CN114262476B - 提高妥布霉素滴眼液稳定性的包装容器 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及提高妥布霉素滴眼液稳定性的包装容器。由于现有妥布霉素滴眼液在稳定性考察期间容易发生氧化降解，以及药液颜色发生变化，存在质量不稳定的缺陷，因而提供了一种新的稳定妥布霉素滴眼液的方法，即通过在妥布霉素滴眼液的包装容器的容器材料中添加特定抗氧剂以及含有特定钛白粉的色母，使得妥布霉素滴眼液在稳定性考察期间通过氧化途径降解的杂质减少，且药液颜色未发生变化，提高了产品质量，从而确保了其临床疗效。
Description
技术领域
本发明涉及眼药领域，尤其涉及提高妥布霉素滴眼液稳定性的包装容器。
背景技术
眼部细菌感染等引起的眼部结膜炎、角膜炎、虹膜炎等眼部疾病，治疗上常用的滴眼液包括庆大霉素、氧氟沙星、卡那霉素、多粘菌素β等滴眼液，但随着临床使用时间延长和使用频率增加，上述药品对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等细菌产生了耐药性和交叉耐药性，使临床疗效受到了较大影响。
妥布霉素为氨基糖苷类抗生素，分子式为C18H37N5O9，分子量为467.52，结构式如下：
其化学结构与庆大霉素相似，与其它氨基糖苷类抗生素比较，妥布霉素的抗菌谱更广，疗效更高，毒性反应更小；妥布霉素滴眼液能穿过角膜组织达到前房，因而对角膜深层至前房的感染也能起到有效的抑菌作用，并且妥布霉素易溶于水，可作为一种治疗外眼及附属器敏感菌株感染的局部抗感染治疗的理想药物。
妥布霉素滴眼液于1981年3月15日由美国爱尔康公司研究上市，商品名“TOBREX”，其主要用于敏感细菌所致的外眼及附属器的局部感染。“中国抗生素杂志”中发表的《国产妥布霉素滴眼液质量评价》中描述国产妥布霉素滴眼液整体质量一般，有效期为2年，贮存方法为“凉暗处”，此外其检测标准及检查方法均低于进口标准，提示该产品存在一定不稳定因素；1992年Brandl和Gu发表文章对妥布霉素在水溶液中的稳定性进行研究，他们得出的结论是尽管妥布霉素在极端pH值下发生水解，但在中性pH值(pH 5.8-7.4)下妥布霉素的主要降解途径为氧化降解，主要降解杂质为尼伯拉胺、脱氧链霉胺和脱氧链霉胺-卡拉胺；2015年Maria Ana Rosasco等对不同处方的妥布霉素滴眼液稳定性进行考察，结果也说明妥布霉素在滴眼液中主要降解途径为氧化，且其在不同考察条件下颜色也发生变化。
上述研究内容提示妥布霉素滴眼液不稳定，尚需开发使其稳定的方法。
现有技术文献
Maria Ana Rosasco等研究通过改变处方组成，探索降低妥布霉素降解的方法及减缓妥布霉素滴眼液颜色的变化，从而保证产品质量，延长有效期。现有技术的缺点表现为，研究结果以产品外观和pH为评价指标，发现仅有一半组方在设定的环境温度下，可保证产品质量两年；在相同条件下仅有一种处方pH可保证三年，但颜色却有变化；冷藏条件下考察，五种组方则可保证稳定四年或更长时间；而有一种组方在任何考察条件下均不稳定。该资料并未对妥布霉素的杂质降解情况进行报道，已报道的结果表明需要对该产品进行详尽的稳定性研究，通过改变处方并未从本质上解决妥布霉素滴眼液质量不稳定的问题，还需要开发使布霉素滴眼液稳定的其他方法。
发明内容
发明要解决的问题
本发明是为解决现有技术中妥布霉素滴眼液因为发生氧化降级，以及颜色发生变化，导致滴眼液不稳定的问题而提出的，其目的在于，提供一种可以提高妥布霉素滴眼液稳定性的包装容器。
用于解决问题的方案
为了解决所述技术问题，本发明提供一种可以提高妥布霉素滴眼液稳定性的包装容器，其特征在于，
所述包装容器的容器材料中包含抗氧化剂和色母。
进一步，优选的，所述抗氧化剂是选自受阻酚类抗氧化剂、苯并吡喃衍生物类抗氧化剂和氨基酸类抗氧化剂的至少一种化合物。
进一步，优选的，所述受阻酚类抗氧化剂选自2，6-二叔丁基对甲酚、1，3，5-三(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)异氰尿酸、四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯、邻苯二酚、棓酸正丙酯和β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八碳醇酯中的至少一种，其中优选2，6-二叔丁基对甲酚和β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八碳醇酯。
进一步，优选的，所述苯并吡喃衍生物类抗氧化剂选自L-抗坏血酸2-[3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基-2H-1-苯并吡喃-6-磷酸酯)]及其盐、母育酚、生育酚中的至少一种，其中优选L-抗坏血酸2-[3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基-2H-1-苯并吡喃-6-磷酸酯)]钾盐。
进一步，优选的，所述氨基酸类抗氧化剂选自色氨酸、组氨酸或蛋氨酸中的至少一种，优选色氨酸和蛋氨酸。
进一步，优选的，所述抗氧化剂对容器材料的质量比为0.002～2.5:1，优选0.002～0.05:1，最优选0.005:1。
进一步，优选的，所述色母为专用白色色母，所述色母包括如下成分：
载体树脂，其优选包含聚乙烯；
分散剂，其优选包含氧化聚乙烯蜡；
加工助剂，其优选包含硬脂酸锌；
填料，其优选包含滑石粉；以及
钛白粉。
进一步，优选的，
所述载体树脂在色母中的含量为48-70质量％，优选53-63质量％，最优选58质量％；
所述分散剂在色母中的含量优选10质量％；
所述加工助剂在色母中的含量优选2质量％；
所述填料的在色母中含量优选10质量％；以及
所述钛白粉在色母中的含量为8-30质量％，优选15-25质量％，最优选20质量％。
进一步，优选的，所述钛白粉优选自金红石型钛白粉-BLR-601、锐钛型钛白粉-BA01-01或Ti-R-960中的至少一种，最优选自Ti-R-960。
进一步，优选的，色母对容器材料的质量比为0.01～0.1:1，优选0.02～0.1:1，最优选0.02:1。
进一步，优选的，所述容器材料选自聚乙烯、聚丙烯和聚对苯二甲酸乙二酯容器，其中优选聚乙烯。
发明效果
1.由容器材料和抗氧化剂混合制成的包装容器能够有效抑制妥布霉素滴眼液的氧化降解，降低氧化降解生成的杂质的含量，从而提高妥布霉素滴眼液的稳定性。
2.由容器材料和色母混合制成的包装容器可有效改善妥布霉素滴眼液在光照考察期间颜色的变化，从而提高妥布霉素滴眼液的稳定性。
3.本申请通过制备含有特定成分配比的专用白色色母，并通过试验分别选择最佳的抗氧化剂，优化抗氧化剂、色母占容器材料的比例，以及对不同容器材料的包装容器分别进行对比试验，获得了能够最佳维持妥布霉素滴眼液稳定性的包装容器的材料、各成分配比，更好发挥妥布霉素滴眼液的医用效果。
发明详述
下文中，将详细描述本发明的各个方面。
本发明的一方面涉及一种可以提高妥布霉素滴眼液稳定性的包装容器，其特征在于，所述包装容器的容器材料中包含抗氧化剂和色母。
所述抗氧化剂是选自受阻酚类抗氧化剂、苯并吡喃衍生物类抗氧化剂和氨基酸类抗氧化剂的至少一种化合物。
所述受阻酚类抗氧化剂选自2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)、1，3，5-三(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)异氰尿酸(抗氧化剂3114)、四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯(抗氧化剂1010)、邻苯二酚、棓酸正丙酯和β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八碳醇酯(抗氧化剂1076)中的至少一种，其中优选2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)和β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八碳醇酯(抗氧化剂1076)。
所述苯并吡喃衍生物类抗氧化剂选自L-抗坏血酸2-[3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基-2H-1-苯并吡喃-6-磷酸酯)]及其盐(钾盐缩写为EPC-K1)、母育酚、生育酚中的至少一种，其中优选EPC-K1。
所述氨基酸类抗氧化剂选自色氨酸、组氨酸或蛋氨酸中的至少一种，优选色氨酸和蛋氨酸。
所述抗氧化剂对容器材料的质量比为0.002～2.5:1，优选0.002～0.05:1，最优选0.005:1。
研究表明妥布霉素在极端pH值的水溶液中会发生水解，但在中性pH值(pH 5.8-7.4)下妥布霉素的主要降解途径为氧化降解，主要降解杂质为尼伯拉胺、脱氧链霉胺和脱氧链霉胺-卡拉胺3种杂质。通过在妥布霉素包装容器的容器材料中加入抗氧化剂，可以有效抑制妥布霉素的氧化降解，降低氧化降解生成的杂质的含量。，
所述色母为专用白色色母，包括如下成分：
载体树脂，其优选包含聚乙烯，所述载体树脂在色母中的含量为48-70质量％，优选53-63质量％，最优选58质量％；
分散剂，其优选包含氧化聚乙烯蜡，所述分散剂在色母中的含量优选10质量％；
加工助剂，其优选包含硬脂酸锌，所述加工助剂在色母中的含量优选2质量％；
填料，其优选包含滑石粉，所述填料在色母中的含量优选10质量％；以及钛白粉，所述钛白粉在色母中的含量为8-30质量％，优选15-25质量％，最优选20质量％。
其中，所述钛白粉优选自金红石型钛白粉-BLR-601、锐钛型钛白粉-BA01-01或Ti-R-960中的至少一种，最优选自Ti-R-960。
所述色母对容器材料的质量比为0.01～0.1:1，优选0.02～0.1:1最优选0.02:1。
经查阅《中国药典》2020年版二部妥布霉素滴眼液的贮藏条件为“遮光、密闭，在凉暗处保存”，说明妥布霉素滴眼液在光照条件下存在不稳定因素。本发明发现，本发明的妥布霉素滴眼液所用包装容器的容器材料中加入含不同种类或型号钛白粉的白色色母，优选自金红石型钛白粉-BLR-601、锐钛型钛白粉-BA01-01或Ti-R-960，特别是Ti-R-960，能够有效改善妥布霉素滴眼液在光照考察期间颜色的变化，提高妥布霉素滴眼液使用过程的稳定性。钛白粉有三种晶型结构，分别为金红石、锐钛和板钛矿，而在色母粒中常用的为金红石型和锐钛型，它们为同一晶型，都属于四方晶系，而金红石型是由两个二氧化钛分子组成，锐钛型是由四个二氧化钛分子组成。根据本发明结果猜测其原理可能与金红石型其单位晶格较小、结构致密，稳定性好，折射率高、光学活性小，热传导性低等特点，因此具有较高的遮盖力和消色力等因素相关；但是在水和氧气存在的条件下，金红石型钛白粉可能会成为光降解助剂；而Ti-R-960是采用氯化法工艺生产的金红石型钛白粉颜料，其表面的硅涂层可以最大程度地降低这种光降解作用，不希望被理论所束缚，因此Ti-R-960在试验中呈现为最优的抑制妥布霉素滴眼液颜色变化的钛白粉类型。
本发明的妥布霉素滴眼液的包装容器的所述容器材料包括聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)和聚对苯二甲酸乙二酯容器(PET)，其中优选PE。
本发明还涉及使用所述包装容器的妥布霉素滴眼液，其中
所述妥布霉素的含量为0.2质量％～0.4质量％、优选0.3质量％；
所述妥布霉素滴眼液还包含以下成分中的一种或多种：
表面活性剂，其优选包含泰洛沙泊，所述表面活性剂的含量优选为0.05质量％～0.2质量％；
pH缓冲剂，其优选包含硼酸，所述pH缓冲剂的含量优选为0.5％质量～2.0质量％；
渗透压调节剂，其优选包含氯化钠，所述渗透压调节剂的含量优选为0.1质量％～0.3质量％；
稳定剂，其优选包含硫酸钠，所述稳定剂的含量优选为0.1质量％～0.2质量％；
抑菌剂，其优选包含苯扎氯铵，所述抑菌剂的含量优选为0.005质量％～0.02质量％；
pH调节剂，其优选包含硫酸，所述pH调节剂的含量优选调节使所述妥布霉素滴眼液基本上是中性的，例如其最终的pH值可以为6.0～9.0，优选6.6～8.4，更优选7.0～7.8，最优选7.4。
在一个优选的实施方案中，可以通过将本发明的妥布霉素滴眼液所包含的各个成分按任何顺序混合在一起来制备本发明的妥布霉素滴眼液。例如可以先加入适量水，再向其中添加所限定的妥布霉素和任选的表面活性剂、pH缓冲剂、渗透压调节剂、稳定剂、抑菌剂、pH调节剂，最后再添加足量水而得到本发明的妥布霉素滴眼液。
具体实施方式
下文将通过示例性实施例来具体说明本发明及其优点。对示例性实施例的描述仅仅是说明性的，其决不作为对本公开及其应用或使用的任何限制。本公开可以以许多不同的形式实现，不限于这里所述的实施例。提供这些实施例是为了使本公开透彻且完整，并且向本领域技术人员充分表达本公开的范围。应注意到：除非另有说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、材料的组分、数字表达式和数值等应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。
示例性实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明中，所述妥布霉素或者某种辅料(如表面活性剂)的含量，如果没有特别说明，是指质量/体积(g/mL)百分比含量。
质量/体积百分比是指每百毫升体积中含有的溶质克数，本发明中涉及的液体制剂相对密度约为1.0，因此在实际配制过程中，可按每百毫升百克计算。因此，质量/体积(g/mL)百分比也可以近似地为质量/质量(g/g)百分比。
下列实验中妥布霉素滴眼液的制备方法，以配制100ml妥布霉素滴眼液的样品溶液为例，取适量水，依次加入硼酸1.0g、氯化钠0.2g、硫酸钠0.15g、苯扎氯铵0.01g、泰洛沙泊0.15g、妥布霉素0.3g溶解，以pH调节剂(硫酸)调节pH至7.4附近，补水至100mL，即可得到用于下列实验的妥布霉素滴眼液。
妥布霉素滴眼液置于发明的包装容器中，影响因素光照考察10天、30天，加速考察3个月和6个月后，用于考察颜色、有关物质(尼伯拉胺、脱氧链霉胺和脱氧链霉胺-卡拉胺3种杂质)两个主要指标。
试验1.1：考察妥布霉素滴眼液放置不同容器材料的包装容器中有关物质和颜色
的变化情况
方法：按照上述方法制备妥布霉素滴眼液(样品溶液)，并将药液分别装至不同容器材料的包装容器中，见表1。
表1：比较例1-4组成
| 安瓿瓶 | 透明PE瓶 | 透明PP瓶 | 透明PET瓶 | |
| 比较例1 | √ | |||
| 比较例2 | √ | |||
| 比较例3 | √ | |||
| 比较例4 | √ |
按上述示例每种均制备三份样品，进行如下考察：
(1)溶液有关物质变化：将样品溶液分别装至5mL的不同容器材料的包装容器内，按照《中国药典》2020年版四部中《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中制剂稳定性试验指导原则规定的对于包装在半透性容器中的药物制剂，在温度40℃±2℃、相对湿度25％±5％的条件(可用CH3COOK·1.5H2O饱和溶液)进行试验；考察时间点分别为0、3月、6月。分别对各样品溶液中的有关物质进行检测，结果见表2。检测方法参照USP42“妥布霉素吸入剂”质量标准，在此基础上根据产品稳定性特点，按照《中国药典》2020年版相关指导原则要求中所述并经方法学验证的检测方法进行检测。
表2：各示例样品溶液有关物质含量
上述示例溶液结果分析：比较例1-4为不同容器材料的包装容器盛装妥布霉素滴眼液，溶液经加速考察后有关物质的含量均明显升高；提示妥布霉素滴眼液在现有不含有色母和抗氧化剂的三种包装材料PE、PP、PET的包装容器中，都能发生氧化降解。
(2)溶液颜色变化：将样品溶液分别装至5mL的不同容器材料的包装容器内，考察方法按照《中国药典》2020年版四部中《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中制剂影响因素试验指导原则规定的对于包装在半透性容器中的药物制剂，强光照射试验各示例放在可调光照箱内内，同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，在照度为4500lx±500lx的条件下，进行试验考察时间点分别为0、10天、30天；评价方法按照《中国药典》2020年版二部“妥布霉素滴眼液”中项下“<颜色>项下本品应无色，如显色，与黄色或黄绿色2号标准比色液(通则0901第一法)比较，不得更深。”，结果见表3。
表3：各示例样品溶液颜色变化
上述示例溶液结果分析：比较例1-4为不同容器材料的包装容器盛装妥布霉素滴眼液，溶液经光照考察后溶液颜色均发生变化且变化趋势基本一致；提示妥布霉素滴眼液在现有不含有色母和抗氧化剂的三种包装材料PE、PP、PET的包装容器中，都会发生颜色变化。
本试验证明妥布霉素滴眼液在现有不含有色母和抗氧化剂的三种包装材料的包装容器中，都能发生氧化降解，也都会发生颜色变化。
试验1.2：考察妥布霉素滴眼液放置含不同种类抗氧化剂或组合的包装容器中有
关物质和颜色的变化情况
方法：按照上述方法制备妥布霉素滴眼液(样品溶液)，并将药液分别装至含不同种类抗氧化剂的包装容器中，见表4。
表4：比较例2,5-10和实施例1的组成及比例
| 透明PE瓶 | 抗氧化剂BHT | 抗氧化剂EPC-K1 | 抗氧化剂色氨酸 | 抗氧化剂1076 | |
| 比较例2 | 1 | ||||
| 比较例5 | 1 | 0.005 | |||
| 比较例6 | 1 | 0.005 | |||
| 比较例7 | 1 | 0.005 | |||
| 比较例8 | 1 | 0.0025 | 0.0025 | ||
| 比较例9 | 1 | 0.0025 | 0.0025 | ||
| 比较例10 | 1 | 0.001 | 0.002 | 0.002 | |
| 实施例1 | 1 | 0.005 |
按上述示例每种均制备三份样品，进行如下考察：
(1)溶液有关物质变化：将样品溶液分别装至5mL的含不同抗氧化剂的包装容器内，按照《中国药典》2020年版四部中《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中制剂稳定性试验指导原则规定的对于包装在半透性容器中的药物制剂，在温度40℃±2℃、相对湿度25％±5％的条件(可用CH3COOK·1.5H2O饱和溶液)进行试验；考察时间点分别为0、3月、6月。分别对各样品溶液中的有关物质进行检测，结果见表5。检测方法参照USP42“妥布霉素吸入剂”质量标准，在此基础上根据产品稳定性特点，按照《中国药典》2020年版相关指导原则要求中所述并经方法学验证的检测方法进行检测。
表5：各示例样品溶液中有关物质含量
上述示例溶液结果分析：比较例2为只采用PE包装容器的示例，与其它示例相比，溶液经稳定性考察后有关物质的含量明显升高，说明妥布霉素滴眼液装入含有各种抗氧化剂及组合的PE包装容器中能够抑制其氧化降解，提高溶液稳定性；比较例5-10为含有不同抗氧化剂及组合的包装容器的示例，实施例1为含有抗氧化剂1076的示例，比较例5-10和实施例1示例样品溶液经考察后，有关物质的含量均有一定程度的升高，实施例1与比较例5-10比较有明显差异，提示妥布霉素滴眼液装入含有抗氧化剂，尤其是抗氧化剂1076的PE包装容器中能够有效抑制其氧化降解，提高溶液稳定性。
(2)溶液颜色变化：将样品溶液分别装至5mL的含不同抗氧化剂的包装容器内，考察方法按照《中国药典》2020年版四部中《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中制剂影响因素试验指导原则规定的对于包装在半透性容器中的药物制剂，强光照射试验供各示例放在可调光照箱内内，同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，在照度为4500lx±500lx的条件下，进行试验考察时间点分别为0、10天、30天；评价方法按照《中国药典》2020年版二部“妥布霉素滴眼液”中项下“<颜色>项下本品应无色，如显色，与黄色或黄绿色2号标准比色液(通则0901第一法)比较，不得更深。”，结果见表6。
表6：各示例样品溶液颜色变化
上述示例溶液结果分析：比较例2为只采用PE包装容器的示例，比较例5-10为含有不同抗氧化剂的包装容器的示例，实施例1为含有抗氧化剂1076的示例。比较例2，5-10和实施例1各示例样品溶液经考察后，颜色变化基本一致。提示妥布霉素滴眼液无论装入是否含有抗氧化剂或含有几种抗氧化剂的PE包装容器中，均对其颜色变化无明显改善。
本试验证明各种抗氧化剂加入布霉素滴眼液的包装容器(PE材料)内，能够有效抑制布霉素滴眼液的氧化降解，从而可使有关物质含量降低，而针对颜色变化无改善。
试验1.3：考察妥布霉素滴眼液放置含有抗氧化剂1076的不同容器材料的包装容
器中有关物质和颜色的变化情况
方法：按照上述方法制备妥布霉素滴眼液(样品溶液)，将药液分别装至含抗氧化剂1076的不同容器材料的包装容器中，见表7。
表7：比较例11,12和实施例1的组成
| 抗氧化剂1076 | 透明PE瓶 | 透明PP瓶 | 透明PET瓶 | |
| 实施例1 | √ | √ | ||
| 比较例11 | √ | √ | ||
| 比较例12 | √ | √ |
按上述示例每种均制备三份样品，进行如下考察：
溶液有关物质变化：将样品溶液分别装至5mL的含抗氧化剂1076的不同容器材料的包装容器内，按照《中国药典》2020年版四部中《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中制剂稳定性试验指导原则规定的对于包装在半透性容器中的药物制剂，在温度40℃±2℃、相对湿度25％±5％的条件(可用CH3COOK·1.5H2O饱和溶液)进行试验；考察时间点分别为0、3月、6月。分别对各样品溶液中的有关物质进行检测，结果见表8。检测方法参照USP42“妥布霉素吸入剂”质量标准，在此基础上根据产品稳定性特点，按照《中国药典》2020年版相关指导原则要求中所述并经方法学验证的检测方法进行检测。
表8：各示例样品溶液中有关物质含量
上述示例溶液结果分析：比较例11、12分别为含抗氧化剂1076的PP包装容器和PET包装容器，与不含抗氧化剂的比较例3、4相比，溶液经稳定性考察后有关物质的含量均有一定程度的降低，说明抗氧化剂1076加入布霉素滴眼液的包装容器(PP、PET容器材料)内，也能够有效抑制布霉素滴眼液的氧化降解，从而可使有关物质降低。
但是比较例11，12分别为含抗氧化剂1076的PP包装容器和PET包装容器，与实施例1相比，溶液经稳定性考察后有关物质的含量均有一定程度的升高，差异显著。提示妥布霉素滴眼液装入含有抗氧化剂1076的PE包装容器中3种氧化降解杂质的上升趋势最小，效果最优。
本实验证明抗氧化剂1076加入其他材料的布霉素滴眼液的包装容器(PP、PET材质)内，也能够有效抑制布霉素滴眼液的氧化降解，从而可使有关物质降低；同时也证明妥布霉素滴眼液装入含有抗氧化剂1076的PE包装容器中3中氧化降解杂质的上升趋势最小，效果最优。
试验1.4：考察妥布霉素滴眼液放置含有抗氧化剂1076不同比例的PE包装容器中
有关物质
方法：按照上述方法制备妥布霉素滴眼液(样品溶液)，将药液分别装至含抗氧化剂1076的不同比例的PE包装容器中，见表9。
表9：比较例13,14和实施例1-4的组成
| 透明PE瓶 | 抗氧化剂1076 | |
| 比较例13 | 1 | 0.001 |
| 实施例2 | 1 | 0.002 |
| 实施例1 | 1 | 0.005 |
| 实施例3 | 1 | 0.05 |
| 实施例4 | 1 | 2.5 |
| 比较例14 | 1 | 5 |
按上述示例每种均制备三份样品，进行如下考察：
溶液有关物质变化：将样品溶液分别装至的5mL的含不同比例抗氧化剂1076的PE包装容器内，按照《中国药典》2020年版四部中《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中制剂稳定性试验指导原则规定的对于包装在半透性容器中的药物制剂，在温度40℃±2℃、相对湿度25％±5％的条件(可用CH3COOK·1.5H2O饱和溶液)进行试验；考察时间点分别为0、3月、6月。分别对各样品溶液中的有关物质进行检测，结果见表10。检测方法参照USP42“妥布霉素吸入剂”质量标准，在此基础上根据产品稳定性特点，按照《中国药典》2020年版相关指导原则要求中所述并经方法学验证的检测方法进行检测。
表10：各示例样品溶液中有关物质含量
上述示例溶液结果分析：比较例13，14溶液经稳定性考察后有关物质的含量均有显著升高，实施例2、3、4溶液经稳定性考察后有关物质的含量升幅降低，但与实施例1相比，仍有一定差异。提示为保证妥布霉素滴眼液的质量，抗氧化剂与包装容器材质的重量比为0.002-2.5：1，优选0.002～0.05:1，最优选比例为0.005:1。
本实验确定了抗氧化剂和PE包装容器的容器材料的比例关系。
试验1.5：考察妥布霉素滴眼液在稳定性考察过程中抗氧化剂1076的迁移情况
方法：分别取加速考察0时、3个月、6个月的妥布霉素滴眼液，精密量取5ml，以2～3ml/min的流速通过固相萃取柱(用前分别用甲醇4ml及水4ml活化)，再以2ml水洗涤，并将洗涤液通过固相萃取小柱；再分别用甲醇2ml、甲苯-甲醇(1：1)混合溶液洗脱，收集洗脱液于10ml量瓶，加甲苯-甲醇(1：1)混合溶液定容至刻度，摇匀，续滤液作为供试品溶液，平行制备两份溶液。结果见表11。
表11：抗氧化剂1076迁移情况测定结果(μg/ml)
注：“/”指未检出
上述示例溶液结果分析：各比较例和实施例药液中均未检出抗氧化剂1076；提示妥布霉素滴眼液装入含有抗氧化剂1076的PE包装容器中，抗氧化剂1076均未迁移至药液中。
本实验证明使用抗氧化剂与包装容器的容器材料有效比例的前提是抗氧化剂没有迁移至妥布霉素滴眼液。
综上所述，抗氧化剂1076作为典型的单酚型半受阻酚类抗氧化剂，由于其结构上在羟基对位引入烷基长链，与传统抗氧化剂BHT比较，分子量增大，其溶解性及挥发性均减小，不易进入环境中；抗氧化剂1076添加至妥布霉素滴眼液包装容器的容器材料中，经考察未迁移至滴眼液中，同时有效抑制妥布霉素的氧化降解，保证滴眼液质量，提高用药安全性。
试验2.1：考察妥布霉素滴眼液放置含不同比例钛白粉制成色母的包装容器中颜 色的变化情况
方法：按照上述方法制备妥布霉素滴眼液(样品溶液)，并将药液分别装至含不同比例钛白粉制成色母的PE包装容器中；其中颜料为金红石型钛白粉-BLR-601，在其比例调整时，色母组成中仅载体树脂含量发生相应变化，其它组成成分及比例不变；见表12。
表12：比较例2,15-19的组成及比例
按上述示例每种均制备三份样品，进行如下考察：
溶液颜色变化：将样品溶液分别装至5mL的不同容器材料的包装容器内，考察方法按照《中国药典》2020年版四部中《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中制剂影响因素试验指导原则规定的对于包装在半透性容器中的药物制剂，强光照射试验供各示例放在可调光照箱内，同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，在照度为4500lx±500lx的条件下，进行试验考察时间点分别为0、10天、30天；评价方法按照《中国药典》2020年版二部“妥布霉素滴眼液”中项下“<颜色>项下本品应无色，如显色，与黄色或黄绿色2号标准比色液(通则0901第一法)比较，不得更深。”，结果见表13。
表13：各示例样品溶液颜色变化
上述示例溶液结果分析：比较例2为只采用PE包装容器的示例，比较例15-19为含有不同比例钛白粉制成色母的包装容器，比较例2，15-19各示例样品溶液经考察后，颜色全部发生变化，但其中比较例16-18变化相对较小，而比较例17变化最小。提示妥布霉素滴眼液装入是否含有钛白粉制成色母的PE包装容器中，均对其颜色变化有一定程度影响。
本试验证明制备白色色母时，钛白粉所占比例为8％～30％，优选15％～25％，最优选20％，对妥布霉素滴眼液考察期间颜色变化具有一定改善作用。
试验2.2：考察妥布霉素滴眼液在含有不同色母(钛白粉不同)但不含抗氧化剂的
包装容器中有关物质的变化情况
方法：按照上述方法制备妥布霉素滴眼液(样品溶液)，将药液分别装至含有不同色母(不同钛白粉)但不含抗氧化剂的包装容器中，见表14。
表14：比较例2,20,21和实施例5的组成
按上述示例每种均制备三份样品，进行如下考察：
(1)溶液有关物质变化：将样品溶液分别装至的5mL的透明PE瓶及含不同色母的包装容器内，按照《中国药典》2020年版四部中《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中制剂稳定性试验指导原则规定的对于包装在半透性容器中的药物制剂，在温度40℃±2℃、相对湿度25％±5％的条件(可用CH3COOK·1.5H2O饱和溶液)进行试验；考察时间点分别为0、3月、6月。分别对各样品溶液中的有关物质进行检测，结果见表15。检测方法参照USP42“妥布霉素吸入剂”质量标准，在此基础上根据产品稳定性特点，按照《中国药典》2020年版相关指导原则要求中所述并经方法学验证的检测方法进行检测。
表15：各示例样品溶液中有关物质含量
上述示例溶液结果分析：比较例2为不含抗氧化剂和色母的PE包装容器，比较例20，21和实施例5分别为含不同色母的PE包装容器，溶液经稳定性考察后有关物质的含量均明显升高且无差异；提示妥布霉素滴眼液氧化降解杂质上升与是否含有特定色母无关。
(2)溶液颜色变化：将样品溶液分别装至的5mL的透明PE瓶及含不同色母的包装容器内，考察方法按照《中国药典》2020年版四部中《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中制剂影响因素试验指导原则规定的对于包装在半透性容器中的药物制剂，强光照射试验供各示例放在可调光照箱内内，同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，在照度为4500lx±500lx的条件下，进行试验考察时间点分别为0、10天、30天。评价方法1按照《中国药典》2020年版二部“妥布霉素滴眼液”中项下“<颜色>项下本品应无色，如显色，与黄色或黄绿色2号标准比色液(通则0901第一法)比较，不得更深。”；评价方法2按照《中国药典》2020年版通则0901第三法色差计法进行检测，比较各示例中妥布霉素滴眼液与水的色差值ΔE*。结果见表16。
表16：各示例样品溶液颜色变化及色差值ΔE*
注：经测定黄色0.5号比色液与水的色差值ΔE*＝0.88，黄色1号比色液与水的色差值ΔE*＝1.14。
上述示例溶液结果分析：比较例2为不含抗氧化剂及色母的PE包装容器，光照考察后溶液颜色变化较大，色差值升高；比较例20，21分别为含色母1(金红石型钛白粉-BLR-601)和色母2(锐钛型钛白粉-BA01-01)的PE包装容器，光照考察后溶液颜色及色差值变化均较比较例2小但是比实施例5大；而实施例5为含色母3(Ti-R-960)的PE包装容器光照考察后溶液颜色及色差值变化基本不变。提示妥布霉素滴眼液装入含有色母，尤其是钛粉分型号为Ti-R-960色母的PE包装容器可稳定妥布霉素滴眼液的颜色变化。
本试验证明包装容器的容器材料是否含色母与有关物质的含量均上升无关，但是添加色母后妥布霉素滴眼液颜色变化变小。
试验2.3：考察妥布霉素滴眼液放置含有色母3的不同容器材料的包装容器中颜色
的变化情况
方法：按照上述方法制备妥布霉素滴眼液(样品溶液)，将药液分别装至含色母3的不同容器材料的包装容器中，见表17。
表17：比较例22,23和实施例5的组成
| 色母3 | 透明PE瓶 | 透明PP瓶 | 透明PET瓶 | |
| 实施例5 | √ | √ | ||
| 比较例22 | √ | √ | ||
| 比较例23 | √ | √ |
按上述示例每种均制备三份样品，进行如下考察：
溶液颜色变化：将样品溶液分别装至的5mL的含色母3的不同容器材料的包装容器中，考察方法按照《中国药典》2020年版四部中《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中制剂影响因素试验指导原则规定的对于包装在半透性容器中的药物制剂，强光照射试验供各示例放在可调光照箱内内，同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，在照度为4500lx±500lx的条件下，进行试验考察时间点分别为0、10天、30天。评价方法按照《中国药典》2020年版通则0901第三法色差计法进行检测，比较各示例中妥布霉素滴眼液与水的色差值ΔE*。结果见表18。
表18各示例样品溶液中色差值ΔE*
上述示例溶液结果分析：比较例22，23分别为含色母3(Ti-R-960)的PP包装容器和PET包装容器，两种包装容器光照考察后溶液颜色仍发生变化，色差值明显升高，与实施例5比较差异显著。提示妥布霉素滴眼液装入含钛白粉型号Ti-R-960色母的PE包装容器可稳定制剂的颜色变化。
按前一实验确定的色母的种类(钛白粉型号Ti-R-960色母)，本实验证明PE容器材料的包装容器的布霉素滴眼液的颜色基本无变化。
试验2.4：考察妥布霉素滴眼液在含有不同比例色母3的PE包装容器中颜色的变化
情况
方法：按照上述方法制备妥布霉素滴眼液(样品溶液)，将药液分别装至含不同比例色母3的PE包装容器中，见表19。
表19：比较例24和实施例5-8的组成
| 透明PE瓶 | 色母3 | |
| 比较例24 | 1 | 0.005 |
| 实施例6 | 1 | 0.01 |
| 实施例5 | 1 | 0.02 |
| 实施例7 | 1 | 0.05 |
| 实施例8 | 1 | 0.1 |
按上述示例每种均制备三份样品，进行如下考察：
溶液颜色变化：将样品溶液分别装至的5mL的含有不同比例色母3的包装容器中，考察方法按照《中国药典》2020年版四部中《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中制剂影响因素试验指导原则规定的对于包装在半透性容器中的药物制剂，强光照射试验供各示例放在可调光照箱内内，同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，在照度为4500lx±500lx的条件下，进行试验考察时间点分别为0、10天、30天。评价方法按照《中国药典》2020年版通则0901第三法色差计法进行检测，比较各示例中妥布霉素滴眼液与水的色差值ΔE*。结果见表20。
表20各示例样品溶液中色差值ΔE*
上述示例溶液结果分析：光照考察后，比较例24溶液颜色变化较大，色差值明显升高；实施例6溶液颜色发生变化，色差值上升；实施例7和实施例8液颜色变化均发生微小变化，且色差值均比实施例6小；而实施例5颜色和色差值基本均不变。提示色母3与PE包装容器材质的比例为0.01-0.1：1，优选0.02～0.1:1，最优选0.02：1。
本实验确定色母3和PE包装容器的容器材料的比例关系。
试验2.5：考察妥布霉素滴眼液在含有抗氧化剂和色母的包装容器中在稳定性考
察过程中有关物质及颜色的变化情况
方法：按照上述方法制备妥布霉素滴眼液(样品溶液)，将药液分别装至同时含色母3和抗氧化剂1076的PE包装容器中，见表21。
表21：比较例2和实施例1,5,9的组成
按上述示例每种均制备三份样品，进行如下考察：
(1)溶液有关物质变化：将样品溶液分别装至的5mL的抗氧化剂和色母的包装容器内，按照《中国药典》2020年版四部中《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中制剂稳定性试验指导原则规定的对于包装在半透性容器中的药物制剂，在温度40℃±2℃、相对湿度25％±5％的条件(可用CH3COOK·1.5H2O饱和溶液)进行试验；考察时间点分别为0、3月、6月。分别对各样品溶液中的有关物质进行检测，结果见表22。检测方法参照USP42“妥布霉素吸入剂”质量标准，在此基础上根据产品稳定性特点，按照《中国药典》2020年版相关指导原则要求中所述并经方法学验证的检测方法进行检测。结果见表22。
(2)溶液颜色变化：考察方法按照《中国药典》2020年版四部中《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中制剂影响因素试验指导原则规定的对于包装在半透性容器中的药物制剂，强光照射试验供各示例放在可调光照箱内内，同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，在照度为4500lx±500lx的条件下，进行试验考察时间点分别为0、10天、30天。评价方法按照《中国药典》2020年版通则0901第三法色差计法进行检测，比较各示例中妥布霉素滴眼液与水的色差值ΔE*。结果见表22。
表22各示例样品溶液中有关物质和色差值ΔE*
上述示例溶液结果分析：既含有抗氧化剂又含有色母的实施例9经考察后，颜色变化较小，有关物质上升较小；提示将妥布霉素滴眼液装入含有抗氧化剂1076和含有钛白粉型号Ti-R-960色母的PE包装容器中，可有效保证妥布霉素滴眼液的质量。
本实验证明抗氧化剂联合色母加入包装容器可同时稳定妥布霉素滴眼液的有关物质和颜色。
试验2.6：考察妥布霉素滴眼液包装在含有色母和抗氧化剂的包装容器中在稳定
性考察过程中抗氧化剂1076的迁移情况
方法：分别取0时、光照10天、光照30天、加速3个月和加速6个月的妥布霉素滴眼液，精密量取5ml，以2～3ml/min的流速通过固相萃取柱(用前分别用甲醇4ml及水4ml活化)，再以2ml水洗涤，并将洗涤液通过固相萃取小柱；再分别用甲醇2ml、甲苯-甲醇(1：1)混合溶液洗脱，收集洗脱液于10ml量瓶，加甲苯-甲醇(1：1)混合溶液定容至刻度，摇匀，续滤液作为供试品溶液，平行制备两份溶液。结果见表23。
表23抗氧化剂1076迁移情况测定结果(μg/ml)
注：“/”指未检出
上述示例溶液结果分析：各比较例和实施例滴眼液中均为检出抗氧化剂1076；提示妥布霉素滴眼液装入含有抗氧化剂1076和含有钛白粉型号Ti-R-960色母的PE包装容器中，抗氧化剂1076均未迁移至滴眼液中。
通过以上实验可以得出如下结论：
1.妥布霉素滴眼液的包装容器的容器材料中加入特定抗氧化剂能够有效地降低妥布霉素滴眼液在稳定性考察期间有关物质的上升，从而提高妥布霉素滴眼液的稳定性；
2.妥布霉素滴眼液的包装容器的容器材料中加入特定色母能够有效地降低妥布霉素滴眼液在稳定性考察期间颜色的变化，从而提高妥布霉素滴眼液的稳定性；
3.本申请通过制备含有特定成分配比的专用白色色母，并通过试验分别选择最佳的抗氧化剂，优化抗氧化剂、色母占容器材料的比例，以及对不同容器材料的包装容器分别进行对比试验，获得了能够最佳维持妥布霉素滴眼液稳定性的包装容器的材料、各成分配比，能够更好发挥妥布霉素滴眼液的医用效果。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的主旨或基本特征的情况下，能够以其它的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其它实施方式。这些其它实施方式也涵盖在本发明的保护范围内。
还应当理解，以上所述的具体实施例仅用于解释本发明，本发明的保护范围并不限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
本发明中使用的“含有”、“包括”或者“包含”等类似的词语意指在该词前的要素涵盖在该词后列举的要素，并不排除也涵盖其它要素的可能。本发明中使用的术语“约”具有本领域技术人员公知的含义，优选指该术语所修饰的数值在其±50％，±40％，±30％，±20％，±10％，±5％或±1％范围内。
本公开使用的所有术语(包括技术术语或者科学术语)与本公开所属领域的普通技术人员理解的含义相同，除非另外特别定义。还应当理解，在诸如通用词典中定义的术语应当被理解为具有与它们在相关技术的上下文中的含义相一致的含义，而不应用理想化或极度形式化的意义来解释，除非本文有明确地这样定义。
对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法和设备可能不作为详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法和设备应当被视为说明书的一部分。
本发明说明书中引用的现有技术文献所公开的内容整体均通过引用并入本发明中，并且因此是本发明公开内容的一部分。
Claims (8)
1.一种提高妥布霉素滴眼液稳定性的包装容器，其特征在于，
所述包装容器材料选自聚乙烯；
所述包装容器的容器材料中包含抗氧化剂和色母，所述抗氧化剂选自β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八碳醇酯，且所述抗氧化剂β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八碳醇酯对容器材料的质量比为0.005:1；所述色母包括钛白粉，所述钛白粉选自R-960。
2.根据权利要求1所述的包装容器，其特征在于，
所述色母为专用白色色母，所述色母包括如下成分：
载体树脂，其包含聚乙烯；
分散剂，其包含氧化聚乙烯蜡；
加工助剂，其包含硬脂酸锌；
填料，其包含滑石粉；以及
所述钛白粉。
3.根据权利要求2所述的包装容器，其特征在于，
所述载体树脂在色母中的含量为48-70质量％；
所述分散剂在色母中的含量为10质量％；
所述加工助剂在色母中的含量为2质量％；
所述填料在色母中的含量为10质量％；以及
所述钛白粉在色母中的含量为8-30质量％。
4.根据权利要求3所述的包装容器，其特征在于，
所述载体树脂在色母中的含量为53-63质量％，所述钛白粉在色母中的含量为15-25质量％。
5.根据权利要求4所述的包装容器，其特征在于，
所述载体树脂在色母中的含量为58质量％，所述钛白粉在色母中的含量为20质量％。
6.根据权利要求1-5任一项所述的包装容器，其特征在于，
色母对容器材料的质量比为0.01～0.1:1。
7.根据权利要求6所述的包装容器，其特征在于，
色母对容器材料的质量比为0.02～0.05:1。
8.根据权利要求7所述的包装容器，其特征在于，
色母对容器材料的质量比为0.02:1。
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