JP6744821B2 - シルデナフィル液剤並びにその製造方法及び使用 - Google Patents

Description

本発明の様々な好適な実施形態は、活性成分としてシルデナフィルクエン酸塩を含む医薬組成物及びかかる組成物の製造方法及び／または投与方法に関する。

クエン酸塩としてシルデナフィルは、勃起不全及び肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療に対してＦＤＡ及びＥＭＥＡにより認可されている。

シルデナフィルクエン酸塩を、これに限定されないが、高山病に関連する高地肺水腫の予防、肺線維症、原発性肺高血圧症、二次性肺高血圧症、低酸素誘導肺高血圧症、新生児肺高血圧症、小児肺高血圧症、手術不能慢性血栓塞栓性肺高血圧症、重症冠動脈疾患、加齢黄斑変性、上腕動脈流量依存性拡張（２型糖尿病）、レイノー症候群、肛門裂傷、閉経後女性性機能不全、女性性的興奮障害、全身性硬化症に続発する指潰瘍、偏頭痛、早漏、肺高血圧症を伴う鎌状赤血球症、アカラシア（食道運動機能不全）、重度指虚血、再発性虚血性持続勃起症、重度リンパ管新生、うっ血性心不全、拡張機能障害、膜線維症（tunical fibrosis）、多発性硬化症、子宮内胎児発育遅延、慢性骨盤痛、アルツハイマー病、脳卒中、子癇前症、胃不全麻痺、糖尿病のグルコース制御困難、原発性月経困難症痛の治療を含む適応外使用、低酸素中の運動能力増強、子宮動脈血流及び体外受精（ＩＶＦ）促進のための子宮内膜厚の増加のために使用する報告もある。

シルデナフィルクエン酸塩は、前立腺がん、膵がん、卵巣がん、胃がん、肥満、クローン病、痙攣性食道障害、アルコール誘発性胃損傷及び他の病状の緩和のための治療としても提案されている。

シルデナフィルクエン酸塩は、通常、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）（勃起不全の治療用）及びＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）（肺高血圧症の治療用）（どちらもＰｆｉｚｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより製造）として市販されている。シルデナフィルクエン酸塩のジェネリック医薬品も入手可能である。ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）は、通常、２５、５０または１００ｍｇ錠剤として供給され、性交の０．５〜４時間前に１日せいぜい１回までの服用とするべきである。ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）は、１日３回服用される２０ｍｇ錠剤として最も頻繁に供給されている。ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）も、液剤１２．５ｍｌ当たりシルデナフィルクエン酸塩１０ｍｇを含有する無色透明、無菌、すぐ使用できる液剤として注射剤形で入手可能である。液剤１ｍｌあたり、シルデナフィルクエン酸塩１．１２４ｍｇ、デキストロース５０．５ｍｇ及び注射用水を含む。

ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）の注射剤形は、ほとんどの場合、静脈内投与される。この投与経路は、病院において実施されるが、病院の外側または臨床背景外では実用的でない。

ＥＵでは、シルデナフィルクエン酸塩は、１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、経口懸濁剤としても入手可能である。ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）ＰＯＳ（経口懸濁剤用散剤）は、Ｐｆｉｚｅｒにより供給され、経口懸濁剤に仕上げられる。このＰＯＳ中の追加成分は、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロース、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、香料及びキサンタンガムを含む。懸濁剤の活性成分は同様な濃度の溶液で期待されるより遅い吸収速度である。加えて、この追加成分のいくつかの存在により、これらの成分に対する既知の感受性を有する人々にとって、この製品に対する耐容性を示すことを困難にしている。

錠剤としてまたは経口懸濁剤として提供されるかにかかわらず、シルデナフィルクエン酸塩は、約４１％の絶対的バイオアベイラビリティーを示し、絶食状態での経口投与後３０〜１２０分以内に血漿中濃度の最大観測値が得られることが報告されている。報告によれば、高脂肪食と一緒に服用する場合、吸収速度は低下する。

ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）の米国の添付文書に従えば、シルデナフィルクエン酸塩の水中の溶解性は３．５ｍｇ／ｍｌである。欧州医薬品庁欧州医薬品委員会、Ｖｉｚａｒｓｉｎ（国際一般名：シルデナフィル）についての評価報告書は、エタノール、クロロホルム及びアセトンに不溶であるが、メタノール及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶であることを示している。Ｔｈｅ Ｊｏｒｄａｎｉａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏ．は、シルデナフィルクエン酸塩が水中よりエタノール中で約３．５倍溶けにくいことを報告している（約１ｍｇ／ｍｌ）。シルデナフィルクエン酸塩の難水溶性及び／またはその高い体循環到達前消失（presystemic elimination）は、各々独立して、その低経口バイオアベイラビリティーの一因となる。

本発明の広範な態様は、薬剤的に活性な成分としてのシルデナフィルクエン酸塩の使用に関する。

本発明のいくつかの実施形態の１つの態様は、シルデナフィルクエン酸塩のバイオアベイラビリティーの増加に関する。本発明のいくつかの好適な実施形態では、シルデナフィルクエン酸塩のバイオアベイラビリティーは、７、１０、２０、２５、３０、３５、４０、または４５ｍｇ／ｍｌの濃度の液剤中のシルデナフィルクエン酸塩または中間の濃度またはより高濃度の提供により増加する。本明細書及び添付の請求の範囲で使用するとき、「液剤中」、「溶解した」、「可溶」という語、及びその変化形は、光の下、肉眼で見える粒子がない透明性を示す。

本発明のいくつかの実施形態の１つの態様は、１つ以上のアルコールと混合した水中にシルデナフィルクエン酸塩を溶解することに関する。本発明のいくつかの好適な実施形態では、該１つ以上のアルコールはエタノールを含む。本発明のいくつかの好適な実施形態では、ケトン（例えば、アセトン）を該水及びアルコールと一緒に提供する。本発明のいくつかの好適な実施形態では、液剤を噴霧剤として患者に送達する。いくつかの実施形態では、該噴霧剤を、ネブライザーまたは定量噴霧式吸入器を用いて、気管及び／または肺に送達する。

本発明のいくつかの実施形態の別の態様は、特定の患者が服用するのに慣れているものの半分より少ないシルデナフィルクエン酸塩の投与量に依存する勃起不全の治療方法に関する。本発明のいくつかの好適な実施形態では、シルデナフィルクエン酸塩の溶解及び／または担体の迅速な取込みによる吸収増加は、投与量の低減の一因となる。本発明の様々な好適な実施形態に従えば、投与経路は経口または口腔（buccal）である。

上記様々な態様は、固体または懸濁液製剤中のシルデナフィルクエン酸塩の低バイオアベイラビリティーに関する技術的課題の解決に関すると考えられるだろう。具体的には、生理条件下、シルデナフィルクエン酸塩錠剤及び／または懸濁剤の難溶解性は、吸収しないで摂取物質の有意な量を消失する一因となると思われる。

あるいはまたは加えて、上記様々な態様は、薬物投与と所望の治療効果の発現との間の比較的長い時間に関連する技術的課題の解決に関すると考えられるだろう。具体的には、シルデナフィルクエン酸塩の錠剤と比較して上記液剤を用いる場合、同じ治療効果に対して半分の時間（またはより短い）であることを経験対象者が報告した。

あるいはまたは加えて、上記様々な態様は、シルデナフィルクエン酸塩の効果用量を低減することに関連する技術的課題の解決に関すると考えられるだろう。具体的には、上記シルデナフィルクエン酸塩液剤の半分の用量（またはより少ない）で、シルデナフィルクエン酸塩の錠剤または懸濁剤と比較して同じ治療効果を得る。

あるいはまたは加えて、上記様々な態様は、シルデナフィルクエン酸塩の望ましくない副作用の緩和に関する技術的課題の解決に関すると考えられるだろう。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、（ａ）水及び少なくとも２０％の少なくとも１つのアルコールを含む液体担体；及び（ｂ）少なくとも７ｍｇ／ｍｌの濃度で該液体担体中に溶解したシルデナフィルクエン酸塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、該液体担体は、少なくとも５％の水を含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該液体担体は、少なくとも３０％の水を含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該液体担体中に溶解したシルデナフィルクエン酸塩濃度は少なくとも１２．５ｍｇ／ｍｌである。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該液体担体中に溶解したシルデナフィルクエン酸塩濃度は少なくとも２０ｍｇ／ｍｌである。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該少なくとも１つのアルコールはエタノールを含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該液体担体はケトンを含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該ケトンはアセトンを含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該液体担体は３％より多いケトンを含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該液体中に溶解したシルデナフィルクエン酸塩濃度は少なくとも２５ｍｇ／ｍｌである。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該医薬組成物は香味剤を含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該医薬組成物は苦味遮断剤を含む。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、外側コーティング；及び本明細書中上記の医薬組成物を含む液体コアを含む経口用剤形を提供する。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、本明細書中上記の医薬組成物を含む担体；及び貯蔵中の該液体担体の蒸発を防ぐように適合した包装材料を含む口腔用剤形を提供する。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、本明細書中上記の医薬組成物の複数回の用量を収容できる容器；及び該容器から１回の用量の計量用目盛りをつけた計量器を含む治療キットを提供する。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、本明細書中上記の医薬組成物の１回または複数回の単回用量であって、該単回用量の各々が別々の容器内に収容されている単回用量；及び該別々の容器を収容するのに適合した包装材料を含む治療キットを提供する。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、（ａ）１つ以上のアルコール及び水から本質的に成る組合せでシルデナフィルクエン酸塩を入れて混合物を製造すること；及び（ｂ）該混合物を加熱して少なくとも７ｍｇ／ｍｌの濃度を有する該シルデナフィルクエン酸塩の液剤を製造することを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態では、該加熱は少なくとも６５℃の温度までである。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該加熱は、８５℃を超えない温度までである。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該加熱を開放容器内で行う。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該加熱を密閉容器内で行う。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該シルデナフィルクエン酸塩の該液剤は少なくとも１２．５ｍｇ／ｍｌの濃度である。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該１つ以上のアルコールはエタノールを含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、１つ以上のアルコールと水の該組合せは少なくとも２０％のアルコールを含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、１つ以上のアルコールと水の該組合せは少なくとも５％の水を含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、加熱後の液剤の体積は、加熱前の該混合物の体積と実質的に同じである。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、加熱後の液剤の体積は、加熱前の該混合物の体積より有意に小さい。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該方法は該液剤の冷却及びアルコール及び／または水の添加を含む。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、（ａ）第一体積のケトンを準備すること；（ｂ）１つ以上のアルコール及び水から本質的に成る第二体積を添加して、総体積の該液剤を製造すること；及び（ｃ）総体積に対して少なくとも７ｍｇ／ｍｌの濃度でシルデナフィルクエン酸塩を溶解することを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態では、該方法は、該ケトンの沸点より５℃以上低い温度で該液剤を加熱することを含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該加熱は、該ケトンの沸点より少なくとも５℃高い温度までである。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該加熱は、該ケトンの沸点より少なくとも１０℃高い温度までである。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該方法は、該ケトンの少なくとも２５％を除去することを含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該液剤中の該シルデナフィルクエン酸塩は少なくとも２５ｍｇ／ｍｌの濃度である。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該１つ以上のアルコールはエタノールを含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、１つ以上のアルコールと水の該組合せは少なくとも２０％のアルコールを含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、１つ以上のアルコールと水の該組合せは少なくとも５％の水を含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、加熱後の該液剤の体積は加熱前の該液剤の体積の５０％以下である。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該方法は、該液剤を冷却すること及び少なくとも３４％の総アルコール濃度まで少なくとも１つのアルコール及び／または水を添加することを含む。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、（ａ）水、エタノール、及び２０％未満のアセトンを含む液体担体；及び（ｂ）少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの濃度で該液体担体中に溶解したシルデナフィルクエン酸塩を含む医薬組成物を提供する。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、（ａ）水及び少なくとも２０％の少なくとも１つのアルコールから本質的に成る液体担体；及び（ｂ）少なくとも７ｍｇ／ｍｌの濃度で該液体担体中に溶解したシルデナフィルクエン酸塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、該液体担体は少なくとも５％の水を含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該液体担体は少なくとも３０％の水を含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該液体担体中に溶解したシルデナフィルクエン酸塩濃度は少なくとも１２．５ｍｇ／ｍｌである。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該液体担体中に溶解したシルデナフィルクエン酸塩濃度は少なくとも２０ｍｇ／ｍｌである。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該少なくとも１つのアルコールはエタノールを含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該液体担体はケトンを含む。

あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該ケトンはアセトンを含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該液体担体は３％より多いケトンを含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該液体中に溶解したシルデナフィルクエン酸塩濃度は少なくとも２５ｍｇ／ｍｌである。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該医薬組成物は香味剤を含む。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該医薬組成物は苦味遮断剤を含む。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、外側コーティング及び本明細書中上記の医薬組成物を含む液体コアを含む経口用剤形を提供する。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、本明細書中上記の医薬組成物を含む担体；及び貯蔵中の該液体担体の蒸発を防ぐように適合した包装材料を含む口腔用剤形を提供する。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、本明細書中上記の医薬組成物の複数回の用量を収容できる容器、及び該容器から１回の用量の計量用目盛りをつけた計量器を含む治療キットを提供する。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、本明細書中上記の医薬組成物の複数回の単回用量であって、該単回用量の各々が別々の容器内に収容されている単回用量；及び該別々の容器を収容するのに適合した包装材料を含む治療キットを提供する。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、（ａ）水、エタノール、及び２０％未満のアセトンを含む液体担体；及び（ｂ）少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの濃度で該液体担体中に溶解したシルデナフィルクエン酸塩を含む医薬組成物を提供する。

別段の指定がない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語は本発明が属する技術分野の当業者により共通して理解されるのと同じ意味を有する。適切な方法及び物質を以下に記載するが、本明細書に記載するものと類似または均等な方法及び物質を本発明の実践に使用できる。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先される。全ての物質、方法、及び実施例は例証するだけであり、限定する意図はない。

本明細書で使用するとき、「含む（comprising）」及び「含む（including）」という語またはその文法上の変化形は、１つ以上の付加的特徴、整数、行為、構成要素またはその群の追加を妨げることなく、指定の特徴、整数、行為または構成要素を含めることを明細書に記入しているように解釈されるものである。この用語は、米国特許商標庁の特許審査基準により規定されているように、「から成る」及び「から本質的に成る」という語より広義であり、これを含む。従って、実施形態は特徴を「含む（includes）」または「含む（comprises）」という記述はいずれも、下位の実施形態はこの記述された特徴「から本質的に成る」または「から成る」という具体的な記載となる。

本明細書及び添付の請求の範囲で使用するとき、「に適合した」という言い回しは、前に記述された構成要素に付加的な構造的限定を課す。

「方法」という語は、これに限定されないが、化学及び／または薬理学の実務者に公知である、あるいはこの実務者により公知の様式、手段、技術及び手順から容易に開発される様式、手段、技術及び手順を含む所与の課題を完遂するための様式、手段、技術及び手順を表す。

溶媒（例えば、水及び／またはアルコール及び／またはケトン）のパーセント（％）は、第一の液体の体積（Ｘ）を測定し、総体積がＴを示すまで第二の液体を添加することにより総体積（Ｔ）を調製することを示す。例えば、１リットルの７０％エタノール溶液を調製するため、９５％エタノール７３６．８ｍｌを測定し、総体積１リットルになるまで水を添加する。このような溶液は、本明細書では、７０：３０エタノール：水、または７０％ＥｔＯＨとも呼ぶ。

加熱後の構成成分のパーセントを決定するため、ＧＣ／ＭＳ（ガスクロマトグラフィー／質量分析法）を使用し、関連ピークの曲線下面積に基づいて重量パーセントを決定する。本明細書全体を通して、ＧＣ／ＭＳを使用した場合、それを示す。

別段の指示がない限り、シルデナフィルクエン酸塩濃度を、室温における関連する液体中のｍｇ／ｍｌとして示す。

本発明を理解し、実践で如何に実行し得るかを知るために、添付の図を参照して、非限定的実施例のみとして、ここで実施形態を説明する。図では、１つより多い図中に見られる同じ及び類似の構造、要素またはその部分は、概して、それらが見られる図中、同じまたは類似の指標で標識される。図中に示す構成要素及び形体の寸法は主に表示の便宜及び明瞭さのために選択され、必ずしも原寸に比例したものではない。添付図：

本発明のいくつかの実施形態に記載の製剤方法を簡略化した流れ図である；

本発明のいくつかの実施形態に記載の製剤方法を簡略化した流れ図である；

シルデナフィルクエン酸塩散剤のプロットに揃っている本発明の好適な実施形態に記載のシルデナフィルクエン酸塩の液体医薬組成物のＮＭＲ（核磁気共鳴）プロットである；及び

本発明のいくつかの好適な実施形態に記載の製剤方法を簡略化した流れ図である。

本発明の実施形態は、シルデナフィルクエン酸塩の液剤及びそのような液剤の製剤及び／または使用方法に関する。

具体的には、本発明のいくつかの実施形態を勃起不全の治療のため使用できる。いくつかの実施形態では、本発明の好適な実施形態に記載の液剤を用いた勃起不全の治療は、シルデナフィルクエン酸塩の投与量の低減及び／または投与と治療効果の発現の間の時間短縮及び／または望ましくない副作用の軽減に寄与する。

液剤の原理及び操作及び／または本発明の好適な実施形態に記載の方法は図及び添付の説明を参照してより良く理解され得る。

本発明の少なくとも１つの実施形態についての詳細な説明の前に、本発明は、以下の明細に記載または実施例により例示される詳細へのその応用に限定されないと理解すべきである。本発明は、他の実施形態または様々な方法で実践もしくは実行することが可能である。また、本明細書で使用される表現及び用語は説明を目的とするためであり、限定するものと見なされるべきでない。

好適な組成物
本発明のいくつかの好適な実施形態では、少なくとも７ｍｇ／ｍｌの濃度で液体担体中に溶解したシルデナフィルクエン酸塩と一緒に、水及び少なくとも２０％、少なくとも２２．５％、少なくとも２５％、少なくとも２５％、または少なくとも３０％の少なくとも１つのアルコールを含む液体担体を含む医薬組成物を提供する。水及び医薬組成物での使用に適切なアルコール（すなわち、ヒト消費に対して「安全」と考えられるアルコール）の両方へのシルデナフィルクエン酸塩の溶解性は７ｍｇ／ｍｌをはるかに下回っているので、そのような組成物を製剤することが可能であるという事実は驚くべきことである。医薬組成物での使用に適切なアルコールの１つの例はエタノール（ＥｔＯＨ）である。

あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該液体担体は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％の水を含む。本発明のいくつかの実施形態では、該液体担体中に溶解するシルデナフィルクエン酸塩量は、少なくとも１２．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも３０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも４０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌまたは少なくとも６０ｍｇ／ｍｌである。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該液体担体中に溶解するシルデナフィルクエン酸塩量は、１２５ｍｇ／ｍｌ未満、１００ｍｇ／ｍｌ未満、７０ｍｇ／ｍｌ未満、６０ｍｇ／ｍｌ未満、５０ｍｇ／ｍｌ未満または４５ｍｇ／ｍｌ未満である。

概して、液体医薬組成物について、少量の投与量が患者の承認に寄与できる。患者のこの選好は、高濃度のシルデナフィルクエン酸塩（例えば、１８ｍｇ／ｍｌ以上）を含む組成物を製造する製造者への動機の一因となる。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、該液体担体はケトン（例えば、アセトン）を含む。いくつかの実施形態では、ケトン量は該液体担体中の水及び／またはエタノールの量より少ない。いくつかのケトンは、長期貯蔵中のガラスまたはプラスチック容器に適合性がない。この理由として、医薬組成物中にそれらが存在することは許容できるが、ケトン量を増量する気を起こさせない。ケトン（例えば、アセトン）を含む本発明のこれらの実施形態中、少なくとも２．５％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７．５％、少なくとも１０％または少なくとも１５％の濃度または中間またはそれより高い濃度が使用される。あるいはまたは加えて、ケトン（例えば、アセトン）を含む本発明のこれらの実施形態の、５０％未満、２５％未満、１５％未満、１０％未満、７．５％未満、５％未満、４％未満または３％未満の濃度、または中間の濃度またはそれより低い濃度が使用される。

好適な経口用剤形
本発明のいくつかの好適な実施形態は、上記液体医薬組成物を非液体剤形中に組み込む。例えば、本発明のいくつかの実施形態に記載の経口用剤形は外側コーティング及び上記医薬組成物を含む液体コアを含む。このタイプの経口用剤形は、例えば、ジェルキャップまたはゲルカプセルとして提供される。

実施例５で下記に示される実験データ（表３）は、１〜２ｍｌの液体体積で、液剤中の生理的効果用量（２０ｍｇ〜３０ｍｇ）のシルデナフィルクエン酸塩を送達するのに充分であることを示している。しかしながら、実施例５で使用した液剤は比較的希薄であった。液剤中のシルデナフィルクエン酸塩濃度の増加は、同じ生理的効果用量の送達に必要な体積を比例して減少させる。例えば、２０ｍｇの用量を送達するために、４０ｍｇ／ｍｌの液剤は０．５ｍｌのみ必要である。１〜２ジェルキャップは０．５ｍｌの液体体積を容易に含有できる。

好適な口腔用剤形
本発明のいくつかの好適な実施形態は、上記液体医薬組成物を口腔用剤形中に組み込む。経口粘膜経由する生理的活性物質の送達は、胃及び／または腸経由する同じ物質の送達より速い及び／またはより効果的であり得ることは確立している。本発明のいくつかの実施形態は、貯蔵中の組成物の液体担体の蒸発を防ぐように適合された包装材料中に提供される上記医薬組成物を含む担体を含む口腔用剤形に関する。本発明の様々な好適な実施形態に従えば、該担体は紙、ボール紙、不織布またはウェハー（例えば、デンプン系）である。

いくつかの実施形態では、固体基材は、例えば、食用ワックスまたはチューインガムなどのチュアブル材料として提供される。いくつかの実施形態では、該チュアブル材料を上記液体医薬組成物に染み込ませる。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、該チュアブル材料は上記液体医薬組成物を含むコアを取り囲む。

実施例５で下記に示される実験データ（表３）は、１〜２ｍｌの液体体積で、液剤中の生理的効果用量（２０ｍｇ〜３０ｍｇ）のシルデナフィルクエン酸塩を送達するのに充分であることを示している。４０ｍｇ／ｍｌの液剤を使用する場合、ほんの０．５ｍｌのみの液体体積で２０ｍｇの用量を提供する。１〜２片の従来のチューインガム、液体中心チューインガム、またはワックス「キャンディー」で、０．５ｍｌの液体体積を容易に適用できる。

シルデナフィルクエン酸塩含有チューインガムは、少なくとも、米国特許第６，５３１，１１４号及び同第６，５９２，８５０号（この各々は参照により全体的に組み入れられる）に記載されている。

液体中心チューインガムは、少なくとも、米国特許出願公開第２０１００２０３１９１号及び同第２０１００２０９５５３号並びに米国特許第７，５５６，４８７号（この各々は参照により全体的に本明細書中に組み入れられる）に記載されている。

好適な治療キット
本発明のいくつかの好適な実施形態は、液体医薬組成物を治療キットで提供する。いくつかの実施形態では、該治療キットは、包装材料及び／または使用説明書を含む。本発明のいくつかの好適な実施形態では、使用説明書はシルデナフィルクエン酸塩固体物の用量から液剤中のシルデナフィルのより低い用量へ切り換えるためのガイダンスを提供する。

いくつかの実施形態では、該治療キットは、上記液体医薬組成物の１回または複数回の用量を収容する容器及び該容器から単回用量の計量のための目盛りをつけた計量器を含む。本発明の様々な好適な実施形態に従えば、該計量器は、カップ、スプーン、または該容器の蓋として構成される。いくつかの実施形態では、目盛りが提供される（例えば、小さじまたはｍｌで）。必要に応じて、該計量器は１回以上で全て満たされる（例えば、スプーン）ものである。使用中完全に満たされる計量器は、偶発的に推奨用量を超えることを防止できる。しかしながら、実施例５の下記に示す実験データ（表３）は、多くの患者が従来の錠剤で消費するより、２〜３倍少ないシルデナフィルクエン酸塩液剤を服用していることを示唆している。このことは、推奨液体投与量を５０％多く超えた場合でさえ、リスクは低いと期待される。

いくつかの実施形態では、該治療キットは複数回の上記液体医薬組成物の単回用量を含み。これらの実施形態に従えば、該単回用量の各々は別々の容器内に収容され、該キットは、前記別々の容器を収容するように適合した包装材料を含む。

例えば、このタイプのいくつかの実施形態では、該キットは、単回用量アンプル（例えば、ガラスまたはワックスの）を含むボックスとして構成される。このタイプのキットは、順番に配列（例えば、一列に）したアンプルを収容するようにも構成され得る。アンプル間にボール紙または紙製の仕切りをすることは、輸送及び／または貯蔵中の破損の低減に寄与し得る。

いくつかの実施形態では、該治療キットは、単回用量のシルデナフィルクエン酸塩を提供する各片のガムを含むチューインガムの包装として構成される。本発明の様々な好適な実施形態に従えば、該チューインガムを従来のチューインガムスティック、クッションまたはキューブとして提供する。クッションまたはキューブのガムは、本発明のいくつかの実施形態でコーティングされる。あるいはまたは加えて、クッションまたはキューブのガムは、上記本発明の実施形態に記載の医薬組成物を含む液体中心で充填される。

いくつかの実施形態では、該治療キットはネブライザー及び複数の用量の上記液体医薬組成物及び該容器からネブライザーにより投与される単回用量の計量のための目盛りをつけた計量器を含む。本発明の様々な好適な実施形態に従えば、該計量器は上記のように構成される。特定に実施形態では、該ネブライザーは該キットで提供されない。

いくつかの実施形態では、該治療キットは、上記液体医薬組成物の複数の用量を含む定量噴霧式吸入器を含む。

ネブライザーまたは定量噴霧式吸入器による上記液体医薬組成物の送達は、治療効果を得る投与量のさらなる減少に寄与するだろうと期待される。

好適な嗜好性考察
シルデナフィルクエン酸塩は苦い。錠剤などの従来の固体剤形を、通常、治療される患者により味がしないように迅速に飲み込む。上記液体組成物の経口投与及び／またはそのような液体組成物を含む剤形の口腔投与は、使用者がシルデナフィルクエン酸塩の苦味に対する感受性が高くなる可能性をより大きくする

本発明のいくつかの好適な実施形態では、この問題に対処するために不活性成分を該組成物に添加する。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、上記液体医薬組成物は香味剤を含む。香味剤としては、これに限定されないが、精油（例えば、レモンオイル）、甘味料（例えば、糖類または砂糖代用品）、グルタミン酸塩類、エステル類及びアルデヒド類が挙げられる。あるいは及び加えて、いくつかの実施形態では、上記液体医薬組成物は苦味遮断剤を含む。タラゴン（例えば、Artemesia dracunculus）の精油及び／またはバジル（例えば、Ocium basilicum）は、シルデナフィルクエン酸塩の苦味を遮断するのに有用であることが分かっている。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、タラゴン油、バジル油またはその組合せの１滴／ｍｌで、本明細書中上記及び本明細書中下記（実施例５）の液体組成物の苦味を遮断するのに充分である。いくつかの実施形態では、所望の苦味遮断効果を達成するために、該組成物中のシルデナフィルクエン酸塩濃度を増加すると、タラゴン及び／またはバジル油の量を増加させる必要性が生じる。

本明細書及び添付の請求の範囲で使用するとき、「タラゴンの精油」という語は、ＣＡＳ（Chemical Abstract Service）登録番号８０１６−８８−４を示す。

本明細書及び添付の請求の範囲で使用するとき、「バジルの精油」という語は、ＣＡＳ（Chemical Abstract Service）登録番号８０１５−７３−４を示す。

あるいは及び加えて、本発明のいくつかの実施形態では、１つ以上の不活性成分を添加して、好ましい芳香及び／または香りを得る（すなわち、香味料）。例えば、レモンオイル、バニラエキス、ペパーミントオイル、ウインターグリーンオイル、シナモン、チョコレートエキス及びラムエキスを本発明の様々な好適な実施形態で使用する。

本明細書及び添付の請求の範囲で使用するとき、「苦味遮断剤」という語は、シルデナフィルクエン酸塩の苦味を遮蔽する成分を示す。本発明のいくつかの好適な実施形態では、苦味遮断剤は香味剤としての役割も果たす。本発明の他の好適な実施形態では、苦味遮断剤は知覚できる香りを付与しない。

本明細書中上記の本発明を具現化する好適な液体医薬組成物はアルコール及び水を含む。これは関連する量での精油及び／またはアルコールベースのエキスと容易に混和させる。

第一の好適な製剤方法
図１は、一般的に１００と示される上記液体医薬組成物の例示となる製剤方法の簡略化した流れ図である。示された例示となる方法１００は、１つ以上のアルコール及び水から本質的に成る組合せにシルデナフィルクエン酸塩を入れて１１０混合物を得ること及び混合物を加熱１２０して少なくとも７ｍｇ／ｍｌの濃度のシルデナフィルクエン酸塩液剤を得ることを含む。

本明細書及び添付の請求の範囲で使用するとき、「水及び１つ以上のアルコールから本質的に成る」という言い回しは、他成分が存在してもよいが、水及び少なくとも１つのアルコールの量に基づいて算出された期待される溶解性を超えて担体に溶解されたシルデナフィルクエン酸塩量の割合を占めると期待される他成分がないことを示す。例えば、「水及び少なくとも１つのアルコールから本質的に成る」は、シルデナフィルクエン酸塩がアセトンに不溶性であると考えられるので、有意な濃度でアセトンを含むことを可能とする。逆に、「水及び少なくとも１つのアルコールから本質的に成る」は、シルデナフィルクエン酸塩がこれらの溶媒に可溶であると考えられるので、ジメチルホルムアミドまたはＤＭＳＯの有意な濃度を妨げる。

本明細書及び添付の請求の範囲で使用するとき、「医薬組成物」という言い回しは、シルデナフィルクエン酸塩の単回剤形を製剤するのに必要な量でのヒト消費に対して毒性または不安全と見なされる成分の使用を妨げる。

いくつかの実施形態では、該少なくとも１つのアルコールはエタノールを含む。いくつかの実施形態では、アルコールは第一級アルコールである。いくつかの実施形態では、エタノールは実質的に唯一のアルコールである。

あるいは及び加えて、いくつかの実施形態では、少なくとも１つのアルコール及び水の組合せは、該１つ以上のアルコールに対して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも３２．５％、少なくとも３５％、少なくとも３７．５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％のアルコールまたは中間のパーセントまたはより多いパーセントを含む。

あるいは及び加えて、いくつかの実施形態では、少なくとも１つのアルコール及び水の組合せは、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％の水または中間またはより多いパーセントを含む。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、加熱１２０は、少なくとも５５℃、少なくとも６０℃、少なくとも６５℃、少なくとも７０℃、少なくとも７５℃の温度、または中間の温度またはより高温度までである。

あるいは及び加えて、いくつかの実施形態では、加熱１２０は、１００℃を超えない、９５℃、９０℃を超えない、８５℃を超えない、８０℃を超えない、７５℃を超えない温度または中間の温度またはより低温度までである。

本発明のいくつかの好適な実施形態では、加熱１２０を開放容器で行う。いくつかの実施形態では、該開放容器は混合物の１つ以上の構成成分の蒸発を可能とする。本発明の他の好適な実施形態では、加熱１２０を密閉容器または冷却器下で行う。いくつかの実施形態では、密閉容器／冷却器は蒸発の減少に貢献する（開放容器中での同様の加熱に比較して）。

いくつかの実施形態では、加熱１２０で得られる液剤は、少なくとも１０．０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１２．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５．０ｍｇ／ｍｌ、１７．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２０．０ｍｇ／ｍｌ、２２．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２５．０ｍｇ／ｍｌのシルデナフィルクエン酸塩濃度または中間の濃度またはより高濃度である。

いくつかの実施形態では、加熱１２０後の液剤体積は、加熱（１１０）前の混合物体積と実質的に同じ（示さず）である。これを達成する１つの方法は、密閉容器または冷却器下で加熱１２０を行うことである。

本発明の他の好適な実施形態では、加熱１２０後の液剤体積は、加熱（１１０）前の混合物と比較して、有意に減少する１２３。これを達成する１つの方法は、１つ以上の混合物成分が有意な蒸気圧を有する温度において、開放容器で加熱１２０を行うことである。

示された好適な実施形態では、方法１００は、アルコール及び／または水を添加１４０すること及び／または液剤１３０を冷却すること（例えば、室温まで）を含む。いくつかの実施形態では、単に液剤を放冷することにより冷却を行う。いくつかの実施形態では、添加１４０は、所望の比率のアルコール及び水の混合物を添加することを含む。いくつかの実施形態では、添加１４０は、所望のレベルまで総アルコール濃度を調整する役割をする。いくつかの実施形態では、添加１４０されるアルコール及び水の混合物は、シルデナフィルクエン酸塩が最初に入れられた１１０同じ比率である。例えば、いくつかの実施形態では、シルデナフィルクエン酸塩を７０％ＥｔＯＨ中に入れ１１０、添加１４０も７０％ＥｔＯＨを使用する。本発明の他の好適な実施形態では、添加１４０されるアルコール及び水の混合物は、シルデナフィルクエン酸塩が最初に入れられた１１０同じ比率でない。

あるいは及び加えて、いくつかの実施形態では、方法１００は、不活性成分（例えば、上記の香味剤及び／または苦味遮断剤）の添加１５０を含む。添加１４０及び添加１５０は、明確にするために、別々に示されるが、多くの実施形態では、１つの工程として実施される。精油はアルコール／水の組合せに容易に混和するので、不活性成分を１４０で使用するアルコール／水の組合せ中に組み入れることができる。

第二の好適な製剤方法
図２は、一般的に２００と示される上記液体医薬組成物の例示となる製剤方法の簡略化した流れ図である。示された例示となる方法２００は、第一の体積のケトンを準備２１０し、１つ以上のアルコール及び水（例えば、組合せまたは混合物として）から本質的に成る第二体積を添加２２０して、総体積に対して少なくとも７ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１２．５ｍｇ／ｍｌの濃度のシルデナフィルクエン酸塩液剤を溶解２２５することを含む。本発明の様々な好適な実施形態に従えば、溶解２２５は、２１０において前記第一の体積中に及び／または２２０において前記総体積中である。方法２００の多くの実施形態で、シルデナフィルクエン酸塩の全てを加熱なしで溶液中に溶解することに注意することは重要である。ＮＭＲアッセイ（図３及び実施例４参照）により、シルデナフィルクエン酸塩が溶解により変化しなかったことを確認した。

方法２００のいくつかの実施形態は、ケトンの沸点より１０℃以上低い、沸点より５℃以上低い、沸点より２．５℃以上低い、沸点以上の温度において、または中間の温度またはより高い温度において溶液を加熱２３０することを含む。あるいは及び加えて、いくつかの実施形態では、方法２００は、前記ケトンの沸点より少なくとも５℃高い、少なくとも７．５℃高い、少なくとも１０℃高い、少なくとも１５℃高い温度まで、または中間の温度またはより高い温度まで加熱することを含む。

いくつかの実施形態では、方法２００は、ケトンの少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．７５％または中間のパーセントまたはより高いパーセントが蒸発するまで加熱２３０を継続２４０することを含む。

本発明の他の好適な実施形態では、ケトンの少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．７５％または中間のパーセントまたはより高いパーセントを加熱しないで蒸発により除去する（例えば、真空処理により）。

本発明の他の好適な実施形態では、ケトンの少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．７５％または中間のパーセントまたはより高いパーセントを溶媒抽出により除去する。

いくつかの実施形態では、２２０において、液剤中のシルデナフィルクエン酸塩は、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも３０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも３５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも４０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５５ｍｇ／ｍｌの濃度または中間の濃度またはより高濃度である。

いくつかの実施形態では、第二の体積（２２０）中のアルコールはエタノールを含み、主にエタノールである、または実質的に全てエタノールである。

あるいは及び加えて、いくつかの実施形態では、第二体積（２２０）中の１つ以上のアルコール及び水の組合せは、少なくとも２０％のアルコール、少なくとも３０％のアルコール、少なくとも３２．５％のアルコール、少なくとも３５％のアルコール、少なくとも３７．５％のアルコール、少なくとも４０％のアルコールまたは中間のパーセントまたはより高いパーセントを含む。あるいは及び加えて、いくつかの実施形態では、第二体積（２２０）中の１つ以上のアルコール及び水の組合せは、少なくとも６０％、少なくとも６２．５％、少なくとも６５％、少なくとも６７．５％、少なくとも７０％、少なくとも７２．５％、少なくとも７５％の水または中間のパーセントまたはより高いパーセントを含む。

いくつかの実施形態では、加熱２３０後の液剤体積は加熱前の溶液体積の５０％以下である。

示された好適な実施形態では、方法２００は、溶液を冷却２５０（例えば、室温まで）すること及び／または少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも３４％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６２．５％、少なくとも６５％、少なくとも６７．５％、少なくとも７０．０％、少なくとも７２．５％、少なくとも７５％の総アルコール濃度または中間濃度までアルコール及び／または水を添加２６０することを含む。添加２６０は、本明細書中上記の添加１４０（図１）と同様であり、同様な考慮事項が当てはまる。いくつかの実施形態では、冷却を、液剤を単に放冷することにより行う。

いくつかの実施形態では、不活性成分を添加２７０する。添加２７０は、本明細書中上記の添加１５０（図１）と同様であり、同様な考慮事項が当てはまる。

追加の好適な組成物
本発明のいくつかの実施形態は、水、エタノール、及び３０％未満のアセトンを含む液体担体及び少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも３０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも３５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも４０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも４５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５５ｍｇ／ｍｌの濃度または中間の濃度またはより高濃度で該液体担体中に溶解したシルデナフィルクエン酸塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、アセトン濃度は、２５％未満または２０％未満である。

いくつかの実施形態では、エタノール濃度は９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満または２５％未満である。あるいは及び加えて、いくつかの実施形態では、該組成物は少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５２．５％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも７０％または中間のパーセントまたはより高いパーセントの水を含む。

いくつかの実施形態では、アセトン濃度は、２０％をはるかに下回る。例えば、５〜７％の範囲のアセトンレベルを達成した（実施例３の表２参照）。

本発明のいくつかの実施形態は、水及び少なくとも１つのアルコールから本質的に成る液体担体及び少なくとも７ｍｇ／ｍｌの濃度で該液体担体中に溶解したシルデナフィルクエン酸塩を含む医薬組成物に関する。本発明の様々な好適な実施形態に従えば、該少なくとも１つのアルコールはエタノールを含み、主にエタノールである、または実質的にエタノールのみである。あるいは及び加えて、いくつかの実施形態では、該担体はケトンを使用する製剤方法から残渣のケトン（例えば、アセトン）を含む。ケトンを使用する例示となる方法２００を、図２との関連で本明細書中上記に説明している。

本発明のいくつかの実施形態は、液体担体中のシルデナフィルクエン酸塩並びにタラゴン及びバジルから成る群から選択される植物由来の１つ以上の精油を含む苦味遮断剤を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、シルデナフィルクエン酸塩は液剤である。他の実施形態では、該シルデナフィルは懸濁剤である。

これらの追加の例示となる組成物タイプも、本発明の追加の好適な実施形態中上記の口腔用剤形及び／または治療キットとして提供される。

好適な治療方法
図４は、一般的に４００と示される勃起不全のための好適な治療方法の簡略化した流れ図である。

示された好適な方法４００は、勃起不全のため固体形体のシルデナフィルクエン酸塩の常用量を服用している患者を確認４１０すること、及び該常用量の５０％未満である減らした用量を用いたシルデナフィルクエン酸塩液剤を用いて、前記患者を勃起不全治療４２０することを含む

本発明のいくつかの好適な実施形態では、該シルデナフィルクエン酸塩は、１つ以上のアルコール及び水を含む液体担体中の液剤である。本発明の様々な好適な実施形態に従えば、該１つ以上のアルコールはエタノールを含み、主にエタノールを含むまたは実質的に全てエタノールである。

あるいは及び加えて、いくつかの実施形態では、該液体担体はケトン（例えば、アセトン）を含む。

本発明に様々な好適な実施形態に従えば、減らした用量を１５ｍｌ未満、１０ｍｌ未満、５ｍｌ未満、３ｍｌ未満、２ｍｌ未満の体積または中間の体積またはより小さい体積で送達する。本発明の様々な好適な実施形態に従えば、減らした用量の投与は経口または口腔経路経由である。本明細書中上記口腔用剤形及び／または治療キットは減らした用量を提供する便利な方法である。

この患者の一生の間、液体の医薬有効成分のための多くの剤形が開発され、本発明の範囲はそのような先験的担体全てを含むと意図されると期待される。

あるいは及び加えて、この患者の一生の間、医薬有効成分の口腔投与のための多くの担体が開発され、本発明の範囲はそのような先験的担体全てを含むと意図されると期待される。

本明細書で使用するとき、「約（about）」という語は、±１０％を表す。

本発明をその特定の実施形態と共に説明したが、多くの代替、修飾及び変化形は当業者に明らかであろうことは明白である。従って、添付の請求の範囲内である全てのそのような代替、修飾及び変化形を包含するものとする。

具体的には、様々な数的指標を使用した。これらの数的指標は、本発明の様々な実施形態に組み入れられる様々な工学原理、材料、使用目的及び設計に基づき、さらにもっと変更できると理解すべきである。加えて、本発明の好適な実施形態に基づき、１つの単位として示された構成要素及び／または行為を小集団に分割してもよい。逆に、本発明の好適な実施形態に基づき、小単位／別々の行為として示された構成要素及び／または行為を、記載された／示された機能を有する１つの単位／行為に合わせてもよい。

あるいは及び加えて、方法を説明するために使用した特徴を装置を特徴付けるために使用でき、装置を説明するために使用した特徴を方法を特徴付けるために使用できる。

本明細書中上記個々の特徴を本発明の追加の実施形態を得るために、全ての可能な組合せ及び部分的組合せで合わせることができる。上記で与えられた例は、事実上例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。

特定の特徴、部分、構成要素、機能単位または方法を含む本発明の実施形態の各記述は、記述された特徴、部分、構成要素、機能単位または方法を含まない追加の実施形態が存在することを明示的に言及している。

具体的には、本発明を、エタノール及び水、またはエタノール、水及びアセトンの関連で説明したが、他のアルコール類及び／または他のケトン類も使用され得る。

本明細書中に述べた全ての出版物、参考文献、特許及び特許出願は、あたかも、各個々の出版物、特許または特許出願が参照により本明細書に組み入れられていると示しているのと同じ程度まで、その全文を参考することにより本明細書中に組み入れられる。加えて、本願中のいずれもの参考文献の引用または同定は、このような参考文献が本発明に先行する技術として利用可能であることを認めるものと解釈すべきでない。

本明細書で使用するとき、「含む（include）」及び「有する（have）」という語及びその活用形は「含むが必ずしも限定されない」を意味する。

本発明の様々な実施形態の追加の目的、利点、及び新規な特徴は、限定することを意図しない以下の実施例の検討により当業者には明白になるだろう。加えて、本明細書中上記及び以下の請求の範囲のセクションで請求された本発明の様々な実施形態及び態様の各々は、以下の実施例で実験的裏付けを見いだす。

上記説明と一緒に；非限定的に本発明を例証する以下の実施例を、ここに参照する。

実施例１：
高濃度におけるシルデナフィルクエン酸塩液剤の製剤。

化合物に対して貧溶媒として別々に見なされる溶媒の組合せ中、高濃度においてシルデナフィルクエン酸塩の溶解の可能性を示すために、様々な比率でエタノール（ＥｔＯＨ）、水及びアセトンを用いた一連の１０種の実験を行った。実験１〜６の各々では、シルデナフィルクエン酸塩（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；イスラエル）２５０ｍｇを表１に示したアセトン及びＥｔＯＨ／水の混合物中に溶解し、開放容器で１０分間７０〜７７℃で加熱した。

実験７〜１０では、シルデナフィルクエン酸塩（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；イスラエル）１５０〜２５０ｍｇを７０％ＥｔＯＨ／水に溶解し、密封容器で１０分間７０〜７７℃で加熱した。表１に示した結果は、加熱なし（実験１、２及び６）で、１２．５ｍｇ／ｍｌの初期濃度のシルデナフィルクエン酸塩液剤を、加熱（実験７）で２５ｍｇ／ｍｌまでを得ることが可能であることを示している。

加えて、加熱を続け、溶媒混合物体積が減少したとき、シルデナフィルクエン酸塩は３５．７ｍｇ／ｍｌの高さの濃度で液剤中に残存した。液体混合物の成分の相対蒸気圧のせいで、混合物中の水の相対比率は体積の減少と共に増加した。

いくつかの液剤を濾紙及び／または０．２２ミクロンのメンブランフィルターを用いて目視できる残渣なく濾過した。この実施例は、ＥｔＯＨ／水中、または少量の残留アセトンを含むＥｔＯＨ／水中のシルデナフィルクエン酸塩の溶解性が水またはＥｔＯＨまたはアセトン単独中の溶解性より格段に大きいことを例証している。

実施例２：
シルデナフィルクエン酸塩液剤の安定性。

実施例１の実験１〜７の各液剤体積を６０％ＥｔＯＨ（実験１）または７０％ＥｔＯＨ（実験２〜７）を用いて１０ｍｌに調製し、２５ｍｇ／ｍｌの濃度の透明液剤を得た。２４時間後、全液剤は透明なままであった。これらの液剤のいくつかは２年間透明なままであった。いくつかの液剤を濾紙及び／または０．２２ミクロンメンブランフィルターを用いて目視できる残渣なく濾過した。

さらにこれらの安定性を評価するために、それらに対し、−１８℃での凍結及び解凍を行った。実験７の液剤は、解凍後ほんの少しの沈殿を示した。実験１〜６の液剤は解凍後透明のままであった。実験３、６、及び９と１０は凍結解凍の３サイクル後透明のままであった。液剤９及び１０は６ヶ月後透明のままであった。この実施例は、シルデナフィルクエン酸塩の溶解性は凍結解凍により低下しないことを示し、液剤は有意な有効期間（例えば、２年以上）を有するだろうことを示唆している。

実施例３：
加熱後の溶媒濃度。

加熱後のシルデナフィルクエン酸塩液剤の溶媒濃度を評価するために、試料をＧＣ／ＭＳ（ガスクロマトグラフィー／質量分析法）分析のため独立実験所に送付した。以下のように３種の試料を製剤した。

試料Ａ：シルデナフィルクエン酸塩２５０ｍｇ＋アセトン１０ｍｌ＋７０％ＥｔＯＨ水溶液１０ｍｌを、体積が５ｍｌに減少するまで、７分間７７℃まで加熱した（５０ｍｇ／ｍｌ）。７０％ＥｔＯＨ水溶液を添加して、体積を１０ｍｌにした（２５ｍｇ／ｍｌ）。

試料Ｂ：シルデナフィルクエン酸塩５００ｍｇ＋アセトン１０ｍｌ＋７０％ＥｔＯＨ水溶液１０ｍｌを、体積が５．１ｍｌに減少するまで、７分間７７℃まで加熱した（９８ｍｇ／ｍｌ）。７０％ＥｔＯＨ水溶液を添加して、体積を１０ｍｌにした（５０ｍｇ／ｍｌ）。

試料Ｃ：アセトン１０ｍｌ＋７０％ＥｔＯＨ水溶液１０ｍｌを、体積が５．３ｍｌに減少するまで、７分間７７℃まで加熱した。７０％ＥｔＯＨ水溶液を添加して、体積を１０ｍｌにした。

試料Ｃをコントロールとし、シルデナフィルクエン酸塩が種々の溶媒の相対蒸発速度に影響するかを調べた。

表２に示した結果は、体積がアセトンの沸点よりはるかに高い温度において７５％減少するまで加熱後、少量だが測定可能な量のアセトンが残存していたことを示している。加熱後、試料をアセトン非含有溶液で希釈したので、試料中に残留する実際のアセトン濃度はおおよそ表２中のパーセントの２倍であった。同様に、表２に示した結果は、体積がＥｔＯＨの沸点よりはるかに高い温度において７５％減少するまで加熱後、測定可能な量のＥｔＯＨが残存していたことを示している。加熱後、試料を７０％ＥｔＯＨで希釈したので、試料中に残留する実際のＥｔＯＨ濃度はＧＣ／ＭＳにより示されたパーセントより実際はずっと低い。括弧内の数字はこの希釈物から得られたＥｔＯＨ％を示す。

試料Ａ及びＢの製剤は、５０〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度のシルデナフィルクエン酸塩液剤を得ることが可能であることを示している。液剤Ａ、Ｂ及びＣのｐＨは４．４〜４．５５の範囲であった。

この実施例は、シルデナフィルクエン酸塩の得られた液剤濃度が溶媒混合物の３つの構成成分のいずれもの化合物の公称溶解度により説明できないことを例証している。

試料Ｂは長期に安定ではなかった。ＧＣ／ＭＳを実施する外部実験所に輸送中、いくらかの沈降が発生した（明らかにトランジットにおける凍結（−５５℃まで）のせい）。試験前の加温で該沈降を再溶解した。

実施例４：
加熱中のシルデナフィルクエン酸塩の溶解性

実施例１及び３に記載の溶媒混合物中の加熱により、シルデナフィルが変化しないで残留したことを確認するために、上記溶解した試料に対して、コントロールとしてＤＭＳＯ中に溶解した市販のシルデナフィルクエン酸塩（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；イスラエル）を用いたＮＭＲ分析を行った。

代表的なＮＭＲ結果を図３に示す。図では、１つの微量物は本発明の好適な実施形態に従った液剤中のシルデナフィルクエン酸塩であり、他の微量物はコントロール物質である。２つの微量物は実質的に同じである。

この実施例は、上記プロトコルがシルデナフィルクエン酸塩の化学変化を引き起こさないことを例証している。

実施例５：
好適なケーススタディ

本発明の好適な実施形態に従ったシルデナフィルクエン酸塩液剤のヒト対象における有効性を評価するために、以下の液剤を製剤した。

液剤１−シルデナフィルクエン酸塩を等しい体積の７０％ＥｔＯＨ及びアセトン中に溶解し、開放容器で加熱して、初期体積の約６５％を蒸発させた。得られた濃縮液剤を７０％ＥｔＯＨで希釈して、最終濃度２０ｍｇ／ｍｌのシルデナフィルクエン酸塩を得た。

液剤２−シルデナフィルクエン酸塩を密閉容器中、７０％ＥｔＯＨ中で加熱して、最終濃度１５ｍｇ／ｍｌのシルデナフィルクエン酸塩を得た。

対象Ａは約１年のＶＩＡＧＲＡ（登録商標）５０ｍｇピル剤の常用者であった。本発明の好適な実施形態に従った液剤１の用量１ｍｌで、２．５分の１に投薬量を減らしたのと同じ治療効果を得た。さらに、好適な実施形態に従った液剤１は、報告によれば、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）５０ｍｇピル剤を使用した約３０〜４０分とは対照的に１０分で作用の発現を得た。

対象Ｂは勃起不全用にＶＩＡＧＲＡ（登録商標）１００ｍｇピル剤の常用者であった。本発明の好適な実施形態に従った液剤１の用量１．５ｍｌで、３．０分の１以上に投薬量を減らしたのと同じ治療効果を得た。対象Ｂは、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）ピル剤が頭痛の原因になるが、本発明の好適な実施形態に従った液剤１を用いて頭痛はないことも報告した。対象Ｂは、ピル剤を使用した作用発現にかかる時間の約半分の１０〜１５分で作用が発現することも報告した。

対象Ｃは約５年以上の期間、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）１００ｍｇピル剤を常用していた。彼は、本発明の好適な実施形態に従った液剤２の２ｍｌ（活性成分３０ｍｇ）を使用して同等の治療効果を得た。対象Ｂと同様、彼は、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）ピル剤が頭痛の原因になるが、頭痛はないことを報告した。他の二人の対象と同様、彼は、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）ピル剤を使用した作用発現にかかる時間の約半分〜３分の１の１０〜１５分で作用が発現することを報告した。

既知の安定化剤としては、これに限定されないが：ジアセチル化モノグリセリド類、ジエチルグリコールモノパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、自己乳化型グリセリルモノステアレート、マクロゴールセトステアリルエーテル類、セトマクロゴール１０００、９ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、マクロゴールラウリルエーテル類、ラウレス４、ラウロマクロゴール４００、マクロゴールモノメチルエーテル類、マクロゴールオレイルエーテル類、ポリオキシル１０オレイルエーテル、マクロゴールステアレート類、ポリオキシル４０ステアレート類、メンフェゴール、モノ＆ジグリセリド類、ノノキシノール類、オクトキシノール類、ポロキサマー類、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル水素化ヒマシ油、ポリソルベート類、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールラウレエート類（laureates）、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノラウレエート類（laureates）、プロピレングリコールモノパルミトステアレート、キラヤ、ソルビタンエステル類、ショ糖エステル類、チロキサポール、カラゲナン、セルロース、セラトニア、デキストレート類、エチルセルロース、胃ムチン、ヒプロロース(hyprolose)、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタレート、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、シリカ類、デンプングリコール酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガムが挙げられる。

液剤１及び２は苦味を遮断する上記精油を含む。対象Ａ、Ｂ及びＣは液剤の味が受け入れられるものであると感じた。

実施例６：
高濃度のさらなるシルデナフィルクエン酸塩液剤の製剤

高濃度のシルデナフィルクエン酸塩の溶解に対するアルコール及び水の寄与を調査するために、様々な比率のエタノール（ＥｔＯＨ）及び水を用いたさらに一連の１０の実験を初期組成物中５０％アセトンで行った。この一連の実験では、シルデナフィルクエン酸塩を初期体積の液体担体中に溶解し、７０〜７７℃で加熱して体積を減少させた。実施例１のように、体積減少と共に、混合物中の水の相対比率は増加した。

表４に示した結果は、半分がアセトン及び半分が３０％〜６０％ＥｔＯＨである混合物にシルデナフィルクエン酸塩を添加することにより、１２．５ｍｇ／ｍｌ〜３７．５ｍｇ／ｍｌの濃度を得ることが可能であることを示している。いずれの実験においても、これら初期濃度の液剤を得るのに加熱は必要なかった。体積が７ｍｌまで減少するまでこれらの混合物を加熱すると、３５ｍｇ／ｍｌ〜１０７ｍｇ／ｍｌの濃度の液剤を得た。

この実施例は、実施例１と比較して使用アルコール量を減らせる可能性があることを例証している。

実施例７：
追加のシルデナフィルクエン酸塩液剤の安定性

実施例６の実験１〜１０の各液剤体積を使用された同じＥｔＯＨ／水混合物を用いて１０ｍｌに調製し、初期組成物を製剤した。全１０の実験では、得られた液剤は透明であった。調製した濃度は２５ｍｇ／ｍｌ〜７５ｍｇ／ｍｌであった。室温において２４時間後、これらの液剤は、曇り度及び／または沈降度の変化を示した。

この実施例は、前の実施例の実験１〜１０に基づいて市販の関連する好適な実施形態の開発が安定化剤を使用してシルデナフィルクエン酸塩液剤を保持し得ることを例証する。

既知の安定化剤としては、これに限定されないが：ジアセチル化モノグリセリド類、ジエチルグリコールモノパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、自己乳化型グリセリルモノステアレート、マクロゴールセトステアリルエーテル類、セトマクロゴール１０００、９ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、マクロゴールラウリルエーテル類、ラウレス４、ラウロマクロゴール４００、マクロゴールモノメチルエーテル類、マクロゴールオレイルエーテル類、ポリオキシル１０オレイルエーテル、マクロゴールステアレート類、ポリオキシル４０ステアレート類、メンフェゴール、モノ＆ジグリセリド類、ノノキシノール類、オクトキシノール類、ポロキサマー類、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル水素化ヒマシ油、ポリソルベート類、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールラウレエート類（laureates）、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノラウレエート類（laureates）、プロピレングリコールモノパルミトステアレート、キラヤ、ソルビタンエステル類、ショ糖エステル類、チロキサポール、カラゲナン、セルロース、セラトニア、デキストレート類、エチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、シリカ類、デンプングリコール酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガムが挙げられる。

実施例８：
アセトン量を変化させたシルデナフィルクエン酸塩液剤。高濃度でのシルデナフィルクエン酸塩の溶解に対するアセトンの寄与を調査するために、比較的少量のアセトンを含む様々な比率のエタノール（ＥｔＯＨ）及び水を用いた追加の一連の１３の実験を行った。

この一連の実験では、シルデナフィルクエン酸塩を液体担体の初期体積中に溶解し、７０〜７７℃で加熱して、シルデナフィルクエン酸塩を溶解（実験６及び１３）あるいは体積を減少させた（実験１〜５及び７〜１２）。この一連の実験では、初期体積は１０ｍｌであり、加熱は体積が９ｍｌ（実験１〜５）または７ｍｌ（実験７〜１２）まで減少した。実施例１の様に、体積が減少すると共に、混合物中の水の相対比率は増加した。

この一連の実験では、加熱は、１６．７ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの初期濃度のシルデナフィルクエン酸塩の初期溶解に必要であった。表５に纏めた結果は、１０％アセトンを用いた４０ｍｇ／ｍｌ（実験６）；５０％〜７０％ＥｔＯＨ中２％〜８％アセトンを用いた５０ｍｇ／ｍｌ（実験３〜５）及び３５％ＥｔＯＨ中６．３％アセトンを用いた２５ｍｇ／ｍｌ（実験１３）の初期濃度を得ることが可能であったことを示している。

この実施例の各１３の実験では、シルデナフィルクエン酸塩は加熱終了時点で溶液であった。

実施例９：
低アセトンシルデナフィルクエン酸塩液剤の安定性。実施例８の実験１〜１３の各液剤の体積を、５０％ＥｔＯＨ／水（実験１〜４）；７０％ＥｔＯＨ／水（実験５、７、８及び９〜１３）及び９５％ＥｔＯＨ／水（実験６）を用いて１０ｍｌまで調製した。全ての１３の実験では、得られた液剤は透明であった。濃度は２５ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌであった。

室温において２４時間後、いくつかの液剤は沈降を示したが、実験１０〜１３の希釈液剤は透明のままであった。この実施例は、実施例１と比較して使用アセトン量を減少させることが可能であることを示している。

実施例１０：
ケトンを含まないシルデナフィルクエン酸塩液剤。ケトンを含まないアルコール／水混合物中の高濃度でのシルデナフィルクエン酸塩の溶解の可能性を調査するために、アセトンを含有しない様々な比率のエタノール（ＥｔＯＨ）及び水を用いた追加の一連の８つの実験を行った。

この一連の実験では、シルデナフィルクエン酸塩をＥｔＯＨ／水１０ｍｌ中に入れ、７０〜７７℃で加熱して、シルデナフィルクエン酸塩を溶解（実験１〜８）及び／または体積を減少（実験１〜５）または密閉容器内で７０〜７７℃で加熱して蒸発を防ぎながらシルデナフィルクエン酸塩を溶解（実験６〜８）した。実施例１の様に、開放容器で加熱を行った場合、体積が減少するので、混合物中の水の相対比率は増加した。

この一連の実験では、加熱は、２５ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの初期濃度のシルデナフィルクエン酸塩の初期溶解に必要であった。表６に纏めた結果は、５０％〜７０％ＥｔＯＨ中に初期溶解を行うことによるアセトンを含まない５５．６ｍｇ／ｍｌ（実験２及び３）及び３５％ＥｔＯＨ初期溶解を行うことによるアセトンを含まない５０ｍｇ／ｍｌ（実験７）の最終濃度を得ることが可能であったことを示している。この実施例での各８つの実験では、シルデナフィルクエン酸塩は加熱終了時点で溶液であった。

実施例１１：
アセトン非含有シルデナフィルクエン酸塩液剤の安定性

実施例１０の実験１〜８の各液剤体積を、５０％ＥｔＯＨ／水（実験１及び２）及び７０％ＥｔＯＨ／水（実験３〜５）を用いて１０ｍｌに調製した。実験６〜８では体積調整は必要なかった。全８実験では、得られた液剤は透明であった。濃度は２５ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌであった。室温において２４〜４８時間後、いくつかの液剤は沈降及び／または曇りを示したが、実験４の希釈液剤は透明のままであった。

この実施例は、水またはエタノールの文献で報告されているものよりはるかに高い濃度のシルデナフィルクエン酸塩液剤を水及びエタノールの混合物を用いて加熱することにより得ることができることを示している。

上記同じ方法を用いてタダラフィルまたはバルデナフィルなどの類似の化合物を用いた実験で安定な液剤を上手く得ることはできなかった。

Claims (13)

1. （ａ）水及び少なくとも３５％のエタノールを含む液体担体；及び
   （ｂ）少なくとも７ｍｇ／ｍｌの濃度で前記液体担体中に溶解したシルデナフィルクエン酸塩を含む医薬組成物。
2. （ａ）水、エタノール、及び０．００７５％〜２０％のアセトンを含む液体担体；及び
   （ｂ）少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの濃度で前記液体担体中に溶解したシルデナフィルクエン酸塩
   を含む医薬組成物。
3. 前記液体担体中に溶解したシルデナフィルクエン酸塩の前記濃度が少なくとも１２．５ｍｇ／ｍｌである、請求項１又は２記載の医薬組成物。
4. 前記液体担体中に溶解したシルデナフィルクエン酸塩の前記濃度が少なくとも２０ｍｇ／ｍｌである、請求項３記載の医薬組成物。
5. 前記液体担体が、水と少なくとも３５％のエタノールから本質的に成る、請求項１記載の医薬組成物。
6. 少なくとも５０％のエタノールを含む、請求項５記載の医薬組成物。
7. 少なくとも６０％のエタノールを含む、請求項１又は２記載の医薬組成物。
8. 少なくとも２４時間安定である、請求項１又は２記載の医薬組成物。
9. 前記液体担体のｐＨが４．４以上である、請求項１又は２記載の医薬組成物。
10. 前記液体担体は、少なくとも２．５％のアセトンを含む、請求項２記載の医薬組成物。
11. 前記液体担体は、少なくとも５％のアセトンを含む、請求項１０記載の医薬組成物。
12. 前記液体担体は、少なくとも１０％のアセトンを含む、請求項１０記載の医薬組成物。
13. 安定化剤をさらに含み、前記安定化剤が、ジアセチル化モノグリセリド類、ジエチルグリコールモノパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、自己乳化型グリセリルモノステアレート、マクロゴールセトステアリルエーテル類、セトマクロゴール１０００、９ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、マクロゴールラウリルエーテル類、ラウレス４、ラウロマクロゴール４００、マクロゴールモノメチルエーテル類、マクロゴールオレイルエーテル類、ポリオキシル１０オレイルエーテル、マクロゴールステアレート類、ポリオキシル４０ステアレート類、メンフェゴール、モノ＆ジグリセリド類、ノノキシノール類、オクトキシノール類、ポロキサマー類、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル水素化ヒマシ油、ポリソルベート類、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールラウレエート類、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノラウレエート、プロピレングリコールモノパルミトステアレート、キラヤ、ソルビタンエステル類、ショ糖エステル類、チロキサポール、カラゲナン、セルロース、セラトニア、デキストレート類、エチルセルロース、胃ムチン、ヒプロロース（ｈｙｐｒｏｌｏｓｅ）、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタレート、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、シリカ類、デンプングリコール酸ナトリウム、トラガカント、及びキサンタンガムから成る群より選ばれる、請求項２記載の医薬組成物。