WO2011063605A1 - 一种化合物/葡萄糖制剂 - Google Patents

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WO2011063605A1
WO2011063605A1 PCT/CN2010/001875 CN2010001875W WO2011063605A1 WO 2011063605 A1 WO2011063605 A1 WO 2011063605A1 CN 2010001875 W CN2010001875 W CN 2010001875W WO 2011063605 A1 WO2011063605 A1 WO 2011063605A1
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compound
formula
preparation
glucose
hydrochloride
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PCT/CN2010/001875
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English (en)
French (fr)
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王召
吕伏生
李守忠
杨振伟
刘雪芳
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Wang Zhao
Lv Fusheng
Li Shouzhong
Yang Zhenwei
Liu Xuefang
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Publication date
Application filed by Wang Zhao, Lv Fusheng, Li Shouzhong, Yang Zhenwei, Liu Xuefang filed Critical Wang Zhao
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to an aqueous preparation of a hydrochloride of the compound of the formula (I) and glucose, a process for the preparation of the preparation, and the use of the preparation for the preparation of a medicament for preventing or treating a bacterial infection in a human or an animal.
  • Background technique
  • the present invention is a compound of formula (I) which has an effective broad spectrum antibacterial effect, and the compound of formula (I) has the structural formula shown below:
  • Patent CN1459288A describes a large infusion preparation of cyclic adenosine monophosphate and a preparation method thereof, and a method for determining the content of cyclic adenosine monophosphate in the large infusion preparation. 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
  • Chinese patent CN1562029A describes an intravenous enoxacin solution containing 10 to 60 g of enoxacin, 25. 2 to 36.9 g of gluconic acid-S-lactone per liter of the injection, and the rest being water for injection.
  • the preparation method comprises the following steps: mixing enoxacin with D-glucono- ⁇ -lactone, adding water for injection, heating to 55 ° C to 60 ° C, stirring, to enoxacin and D-gluconic acid - The ⁇ -lactone mixture is completely dissolved, then add water for injection to 1 liter, stir well, stir the needle with activated carbon, and then remove the activated carbon after filtration. Filter to clear, fill, seal, steam sterilization.
  • Nosarstar intravenous injection adopts the mixture of glucono- ⁇ -lactone and enoxacin in water to completely dissolve enoxacin, and the obtained enoxacin intravenous solution has high clarity and almost no color or yellowish appearance. And it can reduce or eliminate the skin redness, pain and even phlebitis caused by the photosensitivity of enoxacin, safe and no adverse reactions.
  • Patent CN1615869A Flunarizine hydrochloride injection and preparation method thereof, comprising the following components: Flunarizine hydrochloride (g): O. lmol/L sodium hydroxide solution (ml): water for injection or 5% or 10% glucose solution (ml) is 1 ⁇ 5: 0 ⁇ 250: 50000; or flunarizine hydrochloride (g): 0. lmol/L hydrochloric acid (ml): 5% or 10% glucose solution (ml) is 1 ⁇ 5: 0 ⁇ 600: 1000000 Preparation method The preparation process is used to solve the problem of dissolution of flunarizine hydrochloride.
  • the injection solution does not contain a solubilizing agent and an analgesic agent, so that it has no adverse stimulation to blood vessels and muscles, and is convenient and safe to use, and has remarkable curative effect.
  • the preparation of the above pharmaceutical compound and glucose overcomes some disadvantages of the active compound in the preparation, but when the hydrochloride of the compound of the formula (I) is prepared into a liquid preparation, it is very unstable and easily degraded or Decompose, such as under illumination. This is because The compound of the formula (I) contains a similar -keto acid structure, has poor stability in an acidic environment, and is easily decarboxylated under long-term illumination, thereby losing activity; and is affected by a 5-amino group to give an electron group, a compound of the formula (I) The hydrochloride salt is more easily lost under prolonged exposure to light, resulting in a decrease in the content of the compound of formula (I), pH, and light transmission.
  • a water-based preparation for use as a pharmaceutical preparation which contains 0. 02%-l% (w/v) a compound of the formula (I) hydrochloride and 0.1% to 10% ( w / v) of glucose, wherein the compound of the formula (I) has the structure shown below:
  • the content of the hydrochloride salt of the compound of the formula (I) is preferably the water 02% - 1% (w / v), more preferably 0. 05% - 0. 5% (w / v), particularly preferably
  • the 5%- 8% (w/v), more preferably 0.5% - 8% (w/v), more preferably in the aqueous preparation of the present invention 0% (w/v), equivalent to a specific glucose content of about 4. 0% (w/v), equivalent to 0% - 7% (w / v), particularly preferably 4. 0% - 6. 0% (w / v), a particularly preferred glucose content of about 4.0% (w / v), equivalent A preparation of about 4. 0g / 100ml.
  • the pH of the solution is 3. 0-6. 0, and the preferred pH is 4. 0-5. 0, a particularly preferred pH is between 4. 3-4.
  • % (w/v) means the number of grams per 100 ml volume, ie g/100 ml, eg "0. 10% - 10% (w/v) glucose” means 1-10 ⁇ In a 100 ml volume of the water preparation, containing 0.1-lOg weight of glucose.
  • hydrochloride of the compound of the formula (I) herein means that the active substance content of the hydrochloride of the compound of the formula (I) is converted based on the compound of the formula (I), for example, the above
  • 0. 02% - 2% (w/v) of the compound of the formula (I) hydrochloride means a compound of the formula (I) containing from 0.02% to 2% (w/v).
  • the water in this article generally refers to water for injection, and it can also be medicinal water that complies with relevant national regulations.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of a compound of formula (I) / glucose formulation comprising the steps of:
  • the water may be replenished to a predetermined amount according to the formulation of the preparation.
  • the pH of the aqueous solution is adjusted with sodium hydroxide or a hydrochloric acid solution, for example, using 0.1 mol/1 sodium hydroxide or hydrochloric acid aqueous solution, 5 ⁇
  • the pH of the aqueous solution is adjusted to 3. 0-6. 0, preferably 4. 0-5. 0, more preferably 4. 3-4.
  • a suitable container which can also be sterilized after filling.
  • the container may be a glass container or a plastic container.
  • the container material may contain substances that protect the content in a specific manner, such as protection from light damage or protection from oxygen.
  • the container containing the aqueous formulation of the present invention may be a single or multiple dose packaged container including, but not limited to, ampoules, vials, plastic bags, syringes and the like.
  • the disinfection of the aqueous preparation of the present invention can be effected in a conventional manner, or it can be sterilized in a special medical mode such as filtration or heating. Sterilization can be carried out before or after filling the aqueous solution into the container.
  • the aqueous preparation of the present invention contains, in addition to glucose, other pharmaceutically acceptable additives such as a solubilizing agent, a buffering component, a preservative, an antioxidant or a stabilizer.
  • a solubilizing agent such as glucose, glucose, or a solubilizing agent, a buffering component, a preservative, an antioxidant or a stabilizer.
  • sodium salts, potassium salts, calcium salts and magnesium salts, and the like, and their chlorides, carbonates, sulfates, acetates, gluconates, lactates, malates, and parenteral administration may be added.
  • Other conventional excipients used in the art these excipients or excipients may optionally be added prior to adjusting the pH of the aqueous solution.
  • the aqueous preparation of the present invention can be used not only for systemic use such as injection or drip, but also for topical use such as external application or spraying.
  • the aqueous preparation of the present invention is useful as a medicament for parenteral administration, particularly as a medicament for treating or preventing a bacterial infection.
  • Parenteral administration includes, for example, intravenous, intraarterial, subcutaneous, intramuscular, and intraperitoneal administration. Among them, intravenous administration is the most important route of administration.
  • the most suitable dose is 100 mg/lOOml of the compound of the formula (I) hydrochloride (based on the amount of the compound of the formula (I)), which is administered intravenously once a day.
  • the volume of infusion administered daily should not exceed 500 - 600 ml.
  • the present invention also provides the use of an aqueous preparation of the hydrochloride salt of the compound of the formula (I) as described above for the preparation of a medicament for parenteral administration, and the preparation of the medicament for the prevention or treatment of a bacterial infection in a human or animal Applications.
  • the presence of glucose enhances the stability of the hydrochloride of the compound of the formula (I), in particular, reduces the detachment of the carboxyl group at the 3-position of the compound of the formula (I) to maintain the salt of the compound of the formula (I) The stability of the aqueous acid salt solution.
  • hydrochloride salt of the compound of the formula (I) used in the examples of the present invention is supplied by Anhui Global Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrochloric acid, sodium hydroxide, and glucose are all nationally prescribed reagent grades.
  • the water used is water for injection.
  • Examples 1-12 of the present invention are prepared according to the following preparation method: Weigh a certain amount of glucose, add water for injection to dissolve, obtain a glucose solution, add activated carbon, stir, heat and boil, and decarburize by hot filtration; Then weigh a certain amount of the compound of the formula (I) hydrochloride, add to the above solution, stir to dissolve, then adjust the pH (such as the use of 0. kiol / 1 aqueous hydrochloric acid), and finally add water for injection to the full amount, stir, Filter to mix. Then add the appropriate amount of activated carbon, filter back, pass through a microporous membrane (for example, 0. 45 ⁇ ⁇ ) in an infusion bottle, stopper, roll the aluminum cover, and heat sterilization (for example, 115 ° C, 32 minutes).
  • a microporous membrane for example, 0. 45 ⁇ ⁇
  • hydrochloride salt of the compound of the formula (I) in the hydrochloride/glucose aqueous preparation of the compound of the formula (I) in the following examples is calculated based on the compound of the formula (I), that is, llOg of the compound of the formula (I) is referred to as the hydrochloride salt.
  • 100 g of the compound of the formula (I), for example, "the compound of the formula (I) hydrochloride / glucose water preparation, in Example 3, 0.1% (w/v) (100 mg / 100 ml)” means the compound of the formula (I) hydrochloric acid
  • the content of the salt in the aqueous solution is 0.1%, that is, 100 mg of the compound of the formula (I) is contained in 100 ml of an aqueous solution.
  • the corresponding salt of the compound of the formula (I) has a mass of 110 mg.
  • Example 7 a compound of the formula (I) hydrochloride/glucose water preparation, 0. l% (w/v) (100 mg/lOOml)
  • UV - 1700 violet spectrophotometer Shiadzu, Japan
  • UV intensity meter UVC-254
  • UV lamp 120W
  • wavelength 200-400 dishes, (Chongqing Bulb Industry Co., Ltd.); sunlight (temperature: 25-35 ° C ; weather: sunny; strength, large);
  • aqueous solution of the hydrochloride salt of the compound of the formula (I) containing no glucose is used as a standard solution, and is scanned in a wavelength range of 200 to 400 nm with distilled water as a blank.
  • the hydrochloride of the compound of the formula (I) had the maximum absorption at 227, 297 and 377 nm, and the impurity had the maximum absorption at around 297 nm, so that 297 was finally selected as the measurement wavelength of the hydrochloride of the compound of the formula (I).
  • the solution was placed at room temperature and protected from light, and the absorbances at 0, 2, and 4 hours were measured, and almost no change was observed, indicating that the solution was stable. Determination of stability of aqueous solution of compound of formula (I) hydrochloride under different illumination
  • the aqueous solution of the hydrochloride salt of the compound of the formula (I) containing no glucose was irradiated with three kinds of light sources, and the content decreased with the passage of time.
  • the aqueous solution of the compound of the formula (I) containing no glucose is exposed to light, and the rate of degradation is gradually increased.
  • the compound (I) hydrochloride is unstable under illumination, and its degradation products may cause clinical adverse reactions.
  • the reference preparation the preparation of the compound of the formula (I) hydrochloride 0. l% (w / v) (active ingredient: based on the amount of the compound of formula (I)) of the water preparation of water for injection as a blank control - sample 1;
  • the test preparation according to the general preparation method of the present invention, the preparation of the compound of the formula (I) hydrochloride / glucose water preparation sample, take a certain amount of glucose, 80 ml of water for injection, adding different amounts of glucose (0. lg, 0 5g, 2. 0g, 4. 0g, 5. 0g, 6. Og, 7. Og or 10g), as samples 2-9. Then, respectively, the compound of the formula (I) hydrochloride l lOmg (active ingredient: equivalent to lOOrng compound of formula (I)), after stirring, adjust the pH to about 4.0, and then add water to 100ml, respectively, accurately removed 10 ml was placed in the measuring bottle for determination.
  • the above sample is accurately taken up by 1 ml, and placed under ultraviolet light (conditions and c-induced), and After 4 hours, dilute to a solution with a concentration of about 5 ⁇ g/ml.
  • the absorbance was measured, and the content and percentage of decrease were calculated, and the content and the percentage of decrease were measured and determined.
  • Table 2 Absorbance, concentration and percent decrease of aqueous solution of the compound of formula (I) containing glucose under ultraviolet light

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Description

种化合物 /葡萄糖制剂 技术领域
本发明涉及一种式（I)化合物盐酸盐和葡萄糖的水制剂、该制剂的 制备方法以及该制剂在制备用于预防或治疗人类或动物细菌感染的药 物中的应用。 背景技术
至 60年代第一个喹诺酮类合成抗生素上市以来， 此类药物得到了 迅速的发展。 但是随着氟喹诺酮类药物日益广泛的应用， 某些细菌如 金黄色葡萄球菌、 绿脓杆菌等对以环丙沙星为首的现有品种产生了耐 药性。 另外， 部分喹诺酮品种存在较严重的副作用， 因此， 较早的第 二代乃至第三代喹诺酮类抗生素在临床上的应用已经开始受到限制。
本发明所述的是一种式 (I)化合物， 其具有有效广谱抗细菌感染作 用， 所述式 (I)化合物有如下所示的结构式：
Figure imgf000003_0001
(9) -氟- 2， 3 -二氢 -3-甲基- 8-氨基- 10- (4-甲基 -1-呱嗪基 ) -7 -氧 代 -7H-吡啶并 [1， 2, 3- de] - [1， 4]苯并噁嗪- 6-羧酸
专利 CN1459288A记载了一种环磷腺苷葡胺大输液制剂及其制备方 法以及该大输液制剂中环磷腺苷葡胺含量测定方法。 该发明的技术方 案为每 100毫升制剂中含有葡萄糖 4. 5-5. 5克， 环磷腺苷葡胺 54 - 66 毫克， 其余为注射用水， pH范围为 3. 5〜5. 5， 该技术方案确定了环磷 腺苷葡胺大输液制剂稳定的关键条件 PH值范围及其大输液制剂制备方 法、 并解决了环磷腺苷葡胺含量测定方法， 有利于对环磷腺苷葡胺大 输液制剂生产质量的控制， 从而制定合适的生产方法， 使环磷腺苷葡 胺大输液制剂得以工业化大批量生产成为可能。
中国专利 CN1562029A记载了一种依诺沙星静脉注射液， 每升注射 液含有 10〜60g依诺沙星、 25. 2〜36. 9g葡萄糖酸- S -内酯， 其余为注 射用水。 其制法为： 将依诺沙星和 D-葡萄糖酸- δ -内酯混合， 加入注 射用水中， 加热至 55°C〜60°C， 搅拌， 至依诺沙星和 D-葡萄糖酸- δ - 内酯混合物全部溶解， 然后加入注射用水至 1 升， 搅匀， 加针用活性 炭搅拌均匀， 静置后过滤除去活性炭， 过滤至澄明， 灌装， 封口， 流 通蒸汽灭菌即得述依诺沙星静脉注射液。 本发明采用 葡萄糖酸- δ - 内酯与依诺沙星混合于水中能使依诺沙星完全溶解， 由此得到的依诺 沙星静脉注射液不仅澄明度高， 外观几乎无色或微黄色， 而且可减轻 或消除依诺沙星的光敏毒性而引起的皮肤红肿、 疼痛甚至静脉炎， 使 用安全且无不良反应。
专利 CN1615869A—种盐酸氟桂利嗪注射液及其制备方法， 由下列 组分构成： 盐酸氟桂利嗪 (g) : O. lmol/L氢氧化钠溶液 (ml) : 注射用水 或 5%或 10%葡萄糖溶液 (ml)为 1〜5： 0〜250： 50000； 或盐酸氟桂利嗪 (g) : 0. lmol/L盐酸（ml) : 5%或 10%葡萄糖溶液 (ml)为 1〜5： 0〜600： 1000000 制备方法采用制备工艺解决盐酸氟桂利嗪的溶解问题， 即在 低温下， 先将盐酸氟桂利嗪加入到溶液中， 搅拌后使盐酸氟桂利嗪分 散在溶液中， 再加热至较高的温度， 使盐酸氟桂利嗪充分溶解， 所以 注射液中不含有增溶剂和止痛剂， 因而对血管及肌肉无不良刺激， 使 用方便、 安全， 疗效显著。
上述药物化合物与葡萄糖制备的制剂， 克服了活性化合物在制剂 上的一些不足之处， 但是在将式 (I)化合物的盐酸盐制备成液体制剂 时， 其非常不稳定性， 很容易降解或分解， 比如在光照下。 这是因为 式 (I)化合物中含有类似的 -酮酸结构， 在酸性环境中稳定性差， 且 在长时间光照下易脱羧， 从而失去活性； 并且受 5-氨基给电子基的影 响， 式（I)化合物盐酸盐在长时间光照下羧基更容易失去， 导致式 (I) 化合物的含量、 ρΗ值和光透过率的降低。
因此， 我们需要通过一些方法提高式（I)化合物盐酸盐的水溶液稳 定性， 尤其是提供一种包含式 (I)化合物盐酸盐水溶液的液体制剂。
本申请人在经过长期认真的研究后， 意想不到地发现， 在一定浓 度的葡萄糖存在下， 可以显著抑制式 (I)化合物盐酸盐水溶液中的盐酸 盐化合物含量、 ρΗ值和光透过率的降低以及相关物质的形成， 尤其在 某一特定浓度的葡萄糖溶液可以阻止光照下式 (I)化合物盐酸盐的降 解。 因此， 在特定范围浓度葡萄糖存在下， 式 (I)化合物盐酸盐的水溶 液的稳定性得到显著的改善， 基于此， 完成了本发明。 发明内容
本发明的一个目的是提供一种广谱抗菌、 抗菌能力强的式 (I)化合 物 /葡萄糖制剂，具体是一种用作药物的水制剂，其含有 0. 02%-l%(w/v) 的式（I)化合物盐酸盐和 0. 1%- 10%(W/v)的葡萄糖，其中所述式 (I)化合 物具有如下所示结构：
Figure imgf000005_0001
(9) -氟 2， 3-二氢- 3-甲基 -8-氨基- 10- (4-甲基 -1-呱嗪基 ) - 7-氧 代- 7H-吡啶并 [1， 2, 3-de] -[l, 4]苯并噁嗪- 6-羧酸。
在本发明的水制剂中， 式 (I)化合物盐酸盐的含量优选为所述水制 剂的 0. 02%- 1% (w/v)、 更优选为 0. 05%- 0. 5% (w/v)， 特别优选为
0. 1%-0. 3% (w/v)。 尤其优选含有约 0. 1 % (w/v)的式（I)化合物盐酸盐、 相当于约 lOOmg/lOOml的制剂。
在本发明的水制剂中， 葡萄糖的含量优选为所述水制剂的 0. 1 % -10 % (w/v) , 再优选为 0. 5%- 8% (w/v)、 更优选为 3. 0%- 7% (w/v)、 特别 优选为 4. 0%-6. 0% (w/v)， 尤其优选的葡萄糖含量为约 4. 0 % (w/v)， 相 当于约 4. 0g/100ml的制剂。
在上述水制剂中， 其中溶液的 pH值是 3. 0-6. 0, 优选的 pH值是 4. 0-5. 0， 特别优选的 pH值是 4. 3-4. 8之间。
在本文中， 术语 "％ (w/v) "指每 100毫升体积中重量单位为克的 数量， 即 g/100ml , 例如 "0. 10% - 10% (w/v)的葡萄糖"是指在 100毫升 体积的所述水制剂中， 包含有 0. 1-lOg重量的葡萄糖。
除了另有说明， 本文中术语 "式 (I)化合物盐酸盐"是指式 (I)化 合物盐酸盐的活性物质含量基于式 (I)化合物来换算， 例如上述
"0. 02%- 2% (w/v)的式 (I)化合物盐酸盐"指的是含有 0. 02%-2% (w/v) 式 (I)化合物。
本文中的水一般指的是注射用水， 也可以是符合国家相关规定的 药用水。
本发明的另一个目的是提供式 (I)化合物 /葡萄糖制剂的制备方 法， 其包括下述步骤：
(1)将葡萄糖溶于水中溶解， 得到葡萄糖水溶液，
(2)加入式（I)化合物盐酸盐， 以及
(3)调整水溶液的 pH值至 3. 0-6. 0。
在上述步骤 (3)之后， 可根据制剂配方， 补充水至预定量。
在上述水制剂的制备方法中， 水溶液的 pH值的调节是采用氢氧化 钠或盐酸溶液进行的， 例如采用 0. lmol/1的氢氧化钠或盐酸水溶液， 调节水溶液的 pH达到 3. 0-6. 0， 优选为 4. 0-5. 0， 更优选为 4. 3-4. 8。 在制备得到本发明的水制剂之后， 以合适的方式进行消毒， 然后 填充到合适的容器中（也可以在填充以后消毒）。 所述容器可以是玻璃 容器或塑料容器。 该容器材料可以含有以特定方式保护含量的物质， 例如保护免受光破坏或保护免受氧气破坏。
容纳本发明的水制剂的容器可以是单剂量或多剂量包装的容器， 其包括但不局限于安培瓶、 小玻璃瓶、 塑料袋、 注射器等。
本发明的水制剂的消毒杀菌可以在普通方式下奏效， 也可以在特 殊的医用方式下消毒， 例如过滤或加热。 可以在将水溶液填充入容器 之前或之后进行消毒杀菌。
如果有医学上的需要， 本发明的水制剂中除了含有葡萄糖外， 还 含有其它可药用的添加剂， 如助溶剂、 缓冲组分、 防腐剂、 抗氧化剂 或稳定剂等。 例如可以加入钠盐、 钾盐、 钙盐和镁盐等， 以及它们的 氯化物、 碳酸盐、 硫酸盐、 乙酸盐、 葡萄糖酸盐、 乳酸盐、 苹果酸盐 和胃肠外给药领域所应用的其它常规辅料， 这些赋形剂或辅料都可以 任选地在调整水溶液的 pH值之前加入。
本发明的水制剂不仅可以全身使用例如注射或点滴， 也可以局部 使用如外用或喷洒。 例如， 本发明水制剂用作胃肠外给药药物， 特别 是用作治疗或预防细菌感染的药物。 胃肠外给药包括例如： 静脉内、 动脉内、 皮下、 肌肉内和腹膜内给药。 其中静脉内给药是最主要的给 药途径。最合适的剂量为 lOOmg/lOOml式 (I)化合物盐酸盐 (基于式 (I) 化合物的量）， 每天静脉内输注 1次。 每天给药的输注体积应该不超过 500 - 600ml。
本发明还提供如上所述式 (I)化合物盐酸盐的水制剂在制备胃肠 外给药药物中的应用， 以及所述水制剂在制备用于预防或治疗人类或 动物细菌感染的药物中的应用。 在本发明的水制剂中， 葡萄糖的存在可以增强式（I)化合物盐酸盐 对光的稳定性， 尤其是减少式（I)化合物的 3位羧基的脱落， 以保持式 (I)化合物盐酸盐水溶液的稳定性。 我们观察到， 甚至葡萄糖浓度在 0. 10% (w/v)时， 就能观察到式（I)化合物盐酸盐的稳定效果， 当浓度 为 2. 0%-7. 0%(w/v)时， 其稳定效果特别好。 具体实施方式
如下将采用的实施例对本发明进行更详细地描述， 但本发明的内 容并不限于此。
本发明实施例所用的式（I)化合物盐酸盐由安徽环球药业有限公 司提供。 盐酸、 氢氧化钠、 葡萄糖都是国家规定的试剂级别。 使用的. 水是注射用水。 一般制备方法
本发明的下述实施例 1-12都是按照如下制备方法制备的： 称取一 定量的葡萄糖， 加注射用水溶解， 得到葡萄糖溶液， 加活性碳搅匀， 加热煮沸， 趁热过滤脱碳； 然后称取一定量的式 (I)化合物盐酸盐， 加 至上述溶液中， 搅拌溶解， 之后调节 pH值 （如采用 0. kiol/1的盐酸 水溶液）， 最后加注射用水至全量， 搅拌、 过滤使之混匀。 然后加入适 量针用活性碳， 回滤， 过微孔滤膜（例如 0. 45 μ πι)于输液瓶中， 加塞， 轧铝盖， 加热灭菌 （例如 115°C、 32分钟） 即可。
以下实施例中式 (I)化合物盐酸盐 /葡萄糖水制剂中的式 (I)化合 物盐酸盐都是基于式（I)化合物计算的， 即称取 llOg式（I)化合物盐酸 盐相当于 100g式 (I)化合物， 例如实施例 3中 "式 (I)化合物盐酸盐 / 葡萄糖水制剂， 0. 1% (w/v) (lOOmg/lOOml) "是指式（I)化合物盐酸盐 在水溶液中含量是 0. 1%，即在 100ml水溶液中含有 lOOmg式（I)化合物， 其相对应的式（I)化合物盐酸盐质量为 110mg。 其它实施例以此类推
实施例 1
式（I)化合物盐酸盐 Z葡萄糖水制剂， 0.02%(w/v) (20mg/100ml) 组分
式 (I)化合物盐酸盐 0.02%(w/v)*
0.1% (w/v)
注射用水 加至 100ml
pH值 4.3
*基于式（I)化合物的: 实施例 2
式（I)化合物盐酸盐 /葡萄糖水制剂， 0.05%(w/v) (50mg/100ml) 组分
式（I)化合物盐酸盐 0.05% (w/v) *
0.50% (w/v)
注射用水 加至 100ml
pH值 4.5
*基于式（I)化合物的: 实施例 3
式（I)化合物盐酸盐 /葡萄糖水制剂， 0. l%(w/v) (lOOmg/lOOml) 组分
式（I)化合物盐酸盐 0.10% (w/v)*
2.0% (w/v)
注射用水 加至 100ml
pH值 4.5
*基于式 (I)化 实施例 4
式（I)化合物盐酸盐 /葡萄糖水制剂， 0. l%(w/v) (lOOmg/lOOml) 组分
式（I)化合物盐酸盐 0.1% (w/v) *
4.0% (w/v)
注射用水 加至 100ml
pH值 4.4
*基于式（I)化合物的: 实施例 5
式（I)化合物盐酸盐 /葡萄糖水制剂， 0.3%(w/v) (300mg/100ml) 组分
式 (I)化合物盐酸盐 0.3% (w/v) *
5.0% (w/v)
注射用水 加至 100ml
pH值 4.6
*基于式（I)化合物的: 实施例 6
式（I)化合物盐酸盐 /葡萄糖水制剂， 0.5%(w/v) (500mg/100ml) 组分
式 (I)化合物盐酸盐 0.5% (w/v) *
10.0%(w/v)
注射用水 加至 lOOrnl
pH值 4.5
*基于式 (I)化合物的] 实施例 7 式（I)化合物盐酸盐 /葡萄糖水制剂， 0. l%(w/v) (lOOmg/lOOml) 组分
式（I)化合物盐酸盐 0.1% (w/v) *
2.0% (w/v)
注射用水 加至 100ml
pH值 4.4
*基于式（I)化合物的量。 实施例 8
式（I)化合物盐酸盐 /葡萄糖水制剂， 1.0%(w/v) (lOOOmg/lOOml) 组分
式（I)化合物盐酸盐 1.0% (w/v) *
10% (w/v)
注射用水 89% (w/v)
pH值 . 4.4
*基于式 (I)化合物的: 实施例 9
式（I)化合物盐酸盐 /葡萄糖水制剂， 0.5%(w/v) (500mg/100ml) 组分
式（I)化合物盐酸盐 0.5% (w/v) *
8% (w/v)
注射用水 加至 100ml
pH值 4.5
*基于式（I)化合物的: 实施例 10
式（I)化合物盐酸盐 /葡萄糖水制剂， 0.3%(w/v) (300mg/100ml) 组分
式（I)化合物盐酸盐 0.3%(w/v)*
3.0%(w/v)
注射用水 加至 100ml
pH值 4.4
*基于式（I)化合物的量。 实施例 11
式（I)化合物盐酸盐 /葡萄糖水制剂， 0. l%(w/v) (lOOmg/lOOral) 组分
式（I)化合物盐酸盐 0. l%(w/v)*
5.0%(w/v)
注射用水 加至 100ml
pH值 4.6
*基于式 (I)化合物的: 实施例 12
式（I)化合物盐酸盐 /葡萄糖水制剂， l%(w/v) (lOOmg/lOOml) 组分
式 (I)化合物盐酸盐 1.0%(w/v)*
5.0%(w/v)
注射用水 94%(w/v)
pH值 4.6
*基于式 (I)化合物的: 稳定性试验
a.测定仪器：
UV - 1700紫光分光光度计（日本岛津公司) 紫外强度测定仪 (UVC-254) ;
紫外灯（120W)， 波长： 200- 400皿， （重庆灯泡工业公司）； 太阳光 (温度： 25- 35°C ; 天气： 晴； 强度， 大）；
自然光（温度： 22 30°C ; 阳台边）。 b.测定波长的选择及稳定性试验
取不含葡萄糖的式（I)化合物盐酸盐水溶液为标准溶液， 并以蒸馏 水为空白， 在 200-400nm波长范围内扫描。 结果发现式（I)化合物盐酸 盐在 227、 297和 377mn有最大吸收，而杂质在 297nm左右有最大吸收， 所以最终选择 297 作为式 (I)化合物盐酸盐的测定波长。 此外， 将该 溶液置于室温避光处， 分别测定 0、 2和 4小时的吸光度， 均几乎无变 化， 表明该溶液稳定性良好。 c式（I)化合物盐酸盐水溶液在不同光照下的稳定性测定
精密吸取不含葡萄糖的式（I)化合物盐酸盐水溶液 lml， 置于紫外 光下照射， 并于不同的时间段 0、 1、 2、 3、 4 小时取适量稀释到浓度 约为 5 g/ml 的溶液， 测定吸光度， 计算含量及下降百分数。 同时吸 取不含葡萄糖的式（I)化合物盐酸盐水溶液， 分别置于太阳光、 自然光 下照射， 测定并计算含量以及下降百分比， 结果参见表 1。
由表 1的结果可以知道， 不含葡萄糖的式（I)化合物盐酸盐水溶液 在三种光源的照射下， 含量随时间的延长而下降。 在不含葡萄糖的式 (I)化合物盐酸盐水溶液置于光照下， 其降解的速度逐渐增加。 式（I) 化合物盐酸盐在光照下不稳定， 其降解产物可能引起临床的不良反应。
表 1 : 不同光照下不含葡萄糖的式 (I)化合物盐酸盐水溶液的吸光 度、 浓度以及下降百分比
Figure imgf000014_0001
d.对照试验
(1)、 测试用样品的制备
对照品：制备式 (I)化合物盐酸盐 0. l% (w/v) (活性成分:基于式 (I) 化合物的量计）的注射用水的水制剂作为空白对照品——样品 1 ;
测试品：按照本发明实施例一般制备方法制备式（I)化合物盐酸盐 / 葡萄糖水制剂样品， 取一定量的葡萄糖， 在 80ml注射用水中加入不同 量的葡萄糖（分别为 0. lg、 0. 5g、 2. 0g、 4. 0g、 5. 0g、 6. Og, 7. Og或 10g)， 作为样品 2-9。 然后分别加入式 (I)化合物盐酸盐 l lOmg (活性成 分： 相当于 lOOrng式 (I)化合物）， 搅拌后使用调节 pH为 4. 0左右， 然 后分别加注射用水定容至 100ml, 准确取出 10ml置入测量瓶内， 以待 测定。
分别取对照品和测试品 10ml置于测量瓶中， 进行测定。
(2)测定方法
根据与上述 c (式（I)化合物盐酸盐水溶液在不同光照下的稳定性 测定)相似的方法， 将上述样品精密吸取 lml， 置于紫外光 (条件与上述 c—致)下照射，并于 4小时后取适量稀释到浓度约为 5 μ g/ml的溶液， 测定吸光度， 并计算含量及下降百分数， 测定并计算含量以及下降百 分比， 结果参见表 2。 表 2: 紫外光照下含葡萄糖的式（I)化合物盐酸盐水溶液的吸光度、 浓 度以及下降百分比
Figure imgf000015_0001
根据表 2的结果可以知道， 含葡萄糖的式 (I)化合物盐酸盐水溶液 在自然光的照射下， 含量随时间的延长而有所下降， 但下降的速度大 为减缓。 显而易见的是式（I)化合物盐酸盐水溶液加入葡萄糖后抑制了 由于照射引起的化学成分的改变， 如 pH值、 浓度下降百分比的降低都 证明了加入葡萄糖可以提高式 (I)化合物盐酸盐水溶液的稳定性。
同时， 从表 2的数据中我们可以看出， 当葡萄糖浓度在低至 0. 1% 时， 对式 (I)化合物盐酸盐水溶液稳定性影响就己经存在， 而其中样品 8的下降速度最低， 这意味着式（I)化合物盐酸盐水溶液中葡萄糖浓度 达到 7. 0%左右时效果最明显。不过也可以看出，当葡萄糖浓度超过 4. 0% 时同样也能观察到稳定的效果。

Claims

权 利 要 求
1、一种用作药物的水制剂， 其含有 0. 02%- 1% (w/v)的式（I)化合物盐酸 盐和和 0. 1 %-10 % (W/V)的葡萄糖， 其中所述式（I)化合物具有如下所 示结构：
Figure imgf000016_0001
(9) -氟- 2， 3-二氢- 3-甲基- 8-氨基- 10- (4 -甲基 -1-呱嗪基 ) -7-氧 代- 7H-吡啶并 [1, 2, 3- de] - [1， 4]苯并噁嗪- 6-羧酸。
2、权利要求 1的水制剂， 其含有 0. 05%- 0. 5% (w/v)的式（I)化合物盐酸.
.；ί tτπ卜. 0
3、 权利要求 1的水制剂， 其含有 0. 1%- 0. 3% (w/v)的式（I)化合物盐酸 ； t卜
4、权利要求 1-3中任一项的水制剂，其含有 0. 5%-8. 0% (w/v)的葡萄糖。
5、权利要求 1-3中任一项的水制剂，其含有 2. 0%- 7. 0% (w/v)的葡萄糖。
6、权利要求 1-3中任一项的水制剂，其含有 4. 0%-6. 0% (w/v)的葡萄糖。
7、 权利要求 1-6中任一项的水制剂的制备方法， 其包括以下步骤：
(1) 将葡萄糖溶于水中溶解，
(2) 加入式（I)化合物盐酸盐， 以及
(3) 调整水溶液的 pH值至 3. 0-6. 0。
8、 权利要求 1-6 中任一项的式 (I)化合物盐酸盐的水制剂在制备用于 胃肠外给药的药物中的应用。
9、 权利要求 1-6 中任一项的式 (I)化合物盐酸盐的水制剂在制备用于 预防或治疗人类或动物细菌感染的药物中的应用。
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