ES2824787T3 - Soluciones embaladas de alta estabilidad de hormona tiroidea T4 - Google Patents

Soluciones embaladas de alta estabilidad de hormona tiroidea T4 Download PDF

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Abstract

Una preparación farmacéutica de hormona tiroidea T4, en embalaje listo para usar, que consiste en un envase precargado con una solución en agua-glicerol sin alcohol de hormona T4, dicho envase es un envase plástico LDPE de un componente, colocado en una bolsita sellada que consiste en películas laminadas hechas de polietileno, aluminio y tereftalato de polietileno.

Description

DESCRIPCIÓN
Soluciones embaladas de alta estabilidad de hormona tiroidea T4
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de las preparaciones farmacéuticas de hormonas tiroideas. Específicamente, la invención se refiere a una preparación farmacéutica de hormona tiroidea T4 en una solución de agua-glicerol sin alcohol, adecuada para la administración oral y caracterizada por la alta estabilidad física, química y microbiológica. La invención también se refiere al uso de dicha preparación farmacéutica en el tratamiento de trastornos causados por deficiencia en hormonas tiroideas.
Estado de la técnica
La hormona tiroidea tetrayodotironina o tiroxina (T4) es secretada por las células foliculares de la glándula tiroides en respuesta a la hormona de la hipófisis TSH, cuya producción está regulada a su vez por la hormona hipotalámica TRH. La hipófisis también secreta la hormona T3 (triyodotironina o liotironina); de hecho, la mayoría de la T3 en el cuerpo resulta de la conversión de T4 a T3 fuera de la glándula tiroides. T3 es 4-5 veces más potente que T4, lo que significa que un mg de T3 tiene un efecto mucho mayor en el cuerpo que un mg de T4.
La secreción de hormonas tiroideas sigue un ritmo circadiano; los niveles más altos de T3 y T4 se alcanzan durante la noche y las primeras horas de la mañana.
T3 y T4 son esenciales para el crecimiento normal del cuerpo de niños y para la maduración de varios aparatos, especialmente el esqueleto, y regula la actividad metabólica en el adulto, influyendo en la función de cada órgano y tejido. En particular, T3 y T4 aumentan en consumo de oxígeno en reposo, subiendo el metabolismo basal, la temperatura del cuerpo y el requisito de calorías diarias. Regulan el metabolismo de hidratos de carbono, fomentando la glucogenólisis y la gluconeogénesis, y aumentan la actividad de las enzimas implicadas en la oxidación de la glucosa. Las hormonas tiroideas están implicadas en lipolisis y lipogénesis, regulan la síntesis de proteínas, ejerciendo un efecto trófico sobre el músculo, y afectan al sistema cardiovascular.
Las hormonas tiroideas son esenciales para la función cardiaca: aumentan la contractilidad del miocardio (efecto inotrópico positivo), aumentan la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico positivo) y aumentan el retorno venoso al corazón.
En general, el efecto de las hormonas tiroideas es principalmente anabólico a dosis bajas, mientras que tienen una acción catabólica a altas dosis. En situaciones de deficiencia fisiológica de hormonas tiroideas, como en el caso de hipotiroidismo primario y secundario, se requiere un tratamiento basado en hormonas tiroideas, administradas como tal o en forma de sales de sodio o hidratos. El tratamiento continúa a lo largo de la vida del paciente, y la posología (dosis y frecuencia de administración) se personaliza según la respuesta del paciente.
Seleccionar la dosis es un aspecto crítico de los tratamientos con hormonas tiroideas: una dosis insuficiente produce una mala respuesta, mientras que una dosis excesiva puede producir síntomas tóxicos de hipertiroidismo tal como taquicardia, sudoración, pérdida de peso, nerviosismo, diarrea, resorción de hueso debido a activación de los osteoclastos, y problemas de corazón. Por tanto, es importante para los pacientes poder contar con formulaciones fiables en términos de precisión de dosis.
Las hormonas T4 y T3 se administran convenientemente a través de la vía oral. Aunque las hormonas T4 y T3 son ambas terapéuticamente eficaces, la administración de T4 en general es preferida ya que T3 se absorbe demasiado rápidamente del intestino y esto puede causar toxicidad de hormonas tiroideas (hipertiroidismo). Tampoco son preferidas las mezclas de T3 y T4 porque las dos hormonas tienen farmacocinética y potencia diferentes, lo que complica el establecimiento de una pauta de dosis adecuada para el paciente.
La hormona T4 se administra convenientemente en forma de solución, lo que permite una dosificación más precisa en comparación con formas sólidas; la administración de soluciones de T4 presenta no obstante algunos retos: de hecho, se describe que se convierten prematuramente en parte a T3 durante el almacenamiento; el grado de conversión es difícil de predecir, ya que la velocidad de conversión puede estar afectada por una variedad de condiciones ambientales. Como consecuencia, en el momento de la administración, las soluciones de T4 pueden estar contaminadas con niveles no predecibles, a veces significativos de T3; esto produce inexactitud de la dosis de hormona realmente administrada, con riesgo de sobredosis debido a la mayor potencia de T3; debido a la bastante mayor potencia de T3 frente a T4, incluso una pequeña cantidad de T3 formada puede aumentar significativamente la dosis global de hormona administrada, con potenciales consecuencias para el paciente causadas por sobredosis.
Una dificultad adicional deriva de la baja solubilidad en agua de las hormonas tiroideas, que produce que precipiten parcialmente de soluciones durante el almacenamiento y/o a consecuencia de cambios de temperatura; una mejora parcial en esta área se describe en el documento WO2010/086030, donde las hormonas tiroideas se formulan en soluciones de agua-alcohol-glicerol mostrando una buena estabilidad; la estabilidad se aumentó adicionalmente por embalaje de la solución en envases hechos de polímeros específicos. En un intento de aumentar más la estabilidad, otras soluciones de embalaje se describen en el documento WO2013072304, en donde la solución de agua-alcoholglicerol se embaló doblemente (es decir, contenida en un envase de plástico que está contenido en una bolsita), o se embaló individualmente en un envase de plástico multicapa mejorado. No obstante, también en estas condiciones, se observó un grado significativo de inestabilidad con respecto a la conversión de T4 a T3. La publicación Boulton et al., Am.J.Health-Syst Pharm., 53, 15 de Mayo 1996, pp. 1157-1161, describe soluciones extemporáneamente preparadas disolviendo en agua comprimidos aplastados de T4 o polvos de T4, que incluyen glicerol; las soluciones, contenidas en botellas de HD-polietileno, mostraron una estabilidad de almacenamiento muy corta (hasta 8 días en la nevera); cuando se almacenaron a temperaturas más altas, se encontraron cantidades significativas de producto de degradación T3 después de 3 meses. Por tanto, todavía se siente la necesidad para soluciones de T4 embaladas que sean estables durante el almacenamiento, en particular a medio/largo plazo, es decir, a 12/18 meses, a temperatura ambiente, permitiendo de esta manera el almacenamiento del producto durante un tiempo suficientemente largo en condiciones ambientales normales, como comúnmente sucede en una farmacia o un hospital.
Compendio de la invención
Se encontró ahora inesperadamente que la conversión prematura indeseada de T4 a T3 en solución embalada se puede reducir significativamente si T4 se formula en soluciones de agua-glicerol sin alcohol. La invención, por tanto, se refiere a soluciones en agua-glicerol sin alcohol muy estables de hormona tiroidea T4, con una cantidad reducida de impureza de T3, embalada lista para usar a través de configuraciones de envases adecuadas para mantener una estabilidad general de la solución. El envase es multibarrera, en el que varias capas de diferentes materiales separan la solución del contacto con el medio externo.
Descripción detallada de la invención
Para los fines de la presente invención, el término “solución sin alcohol” significa que la solución está exenta de alcoholes de bajo peso molecular; el término “alcohol de bajo peso molecular” significa un alcanol con peso molecular menor de 80 Dalton: por ejemplo, metanol, etanol, propano, propanodiol, isopropanol, y alcoholes similares; el término “sin alcohol” permanece por tanto compatible con la presencia de glicerol en la solución (cuyo peso molecular es 92,1 Dalton).
El embalaje usado en la presente invención es uno multibarrera, es decir, uno en el que varias capas de diferentes materiales separan la solución de contacto con el medio externo; las capas pueden ser parte del mismo envase y/o pueden pertenecer a envases diferentes contenidos uno en otro, en donde la solución de T4 está contenida en el envase más interno. En particular, el embalaje puede estar compuesto según las siguientes opciones:
(a) envase de plástico LDPE de un componente, colocado en una bolsita sellada que consiste en capas laminadas hechas de diferentes materiales seleccionados de los siguientes: polietileno, aluminio, tereftalato de polietileno, resinas ionómeras, papel, resinas de copolímero de etileno y alcohol vinílico, polipropileno y resinas fluoradas-cloradas;
Preferiblemente, el envase de plástico es comprimible por compresión manual; también preferiblemente, dicho envase tiene un espesor de entre 150 y 1000 pm, más preferiblemente entre 200 y 800 pm, por ejemplo 600 pm ± 15%. También está incluida la variante en que más de un envase de plástico LDPE, cada uno llenado con la solución de T4, están contenidos dentro de una única bolsita que los contiene todos.
La bolsita consiste en películas laminadas hechas de diferentes materiales según las siguientes combinaciones: polietileno, aluminio y tereftalato de polietileno.
Una contribución importante a la estabilidad de la solución de T4 está dada por la suma de espesores de todas las películas que hacen la bolsita, es decir, el espesor global de la bolsita hecha de las películas laminadas específicas mencionadas anteriormente: este debe estar preferiblemente comprendido en el intervalo de 40 a 100 pm, más preferiblemente de 50 a 90 pm; estas condiciones ventajosamente combinan una forma de protección eficaz de degradación de T4 a T3, al tiempo que evitan usar excesivo material de embalaje; si se desea, también se pueden usar valores mayores de 90 pm en la presente invención, aunque no son preferidos. Ejemplos de las configuraciones de embalaje descritas anteriormente (no en asociación con soluciones sin alcohol de hormona T4) se describen en la solicitud de patente WO2013/072304.
La solución de agua-glicerol usada en la presente invención típicamente puede contener una proporción en peso de T4:glicerol comprendida entre 0,004:1000 y 0,4:1000 (es decir, de 4 a 400 ppm). Si la solución se formula como una forma de unidad posológica, la unidad posológica adecuada típicamente contendrá de 5 a 350 pg (o preferiblemente de 5 a 250 pg) en 1 g de glicerol.
Todas las proporciones y cantidades de glicerol se calculan en el presente documento basado en glicerol como sustancia pura; en la práctica, sin embargo, el glicerol se maneja como una solución concentrada en agua, típicamente al 85% p/p; por tanto, se entiende que el componente de agua de las presentes soluciones puede derivar, al menos en parte, del contenido en agua del glicerol comercial; el contenido en agua del glicerol al 85% normalmente es suficiente para obtener las soluciones según la invención; la adición de cantidades adicionales de agua permanece en cualquier caso posible dentro del ámbito de la invención.
Las presentes soluciones de T4 contienen una cantidad reducida de impureza de T3, donde “reducida” significa que T3 puede estar presente a una concentración máxima del 2,5%, preferiblemente el 2,0%, más preferiblemente el 1,8%. Dichos valores de impureza de T3 se calculan en el presente documento como sigue: (T3 pg/ml que está presente en la muestra/T4 pg/ml que está presente en la muestra) *100. La cantidad reducida de impureza de T3 es consecuencia del alto nivel de estabilidad de almacenamiento alcanzado (en términos de conversión limitada de T4 a T3), apoyada en la sección experimental; en particular, al final del periodo de estabilidad (25°C ± 2°C/H.R. del 60 ± 5%), la preparación farmacéutica según la invención mostró un contenido de T4 no menor del 95% de la concentración inicial, y las impurezas totales dentro de los criterios estándar de aceptabilidad.
Además, la preparación farmacéutica según la invención garantiza la ausencia de contaminación microbiológica, con valores de TAMC (recuento microbiano aerobio total) < 100 UFC/g, valores de TYMC (recuento de levaduras y hongos totales) < 10 UFC/g, y ausencia de E. coli, por tanto, siendo práctica para el uso y no sujeto a contaminación accidental.
El alto nivel de estabilidad de almacenamiento alcanzado por las presentes soluciones en agua-glicerol, hace ventajosamente innecesario introducir estabilizantes en la composición, (por ejemplo, agentes correctores de pH, tampones, agentes quelantes, etc.); cuando se formulan así, las composiciones de la invención implican la ventaja adicional de evitar la administración innecesaria de aditivos al paciente y reducir la complejidad/coste del producto médico final.
La preparación farmacéutica según la invención se usa convenientemente para tratar trastornos asociados con deficiencia en hormona tiroidea T3 y/o T4. Preferiblemente se administra por vía oral, es decir, es adecuada para la administración oral. Se advierte que, aunque las presentes soluciones de T4 no contienen T3 (o la contienen en cantidades extremadamente bajas), su uso se extiende a tratar deficiencia en T3 ya que T4 es convertida fisiológicamente a T3 por el organismo después de la administración.
Un aspecto adicional de la invención, por tanto, se refiere al uso de una solución de agua-glicerol de hormona tiroidea T4 en un embalaje como se ha descrito anteriormente, para preparar un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con deficiencia en hormona tiroidea T3 y/o T4; el medicamento es preferiblemente adecuado para la administración oral.
Un aspecto adicional se refiere a una preparación farmacéutica de una solución en agua-glicerol de hormona tiroidea T4 en un embalaje como se ha descrito anteriormente, para uso en el tratamiento de trastornos asociados con deficiencia en hormona tiroidea T3 y/o T4; la preparación es preferiblemente adecuada para la administración oral.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método de tratar trastornos asociados con deficiencia en hormona tiroidea T3 y/o T4 que comprende administrar una solución en agua-glicerol de hormona tiroidea T4 embalada como se ha descrito anteriormente, a un paciente en necesidad de ello; la solución es preferiblemente adecuada para la administración oral.
La presente invención, por tanto, proporciona nuevas soluciones embaladas de T4, que son ventajosamente más estables a una conversión prematura indeseada de T4 a T3. La estabilidad aumentada asegura una cantidad más reproducible y constante de hormona administrada, lo que evita cualquier posible sobredosis debido a la administración excesiva de impurezas de T3. El no uso de alcoholes volátiles como etanol trae una ventaja adicional en que la formulación no padece reducción accidental de contenido en alcohol, que se refleja en una variación indeseada de solubilidad/estabilidad de la hormona de la solución. Además, la ausencia de tales alcoholes en las presentes soluciones de agua-glicerol no cambió sustancialmente la estabilidad global de la solución en términos de potencia de T4, impurezas totales y contaminación microbiana, produciendo de esta manera una preparación que cumple todos los criterios de aceptabilidad para uso farmacéutico.
Experimentales
Los siguientes acrónimos se usan en el presente documento: polietileno (PE), tereftalato de polietileno (PET), resinas de copolímeros de etileno y alcohol vinílico (EVOH), cloruro de polivinilo (PVC), cloruro de polivinilideno (PVdC), acetato de polivinilo (PVA), copolímeros de olefinas cíclicas (COC), poliamidas (PA), poliestireno (PS), policarbonato (PC).
Ejemplo 1: solución de T4 en agua-etanol-glicerol (referencia)
La formulación de referencia se preparó según el ejemplo 1 del documento WO2013/072304. Según esto, se prepara un litro de una solución de agua-alcohol que contenía 100 pg/ml de T4 como sigue, usando la composición cualitativa/cuantitativa enumerada a continuación:
1) T4 0,105 g
2) etanol (96%) 243 g
3) glicerol (85%) 861 g
La T4 se solubilizó en etanol en un disolvente adecuado, con agitación continua a temperatura ambiente. Cuando se obtuvo una solución transparente libre de residuos no solubilizados visibles, se añadió glicerol, y se obtuvo una solución homogénea, transparente, incolora con agitación suave a temperatura ambiente. La solución se filtró (0,8 |jm), y estuvo entonces lista para embalar. La concentración final de T4 en solución fue 100 jg/ml. Siguiendo el mismo método, se prepararon soluciones adicionales que tenían concentraciones finales de 25 jg/ml, 50 jg/ml, 75 jg/ml.
La configuración de embalaje, hecha según el ejemplo 3 del documento WO2013/072304, era como sigue: envase de dosis única con un volumen nominal de 1,10 ml hecho de plástico LDPE de un componente (espesor de 600 jm ) contenido en una bolsita sellada (PET/Al/PE). Características de la bolsita:
- Película estratificada con alta barrera a gas y a la luz:
- Tereftalato de polietileno 12 jm (valor que se va a considerar ± 5-6%);
- Al 9 jm , (valor que se va a considerar ± 5-6%);
- Polietileno 50 jm (valor que se va a considerar ± 5-6%);
- Espesor global: 71 jm .
- Permeabilidad a oxígeno: 0,1-0,2 cc/m2/día
- Permeabilidad a vapor de agua: 0,1-0,2 cc/m2/día
La permeabilidad al oxígeno se midió según el Estándar ASTM D-3985.
La permeabilidad al vapor de agua se midió según el Estándar ASTM E-398.
Los prototipos se prepararon a una escala de laboratorio, usando una pipeta automática (Gilson P-1000) para rellenar envases desechables con 1,1 ml de la solución de agua-glicerol-etanol previamente descrita, después de lo cual los envases se sellaron con una máquina de sellar de sobremesa Pentaseal-lab. Se embalaron después en una bolsita herméticamente sellada del tipo descrito anteriormente.
Ejemplo 2: Solución de T4 en agua-glicerol
Se prepararon un número de soluciones según el ejemplo de referencia 1 previo, sustituyendo la solución de aguaetanol-glicerol descrita en el mismo con la solución de agua-glicerol sin alcohol según la presente invención. Según esto, se disolvieron las siguientes cantidades crecientes de hormona T4 en 1,222 g de glicerol al 85%: 25 jg , 50 jg , 75 jg , 100 jg , obteniéndose las respectivas concentraciones finales de: 25 jg/ml, 50 jg/ml, 75 jg/ml, 100 jg/ml.
Configuración de embalaje: envase de dosis única con un volumen nominal de 1,10 ml hecho de plástico LDPE de un componente (espesor de 600 jm ) contenido en una bolsita sellada (PET/Al/PE). Características de la bolsita: película estratificada con alta barrera al gas y a la luz: tereftalato de polietileno 12 jm , Al 12 jm , polietileno 45 jm (todos los valores que se van a considerar ± 5-6%); espesor global: 69 jm .
Ejemplo 3 Estudios de estabilidad de almacenamiento
Las soluciones embaladas obtenidas en los ejemplos previos 1 y 2 se sometieron a ensayos de estabilidad de almacenamiento con el fin, en particular, de evaluar el nivel de conversión de T4 a T3 durante el almacenamiento, en condiciones tanto normales como aceleradas. Las bolsitas selladas se colocaron, por tanto, en cámaras de ensayo ambientales adecuadas, e inmediatamente se sometieron a un estudio de estabilidad en condiciones ICH; el equipo usado se calibró y siguió instantáneamente para operación correcta. Las siguientes tablas muestran los rendimientos comparados de los productos obtenidos en los ejemplos 1 y 2.
Tabla 1: Soluciones de T425 yg /m l - Datos de estabilidad en condiciones a largo plazo (25°C ± 2°C/H.R. del 60% ± 5%): porcentaje de conversión T4 ^ T3
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Tabla 2: Soluciones de T425 yg /m l - Datos de estabilidad en condiciones a plazo intermedio (30°C ± 2°C/H.R. del 65% ± 5%): porcentaje de conversión T4 ^ T3
Figure imgf000006_0001
Tabla 3: Soluciones de T450 yg /m l - Datos de estabilidad en condiciones a largo plazo (25°C ± 2°C/H.R. del 60% ± 5%): porcentaje de conversión T4 ^ T3
Figure imgf000006_0002
Tabla 4: Soluciones de T450 yg /m l - Datos de estabilidad en condiciones a plazo intermedio (30°C ± 2°C/H.R. del 65% ± 5%): porcentaje de conversión T4 ^ T3
Figure imgf000006_0003
Tabla 5: Soluciones de T4 75 yg /m l - Datos de estabilidad en condiciones a largo plazo (25°C ± 2°C/H.R. del 60% ± 5%): porcentaje de conversión T4 ^ T3
Figure imgf000006_0004
Tabla 6: Soluciones de T4 75 yg /m l - Datos de estabilidad en condiciones a plazo intermedio (30°C ± 2°C/H.R. del 65% ± 5%): porcentaje de conversión T4 ^ T3
Figure imgf000006_0005
Tabla 7: Soluciones de T4100 yg /m l - Datos de estabilidad en condiciones a largo plazo (25°C ± 2°C/H.R. del 60% ± 5%): porcentaje de conversión T4 ^ T3
Figure imgf000006_0006
Tabla 8: Soluciones de T4 100 yg /m l - Datos de estabilidad en condiciones a plazo intermedio (30°C ± 2°C/H.R. del 65% ± 5%): porcentaje de conversión T4 ^ T3
Figure imgf000006_0007
Figure imgf000007_0001
Se puede ver que todas muestras según la invención ensayadas, a sustancialmente todas las dosis, tiempos de almacenamiento y condiciones de almacenamiento, mostraron una reducción consistente de la conversión de T4 a T3. Los fines de la presente invención, por tanto, se cumplen.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una preparación farmacéutica de hormona tiroidea T4, en embalaje listo para usar, que consiste en un envase precargado con una solución en agua-glicerol sin alcohol de hormona T4, dicho envase es un envase plástico LDPE de un componente, colocado en una bolsita sellada que consiste en películas laminadas hechas de polietileno, aluminio y tereftalato de polietileno.
2. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la proporción en peso T4/glicerol en dicha solución de agua-glicerol está comprendida desde 4 a 400 ppm.
3. Una preparación farmacéutica según las reivindicaciones 1-2, en donde dicha solución de agua-glicerol contiene menos del 2,5% de impureza de T3.
4. Una preparación farmacéutica según las reivindicaciones 1-3, en donde dicha solución de agua-glicerol contiene menos del 2,0% de impureza de T3.
5. Una preparación farmacéutica según las reivindicaciones 1-4, en donde dicha solución de agua-glicerol contiene menos del 1,8% de impureza de T3.
6. Una preparación farmacéutica según las reivindicaciones 1-5, en donde la preparación está en forma de dosis única, que contiene de 5 a 350 |jg de hormona tiroidea T4.
7. Una preparación farmacéutica según las reivindicaciones 1-6, en donde la preparación está en forma de dosis única, que contiene de 5 a 250 jg de hormona tiroidea T4.
8. Una preparación farmacéutica según las reivindicaciones 1-7, en donde dicho envase plástico tiene un espesor de entre 150 y 1000 jm .
9. Una preparación farmacéutica según las reivindicaciones 1-8, en donde dicho envase plástico tiene un espesor de entre 200 y 800 jm .
10. Una preparación farmacéutica según las reivindicaciones 1-9, en donde dicha bolsita tiene un espesor global comprendido entre 40 y 100 jm .
11. Una preparación farmacéutica según las reivindicaciones 1-10, en donde dicha bolsita tiene un espesor global comprendido entre 50 y 90 jm .
12. Una preparación farmacéutica según las reivindicaciones 1-11, para uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con deficiencia de hormona T3 y/o T4.
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