KR20160137584A - 실데나필 용액 그리고 이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

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heating
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모셰 로고스니츠키
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Abstract

본 발명은 용해된 실데나필 시트레이트를 함유하는 조성물 및 이러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이고, 여기서 실데나필 시트레이트는 1종 이상의 알코올과 혼합된 물 중에 용해되고, 임의로 용해도를 개선하기 위하여 케톤이 사용될 수 있다. 이는 또한 기존의 실데나필 시트레이트의 치료학적 투여량보다 상당히 낮은 투여량을 이용하여 용해된 실데나필 시트레이트를 함유하는 이러한 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

실데나필 용액 그리고 이의 제조 및 사용 방법{SILDENAFIL SOLUTIONS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME}
본 발명의 다양한 예시적인 실시형태는 활성 성분으로서 실데나필 시트레이트를 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 조성물의 제조 및/또는 투여 방법에 관한 것이다.
시트레이트로서 실데나필은 발기 부전 및 폐동맥 고혈압(PAH)의 치료에 대하여 FDA 및 EMEA 승인을 받았다.
또한 실데나필 시트레이트는 고산병과 연관된 고지성 폐부종의 예방; 폐 섬유증, 원발성 폐 고혈압, 속발성 폐 고혈압, 저산소증 유도된 폐 고혈압, 신생아 폐 고혈압, 소아 폐 고혈압, 수술불가능 만성 혈전색전성 폐 고혈압, 심각한 관상 동맥 질환, 연령 관련 황반 변성, 상완 동맥 흐름-매개 확장증(2형 당뇨병에서), 레이노 증후군, 항문 열창, 폐경기후 여성 성 기능장애, 여성 성적 흥분 장애, 전신성 경화증에 이차적인 수지 궤양, 편두통, 조루, 폐 고혈압이 있는 겸상적혈구 질환, 이완불능증(식도 운동 기능장애), 심각한 수지 허혈, 재발성 허혈성 지속발기증, 심각한 림프 형성, 울혈성 심부전, 확장기 기능장애, 막 섬유증, 다발성 경화증, 자궁내 성장 제한, 만성 골반통, 알츠하이머병, 뇌졸중, 자간전증, 위마비, 당뇨병에서 포도당 제어이상, 원발성 월경곤란 통증의 치료; 저산소증 동안 운동 능력의 증가, 체외 수정(IVF)을 촉진하기 위한 자궁 동맥 혈류 및 자궁내막 두께의 증가를 포함하지만 이에 한정되지 않는 승인되지 않은 징후에 대하여 사용된다는 보고가 존재한다.
실데나필 시트레이트는 또한 전립선암, 췌장암, 난소암, 위암, 비만, 크론병, 경직 식도 장애, 알코올 유도된 위 손상의 감소 및 다른 병태를 위한 치료로서 제안되어 왔다.
실데나필 시트레이트는 둘 다 화이자 파마슈티칼스(Pfizer Pharmaceuticals)에 의해 제조된 비아그라(VIAGRA)(등록상표)(발기 부전 치료용) 및 레바티오(REVATIO)(등록상표)(폐 고혈압 치료용)로서 일반적으로 판매된다. 실데나필 시트레이트의 일반명 형태가 또한 이용 가능하다. 비아그라(등록상표)는 일반적으로 25, 50 또는 100㎎ 정제로 공급되고, 일당 1회 이하로 성교 전 0.5 내지 4시간에 복용되는 것이다. 레바티오(등록상표)는 매일 3회 복용되는 20㎎ 정제로서 가장 자주 제공된다. 레바티오(등록상표)는 또한 용액 12.5㎖당 실데나필 시트레이트 10㎎을 함유하는 투명 무색, 무균, 사용 준비된 용액으로서 주사 가능한 형태로 이용 가능하다. 용액의 각각 ㎖는 실데나필 시트레이트 1.124㎎, 덱스트로스 50.5㎎ 및 주사용수를 함유한다.
레바티오(등록상표)의 주사 가능한 형태는 정맥내로 가장 자주 투여된다. 이러한 투여 경로는 병원 환경에서는 실용적이지만 병원 또는 진료소 환경 밖에서는 실용적이지 않다.
EU에서 실데나필 시트레이트는 또한 10 ㎎/㎖의 농도의 경구 현탁액으로 이용 가능하다. 레바티오(등록상표) POS(경구 현탁액용 분말)는 화이자에 의해 공급되어 경구 현탁액으로 만들어진다. POS 중의 추가의 성분은 콜로이드성 이산화규소, 수크랄로스, 소르비톨, 벤조산나트륨, 시트르산나트륨, 향미 및 잔탄 검을 포함한다. 현탁액 중의 활성 성분은 유사한 농도의 용액에 대하여 예상될 것보다 느린 흡수율을 갖는다. 추가로, 몇몇 추가의 성분의 존재는 이러한 제품을 이러한 성분에 알려진 민감성을 갖는 사람들이 견디기 어렵게 만든다.
정제 또는 경구 현탁액으로서 제공되든 아니든, 실데나필 시트레이트은 약 41%의 절대 생체이용률을 나타내고, 단식된 상태에서 경구 투약 후 30 내지 120분에 최대 관찰 혈장 농도를 야기하는 것으로 보고된다. 흡수율은 보고된 바에 따르면 고지방 식사와 함께 복용되는 경우 감소된다.
비아그라(등록상표)의 US 포장 삽지에 따르면, 실데나필 시트레이트의 수용해도는 3.5㎎/㎖이다. 비자르신(Vizarsin)(국제 일반명: 시데나필)의 EMEA CHMP 평가 보고서는 이것이 에탄올, 클로로포름 및 아세톤에는 불용성이지만 메탄올 및 다이메틸설폭사이드(DMSO)에는 가용성인 것으로 나타낸다. 조르다니안 파마슈티칼 매뉴팩쳐링 코(Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co.)는 실데나필 시트레이트가 물(대략 1㎎/㎖)보다 에탄올에 3.5배 덜 가용성이라고 보고한다. 실데나필 시트레이트의 낮은 수용해도 및/또는 이의 높은 전신전(presystemic) 제거는 각각 독립적으로 이의 낮은 경구 생체이용률에 기여한다.
본 발명의 넓은 양상은 약제학적 활성 성분으로서 실데나필 시트레이트의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 몇몇 실시형태의 하나의 양상은 실데나필 시트레이트의 생체이용률을 증가시키는 것에 관한 것이다. 본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 실데나필 시트레이트의 생체이용률은 용액으로 실데나필 시트레이트를 7, 10, 20, 25, 30, 35, 40, 또는 45㎎/㎖의 농도 또는 그 중간 또는 그 이상의 농도로 제공함으로써 증가된다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용액으로", "용해된", "가용성" 및 이의 변형은 빛 아래에서 육안으로 보이는 가시적인 입자가 없는 투명함을 나타낸다.
본 발명의 몇몇 실시형태의 하나의 양상은 1종 이상의 알코올과 혼합된 물 중에 실데나필 시트레이트를 용해시키는 것에 관한 것이다. 본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 1종 이상의 알코올은 에탄올을 포함한다. 본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 케톤(예를 들면, 아세톤)은 물 및 알코올과 함께 제공된다. 본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 용액은 스프레이로서 환자에게 전달된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 스프레이는 네뷸라이저 또는 정량 흡입기를 사용하여 기관 및/또는 폐에 전달된다.
본 발명의 몇몇 실시형태의 또 다른 양상은 특정한 환자가 복용에 사용하는 것의 절반 미만의 실데나필 시트레이트의 투여량을 필요로 하는 발기 부전의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 담체의 빠른 흡수로 인한 실데나필 시트레이트의 용해 및/또는 증가된 흡수는 투여량 감소에 기여한다. 본 발명의 다양한 예시적인 실시형태에 따라 투여 경로는 경구 또는 구강이다.
상기 기재된 다양한 양상은 고체 또는 현탁액 제형의 실데나필 시트레이트의 낮은 생체이용률에 관한 기술적 문제의 해결에 관한 것임이 인식될 것이다. 특히, 생리적 조건하에 실데나필 시트레이트 정제 및/또는 현탁액의 낮은 용해도는 흡수 없이 섭취된 물질의 유의미한 양의 제거에 기여하는 것으로 여겨진다.
대안적으로 또는 추가로, 상기 기재된 다양한 양상은 약물 투여와 목적하는 치료학적 작용의 개시 사이의 비교적 긴 시간에 관한 기술적 문제의 해결에 관한 것임이 인식될 것이다. 특히, 경험이 있는 대상체는 실데나필 시트레이트의 정제 형태와 비교하여 상기 기재된 바와 같은 용액을 사용시 동일한 치료학적 효과에 걸리는 시간의 절반(또는 그 미만)을 보고하였다.
대안적으로 또는 추가로, 상기 기재된 다양한 양상은 실데나필 시트레이트의 유효량을 감소시키는 것에 관한 기술적 문제의 해결에 관한 것임이 인식될 것이다. 특히, 상기 기재된 바와 같은 용액인 실데나필 시트레이트의 용량의 절반(또는 그 미만)은 실데나필 시트레이트의 정제 형태 또는 현탁액 형태와 비교하여 동일한 치료학적 효과를 제공한다.
대안적으로 또는 추가로, 상기 기재된 다양한 양상은 실데나필 시트레이트의 원치않는 부작용의 완화에 관한 기술적 문제의 해결에 관한 것임이 인식될 것이다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서 (a) 물 및 적어도 20%의 적어도 1종의 알코올을 포함하는 액체 담체; 및 (b) 액체 담체 중에 적어도 7㎎/㎖의 농도로 용해된 실데나필 시트레이트를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 액체 담체는 적어도 5%의 물을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 액체 담체는 적어도 30%의 물을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 액체 담체 중에 용해된 실데나필 시트레이트의 농도는 적어도 12.5㎎/㎖이다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 액체 중에 용해된 실데나필 시트레이트의 농도는 적어도 20㎎/㎖이다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 적어도 1종의 알코올은 에탄올을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 액체 담체는 케톤을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 케톤은 아세톤을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 액체 담체는 3% 초과의 케톤을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 액체 중에 용해된 실데나필 시트레이트의 농도는 적어도 25㎎/㎖이다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 향미제를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 약제학적 조성물은 쓴맛 차단제를 포함한다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 외부 코팅; 및 상기 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 액체 코어를 포함하는 경구 제형이 제공된다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 상기 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 함유하는 담체; 및 저장 동안 액체 담체의 증발을 방지하도록 적합화된 포장지를 포함하는 구강 제형이 제공된다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 상기 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 복수의 용량을 보유하는 컨테이너; 및 컨테이너로부터의 단일 용량의 측정을 위하여 보정된 측정 장치를 포함하는 치료 키트가 제공된다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 상기 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 하나의 또는 복수의 단일 용량으로서, 각각의 단일 용량이 분리된 컨테이너에 함유된 용량; 및 분리된 컨테이너를 보유하도록 적합화된 포장 물질을 포함하는 치료 키트가 제공된다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서 (a) 실데나필 시트레이트를 1종 이상의 알코올 및 물로 본질적으로 이루어진 조합물 중에 배치하여 혼합물을 제조하는 것; 및 (b) 혼합물을 가열하여 적어도 7㎎/㎖의 농도의 실데나필 시트레이트 용액을 제조하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 가열은 적어도 65℃의 온도로의 가열이다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 가열은 85℃를 초과하지 않는 온도로의 가열이다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 가열은 개방된 컨테이너에서 수행된다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 가열은 밀폐된 컨테이너에서 수행된다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 실데나필 시트레이트 용액은 적어도 12.5㎎/㎖의 농도를 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 1종 이상의 알코올은 에탄올을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 1종 이상의 알코올과 물의 조합물은 적어도 20%의 알코올을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 1종 이상의 알코올과 물의 조합물은 적어도 5%의 물을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 가열 후 용액의 용적은 실질적으로 가열 전 혼합물의 용적과 동일하다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 가열 후 용액의 용적은 가열 전 혼합물의 용적보다 유의하게 작다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 방법은 용액을 냉각하는 것 및 알코올 및/또는 물을 첨가하는 것을 포함한다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서 (a) 제1 용적의 케톤을 제공하는 것; (b) 1종 이상의 알코올 및 물로 본질적으로 이루어진 제2 용적을 첨가하여 용액의 총 용적을 제조하는 것; 및 (c) 실데나필 시트레이트를 총 용적에 관하여 적어도 7㎎/㎖의 농도로 용해시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법은 케톤의 비점의 적어도 5℃ 이하의 온도에서 용액을 가열하는 것을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 가열은 케톤의 비점의 적어도 5℃ 이상의 온도로의 가열이다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 가열은 케톤의 비점의 적어도 10℃ 이상의 온도로의 가열이다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 방법은 케톤의 적어도 25%를 제거하는 것을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 용액 중의 실데나필 시트레이트는 적어도 25㎎/㎖의 농도를 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 1종 이상의 알코올은 에탄올을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 1종 이상의 알코올과 물의 조합물은 적어도 20%의 알코올을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 1종 이상의 알코올과 물의 조합물은 적어도 5%의 물을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 가열 후 용액의 용적은 가열 전 용액의 용적의 50% 이하이다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 방법은 용액을 냉각하는 것 및 알코올(들) 및/또는 물을 적어도 34%의 총 알코올 농도로 첨가하는 것을 포함한다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, (a) 물, 에탄올, 및 20% 미만의 아세톤을 포함하는 액체 담체; 및 (b) 액체 담체 중에 적어도 10㎎/㎖의 농도로 용해된 실데나필 시트레이트를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서 (a) 물 및 적어도 20%의 적어도 1종의 알코올로 본질적으로 이루어진 액체 담체; 및 (b) 액체 담체 중에 적어도 7㎎/㎖의 농도로 용해된 실데나필 시트레이트를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서 액체 담체는 적어도 5%의 물을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 액체 담체는 적어도 30%의 물을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 액체 담체 중에 용해된 실데나필 시트레이트의 농도는 적어도 12.5㎎/㎖이다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 액체 중에 용해된 실데나필 시트레이트의 농도는 적어도 20㎎/㎖이다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 적어도 1종의 알코올은 에탄올을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 액체 담체는 케톤을 포함한다.
대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 케톤은 아세톤을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 액체 담체는 3% 초과의 케톤을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 액체 중에 용해된 실데나필 시트레이트의 농도는 적어도 25㎎/㎖이다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 약제학적 조성물은 향미제를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 약제학적 조성물은 쓴맛 차단제를 포함한다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 외부 코팅, 및 상기 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 액체 코어를 포함하는 경구 제형이 제공된다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 상기 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 함유하는 담체; 및 저장 동안 액체 담체의 증발을 방지하도록 적합화된 포장지를 포함하는 구강 제형이 제공된다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 상기 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 복수의 용량을 보유하는 컨테이너, 및 컨테이너로부터의 단일 용량의 측정을 위하여 보정된 측정 장치를 포함하는 치료 키트가 제공된다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 상기 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 복수의 단일 용량으로서, 각각의 단일 용량이 분리된 컨테이너에 함유된 용량; 및 분리된 컨테이너를 보유하도록 적합화된 포장 물질을 포함하는 치료 키트가 제공된다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, (a) 물, 에탄올, 및 20% 미만의 아세톤으로 본질적으로 이루어진 액체 담체; 및 (b) 액체 담체 중에 적어도 10㎎/㎖의 농도로 용해된 실데나필 시트레이트를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
달리 정의되지 않는 경우, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 적합한 방법 및 물질이 하기 기재되지만, 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 상충하는 경우, 정의를 포함하는 특허 명세서가 지배할 것이다. 모든 물질, 방법, 및 실시예는 오직 예시적이고 제한을 의도하지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는"(comprising/including) 또는 이의 문법적 변형은 하나 이상의 추가의 특징, 정수, 작용, 구성분 또는 이의 군의 추가를 배제하지 않고 기재된 특징, 정수, 작용 또는 구성분의 포함을 명시함으로써 취해진다. 이러한 용어는 미국 특허청의 특허 심사 절차의 설명서에 의해 정의된 바와 같은 용어 "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진"보다 넓고 이를 포함한다. 따라서, 특징을 "포함하는" 실시형태에 대한 임의의 기재는 기재된 특징으로 "본질적으로 이루어진" 및/또는 "이루어진" 실시형태를 대체하는 특정한 기재이다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같은 구 "적합화"는 이전에 기재된 구성분에 대한 추가의 구조적 제한을 부과한다.
용어 "방법"은 화학 및/또는 약리학의 숙련가에게 공지되거나 이들에게 공지된 방식, 수단, 기술 및 절차로부터 용이하게 개발된 이러한 방식, 수단, 기술 및 절차를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 주어진 과제를 달성하기 위한 방식, 수단, 기술 및 절차를 의미한다.
용매(예를 들면, 물 및/또는 알코올 및/또는 케톤)의 퍼센트(%)는 제1 액체의 용적(X)을 측정하고, 총 용적이 T를 교시할 때까지 제2 액체를 가함으로써 총 용적(T)을 제조하는 것을 나타낸다. 예를 들면, 70% 에탄올 용액 1리터를 제조하기 위하여, 95% 에탄올 736.8㎖를 측정하고, 1리터의 총 용적까지 물을 가한다. 이러한 용액은 또한 여기서 70:30 에탄올:물 또는 70% EtOH로 언급된다.
가열 후 구성분의 퍼센트를 측정하기 위하여 GC/MS(기체 크로마토그래피/질량 분석)를 사용하고, 중량 퍼센트는 관련 피크의 곡선하 면적을 기반으로 측정한다. 명세서 전체에서, GC/MS가 사용되는 경우, 이는 이를 나타낸다.
달리 기재되지 않는 한, 실데나필 시트레이트의 농도는 실온에서 관련 액체의 ㎎/㎖로서 나타낸다.
본 발명을 이해하고 실제로 어떻게 수행될 수 있는지를 보기 위하여, 실시형태는 첨부된 도면을 참고로 하여, 오직 비제한적인 예의 방식으로, 이제 기재될 것이다. 도면에서, 하나 이상의 도면에서 나타나는 동일하고 유사한 구조, 요소 또는 이의 부분은 일반적으로 이들이 나타나는 도면에서 동일하거나 유사한 참조 번호로 표시한다. 도면에 나타난 구성분 및 특징의 치수는 제시의 편의 및 명확성을 위하여 주로 선택되고, 반드시 축척된 것은 아니다. 첨부된 도면은 하기이다:
도 1은 본 발명의 몇몇 실시형태에 따른 제조 방법의 단순화된 흐름도;
도 2는 본 발명의 몇몇 실시형태에 따른 제조 방법의 단순화된 흐름도;
도 3은 실데나필 시트레이트 분말의 플롯에 맞게 정렬된 본 발명의 예시적인 실시형태에 따른 실데나필 시트레이트의 액체 약제학적 조성물의 NMR(핵 자기 공명) 플롯;
도 4는 본 발명의 몇몇 실시형태에 따른 제조 방법의 단순화된 흐름도.
본 발명의 실시형태는 실데나필 시트레이트의 용액 및 이러한 용액의 제조 및/또는 사용 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 몇몇 실시형태는 발기 부전을 치료하는데 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 예시적인 실시형태에 따른 용액에 의한 발기 부전의 치료는 실데나필 시트레이트의 투여량의 감소 및/또는 투여와 치료학적 효과의 개시 사이의 시간의 감소 및/또는 원치않는 부작용의 감소에 기여한다.
본 발명의 예시적인 실시형태에 따른 용액 및/또는 방법의 원리 및 작동은 도면 및 첨부된 설명을 참고로 하여 더 잘 이해될 것이다.
본 발명의 적어도 하나의 실시형태를 상세하게 설명하기 전에, 본 발명은 이의 적용이 하기 설명에 기재되거나 실시예에 의해 예시화된 세부사항으로 제한되지 않는다는 것이 이해된다. 본 발명은 다른 실시형태 또는 다양한 방식으로 실시되거나 수행되는 실시형태가 가능하다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 어법 및 용어는 설명의 목적을 위한 것이고 제한으로 간주되어서는 안 된다는 것이 이해된다.
예시적인 조성물
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 물 및 적어도 20%, 적어도 22.5%, 적어도 25%, 적어도 25% 또는 적어도 30%의 적어도 1종의 알코올을 포함하는 액체 담체를 액체 담체 중에 적어도 7㎎/㎖의 농도로 용해된 실데나필 시트레이트와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적 조성물에서 사용하기에 적합한 물 및 알코올(즉, 인간 소비에 "안전한" 것으로 간주되는 알코올) 둘 다에서 실데나필 시트레이트의 용해도는 7㎎/㎖보다 훨씬 작기 때문에, 이러한 조성물이 제조하는 것이 가능하다는 사실은 놀라운 일이다. 약제학적 조성물에서 사용하기에 적합한 알코올의 하나의 예는 에탄올(EtOH)이다.
대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 액체 담체는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50%의 물을 포함한다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 액체 담체 중에 용해된 실데나필 시트레이트의 양은 적어도 12.5㎎/㎖, 적어도 20㎎/㎖, 적어도 25㎎/㎖, 적어도 30㎎/㎖, 적어도 40㎎/㎖, 적어도 50㎎/㎖ 또는 적어도 60㎎/㎖이다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 액체 담체 중에 용해된 실데나필 시트레이트의 양은 125㎎/㎖ 미만, 100㎎/㎖ 미만, 70㎎/㎖ 미만, 60㎎/㎖ 미만, 50㎎/㎖ 미만 또는 45㎎/㎖ 미만이다.
일반적으로 액체 약제학적 조성물에 있어서, 작은 투여량 용적은 환자 수용도에 기여할 수 있다. 환자 중에서 이러한 일반적인 선호는 고농도의 실데나필 시트레이트(예를 들면, 18㎎/㎖ 또는 그 이상)의 조성물을 제조하는 제조자에 대한 장려에 기여한다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 액체 담체는 케톤(예를 들면, 아세톤)을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 케톤의 양은 액체 담체 중의 물 및/또는 에탄올의 양 미만이다. 몇몇 케톤은 장기간 저장 동안 유리 또는 플라스틱 컨테이너와 불혼화성이다. 이러한 이유로, 약제학적 조성물 중에서 이의 존재가 허용 가능하지만, 케톤의 양을 증가시키는 것은 장려되지 않는다. 케톤(예를 들면, 아세톤)을 포함하는 본 발명의 이러한 실시형태에서, 적어도 2.5%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7.5%, 적어도 10% 또는 적어도 15%의 농도 또는 그 중간 또는 그 이상의 농도가 사용된다. 대안적으로 또는 추가로, 케톤(예를 들면, 아세톤)을 포함하는 본 발명의 이러한 실시형태에서, 50% 미만, 25% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 7.5% 미만, 5% 미만, 4% 미만 또는 3% 미만의 농도 또는 그 중간 또는 그 미만의 농도가 사용된다.
예시적인 경구 제형
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태는 상기 기재된 바와 같은 액체 약제학적 조성물을 비액체 제형에 통합시킨다. 예를 들면, 본 발명의 몇몇 실시형태에 따른 경구 제형은 외부 코팅, 및 상기 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 액체 코어를 포함한다. 이러한 유형의 경구 제형은, 예를 들면, 겔 캡 또는 캡슐로서 제공된다.
하기 실시예 5에 표시된 실험 데이터(표 3)는 액체 용적 1 내지 2㎖가 용액 중의 실데나필 시트레이트의 생리학적 유효량(20㎎ 내지 30㎎)을 전달하는데 충분하다는 것을 입증한다. 그러나, 실시예 5에서 사용되는 용액은 비교적 희석된 것이다. 용액 중의 실데나필 시트레이트의 농도를 증가시키는 것은 비례하여 동일한 생리학적 유효량의 전달에 필요한 용적을 감소시킨다. 예를 들면, 40㎎/㎖ 용액은 20㎎ 용량을 전달하는데 오직 0.5㎖만이 필요하다. 1 또는 2개의 겔 캡은 액체 용적 0.5㎖를 용이하게 함유할 수 있다.
예시적인 구강 제형
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태는 상기 기재된 바와 같은 액체 약제학적 조성물을 구강 제형에 포함시킨다. 경구 점막을 통한 생리학적 활성 성분의 전달은 위 및/또는 장을 통한 동일한 성분의 전달보다 빠르고/빠르거나 효과적일 수 있다는 것이 잘 확립되어 있다. 본 발명의 몇몇 실시형태는 저장 동안 조성물의 액체 담체의 증발을 방지하도록 적합화된 포장지 중에 제공된 상기 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 함유하는 담체를 포함하는 구강 제형에 관한 것이다. 본 발명의 다양한 예시적인 실시형태에 따라 담체는 종이, 판지, 부직포 또는 웨이퍼(예를 들면, 전분계)로서 제공된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 고체 기재는, 예를 들면, 식용 왁스 또는 츄잉 검과 같은 저작성 물질로서 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 저작성 물질은 상기 기재된 바와 같은 액체 약제학적 조성물에 의해 침윤된다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 저작성 물질은 상기 기재된 바와 같은 액체 약제학적 조성물을 포함한 코어를 둘러싼다.
다시 하기 실시예 5에 표시된 실험 데이터(표 3)는 액체 용적 1 내지 2㎖가 용액 중의 실데나필 시트레이트의 생리학적 유효량(20㎎ 내지 30㎎)을 전달하는데 충분하다는 것을 입증한다. 40㎎/㎖ 용액을 사용하는 경우, 오직 액체 용적 0.5㎖만으로 20㎎ 용량을 제공한다. 액체 용적 0.5㎖는 통상적인 츄잉 검, 액체 중심을 가진 츄잉 검, 또는 왁스 "캔디" 1 내지 2 조각으로 용이하게 제공될 수 있다.
실데나필 시트레이트를 함유하는 츄잉 검은 적어도 미국 특허 제6,531,114호 및 제6,592,850호에 기재되고, 이들 각각은 그 전문이 참고로서 인용된다.
액체 중심을 가진 츄잉 검은 적어도 미국 특허 출원 공개 제20100203191호 및 제20100209553호 및 미국 특허 제7,556,487호에 기재되고, 이들 각각은 그 전문이 본 명세서에 참고로서 인용된다.
예시적인 치료 키트
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 액체 약제학적 조성물은 치료 키트 중에 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 치료 키트는 포장 물질 및/또는 사용 설명서를 포함한다. 본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 사용 설명서는 실데나필 시트레이트 고체의 용량에서 용액 중의 실데나필의 낮은 용량으로 전환하는 것에 대한 안내를 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 치료 키트는 상기 기재된 바와 같은 액체 약제학적 조성물의 하나의 또는 복수의 용량을 보유하는 컨테이너 및 컨테이너로부터의 단일 용량의 측정을 위하여 보정된 측정 장치를 포함한다. 본 발명의 다양한 예시적인 실시형태에 따라, 측정 장치는 컵, 스푼, 또는 컨테이너의 캡으로 구성된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 눈금 표시가 제공된다(예를 들면, 티스푼 또는 ㎖). 임의로, 측정 장치는 1회 이상 완전히 채워지는 것이다(예를 들면, 스푼). 사용 동안 완전하게 채워지는 측정 장치는 권고된 용량을 우연히 초과하는 것을 방지할 수 있다. 그러나, 하기 실시예 5에 표시된 실험 데이터(표 3)는 많은 환자들이 통상적인 정제 형태로 소비할 것보다 실데나필 시트레이트 용액을 2 내지 3회 적게 복용할 것임을 제시한다. 이는 심지어 이들이 권고된 액체 투여량을 50%만큼 많이 초과하는 경우에도, 위험성이 낮은 것으로 예상된다는 것을 의미한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 치료 키트는 상기 기재된 바와 같은 액체 약제학적 조성물의 복수의 단일 용량을 포함한다. 이러한 실시형태에 따라, 각각의 단일 용량은 분리된 컨테이너 내에 함유되고, 키트는 상기 분리된 컨테이너를 보유하도록 적합화된 포장 물질을 포함한다.
예를 들면, 이러한 유형의 몇몇 실시형태에 있어서, 키트는 단일 용량 앰플(예를 들면, 유리 또는 왁스)을 함유하는 박스로서 구성된다. 이러한 유형의 키트는 또한 앰플을 정돈된 배열로(예를 들면, 일렬로) 보유하도록 구성될 수 있다. 앰플 사이의 판지 또는 종이 칸막이의 제공은 수송 및/또는 저장 동안 파손의 감소에 기여할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 치료 키트는 실데나필 시트레이트의 단일 용량을 제공하는 검의 각각의 조각을 갖는 츄잉 검의 패키지로 구성된다. 본 발명의 다양한 예시적인 실시형태에 따라 츄잉 검은, 쿠션 또는 큐브로서, 통상적인 츄잉 검의 스틱으로 제공된다. 검의 쿠션 또는 큐브는 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서 코팅된다. 대안적으로 또는 추가로, 검의 쿠션 또는 큐브는 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 실시형태에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 액체 중심으로 채워진다.
몇몇 실시형태에 있어서, 치료 키트는 네뷸라이저 및 상기 기재된 바와 같은 액체 약제학적 조성물의 복수의 용량 및 네뷸라이저를 통해 투여되는 컨테이너로부터의 단일 용량의 측정을 위하여 보정된 측정 장치를 포함한다. 본 발명의 다양한 예시적인 실시형태에 따라 측정 장치는 상기 기재된 바와 같이 구성된다. 특정한 실시형태에 있어서, 네뷸라이저는 키트 중에 제공되지 않는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 치료 키트는 상기 기재된 바와 같은 액체 약제학적 조성물의 복수의 용량을 함유하는 정량 흡입기를 포함한다.
네뷸라이저 또는 정량 흡입기를 통한 상기 기재된 바와 같은 액체 약제학적 조성물의 전달은 치료학적 효과를 생성하는 투여량의 추가의 감소에 기여할 것임이 예상된다.
예시적인 기호성 고려사항
실데나필 시트레이트는 쓰다. 정제와 같은 통상적인 고체 제형은 전형적으로 빠르게 삼켜지기 때문에 치료되는 환자가 맛을 느끼지 못한다. 상기 기재된 바와 같은 액체 조성물의 경구 투여 및/또는 이러한 액체 조성물을 포함하는 제형의 구강 투여는 사용자가 실데나필 시트레이트의 쓴맛에 민감할 가능성을 더 높게 만든다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 불활성 성분은 이러한 문제를 해결하기 위하여 조성물에 첨가된다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 상기 기재된 바와 같은 액체 약제학적 조성물은 향미제를 포함한다. 향미제는 정유(예를 들면, 레몬 오일), 감미료(예를 들면, 설탕 또는 설탕 대용물), 글루타메이트, 에스터 및 알데하이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 상기 기재된 바와 같은 액체 약제학적 조성물은 쓴맛 차단제를 포함한다. 타라곤(예를 들면, 아르테메시아 드라쿤쿨루스(Artemesia dracunculus)) 및/또는 바질(예를 들면, 옥시움 바실리쿰(Ocium basilicum))의 정유는 실데나필 시트레이트의 쓴맛을 차단하는데 유용한 것으로 확인되었다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 타라곤 오일, 바질 오일 또는 이의 조합물 1 방울/㎖는 상기 및 하기 본 명세서(실시예 5)에 기재된 바와 같은 액체 조성물의 쓴맛을 차단하는데 충분하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물 중의 실데나필 시트레이트의 농도의 증가는 목적하는 쓴맛 차단 효과를 달성하기 위하여 타라곤 및/또는 바질 오일의 양을 증가시킬 필요성에 기여한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이 용어 "타라곤 정유"는 CAS(화학 초록 서비스) 등록 번호 8016-88-4를 나타낸다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이 용어 "바질 정유"는 CAS(화학 초록 서비스) 등록 번호 8015-73-4를 나타낸다.
대안적으로 또는 추가로, 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 불활성 성분은 쾌적한 방향 및/또는 향미(즉, 향미제)를 제공하도록 첨가된다. 예를 들면, 레몬 오일, 바닐라 추출물, 페퍼민트 오일, 윈터그린 오일, 계피, 초콜렛 추출물 및 럼 추출물은 본 발명의 다양한 예시적인 실시형태에서 사용된다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이 용어 "쓴맛 차단제"는 실데나필 시트레이트의 쓴맛을 차폐하는 성분을 나타낸다. 본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 쓴맛 차단제는 또한 향미제 역할을 한다. 본 발명의 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 쓴맛 차단제는 감지할 수 있는 향미를 부여하지 않는다.
상기 기재된 본 발명을 실시하는 예시적인 액체 약제학적 조성물은 알코올 및 물을 포함한다. 이는 이들을 관련된 양으로 정유 및/또는 알코올계 추출물과 용이하게 혼화성으로 만든다.
제1 예시적인 제조 방법
도 1은 일반적으로 100으로 표시된 상기 기재된 바와 같은 액체 약제학적 조성물의 예시적인 제조 방법의 단순화된 흐름도이다. 도시된 예시적인 방법(100)은 실데나필 시트레이트를 1종 이상의 알코올 및 물로 본질적으로 이루어진 조합물 중에 배치하여 혼합물을 제조하는 것(110) 및 혼합물을 가열하여 적어도 7㎎/㎖의 농도의 실데나필 시트레이트의 용액을 제조하는 것(120)을 포함한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이 구 "물 및 1종 이상의 알코올로 본질적으로 이루어진"은 다른 성분이 존재할 수 있지만 이러한 다른 성분 중 어느 것도 물 및 알코올(들)의 양을 기반으로 계산된 예상 용해도를 넘어, 담체 중에 용해된 실데나필 시트레이트의 양을 차지하는 것이 예상되지 않을 것임을 나타낸다. 예를 들면, "물 및 적어도 1종의 알코올로 본질적으로 이루어진"은 실데나필 시트레이트가 아세톤에 불용성으로 간주되기 때문에 유의미한 농도에서 아세톤의 포함을 허용한다. 정반대로, "물 및 적어도 1종의 알코올로 본질적으로 이루어진"은 실데나필 시트레이트이 이러한 용매에 가용성으로 간주되기 때문에 다이메틸 포름아미드 또는 DMSO의 유의미한 농도를 배제한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이 구 "약제학적 조성물"은 실데나필 시트레이트의 단일 제형을 제형화하는데 필요한 양으로 인간 소비에 독성 또는 안전하지 않은 것으로 인식되는 성분의 사용을 배제한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 1종의 알코올은 에탄올을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알코올은 1차 알코올이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 에탄올은 실질적으로 알코올 단독이다.
대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 알코올(들)과 물의 조합물은 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 32.5%, 적어도 35%, 적어도 37.5%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%의 알코올(들) 또는 그 중간 또는 그 이상 퍼센트의 1종 이상의 알코올을 포함한다.
대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 알코올(들)과 물의 조합물은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80% 또는 그 중간 또는 그 이상 퍼센트의 물을 포함한다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 가열(120)은 적어도 55℃, 적어도 60℃, 적어도 65℃, 적어도 70℃, 적어도 75℃의 온도, 또는 그 중간 또는 더 높은 온도로의 가열이다.
대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 가열(120)은 100℃ 이하, 95℃, 90℃ 이하, 85℃ 이하, 80℃ 이하, 75℃ 이하의 온도 또는 그 중간 또는 더 낮은 온도로의 가열이다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 가열(120)은 개방된 컨테이너에서 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 개방된 컨테이너는 혼합물의 하나 이상의 구성분의 증발을 허용한다. 본 발명의 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 가열(120)은 밀폐된 컨테이너에서 또는 콘덴서하에 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 밀폐된 컨테이너/콘덴서는 증발의 감소(개방된 컨테이너에서 유사한 가열과 비교하여)에 기여한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 가열(120)로부터 수득된 용액은 적어도 10.0㎎/㎖, 적어도 12.5㎎/㎖, 적어도 15.0㎎/㎖, 적어도 17.5㎎/㎖, 적어도 20.0㎎/㎖, 적어도 22.5㎎/㎖, 적어도 25.0㎎/㎖의 실데나필 시트레이트 농도 또는 그 중간 또는 더 높은 농도를 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 가열(120) 후 용액의 용적은 실질적으로 가열 전 혼합물(110)의 용적과 동일하다(도시되지 않음). 이를 달성하는 하나의 방식은 가밀폐된 컨테이너에서 또는 콘덴서 하에 가열(120)을 수행하는 것이다.
본 발명의 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 가열(120) 후 용액의 용적은 가열 전 혼합물(110)과 비교하여 유의하게 감소한다(123). 이를 달성하는 하나의 방식은 혼합물의 하나 이상의 구성분이 유의미한 증기압을 갖는 온도에서 개방된 컨테이너에서 가열(120)을 수행하는 것이다.
도시된 예시적인 실시형태에 있어서, 방법(100)은 알코올 및/또는 물을 첨가하는 것(140) 및/또는 용액을 냉각하는 것(130)(예를 들면, 실온으로)을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 냉각은 단순하게 용액이 냉각되도록 허용함으로써 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 첨가(140)는 목적하는 비의 알코올과 물의 혼합물의 첨가를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 첨가(140)는 총 알코올 농도를 목적하는 수준으로 조절하는 것을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알코올과 물의 혼합물은 실데나필 시트레이트가 원래 배치된(110) 바와 동일한 비로 첨가된다(140). 예를 들면, 몇몇 실시형태에 있어서, 실데나필 시트레이트는 70% EtOH 중에 배치되고(110), 첨가(140)는 또한 70% EtOH를 사용한다. 본 발명의 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 첨가된(140) 알코올과 물의 혼합물은 실데나필 시트레이트가 원래 배치된(110) 바와 동일한 비가 아니다.
대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 방법(100)은 불활성 성분(예를 들면, 상기 기재된 바와 같은 향미제 및/또는 쓴맛 차단제)의 첨가(150)를 포함한다. 명확성을 위하여 첨가(140) 및 첨가(150)는 개별적으로 도시되지만, 이들은 많은 실시형태에 있어서 단일 단계로서 수행된다. 정유는 알코올/물 조합물에 용이하게 혼화성이기 때문에 불활성 성분은 140에서 사용되는 알코올/물 조합물 중에 혼입될 수 있다.
제2 예시적인 제조 방법
도 2는 일반적으로 200으로 표시된 상기 기재된 바와 같은 액체 약제학적 조성물의 예시적인 제조 방법의 단순화된 흐름도이다. 도시된 예시적인 방법(200)은 제1 용적의 케톤을 제공하는 것(210) 및 1종 이상의 알코올 및 물로 본질적으로 이루어진(예를 들면, 조합물 또는 혼합물로서) 제2 용적을 첨가하여 용액의 총 용적을 제조하는 것(220) 및 실데나필 시트레이트를 총 용적에 관하여 7㎎/㎖, 적어도 10㎎/㎖ 또는 적어도 12.5㎎/㎖의 농도로 용해시키는 것(225)을 포함한다. 본 발명의 다양한 예시적인 실시형태에 따라 용해(225)는 상기 제1 용적(210) 및/또는 상기 총 용적(220) 중의 용해이다. 방법(200)의 많은 실시형태에 있어서, 모든 실데나필 시트레이트가 가열 없이 용액으로 들어가는 것을 주목하는 것이 중요하다. MR 검정(도 3 및 실시예 4 참고)은 실데나필 시트레이트가 용해에 의해 변하지 않았다는 것을 확인해 주었다.
방법(200)의 몇몇 실시형태는 케톤의 비점의 적어도 10℃ 이하, 비점의 적어도 5℃ 이하, 비점의 적어도 2.5℃ 이하, 적어도 비점의 온도 또는 그 중간 또는 더 높은 온도에서 용액을 가열하는 것(230)을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 방법(200)은 상기 케톤의 비점의 적어도 5℃ 이상, 비점의 적어도 7.5℃ 이상, 비점의 적어도 10℃ 이상, 비점의 적어도 15℃ 이상의 온도 또는 그 중간 또는 더 높은 온도로의 가열을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법(200)은 케톤의 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97.5%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 적어도 99.75% 또는 그 중간 또는 그 이상의 퍼센트가 증발할 때까지 가열(230)을 계속하는 것(240)을 포함한다.
본 발명의 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 케톤의 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97.5%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 적어도 99.75% 또는 그 중간 또는 그 이상 퍼센트는 가열 없이 증발에 의해 제거된다(예를 들면, 진공 적용에 의해).
본 발명의 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 케톤의 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97.5%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 적어도 99.75% 또는 그 중간 또는 그 이상 퍼센트가 용매 추출에 의해 제거된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 용액(220) 중의 실데나필 시트레이트는 적어도 25㎎/㎖, 적어도 30㎎/㎖, 적어도 35㎎/㎖, 40㎎/㎖, 적어도 50㎎/㎖, 적어도 55㎎/㎖의 농도 또는 그 중간 또는 더 높은 농도를 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제2 용적(220) 중의 알코올은 에탄올을 포함하거나, 주로 에탄올이거나, 실질적으로 모두 에탄올이다.
대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 제2 용적(220) 중의 1종 이상의 알코올과 물의 조합물은 적어도 20%의 알코올, 적어도 30%의 알코올, 적어도 32.5%의 알코올, 적어도 35%의 알코올, 적어도 37.5%의 알코올, 적어도 40%의 알코올 또는 그 중간 또는 그 이상 퍼센트의 알코올을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 제2 용적(220) 중의 알코올과 물의 조합물은 적어도 60%, 적어도 62.5%, 적어도 65%, 적어도 67.5%, 적어도 70%, 적어도 72.5%, 적어도 75% 또는 그 중간 또는 그 이상 퍼센트의 물을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 가열(230) 후 용액의 용적은 가열 전 용액의 용적의 50% 이하이다.
도시된 예시적인 실시형태에 있어서, 방법(200)은 용액을 냉각하는 것(250)(예를 들면, 실온으로) 및/또는 알코올 및/또는 물을 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 34%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 62.5%, 적어도 65%, 적어도 67.5%, 적어도 70.0%, 적어도 72.5%, 적어도 75% 또는 그 중간의 총 알코올 농도로 첨가하는 것(260)을 포함한다. 첨가(260)는 상기 기재된 바와 같은 첨가(140)(도 1)과 유사하고, 유사한 고려사항이 적용된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 냉각은 단순하게 용액이 냉각되도록 허용함으로써 수행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 불활성 성분이 첨가된다(270). 첨가(270)는 상기 기재된 첨가(150)(도 1)와 유사하고, 유사한 고려사항이 적용된다.
추가의 예시적인 조성물
본 발명의 몇몇 실시형태는 물, 에탄올, 및 30% 미만의 아세톤을 갖는 액체 담체 및 액체 담체 중에 적어도 10㎎/㎖, 적어도 20㎎/㎖, 적어도 25㎎/㎖, 적어도 30㎎/㎖, 적어도 35㎎/㎖, 적어도 40㎎/㎖, 적어도 45㎎/㎖, 적어도 50㎎/㎖, 적어도 55㎎/㎖의 농도 또는 그 중간 또는 그 이상 농도로 용해된 실데나필 시트레이트를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아세톤의 농도는 25% 미만 또는 20% 미만이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 에탄올 농도는 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 45% 미만, 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만 또는 25% 미만이다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 조성물은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 52.5%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 그 중간 또는 그 이상 퍼센트의 물을 함유한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 아세톤 농도는 20%보다 훨씬 작다. 예를 들면, 5 내지 7% 범위의 아세톤 수준이 달성되었다(실시예 3의 표 2 참고).
본 발명의 몇몇 실시형태는 물 및 적어도 1종의 알코올로 본질적으로 이루어진 액체 담체 및 액체 담체 중에 적어도 7㎎/㎖의 농도로 용해된 실데나필 시트레이트를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 다양한 예시적인 실시형태에 따라 적어도 1종의 알코올은 에탄올을 포함하거나, 주로 에탄올이거나, 실질적으로 에탄올 단독이다. 대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 담체는 케톤을 사용하는 제조 방법으로부터의 잔여 케톤(예를 들면, 아세톤)을 포함한다. 케톤을 사용하는 예시적인 방법(200)은 상기 도 2의 내용에 기재된다.
본 발명의 몇몇 실시형태는 액체 담체 중의 실데나필 시트레이트 및 타라곤 및 바질로 이루어진 군으로부터 선택된 식물로부터 유래된 하나 이상의 정유를 포함하는 쓴맛 차단제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 실데나필 시트레이트는 용액 중에 존재한다. 다른 실시형태에 있어서 실데나필은 현탁액 중에 존재한다.
이러한 추가의 예시적인 조성물 유형은 또한 상기 본 발명의 추가의 예시적인 실시형태에 기재된 바와 같은 구강 제형 및/또는 치료 키트로서 제공된다.
예시적인 치료 방법
도 4는 일반적으로 400으로 표시된 발기 부전의 예시적인 치료 방법의 단순화된 흐름도이다.
도시된 방법(400)은 발기 부전을 위한 고체 형태의 실데나필 시트레이트의 통상적인 용량을 복용하는 환자를 확인하는 것(410) 및 통상적인 용량의 50% 미만인 감소된 용량을 사용하여 용액 중의 실데나필 시트레이트로 상기 환자의 발기 부전을 치료하는 것(420)을 포함한다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, 실데나필 시트레이트는 1종 이상의 알코올 및 물을 포함하는 액체 담체 중의 용액으로 존재한다. 본 발명의 다양한 예시적인 실시형태에 따라 1종 이상의 알코올은 에탄올을 포함하거나, 주로 에탄올을 포함하거나, 실질적으로 모두 에탄올이다.
대안적으로 또는 추가로, 몇몇 실시형태에 있어서 액체 담체는 케톤(예를 들면, 아세톤)을 포함한다.
본 발명의 다양한 예시적인 실시형태에 따라 감소된 용량은 15㎖ 미만, 10㎖ 미만, 5㎖ 미만, 3㎖ 미만, 2㎖ 미만의 용적 또는 그 중간 또는 더 작은 용적으로 전달된다. 본 발명의 다양한 예시적인 실시형태에 따라 감소된 용량의 투여는 경구 또는 구강 경로를 통한다. 상기 기재된 바와 같은 구강 제형 및/또는 치료 키트는 감소된 용량을 제공하는 편리하는 방식이다.
이러한 환자의 인생 동안 액체 형태의 약제학적 활성 성분에 대한 많은 제형이 개발될 것이 예상되고, 본 발명의 범위는 연역적으로 모든 이러한 신규한 제형을 포함하는 것을 의도한다.
대안적으로 또는 추가로, 이러한 환자의 인생 동안 약제학적 활성 성분의 구강 투여를 위한 많은 담체가 개발될 것이 예상되고, 본 발명의 범위는 연역적으로 모든 이러한 담체를 포함하는 것을 의도한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "약"은 ±10%를 의미한다.
본 발명이 이의 특정한 실시형태와 함께 기재되었지만, 많은 대안, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것은 분명하다. 따라서, 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 모든 이러한 대안, 변형 및 변화를 포괄하는 것이 의도된다.
특히, 다양한 수치 표시기가 이용되었다. 이러한 수치 표시기는 본 발명의 다양한 실시형태에 포함된 다양한 공학적 원리, 물질, 의도된 용도 및 디자인을 기반으로 훨씬 더 다양할 수 있음이 이해되어야 한다. 추가로, 본 발명의 예시적인 실시형태에 속하고 단일 단위로 도시된 구성분 및/또는 작용은 소단위로 나누어질 수 있다. 정반대로, 본 발명의 예시적인 실시형태에 속하고 소단위/개별적인 작용으로 도시된 구성분 및/또는 작용은 기재된/도시된 기능을 갖는 단일 단위/작용으로 조합될 수 있다.
대안적으로, 또는 추가로, 방법을 기재하는데 사용된 특징은 기구를 특징짓는데 사용될 수 있고, 기구를 기재하는데 사용된 특징은 방법을 특징짓는데 사용될 수 있다.
상기 기재된 개별적인 특징은 모든 가능한 조합 및 하위 조합으로 조합되어 본 발명의 추가의 실시형태를 제조할 수 있다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 상기 주어진 예는 사실상 예시적인 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다.
특정한 특징, 부분, 구성분, 모듈 또는 공정을 포함하는 본 발명의 실시형태의 각각의 기재는 기재된 특징, 부분, 구성분, 모듈 또는 공정을 포함하지 않는 추가의 실시형태가 존재한다는 명시적 서술이다.
특히, 본 발명은 에탄올 및 물, 또는 에탄올, 물 및 아세톤의 맥락에서 기재되었지만, 또한 다른 알코올 및/또는 다른 케톤과 함께 사용될 수 있다.
본 명세서에 언급된 모든 문헌, 참고, 특허 및 특허 출원은 여기서 각각의 개별적인 문헌, 특허 또는 특허 출원이 본 명세서에 참고로서 인용된다고 특정하게 개별적으로 지시된 바와 동일한 정도로 그 전문이 본 명세서에 참고로서 인용된다. 추가로, 이러한 출원에서 임의의 참고의 인용 또는 확인은 이러한 참고가 본 발명에 선행 기술로서 이용 가능하다는 인정으로서 해석되서는 안된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "포함하다" 및 "갖는다" 및 이의 활용은 "포함하지만 반드시 이에 한정되는 것은 아니다"를 의미한다.
본 발명의 다양한 실시형태의 추가의 목적, 장점, 및 신규한 특징은 하기 실시예의 시험을 기반으로 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 것이고, 이는 제한을 의도하지 않는다. 추가로, 상기 기술되고 하기 청구항 섹션에서 청구된 바와 같은 본 발명의 각각의 다양한 실시형태 및 양상은 하기 실시예에서 실험적 지지가 확인된다.
실시예
상기 기재와 함께, 하기 실시예에 대한 참고가 이제 만들어지고; 비제한적인 방식으로 본 발명을 설명한다.
실시예 1:
고농도의 실데나필 시트레이트 용액의 제조.
개별적으로 화합물에 불량한 용매로 간주되는 용매의 조합물 중에 실데나필 시트레이트를 고농도로 용해시키는 것의 가능성을 입증하기 위하여, 에탄올(EtOH), 물 및 아세톤을 다양한 비율로 사용하는 일련의 실험 10개를 수행하였다. 각각의 실험 1 내지 6에서, 실데나필 시트레이트(테바 파마슈티칼스(Teva Pharmaceuticals); 이스라엘에 소재) 250㎎을 표 1에 지시된 바와 같이 아세톤과 EtOH/물의 혼합물 중에 용해시키고, 70 내지 77℃에서 10분 동안 개방된 컨테이너에서 가열하였다.
실험 7 내지 10에서, 실데나필 시트레이트(테바 파마슈티칼스; 이스라엘에 소재) 150 - 250㎎을 70% EtOH/물 중에 용해시키고, 70 내지 77℃에서 10분 동안 밀폐된 컨테이너에서 가열하였다. 표 1에 표시된 결과는 가열 없이 용액 중의 실데나필 시트레이트의 12.5㎎/㎖(실험 1, 2 및 6) 및 가열하에 25㎎/㎖ 이하(실험 7)의 초기 농도를 달성하는 것이 가능하다는 것을 나타낸다.
추가로, 가열이 계속되고 용매 혼합물의 용적이 감소함에 따라, 실데나필 시트레이트는 35.7㎎/㎖ 만큼 높은 농도로 용액 중에 남았다. 액체 혼합물의 구성분의 상대적인 증기압으로 인하여, 용적이 감소함에 따라 혼합물 중의 물의 상대적인 비율이 증가하였다.
몇몇 용액을 가시적인 잔여물이 없도록 여과지 및/또는 0.22 미크론 막 필터를 사용하여 여과하였다. 이러한 실시예는 실데나필 시트레이트의 EtOH/물, 또는 소량의 잔여 아세톤을 갖는 EtOH/물 중의 용해도가 물 또는 EtOH 또는 아세톤 단독 중의 용해도보다 훨씬 크다는 것을 설명한다.
아세톤의 존재 및 부재하에 EtOH/물 혼합물 중의 실데나필 시트레이트의 용해도
초기 조성물 가열 후
실험 실데나필
시트레이트
(㎎)		 아세톤
(㎖)		 60% EtOH
(㎖)		 70% EtOH
(㎖)		 총 용적
(㎖)		 초기
농도
(㎎/㎖)		 용해를 위한
가열의 필요성		 가열 후 용적
(㎖)		 최종
농도
(㎎/㎖)
1 250 10 10 ---- 20 12.5 아니오 7 35.7
2 250 10 -- 0 20 12.5 아니오 9 27.8
3 250 3 -- 0 13 19.2 예 7 5.7
4 250 4 -- 0 14 17.9 예 7 5.7
5 250 5 -- 0 15 16.7 예 7 5.7
6 250 10 -- 0 20 12.5 아니오 7 5.7
7 250* ---- -- 0 10 25.0 예 10* 25.0
8 200* ---- -- 0 10 20.0 예 10* 20.0
9 180* ---- -- 0 10 18.0 예 10* 18.0
10 150* ---- -- 0 10 15.0 예 10* 15.0
* 증발을 방지하기 위하여 밀폐된 컨테이너에서 용해 및 가열
실시예 2:
실데나필 시트레이트 용액의 안정성.
실시예 1의 실험 1 내지 7로부터의 각각의 용액의 용적을 60% EtOH(실험 1) 또는 70% EtOH(실험 2 내지 7)를 갖는 10㎖로 조절하여 농도 25㎎/㎖인 투명 용액을 제조하였다. 24시간 후, 모든 용액은 여전히 투명하였다. 이들 용액 중 몇몇은 2년 동안 여전히 투명하였다. 몇몇 용액을 가시적인 잔여물이 없도록 여과지 및/또는 0.22 미크론 막 필터를 사용하여 여과하였다.
이들의 안정성을 평가하기 위하여 이들을 -18℃에서 냉동하고 해동하였다. 실험 7로부터의 용액은 해동 후 적은 정도의 침전을 나타냈다. 실험 1 내지 6로부터의 용액은 해동 후 여전히 투명하였다. 실험 3, 6, 그리고 9 및 10로부터의 용액은 냉동과 해동의 3 사이클 후 여전히 투명하였다. 용액 9 및 10은 6개월 후 여전히 투명하였다. 이러한 실시예는 실데나필 시트레이트의 용해도가 냉동 및 해동에 의해 약화되지 않는 것을 설명하고, 용액이 유의미한 유통 기한(예를 들면, 2년 이상)을 갖을 것을 제시한다.
실시예 3:
가열 후 용매 농도.
가열 후 실데나필 시트레이트 용액의 용매 농도를 평가하기 위하여, 샘플을 GC/MS(기체 크로마토그래피/질량 분석) 분석을 위한 독립적인 실험실로 보냈다. 이러한 샘플은 하기에 따라 제조하였다:
샘플 A: 물 중의 실데나필 시트레이트 250㎎ + 아세톤 10㎖ + 70% EtOH 10㎖를 77℃로 7분 동안 용적이 5㎖(50㎎/㎖)로 감소할 때까지 가열하였다. 물 중의 70% EtOH을 첨가하여 용적을 10㎖(25㎎/㎖)로 만들었다.
샘플 B: 물 중의 실데나필 시트레이트 500㎎ + 아세톤 10㎖ + 70% EtOH 10㎖를 77℃로 7분 동안 용적이 5.1㎖(98㎎/㎖)로 감소할 때까지 가열하였다. 물 중의 70% EtOH을 첨가하여 용적을 10㎖(50㎎/㎖)로 만들었다.
샘플 C: 물 중의 아세톤 10㎖ + 70% EtOH 10㎖를 77℃로 7분 동안 용적이 5.3㎖로 감소할 때까지 가열하였다. 물 중의 70% EtOH을 첨가하여 용적을 10㎖로 만들었다.
샘플 C는 실데나필 시트레이트이 상이한 용매의 상대적인 증발 속도에 영향을 미치는지 여부를 보기 위한 대조군의 역할을 한다.
표 2에 표시된 결과는 아세톤의 작지만 측정 가능한 양이 용적이 아세톤의 비점보다 훨씬 높은 온도에서 75% 감소할 때까지 가열 후 남아 있었음을 나타낸다. 가열 후 샘플을 아세톤 무함유 용액으로 희석하였기 때문에, 샘플 중에 남은 실제 아세톤 농도는 표 2의 퍼센트의 약 2배였다. 유사하게, 표 2에 표시된 결과는 EtOH의 측정 가능한 양이 용적이 EtOH의 비점보다 훨씬 높은 온도에서 75% 감소할 때까지 가열 후 남아 있었음을 나타낸다. 가열 후 샘플을 70% EtOH로 희석하였기 때문에, 샘플 중에 남은 실제 EtOH 농도는 GC/MS에 의해 지시된 퍼센트보다 실제로 훨씬 적었다. 퍼센트의 수는 이러한 희석으로 야기된 EtOH%를 나타낸다.
GC/MS에 의해 분석된 가열 후 용매 퍼센트
샘플 EtOH
(희석으로부터)		 아세톤 물(차이에 따른) pH
A 36.6%
(35.0%)		 6.31% 57.09% 4.51
B 36.0%
(34.3%)		 6.17% 57.83% 4.55
C 38.5%
(32.9%)		 5.73% 55.77% 4.47
샘플 A 및 B의 제조는 용액 중의 실데나필 시트레이트 50 내지 100㎎/㎖의 농도를 달성하는 것이 가능하다는 것을 나타낸다. 용액 A, B 및 C의 pH는 4.4 내지 4.55 범위였다.
이러한 샘플은 실데나필 시트레이트의 달성된 용액 농도가 용매 혼합물의 임의의 세 구성분 중의 그 화합물의 명목상 용해도 때문일 수 없다는 것을 설명한다.
샘플 B는 장기간 안정하지 않았다. GC/MS을 수행하는 외부 실험실로 배송 동안 약간의 침전이 발생하였다(명백하게 수송 중에 냉동(섭씨 -55도 이하)으로 인한 것). 시험 전 따뜻하게 하여 침전물을 재용해시켰다.
실시예 4:
가열 동안 실데나필 시트레이트의 용해도.
실시예 1 및 3에 기재된 바와 같이 실데나필이 용매 혼합물 중의 가열에 의해 여전히 변하지 않는 것을 확인하기 위하여, 상기 기재된 바와 같이 용해된 샘플에 대조군으로서 DMSO 중에 용해된 상업적으로 이용 가능한 실데나필 시트레이트(테바 파마슈티칼스; 이스라엘에 소재)를 사용하여 NMR 분석을 수행하였다.
대표적인 NMR 결과를 도 3에 나타낸다. 도면에서, 하나의 트레이스는 본 발명의 예시적인 실시형태에 따른 용액 중의 실데나필 시트레이트이고, 다른 트레이스는 대조군 물질이다. 두 트레이스는 실질적으로 동일하다.
이러한 실시예는 상기 기재된 프로토콜이 실데나필 시트레이트에서 화학적 변화를 유발하지 않았음을 설명한다.
실시예 5:
예시적인 사례 연구.
인간 대상체에서 본 발명의 예시적인 실시형태에 따른 실데나필 시트레이트 용액의 효능을 평가하기 위하여 하기 용액을 제조하였다:
용액 1 - 실데나필 시트레이트를 70% EtOH 및 아세톤의 동일한 용적 중에 용해시키고, 개방된 컨테이너에서 가열하여 초기 용적의 약 65%의 증발을 허용하였다. 수득된 농축된 용액을 70% EtOH로 희석하여 실데나필 시트레이트의 최종 농도 20㎎/㎖를 제조하였다.
용액 2 - 실데나필 시트레이트를 70% EtOH 중에서 밀폐된 컨테이너에서 가열하여 실데나필 시트레이트의 최종 농도 15㎎/㎖를 수득하였다.
인간 대상체
대상체 연령 진단 이전 치료 실험 치료 효능의 지속 여부
A 52 발기 부전 50㎎ 환 1㎖ 용액 1
(20㎎)		 예
B 57 II형 당뇨병,
발기 부전		 100㎎ 환 1.5㎖ 용액 1
(30㎎)		 예
C 64 발기 부전 100㎎ 환 2㎖ 용액 2
(30㎎)		 예
대상체 A는 약 1년 동안 비아그라(등록상표) 50㎎ 환의 주기적인 사용자였다. 본 발명의 예시적인 실시형태에 다른 용액 1의 1㎖ 용량은 2.5X의 투여량 감소로 동일한 치료학적 효과를 생성하였다. 추가로, 예시적인 실시형태에 따른 용액 1은 보고된 바에 따르면 10분 내에 작용의 개시를 생성하였고, 이는 비아그라(등록상표) 50㎎ 환을 사용하는 경우의 약 30 내지 40분과 대조된다.
대상체 B는 발기 부전을 위한 비아그라(등록상표) 100㎎ 환의 주기적인 사용자였다. 본 발명의 예시적인 실시형태에 다른 용액 1의 1.5㎖ 용량은 3.0X 이상의 투여량 감소로 동일한 치료학적 효과를 생성하였다. 대상체 B는 또한, 비아그라(등록상표) 환이 두통을 유발했지만, 본 발명의 예시적인 실시형태에 따른 용액 1을 사용하는 경우에 두통을 보고하지 않았다. 대상체 B는 또한 10 내지 15분 내에 작용의 개시를 보고하였고, 이는 환을 사용하는 경우에 작용의 개시에 걸리는 시간의 약 절반이다.
대상체 C는 5년의 기간 동안 비아그라(등록상표) 100㎎ 환을 주기적으로 사용해왔다. 그는 본 발명의 예시적인 실시형태에 따른 용액 2의 2㎖(활성 성분 30㎎)를 사용하여 동등한 치료학적 효과를 달성하였다. 대상체 B와 같이, 비아그라(등록상표) 환은 두통을 유발하였지만, 그는 두통을 보고하지 않았다. 다른 두 대상체와 같이, 그는 10 내지 15분 내에 작용의 개시를 보고하였고, 이는 비아그라(등록상표) 환을 사용하는 경우에 작용의 개시에 걸리는 시간의 약 절반 내지 3분의 1이다.
이러한 결과는 통상적인 정제 제형에 비해서 본 발명의 예시적인 실시형태에 따라 경구적으로 투여된 용액 중의 실데나필 시트레이트의 증가된 효능/단위를 제시한다. 이는 증가된 생체이용률을 제시한다. 추가로, 경구적으로 투여된 용액 중이 실데나필 시트레이트는 더 적은 부작용을 생성하는 것으로 나타난다. 이것이 낮은 투여량 또는 다른 인자 때문인지 여부는 분명하지 않다. 대안적으로 또는 추가로, 경구적으로 투여되는 용액 중의 실데나필 시트레이트의 사용하는 경우에 작용의 개시는, 낮은 용량에도 불구하고, 통상적인 고체 제형보다 빠른 치료학적 효과의 개시를 생성하였다.
용액 1 및 2는 쓴맛을 차단하기 위하여 상기 기재된 바와 같이 정유를 함유하였다. 대상체 A, B 및 C는 용액의 맛이 수용 가능하다고 여겼다.
실시예 6:
고농도의 추가의 실데나필 시트레이트 용액의 제조
실데나필 시트레이트를 고농도로 용해시키는데 있어서 알코올 및 물의 기여를 조사하기 위하여, 에탄올(EtOH) 및 물을 다양한 비율로 사용하는 추가의 일련의 실험 10개를 초기 조성물 중의 50% 아세톤으로 수행하였다. 이러한 일련의 실험에서, 실데나필 시트레이트를 액체 담체의 초기 용적에 용해시키고, 70 내지 77℃에서 가열하여 용적을 감소시켰다. 실시예 1과 같이, 용적이 감소함에 따라, 혼합물 중의 물의 상대적인 비율은 증가하였다.
표 4에 표시된 결과는 실데나필 시트레이트를 절반이 아세톤이고 절반이 30% 내지 60% EtOH인 혼합물에 첨가함으로써 12.5㎎/㎖ 내지 37.5㎎/㎖의 농도를 달성하는 것이 가능하다고 나타낸다. 어떠한 실험에서도 이러한 초기 농도로 용액을 제조하기 위하여 열이 필요하지 않았다. 용적이 7㎖로 감소할 때까지 이러한 혼합물을 가열하여 35㎎/㎖ 내지 107㎎/㎖ 농도의 용액을 제조하였다.
아세톤과 다양한 비로 EtOH/물 혼합물 중의 실데나필 시트레이트의 용해도
초기 조성물 가열 후
실험 실데나필
시트레이트
(㎎)		 아세톤
(㎖)		 EtOH/물
혼합물
(㎖)		 혼합물 중의 %EtOH
(㎖)		 총 용적
(㎖)		 초기
농도
(㎎/㎖)		 가열 후 용적
(㎖)		 농도
(㎎/㎖)
1 250 10 10 60 20 12.5 7 35.7
2 400 10 10 60 20 20.0 7 57.1
3 500 10 10 60 20 25.0 7 71.4
4 250 10 10 50 20 12.5 7 107.1
5 500 10 10 50 20 25.0 7 71.4
6 750 10 10 50 20 37.5 7 107.1
7 500 10 10 40 20 25.0 7 71.4
8 750 10 10 40 20 37.5 7 107.1
9 500 10 10 30 20 25.0 7 71.4
10 750 10 10 30 20 37.5 7 107.1
이러한 실시예는 실시예 1에 비해서 사용된 알코올의 양을 감소시키는 것이 가능하다는 것을 설명한다.
실시예 7:
추가의 실데나필 시트레이트 용액의 안정성.
실시예 6의 실험 1 내지 10으로부터의 각각의 용액의 용적을 동일한 EtOH/물 혼합물을 사용하여 10㎖로 조절하여 초기 조성물을 제조하였다. 모든 실험 10개에서 수득된 용액은 투명하였다. 조절된 농도는 25㎎/㎖ 내지 75㎎/㎖였다. 실온에서 24시간 후, 이들 용액은 다양한 정도의 탁함 및/또는 침전을 나타냈다.
이러한 실시예는 이전 실시예의 실험 1 내지 10을 기반으로 상업적으로 관련된 예시적인 실시형태의 개발이 실데나필 시트레이트를 용액으로 유지하는 안정화제를 사용할 수 있음을 설명한다.
공지된 안정화제는 다이아세틸화된 모노글리세라이드, 다이에틸 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 다이스테아레이트, 글리세릴 모노리놀레에이트, 글리세릴 모노-올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 자가 유화 글리세릴 모노스테아레이트, 마크로골 세토스테아릴 에터, 세토마크로골 1000, 9 폴리옥실 20 세토스테아릴 에터, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 마크로골 라우릴 에터, 라우레쓰 4, 라우로마크로골 400, 마크로골 모노메틸 에터, 마크로골 올레일 에터, 폴리옥실 10 올레일 에터, 마크로골 스테아레이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, 멘페골, 모노 및 다이 글리세라이드, 논옥신올, 옥트옥신올, 폴록사머, 폴리옥실 캐스터 오일, 폴리옥실 수소화된 캐스터 오일, 폴리소르베이트, 프로필렌 글리콜 다이아세테이트, 프로필렌 글리콜 라우레에이트, 프로필렌 글리콜 다이라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노 라우레에이트, 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 퀼라야, 소르비탄 에스터, 수크로스 에스터, 틸록사폴, 카라기난, 셀룰로스, 세라토니아, 덱스트레이트, 에틸셀룰로스, 위 뮤신, 하이프롤로스, 하이프로멜로스, 하이퍼벨로스 프탈레이트, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 실리카, 나트륨 전분 글리콜레이트, 트라가칸트, 잔탄 검을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
실시예 8:
아세톤의 다양한 양을 갖는 실데나필 시트레이트 용액. 실데나필 시트레이트을 고농도로 용해시키는데 아세톤의 기여를 조사하기 위하여, 다양한 비율의 비교적 소량의 아세톤과 함께 에탄올(EtOH) 및 물을 사용하여 추가의 일련의 실험 13개를 수행하였다.
이러한 일련의 실험에서, 실데나필 시트레이트를 액체 담체의 초기 용적에 용해시키고, 70 내지 77℃에서 가열하여 실데나필 시트레이트를 용해시키거나(실험 6 및 13) 용적을 감소시켰다(실험 1 내지 5 및 7 내지 12). 이러한 일련의 실험에서, 초기 용적은 10㎖이고, 용적이 9㎖(실험 1 내지 5) 또는 7㎖(실험 7 내지 12)로 감소할 때까지 가열을 계속 하였다. 실시예 1과 같이, 용적이 감소함에 따라, 혼합물 중의 물의 상대적인 비율은 증가하였다.
이러한 일련의 실험에서, 16.7㎎/㎖ 내지 50㎎/㎖의 초기 농도에서 실데나필 시트레이트의 초기 용해에 가열이 필요하였다. 표 5에 요약된 결과는 10% 아세톤을 사용하여 40㎎/㎖(실험 6); 50% 내지 70% EtOH 중의 2% 내지 8% 아세톤을 사용하여 50㎎/㎖(실험 3 내지 5) 및 35% EtOH 중의 6.3% 아세톤을 사용하여 25㎎/㎖(실험 13)의 초기 농도를 달성하는 것이 가능하였음을 나타낸다.
이러한 실시예의 각각의 실험 13개에서 실데나필 시트레이트는 가열 종점에 용액으로 존재하였다.
아세톤의 다양한 비를 갖는 EtOH/물 혼합물 중의 실데나필 시트레이트의 용해도
초기 조성물 가열 후
실험 실데나필
시트레이트
(㎎)		 아세톤
(㎖)		 첨가된 %EtOH/
H2O		 총 용적
(㎖)		 초기
농도
(㎎/㎖)		 가열 후 용적
(㎖)		 농도
(㎎/㎖)
1 250 0.2 50 10 25 9 27.8
2 250 0.6 50 10 25 9 27.8
3 500 0.2 50 10 50 9 55.6
4 500 0.6 50 10 50 9 55.6
5 500 0.8 70 10 50 9 55.6
6* 400 1.0 95 10 40 10 40.0
7 500 4.0 70 14 35.7 7 71.4
8 500 5.0 70 15 33.3 7 71.4
9 250 2.0 70 12 20.8 7 71.4
10 250 3.0 70 13 19.2 7 35.7
11 250 4.0 70 14 17.9 7 35.7
12 250 5.0 70 15 16.7 7 35.7
13* 250 0.63 35 10 25.0 10 25.0
* 70 내지 77℃에서 용해점까지만 가열됨
실시예 9:
낮은 아세톤 실데나필 시트레이트 용액의 용해도. 실시예 8의 실험 1 내지 13으로부터의 각각의 용액의 용적을 50% EtOH/물(실험 1 내지 4); 70% EtOH/물(실험 5, 7, 8 및 9 내지 13) 및 95% EtOH/물(실험 6)로 10㎖로 조절하였다. 모든 실험 13개에서 수득된 용액은 투명하였다. 농도는 25㎎/㎖ 내지 50㎎/㎖였다.
실온에서 24시간 후, 몇몇 용액은 침전을 나타냈지만 실험 10 내지 13으로부터 희석된 용액은 여전히 투명하였다. 이러한 실시예는 실시예 1에 비하여 사용된 아세톤의 양을 감소시키는 것이 가능함을 설명한다.
실시예 10:
케톤이 없는 실데나필 시트레이트 용액. 케톤이 없는 알코올/물 혼합물 중에 실데나필 시트레이트를 고농도로 용해시키는 가능성을 조사하기 위하여, 아세톤 없이 다양한 비율의 에탄올(EtOH) 및 물을 사용하여 추가의 일련의 실험 8개를 수행하였다.
이러한 일련의 실험에서, 실데나필 시트레이트를 EtOH/물 10㎖ 중에 배치하고, 70 내지 77℃에서 가열하여 실데나필 시트레이트를 용해시키고/용해시키거나(실험 1 내지 8) 용적을 감소시키거나(실험 1 내지 5), 70 내지 77℃에서 밀폐된 컨테이너에서 가열하여 증발을 방지하면서 실데나필 시트레이트를 용해시켰다(실험 6 내지 8). 실시예 1에서와 같이, 가열이 개방된 컨테이너에서 수행되는 경우, 용적이 감소함에 따라, 혼합물 중의 물의 상대적인 비율은 증가하였다.
이러한 일련의 실험에서, 25㎎/㎖ 내지 50㎎/㎖의 초기 농도에서 실데나필 시트레이트의 초기 용해를 위하여 가열이 필요하였다. 표 6에 요약된 결과는 50% 내지 70% EtOH 중에 초기 용해를 수행함으로써 아세톤 없이 55.6㎎/㎖(실험 2 및 3) 및 35% EtOH 중에 초기 용해를 수행함으로써 아세톤 없이 50㎎/㎖(실험 7)의 최종 농도를 달성하는 것이 가능하였음을 나타낸다. 이러한 실시예의 각각의 실험 8개에서, 실데나필 시트레이트는 가열 종점에서 용액으로 존재하였다.
아세톤 없이 다양한 비의 EtOH/물 혼합물 중의 실데나필 시트레이트의 용해도
초기 조성물 가열 후
실험 실데나필
시트레이트
(㎎)		 %EtOH 초기
농도
(㎎/㎖)		 용적
(㎖)		 농도
(㎎/㎖)
1 250 50 25 9 27.8
2 500 50 50 9 55.6
3 500 70 50 9 55.6
4 250 70 25 7 35.7
5 300 70 30 7 42.9
6 250 70 25 10 25
7 500 35 50 10 50
8 250 35 25 10 25
실시예 11:
아세톤 무함유 실데나필 시트레이트 용액의 용해도.
실시예 10의 실험 1 내지 8로부터의 각각의 용액의 용적을 50% EtOH/물(실험 1 및 2) 및 70% EtOH/물(실험 3 내지 5)로 10㎖로 조절하였다. 실험 6 내지 8에서는 용적의 조절이 필요하지 않았다. 모든 실험 8개에서 수득된 용액은 투명하였다. 농도는 25㎎/㎖ 내지 50㎎/㎖였다. 실온에서 24 내지 48시간 후, 몇몇 용액은 침전 및/또는 탁함을 나타냈지만, 실험 4로부터 희석된 용액은 여전히 투명하였다.
이러한 실시예는 물 또는 에탄올에 있어서 문헌에 보고된 것보다 훨씬 높은 농도의 실데나필 시트레이트의 용액이 물과 에탄올의 혼합물 및 가열을 사용하여 달성될 수 있음을 설명한다.
상기 기재된 동일한 방법론을 사용하는 타달라필 또는 바르데나필과 같은 유사한 화합물의 실험은 안정한 용액을 수득하는데 성공하지 못했다.

Claims (57)

  1. 약제학적 조성물로서,
    (a) 물 및 적어도 20%의 적어도 1종의 알코올을 포함하는 액체 담체; 및
    (b) 상기 액체 담체 중에 적어도 7㎎/㎖의 농도로 용해된 실데나필 시트레이트를 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 액체 담체가 적어도 5%의 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 액체 담체가 적어도 30%의 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 액체 담체 중에 용해된 실데나필 시트레이트의 상기 농도가 적어도 12.5㎎/㎖인, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 액체 중에 용해된 실데나필 시트레이트의 상기 농도가 적어도 20㎎/㎖인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 적어도 1종의 알코올이 에탄올을 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 액체 담체가 케톤을 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 케톤이 아세톤을 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 액체 담체가 3% 초과의 케톤을 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 액체 중에 용해된 상기 실데나필 시트레이트의 상기 농도가 적어도 25㎎/㎖인, 약제학적 조성물.
  11. 경구 제형으로서,
    외부 코팅; 및
    제1항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 액체 코어를 포함하는, 경구 제형.
  12. 구강 제형으로서,
    제1항에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 담체; 및
    저장 동안 상기 액체 담체의 증발을 방지하도록 적합화된 포장지를 포함하는, 구강 제형.
  13. 치료 키트로서,
    제1항에 따른 약제학적 조성물의 복수의 용량을 보유하는 컨테이너; 및
    상기 컨테이너로부터의 단일 용량의 측정을 위하여 보정된 측정 장치를 포함하는, 치료 키트.
  14. 치료 키트로서,
    제1항에 따른 약제학적 조성물의 하나의 또는 복수의 단일 용량으로서, 상기 단일 용량의 각각이 분리된 컨테이너 내에 함유된, 상기 단일 용량; 및
    상기 분리된 컨테이너를 보유하도록 적합화된 포장 물질을 포함하는, 치료 키트.
  15. 제1항에 있어서, 향미제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 쓴맛 차단제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  17. 방법으로서,
    (a) 실데나필 시트레이트를 1종 이상의 알코올 및 물로 본질적으로 이루어진 조합물 중에 배치하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 혼합물을 가열하여 적어도 7㎎/㎖의 농도의 상기 실데나필 시트레이트 용액을 제조하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 가열이 적어도 65℃의 온도로 행해지는, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 가열이 85℃를 초과하지 않는 온도로 행해지는, 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 가열이 개방된 컨테이너에서 수행되는, 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 가열이 밀폐된 컨테이너에서 수행되는, 방법.
  22. 제17항에 있어서, 상기 실데나필 시트레이트의 상기 용액이 적어도 12.5㎎/㎖의 농도를 갖는, 방법.
  23. 제17항에 있어서, 상기 1종 이상의 알코올이 에탄올을 포함하는, 방법.
  24. 제17항에 있어서, 상기 1종 이상의 알코올과 물의 조합물이 적어도 20%의 알코올을 포함하는, 방법.
  25. 제17항에 있어서, 상기 1종 이상의 알코올과 물의 조합물이 적어도 5%의 물을 포함하는, 방법.
  26. 제17항에 있어서, 가열 후의 상기 용액의 용적이 가열 전의 상기 혼합물의 용적과 실질적으로 동일한, 방법.
  27. 제17항에 있어서, 가열 후의 상기 용액의 용적이 가열 전의 상기 혼합물의 용적보다 유의하게 작은, 방법.
  28. 제17항에 있어서, 상기 용액을 냉각하고, 알코올 및/또는 물을 첨가하는 단계를 포함하는, 방법.
  29. 방법으로서,
    (a) 제1 용적의 케톤을 제공하는 단계; 및
    (b) 1종 이상의 알코올 및 물로 본질적으로 이루어진 제2 용적을 첨가하여 용액의 총 용적을 제조하는 단계; 및
    (c) 실데나필 시트레이트를 상기 총 용적에 관하여 적어도 7㎎/㎖의 농도로 용해시키는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 용액을 상기 케톤의 비점보다 5℃ 이상 낮은 온도에서 가열하는 단계를 포함하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 가열이 상기 케톤의 비점보다 적어도 5℃ 이상의 온도로 행해지는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 가열이 상기 케톤의 비점보다 적어도 10℃ 이상의 온도로 행해지는, 방법.
  33. 제30항에 있어서, 상기 케톤의 적어도 25%를 제거하는 단계를 포함하는, 방법.
  34. 제29항에 있어서, 상기 용액 중의 상기 실데나필 시트레이트가 적어도 25㎎/㎖의 농도를 갖는, 방법.
  35. 제29항에 있어서, 상기 1종 이상의 알코올이 에탄올을 포함하는, 방법.
  36. 제29항에 있어서, 상기 1종 이상의 알코올과 물의 조합물이 적어도 20%의 알코올을 포함하는, 방법.
  37. 제29항에 있어서, 상기 1종 이상의 알코올과 물의 조합물이 적어도 5%의 물을 포함하는, 방법.
  38. 제30항에 있어서, 가열 후의 상기 용액의 용적이 가열 전의 상기 용액의 용적의 50% 이하인, 방법.
  39. 제30항에 있어서, 상기 용액을 냉각하고, 알코올(들) 및/또는 물을 적어도 34%의 총 알코올 농도로 첨가하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 약제학적 조성물로서,
    (a) 물, 에탄올, 및 20% 미만의 아세톤을 포함하는 액체 담체; 및
    (b) 상기 액체 담체 중에 적어도 10㎎/㎖의 농도로 용해된 실데나필 시트레이트를 포함하는, 약제학적 조성물.
  41. 약제학적 조성물로서,
    (a) 물 및 적어도 20%의 적어도 1종의 알코올로 본질적으로 이루어진 액체 담체; 및
    (b) 상기 액체 담체 중에 적어도 7㎎/㎖의 농도로 용해된 실데나필 시트레이트를 포함하는, 약제학적 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 액체 담체가 적어도 5%의 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 액체 담체가 적어도 30%의 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  44. 제41항에 있어서, 상기 액체 담체 중에 용해된 실데나필 시트레이트의 상기 농도가 적어도 12.5㎎/㎖인, 약제학적 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 액체 중에 용해된 실데나필 시트레이트의 상기 농도가 적어도 20㎎/㎖인, 약제학적 조성물.
  46. 제41항에 있어서, 상기 적어도 1종의 알코올이 에탄올을 포함하는, 약제학적 조성물.
  47. 제41항에 있어서, 상기 액체 담체가 케톤을 포함하는, 약제학적 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 케톤이 아세톤을 포함하는, 약제학적 조성물.
  49. 제47항에 있어서, 상기 액체 담체가 3% 초과의 케톤을 포함하는, 약제학적 조성물.
  50. 제48항에 있어서, 상기 액체 중에 용해된 상기 실데나필 시트레이트의 상기 농도가 적어도 25㎎/㎖인, 약제학적 조성물.
  51. 경구 제형으로서,
    외부 코팅; 및
    제41항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 액체 코어를 포함하는, 경구 제형.
  52. 구강 제형으로서,
    제41항에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 담체; 및
    저장 동안 상기 액체 담체의 증발을 방지하도록 적합화된 포장지를 포함하는, 구강 제형.
  53. 제41항에 따른 약제학적 조성물의 복수의 용량을 보유하는 컨테이너; 및
    상기 컨테이너로부터의 단일 용량의 측정을 위하여 보정된 측정 장치를 포함하는 치료 키트.
  54. 제41항에 따른 약제학적 조성물의 복수의 단일 용량으로서, 각각의 상기 단일 용량이 분리된 컨테이너 내에 함유된, 상기 복수의 단일 용량; 및
    상기 분리된 컨테이너를 보유하도록 적합화된 포장 물질을 포함하는 치료 키트.
  55. 제41항에 있어서, 향미제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  56. 제41항에 있어서, 쓴맛 차단제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  57. 약제학적 조성물로서,
    (a) 물, 에탄올, 및 20% 미만의 아세톤으로 본질적으로 이루어진 액체 담체; 및
    (b) 상기 액체 담체 중에 적어도 10㎎/㎖의 농도로 용해된 실데나필 시트레이트를 포함하는, 약제학적 조성물.
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