorragias
postoperatorias.
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