PT3119201T - Soluções de sildenafilo e métodos de as preparar e utilizar - Google Patents

Description

fibrose da túnica, esclerose múltipla, restrição de crescimento intrauterino, dor pélvica crónica, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, pré-eclâmpsia, gastroparesia, descontrolo de glucose em diabetes, dor dismenorreica primária, para aumentar a capacidade de exercício durante hipoxia, aumentar o fluxo de sangue arterial uterino e a espessura do endométrio para promover fertilização in vitro (FIV). 0 citrato de sildenafilo foi igualmente proposto como um tratamento para cancro da próstata, cancro pancreático, cancro dos ovários, cancro do estômago, obesidade, doença de Crohn, distúrbio esofágico espasmódico, redução de lesão gástrica induzida pelo álcool e outras patologias. 0 citrato de sildenafilo é normalmente comercializado como VIAGRA® (para o tratamento da disfunção eréctil) e REVATIO® (para o tratamento da hipertensão pulmonar), ambos fabricados por Pfizer Pharmaceuticals. Estão também disponíveis versões genéricas de citrato de sildenafilo. O VIAGRA® é normalmente fornecido em comprimidos de 25, 50 ou 100 mg e é para tomar não mais de uma vez por dia, 0,5 a 4 horas da relação sexual. O REVATIO® é mais frequentemente fornecido em comprimidos de 20 mg, para tomar 3 por dia. O REVATIO® também está disponível na forma injectável, numa solução pronta a usar, estéril, incolor e límpida, contendo 10 mg de citrato de sildenafilo por 12,5 ml de solução. Cada ml de solução contém, 1,124 mg de citrato de sildenafilo, 50,5 mg de dextrose e água para injecção.

A forma injectável de REVATIO® é administrada mais frequentemente por via intravenosa. Esta via de administração é prática em contexto hospitalar, mas impraticável fora de um contexto hospitalar ou clínico. O documento WO 01/35926 revela uma pulverização nasal compreendendo citrato de sildenafilo, água, etanol, propilenoglicol e ácido clorídrico.

Na UE, o citrato de sildenafilo também está disponível como suspensão oral numa concentração de 10 mg/ml. O REVATIO® POS (pó para suspensão oral) é fornecido pela Pfizer para ser transformado numa suspensão oral. Outros ingredientes no POS incluem dióxido de silício coloidal, sucralose, sorbitol, benzoato de sódio, citrato de sódio, aroma e goma xantana. 0 ingrediente ativo em suspensão tem uma taxa de absorção inferior à que seria de esperar numa solução com uma concentração semelhante. Além disso, a presença de alguns dos outros ingredientes torna este produto difícil de tolerar para pessoas com sensibilidade conhecida a esses ingredientes.

Quando fornecido em comprimidos ou suspensão oral, o citrato de sildenafilo apresenta uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 41% e há registos de resultarem concentrações no plasma máximas observadas passados 30 a 120 minutos da dosagem oral em jejum. A taxa de absorção é alegadamente reduzida se for tomado com uma refeição rica em gordura.

Segundo o folheto informativo do VIAGRA® nos EUA, a solubilidade do citrato de sildenafilo em água é 3,5 mg/ml. O Relatório de Avaliação do CMUH da EMEA para o Vizarsin (Denominação Comum Internacional: sildenafilo) indica que é insolúvel em etanol, clorofórmio e acetona, mas solúvel em metanol e dimetilsulfóxido (DMSO). A Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. indica que o citrato de sildenafilo é cerca de 3,5 vezes menos solúvel em etanol do que em água (~ 1 mg/ml) . A baixa solubilidade em água do citrato de sildenafilo e/ou a sua elevada eliminação pré- sistémica, cada uma independentemente, contribuem para a sua baixa biodisponibilidade oral.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um aspeto geral da invenção refere-se ao uso de citrato de sildenafilo como um ingrediente farmaceuticamente ativo.

Um aspeto de algumas formas de realização da invenção refere-se ao aumento da biodisponibilidade do citrato de sildenafilo. Em certas formas de realização da invenção representativas, a biodisponibilidade do citrato de sildenafilo é aumentada quando se fornece o citrato de sildenafilo em solução numa concentração de 7, 10, 20, 25, 30, 35, 40 ou 45 mg/ml ou concentrações intermédias ou superiores. Como usado nesta descrição e nas reivindicações que a acompanham, os termos "em solução", "dissolvido", "solúvel" e as suas variações indicam transparência à luz, sem partículas visíveis a olho nu.

As composições e métodos de acordo com a invenção são definidos nas reivindicações. O citrato de sildenafilo está dissolvido numa mistura de água e etanol ou, em alternativa, numa mistura de água, etanol e acetona. Em certas formas de realização da invenção representativas, a solução é fornecida a um paciente como uma pulverização. Em certas formas de realização, a pulverização é fornecida à traqueia e/ou pulmões usando um nebulizador ou um inalador de dose calibrada.

Um outro aspeto de algumas formas de realização da invenção refere-se a métodos de tratamento de disfunção eréctil que assenta em dosagens de citrato de sildenafilo que são menos de metade das que um dado paciente costuma tomar. Em certas formas de realização da invenção representativas, a dissolução do citrato de sildenafilo e/ou a maior absorção devida à assimilação rápida do transportador contribuem para a redução da dosagem. De acordo com várias formas de realização da invenção representativas, a via de administração é oral ou bucal.

Subentende-se que os vários aspetos descritos acima referem-se à resolução de problemas técnicos relacionados com a baixa biodisponibilidade do citrato de sildenafilo em formulações sólidas ou em suspensão. Especificamente, acredita-se que a baixa solubilidade de comprimidos e/ou suspensão de citrato de sildenafilo em condições fisiológicas contribui para eliminar uma quantidade significativa do material ingerido, sem absorção.

Alternativa ou adicionalmente, subentende-se que os vários aspetos descritos acima referem-se à resolução de problemas técnicos relacionados com o período de tempo relativamente longo entre a administração do fármaco e o início da acção terapêutica desejada. Especificamente, indivíduos testados referem metade do tempo (ou menos) para o mesmo efeito terapêutico quando usam uma solução como descrita acima em comparação com uma forma de comprimido de citrato de sildenafilo.

Alternativa ou adicionalmente, subentende-se que os vários aspetos descritos acima referem-se à resolução de problemas técnicos relacionados com a redução da dose eficaz de citrato de sildenafilo. Especificamente, metade da dose (ou menos) de citrato de sildenafilo numa solução como descrita acima proporciona o mesmo efeito terapêutico que uma forma de comprimido ou uma forma de suspensão de citrato de sildenafilo.

Alternativa ou adicionalmente, subentende-se que os vários aspetos descritos acima referem-se à resolução de problemas técnicos relacionados com a mitigação de efeitos secundários indesejados de citrato de sildenafilo. 0 álcool usado na presente invenção é etanol. A cetona usada na presente invenção é acetona. As composições e métodos de acordo com a invenção são definidos nas reivindicações. Em certas formas de realização, o transportador liquido inclui mais de 3% de cetona. Em certas formas de realização, a concentração do citrato de sildenafilo dissolvido no liquido é pelo menos 25 mg/ml. Em certas formas de realização, a composição farmacêutica inclui um agente aromatizante. Em certas formas de realização, a composição farmacêutica inclui um agente bloqueador do amargor.

Em certas formas de realização representativas da invenção, proporciona-se uma forma farmacêutica oral incluindo: um revestimento exterior e um núcleo liquido que inclui uma composição farmacêutica como aqui descrita acima.

Em certas formas de realização representativas da invenção, proporciona-se uma forma farmacêutica bucal incluindo: um transportador contendo uma composição farmacêutica como aqui descrita acima e um invólucro adaptado para impedir evaporação do transportador liquido durante o armazenamento.

Em certas formas de realização representativas da invenção, proporciona-se um kit de tratamento incluindo: um recipiente contendo uma pluralidade de doses de uma composição farmacêutica como aqui descrita acima e um dispositivo de medida calibrado para medir uma dose unitária a partir do recipiente.

Em certas formas de realização representativas da invenção, proporciona-se um kit de tratamento incluindo: uma pluralidade de doses unitárias de uma composição farmacêutica como aqui descrita acima, cada uma delas contida num recipiente separado, e materiais de embalagem adaptados para conter os recipientes separados.

Em certas formas de realização representativas da invenção, proporciona-se um método incluindo: (a) colocar citrato de sildenafilo numa combinação consistindo essencialmente em etanol e água para produzir uma mistura e {b) aquecer a mistura para produzir uma solução do citrato de sildenafilo com uma concentração de pelo menos 7 mg/ml.

Em certas formas de realização, aquece-se para uma temperatura de pelo menos 65°C. Alternativa ou adicionalmente, em certas formas de realização, aquece-se para uma temperatura não excedendo 85°C. Alternativa ou adicionalmente, em certas formas de realização, realiza-se o aquecimento num recipiente aberto. Alternativa ou adicionalmente, em certas formas de realização, realiza-se o aquecimento num recipiente fechado. Alternativa ou adicionalmente, em certas formas de realização, a solução de citrato de sildenafilo tem uma concentração de pelo menos 12,5 mg/ml. Alternativa ou adicionalmente, em certas formas de realização, a combinação de etanol e água inclui pelo menos 20% de etanol. Alternativa ou adicionalmente, nalgumas dessas formas de realização, a combinação de etanol e água inclui pelo menos 5% de água. Alternativa ou adicionalmente, em certas formas de realização, um volume da solução depois do aquecimento é substancialmente o mesmo que um volume da mistura antes do aquecimento. Alternativa ou adicionalmente, em certas formas de realização, um volume da solução depois do aquecimento é significativamente inferior ao volume da mistura antes do aquecimento. Alternativa ou adicionalmente, em certas formas de realização, o método inclui arrefecer a solução e adicionar álcool e/ou água.

Em certas formas de realização representativas da invenção, proporciona-se um método incluindo: (a) fornecer um primeiro volume de acetona; (b) adicionar um segundo volume consistindo essencialmente em etanol e água para produzir um volume total de solução e (c) dissolver citrato de sildenafilo numa concentração de pelo menos 7 mg/ml em relação ao volume total.

Em certas formas de realização, o método inclui aquecer a solução a uma temperatura pelo menos 5°C abaixo do ponto de ebulição da acetona. Em certas formas de realização, aquece-se para uma temperatura pelo menos 5°C acima do ponto de ebulição da acetona. Em certas formas de realização, aquece-se para uma temperatura pelo menos 10°C acima do ponto de ebulição da acetona. Em certas formas de realização, o método inclui remover pelo menos 25% de acetona. Em certas formas de realização, o citrato de sildenafilo na solução tem uma concentração de pelo menos 25 mg/ml. Em certas formas de realização, a combinação de um ou mais álcoois e água inclui pelo menos 20% de etanol. Em certas formas de realização, a combinação de etanol e água inclui pelo menos 5% de água. Em certas formas de realização, um volume da solução depois do aquecimento é 50% ou menos do volume da solução antes do aquecimento. Em certas formas de realização, o método inclui arrefecer a solução e adicionar um ou mais álcoois e/ou água para uma concentração total de álcool de pelo menos 34%.

Em certas formas de realização representativas da invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica incluindo: (a) um transportador liquido incluindo água, etanol e menos de 20% de acetona e (b) citrato de sildenafilo dissolvido no transportador liquido numa concentração de pelo menos 10 mg/ml.

Em certas formas de realização representativas da invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica incluindo: (a) um transportador liquido consistindo essencialmente em água e pelo menos 20% de etanol e (b) citrato de sildenafilo dissolvido no transportador liquido numa concentração de pelo menos 7 mg/ml. Em certas formas de realização, o transportador líquido inclui pelo menos 5% de água. Em certas formas de realização, o transportador líquido inclui pelo menos 30% de água. Em certas formas de realização, a concentração de citrato de sildenafilo dissolvido no liquido transportador é pelo menos 12,5 mg/ml. Em certas formas de realização, a concentração de citrato de sildenafilo dissolvido no líquido transportador é pelo menos 20 mg/ml. A cetona na composição da invenção é acetona. Em certas formas de realização, o transportador líquido inclui mais de 3% de cetona. Em certas formas de realização, a concentração do citrato de sildenafilo dissolvido no líquido é pelo menos 25 mg/ml. Em certas formas de realização, a composição farmacêutica inclui um agente aromatizante. Em certas formas de realização, a composição farmacêutica inclui um agente bloqueador do amargor.

Em certas formas de realização representativas da invenção, proporciona-se uma forma farmacêutica oral incluindo: um revestimento exterior e um núcleo líquido que inclui uma composição farmacêutica como aqui descrita acima.

Eia certas formas de realização representativas da invenção, proporciona-se uma forma farmacêutica bucal incluindo: um transportador contendo uma composição farmacêutica como aqui descrita acima e um invólucro adaptado para impedir evaporação do transportador liquido durante o armazenamento.

Em certas formas de realização representativas da invenção, proporciona-se um kit de tratamento incluindo: um recipiente contendo uma pluralidade de doses de uma composição farmacêutica como aqui descrita acima e um dispositivo de medida calibrado para medir uma dose unitária a partir do recipiente.

Em certas formas de realização representativas da invenção, proporciona-se um kit de tratamento incluindo: uma pluralidade de doses unitárias de uma composição farmacêutica como aqui descrita acima, cada uma delas contida num recipiente separado, e material de embalagem adaptado para conter os recipientes separados.

Proporciona-se uma composição farmacêutica incluindo: (a) um transportador liquido consistindo essencialmente em água, etanol e menos de 20% de acetona e (b) citrato de sildenafilo dissolvido no transportador liquido numa concentração de pelo menos 10 mg/ml.

Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o significado normalmente entendido por um vulgar perito na técnica a quem esta invenção pertence. Apesar de se descreverem em baixo materiais e métodos adequados, podem usar-se materiais e métodos semelhantes ou equivalentes aos descritos aqui na prática da presente invenção. Em caso de conflito, irá prevalecer a descrição da patente, incluindo definições. Todos os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem ser limitativos.

Como aqui usado, os termos "compreendendo" e "incluindo" ou as suas variantes gramaticais devem ser considerados como especificação da inclusão das caracteristicas, números inteiros, ações ou componentes indicados, sem excluir a adição de uma ou mais caracteristicas, números inteiros, ações, componentes ou seus grupos. Este termo é mais lato e inclui os termos "consistindo em" e "consistindo essencialmente em" como definido no Manual de Procedimento de Exame de Patentes do Instituto Americano de Patentes e Marcas. Assim, qualquer declaração de que uma forma de realização "inclui" ou "compreende" uma caracteristica é uma afirmação especifica de que subformas de realização "consistem essencialmente em" e/ou "consistem em" relativamente à caracteristica referida. 0 termo "adaptado a", como usado nesta descrição e nas reivindicações que a acompanham, impõe limitações estruturais adicionais sobre um componente referido anteriormente. 0 termo "método" refere-se a maneiras, meios, técnicas e procedimentos para cumprir uma determinada tarefa incluindo, mas sem a eles se limitar, tanto as maneiras, meios, técnicas e procedimentos conhecidos como as maneiras, meios, técnicas e procedimentos facilmente desenvolvidos por quimicos e/ou farmacologistas.

As percentagens (%) de solventes (e.g., água e/ou álcoois e/ou cetonas) indicam a preparação de um volume total (T) por medição de um volume (X) de um primeiro liquido e adição de um segundo liquido até perfazer o volume total T. Por exemplo, para preparar um litro de uma solução de 70% de etanol, mede-se 736,8 ml de etanol a 95% e adiciona-se água para um volume total de 1 litro. Esta solução é também aqui referida como etanol:água 70:30 ou 70% EtOH.

Para determinar percentagens de componentes após aquecimento, utiliza-se CG/EM (Cromatografia

Gasosa/Espectroscopia de Massa) e determinam-se percentagens ponderais com base nas áreas por baixo das curvas de picos relevantes. Ao longo da descrição, se for usada CG/EM, será indicado.

As concentrações de citrato de sildenafilo são indicadas em mg/ml do liquido relevante à temperatura ambiente, salvo indicação em contrário.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

As figuras apensas são: a Fig. 1 é um diagrama de fluxo simplificado de um método de preparação de acordo com algumas formas de realização da invenção; a Fig. 2 é um diagrama de fluxo simplificado de um método de preparação de acordo com algumas formas de realização da invenção; a Fig. 3 é um gráfico de RMN (Ressonância Magnética Nuclear) de uma composição farmacêutica liquida de citrato de sildenafilo, de acordo com uma forma de realização representativa da invenção, em alinhamento com um gráfico de citrato de sildenafilo em pó e a Fig. 4 é um diagrama de fluxo simplificado de um método de acordo com algumas formas de realização representativas da invenção.

DESCRIÇÃO DE FORNAS DE REALIZAÇÃO

As formas de realização da invenção referem-se a soluções de citrato de sildenafilo e a métodos de preparação e/ou utilização dessas soluções.

Especificamente, podem usar-se algumas formas de realização da invenção para tratar a disfunção eréctil. Em certas formas de realização, o tratamento da disfunção eréctil com uma solução de acordo com uma forma de realização da invenção representativa contribui para uma redução da dosagem de citrato de sildenafilo e/ou uma redução do periodo de tempo entre a administração e o inicio do efeito terapêutico e/ou uma redução dos efeitos secundários indesejados.

Podem compreender-se melhor os princípios e o funcionamento de soluções e/ou métodos de acordo com formas de realização da invenção representativas com referência aos desenhos e às descrições que os acompanham.

Antes de explicar pelo menos uma forma de realização da invenção em detalhe, subentenda-se que a aplicação da invenção não está limitada aos detalhes apresentados na descrição que se segue ou exemplificados nos Exemplos.

Composição representativa

Em certas formas de realização da invenção representativas proporciona-se uma composição farmacêutica incluindo um transportador líquido que inclui água e pelo menos 20%, pelo menos 22,5%, pelo menos 25%, pelo menos 25% ou pelo menos 30% de etanol (EtOH), com citrato de sildenafilo dissolvido no transportador líquido numa concentração de pelo menos 7 mg/ml. 0 facto de ser possível preparar esta composição é surpreendente já que a solubilidade do citrato de sildenafilo quer em água quer em álcoois que sejam adequados para usar em composições farmacêuticas (i.e., álcoois que são considerados "seguros" para consumo humano) está muito abaixo de 7 mg/ml.

Em alternativa ou adição, em certas formas de realização, o transportador liquido inclui pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40% ou pelo menos 50% de água. Em certas formas de realização da invenção, a quantidade de citrato de sildenafilo dissolvido no transportador liquido é pelo menos 12,5 mg/ml, pelo menos 20 mg/ml, pelo menos 25 mg/ml, pelo menos 30 mg/ml, pelo menos 40 mg/ml, pelo menos 50 mg/ml ou pelo menos 60 mg/ml. Em alternativa ou adição, em certas formas de realização, a quantidade de citrato de sildenafilo dissolvido no transportador liquido é inferior a 125 mg/ml, inferior a 100 mg/ml, inferior a 70 mg/ml, inferior a 60 mg/ml, inferior a 50 mg/ml ou inferior a 45 mg/ml.

Para composições farmacêuticas liquidas em geral, um volume de dosagem pequeno pode contribuir para a aceitação do paciente. Esta preferência geral entre os pacientes contribui como um incentivo aos fabricantes para produzirem composições com concentrações de citrato de sildenafilo elevadas (e.g., 18 mg/ml ou superior).

Em certas formas de realização da invenção representativas, o transportador liquido inclui uma cetona. A cetona usada na presente invenção é acetona. Em certas formas de realização, a quantidade de cetona é inferior à quantidade de água e/ou etanol no transportador liquido. Algumas cetonas são incompatíveis com recipientes de vidro ou plástico durante armazenamento prolongado. Por isso, apesar da sua presença numa composição farmacêutica ser aceitável, não há incentivo para aumentar a quantidade de cetona. Entre as formas de realização da invenção que incluem uma cetona (acetona), utilizam-se concentrações de pelo menos 2,5%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7,5%, pelo menos 10% ou pelo menos 15% ou concentrações intermédias ou superiores. Em alternativa ou adição, entre as formas de realização da invenção que incluem uma cetona (acetona), utilizam-se concentrações inferiores a 50%, inferiores a 25%, inferiores a 15%, inferiores a 10%, inferiores a 7,5%, inferiores a 5%, inferiores a 4% ou inferiores a 3% ou concentrações intermédias ou superiores.

Formas farmacêuticas orais representativas

Certas formas de realização da invenção representativas incorporam uma composição farmacêutica liquida como descrita acima numa forma farmacêutica não liquida. Por exemplo, uma forma farmacêutica oral de acordo com algumas formas de realização da invenção inclui um revestimento exterior e um núcleo liquido que inclui uma composição farmacêutica como descrita acima. Proporcionam-se formas farmacêuticas orais deste tipo como, por exemplo, cápsulas ou cápsulas de gel.

Os dados experimentais apresentados em baixo no Exemplo 5 (Tabela 3) demonstram que 1 a 2 ml de volume de liquido são suficientes para fornecer uma dose fisiologicamente eficaz (20 mg a 30 mg) de citrato de sildenafilo em solução. Contudo, as soluções utilizadas no exemplo 5 eram relativamente diluídas. Aumentar a concentração de citrato de sildenafilo em solução reduz o volume necessário para fornecer a mesma dose fisiologicamente eficaz de forma proporcional. Por exemplo, uma solução de 40 mg/ml só precisa de 0,5 ml para fornecer uma dose de 20 mg. Uma ou duas cápsulas de gel podem facilmente conter um volume de líquido de 0,5 ml.

Formas farmacêuticas bucais representativas

Certas formas de realização da invenção representativas incorporam uma composição farmacêutica líquida como descrita acima numa forma farmacêutica bucal. É um facto estabelecido que fornecer substâncias fisiologicamente ativas através da mucosa oral pode ser mais rápido e/ou mais eficaz do que fornecer as mesmas substâncias através do estômago e/ou intestinos. Certas formas de realização da invenção referem-se a uma forma farmacêutica bucal que inclui um transportador contendo uma composição farmacêutica como descrita acima fornecida num invólucro adaptado para impedir a evaporação do transportador líquido da composição durante o armazenamento. De acordo com várias formas de realização da invenção representativas, o transportador é fornecido como papel, cartão, falso tecido ou hóstia (e.g., base de amido).

Em certas formas de realização, o substrato sólido é fornecido como um material mastigável tal como, por exemplo, uma cera comestível ou goma para mastigar. Em certas formas de realização, o material mastigável está impregnado com uma composição farmacêutica líquida como descrita acima. Em alternativa ou adição, em certas formas de realização, o material mastigável envolve um núcleo que inclui uma composição farmacêutica líquida como descrita acima.

Mais uma vez, os dados experimentais apresentados em baixo no Exemplo 5 (Tabela 3) demonstram que 1 a 2 ml de volume de líquido são suficientes para fornecer uma dose fisiologicamente eficaz (20 mg a 30 mg) de citrato de sildenafilo em solução. Se for utilizada uma solução de 40 mg/ml, apenas 0,5 ml de volume de líquido fornecem uma dose de 20 mg. Um volume de líquido de 0,5 ml pode ser facilmente fornecido numa ou duas porções de goma de mastigar convencional, goma de mastigar com o centro líquido ou "guloseimas" de cera.

Descreve-se goma de mastigar contendo citrato de sildenafilo pelo menos nas Patentes dos EUA 6,531,114 e 6,592,850.

Descreve-se goma de mastigar com o centro liquido pelo menos nas publicações de pedido de patente dos EUA 20100203191 e 20100209553 e na Patente dos EUA 7,556,487.

Kits de tratamento representativos

Em certas formas de realização da invenção representativas, proporciona-se uma composição farmacêutica liquida num kit de tratamento. Em certas formas de realização, o kit de tratamento inclui material de embalagem e/ou instruções de utilização. Em certas formas de realização da invenção representativas, as instruções de utilização fornecem orientação sobre como passar de uma dose de citrato de sildenafilo sólido para uma dose inferior de sildenafilo em solução.

Em certas formas de realização, o kit de tratamento inclui um recipiente contendo uma ou uma pluralidade de doses de uma composição farmacêutica liquida como aqui descrita acima e um dispositivo de medida calibrado para medir uma dose unitária a partir do recipiente. De acordo com várias formas de realização da invenção representativas, o dispositivo de medida está configurado como um copo, uma colher ou a tampa do recipiente. Em certas formas de realização, proporcionam-se marcas de calibração (e.g., em colheres de chá ou ml). Opcionalmente, deve encher-se totalmente o dispositivo de medição (e.g., uma colher) uma ou mais vezes. Um dispositivo de medição que se deva encher completamente durante o uso pode prevenir que se exceda acidentalmente a dose recomendada. Todavia, os dados experimentais apresentados em baixo no Exemplo 5 (Tabela 3) sugerem que muitos pacientes irão tomar 2 a 3 vezes menos citrato de sildenafilo em solução do que o que consumiriam na forma de comprimido convencional. Isto significa que se excederem a dosagem de líquido recomendada em tanto como 50%, será de esperar um risco baixo.

Em certas formas de realização, o kit de tratamento inclui uma pluralidade de doses unitárias de uma composição farmacêutica líquida como aqui descrita acima. De acordo com estas formas de realização, cada uma das doses unitárias está contida num recipiente separado e o kit inclui material de embalagem adaptado para conter os referidos recipientes separados

Por exemplo, em certas formas de realização deste tipo, o kit está configurado como uma caixa contendo ampolas de dose unitária (e.g., de vidro ou cera). Um kit deste tipo também pode estar configurado para conter as ampolas num conjunto ordenado (e.g., numa fila). A disponibilização de divisórias de cartão ou papel entre as ampolas pode contribuir para uma redução das quebras durante o transporte e/ou armazenamento.

Em certas formas de realização, o kit de tratamento está configurado como uma embalagem de goma de mastigar, em que cada porção de goma fornece uma dose unitária de citrato de sildenafilo. De acordo com diversas formas de realização representativas da invenção, a goma de mastigar é fornecida em sticks de goma de mastigar convencional, em forma de almofada ou cubo. As almofadas ou cubos de goma estão revestidas em certas formas de realização da invenção. Em alternativa ou adição, as almofadas ou cubos de goma estão preenchidas com um centro líquido que inclui uma composição farmacêutica de acordo com uma forma de realização da invenção como descrito acima.

Em certas formas de realização, o kit de tratamento inclui um nebulizador e uma pluralidade de doses de uma composição farmacêutica líquida, como aqui descrita acima, e um dispositivo de medida calibrado para medir uma dose unitária a partir do recipiente para administrar através do nebulizador. De acordo com diversas formas de realização representativas da invenção, o dispositivo de medida está configurado como se descreve acima. Em certas formas de realização, o nebulizador não é fornecido no kit.

Em certas formas de realização, o kit de tratamento inclui um inalador de dose calibrada contendo uma pluralidade de doses de uma composição farmacêutica liquida como aqui descrita acima. É expectável que fornecer uma composição farmacêutica liquida, como aqui descrita acima, através de um nebulizador ou inalador de dose calibrada vai contribuir para uma redução adicional na dosagem que produz um efeito terapêutico.

Considerações de palatabilidade representativas 0 citrato de sildenafilo é amargo. As formas farmacêuticas sólidas convencionais, como os comprimidos, são normalmente engolidas rapidamente e, portanto, não são saboreadas pelo paciente a tratar. A administração oral de uma composição liquida como descrita acima e/ou a administração bucal de uma forma farmacêutica que inclui essa composição liquida torna mais provável que os utilizadores sejam sensíveis ao sabor amargo do citrato de sildenafilo.

Em certas formas de realização representativas da invenção, adicionam-se ingredientes inativos à composição para resolver esta questão.

Em certas formas de realização representativas da invenção, uma composição farmacêutica líquida como descrita acima inclui um agente aromatizante. Os agentes aromatizantes incluem, sem a eles se limitarem, óleos essenciais (e.g., essência de limão), adoçantes (e.g., açúcares ou substitutos de açúcares), glutamatos, ésteres e aldeídos. Em alternativa ou adição, em certas formas de realização, uma composição farmacêutica líquida como aqui descrita acima inclui um agente bloqueador do amargor. Verificou-se que os óleos essenciais de estragão (e.g., Artemesia dracunculus) e/ou manjericão (e.g., Ocium basilicum) eram úteis para bloquear 0 amargor do citrato de sildenafilo.

Em certas formas de realização representativas da invenção, 1 gota/ml de óleo de estragão, óleo de manjericão ou uma sua combinação é suficiente para bloquear o sabor amargo de uma composição líquida como aqui descrita acima e aqui em baixo (Exemplo 5). Em certas formas de realização, um aumento na concentração de citrato de sildenafilo contribui para a necessidade de aumentar a quantidade de óleo de estragão e/ou de manjericão para conseguir o efeito bloqueador de amargor desejado.

Tal como se usa nesta descrição e nas reivindicações que a acompanham, o termo "óleo essencial de estragão" indica o número de registo no CAS (Chemical Abstract Service) 8016-88-4.

Tal como se usa nesta descrição e nas reivindicações que a acompanham, o termo "óleo essencial de manjericão" indica o número de registo no CAS (Chemical Abstract Service) 8015-73-4.

Em alternativa ou adição, em certas formas de realização da invenção, adicionam-se um ou mais ingredientes inativos para proporcionar uma fragrância e/ou aroma agradável (i.e., agente aromatizante). Por exemplo, utilizam-se essência de limão, extrato de baunilha, óleo de hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, canela, extrato de chocolate e extrato de rum em diversas formas de realização representativas da invenção.

Tal como se usa nesta descrição e nas reivindicações que a acompanham, o termo "agente bloqueador de amargor" indica um ingrediente que dissimula o sabor amargo do citrato de sildenafilo. Em certas formas de realização representativas da invenção, o agente bloqueador de amargor serve também como agente aromatizante. Noutras formas de realização representativas da invenção, o agente bloqueador de amargor não confere um aroma perceptivel.

Composições farmacêuticas liquidas representativas que constituem formas de realização da invenção aqui descritas acima incluem álcool e água. Isto torna-as facilmente misciveis com óleos essenciais e/ou extratos à base de álcool nas quantidades relevantes.

Primeiro método de preparação representativo A Fig. 1 é um diagrama de fluxo simplificado de um método representativo para preparar uma composição farmacêutica liquida como descrita acima referido genericamente como 100. 0 método representativo 100 descrito inclui colocar 110 citrato de sildenafilo numa combinação consistindo essencialmente num ou mais álcoois e água para produzir uma mistura e aquecer 120 a mistura para produzir uma solução de citrato de sildenafilo com uma concentração de pelo menos 7 mg/ml.

Tal como se usa nesta descrição e nas reivindicações que a acompanham, o termo "consistindo essencialmente em água e um ou mais álcoois" indica que podem estar presentes outros ingredientes, mas que não é expectável que algum desses ingredientes seja responsável pela quantidade de citrato de sildenafilo dissolvido no transportador para além da solubilidade esperada, calculada com base na quantidade de água e do ou dos álcoois. Por exemplo, "consistindo essencialmente em água e pelo menos um álcool" permite incluir acetona em concentrações significativas, porque o citrato de sildenafilo é considerado insolúvel em acetona, Pelo contrário, "consistindo essencialmente em água e pelo menos um álcool" exclui concentrações significativas de dimetilformamida ou DMSO, porque o citrato de sildenafilo é considerado solúvel nestes solventes.

Tal como se usa nesta descrição e nas reivindicações que a acompanham, o termo "composição farmacêutica" exclui o uso de ingredientes que se reconhecem como tóxicos ou perigosos para consumo humano na quantidade necessária para formular uma forma farmacêutica unitária de citrato de sildenafilo.

Em certas formas de realização, o (pelo menos um) álcool inclui etanol. Em certas formas de realização, o álcool é o álcool principal. Em certas formas de realização, o etanol é praticamente o único álcool.

Em alternativa ou adição, em certas formas de realização, a combinação do ou dos álcoois e água inclui pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 32,5%, pelo menos 35%, pelo menos 37,5%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95% de um ou mais álcoois ou percentagens intermédias ou superiores de um ou mais álcoois.

Em alternativa ou adição, em certas formas de realização, a combinação do ou dos álcoois e água inclui pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80% de água ou percentagens intermédias ou superiores

Em certas formas de realização representativas da invenção, aquece-se 120 para uma temperatura de pelo menos 55 °C, pelo menos 60°C, pelo menos 65°C, pelo menos 70°C, pelo menos 75°C ou temperaturas intermédias ou superiores.

Em alternativa ou adição, em certas formas de realização, aquece-se 120 para uma temperatura que não excede 100°C, 95°C, que não excede 90°C, que não excede 85°C, que não excede 80°C, que não excede 75°C ou temperaturas intermédias ou inferiores.

Em certas formas de realização representativas da invenção, realiza-se o aquecimento 120 num recipiente aberto. Em certas formas de realização, um recipiente aberto permite evaporação de um ou mais componentes da mistura. Noutras formas de realização representativas da invenção, realiza-se o aquecimento 120 num recipiente fechado ou com um condensador. Em certas formas de realização, o recipiente fechado/condensador contribui para uma diminuição da evaporação {em relação a aquecimento semelhante num recipiente aberto).

Em certas formas de realização, a solução resultante do aquecimento 120 tem uma concentração de citrato de sildenafilo de pelo menos 10,0 mg/ml, pelo menos 12,5 mg/ml, pelo menos 15,0 mg/ml, pelo menos 17,5 mg/ml, pelo menos 20,0 mg/ml, pelo menos 22,5 mg/ml, pelo menos 25,0 mg/ml ou concentrações intermédias ou superiores.

Em certas formas de realização, um volume da solução depois do aquecimento 120 é consideravelmente o mesmo (não descrito) que um volume da mistura antes do aquecimento (110) . Uma forma de conseguir isto é realizar o aquecimento 120 num recipiente fechado ou com um condensador.

Noutras formas de realização representativas da invenção, um volume da solução depois do aquecimento 120 é significativamente reduzido 123 relativamente à mistura antes do aquecimento (110). Uma forma de conseguir isto é realizar o aquecimento 120 num recipiente aberto a uma temperatura à qual um ou mais componentes da mistura têm uma pressão de vapor significativa.

Na forma de realização representativa descrita, o método 100 inclui adicionar 140 álcool e/ou água e/ou arrefecer a solução 130 (e.g., para a temperatura ambiente). Em certas formas de realização, o arrefecimento é realizado simplesmente deixando a solução arrefecer. Em certas formas de realização, a adição 140 inclui adicionar uma mistura de álcool e água numa proporção desejada. Em certas formas de realização, a adição 140 serve para ajustar a concentração de álcool total para um nivel desejado. Em certas formas de realização, a mistura de álcool e água adicionada 140 tem a mesma proporção na qual o citrato de sildenafilo foi colocado originalmente 110. Por exemplo, em certas formas de realização, o citrato de sildenafilo é colocado 110 em 70% EtOH e a adição 140 usa 70% EtOH. Noutras formas de realização representativas da invenção, a mistura de álcool e água adicionada 140 não tem a mesma proporção na qual o citrato de sildenafilo foi colocado originalmente 110.

Em alternativa ou adição, em certas formas de realização, o método 100 inclui adicionar 150 ingredientes inativos (e.g., agentes aromatizantes e/ou bloqueadores de amargor, como descrito acima). Apesar da adição 140 e da adição 150 serem descritas separadamente por uma questão de clareza, em muitas formas de realização são realizadas numa única etapa. Os óleos essenciais são facilmente misciveis em combinações álcool/água, de modo que os ingredientes inativos podem ser incorporados numa combinação álcool/água utilizada em 140.

Segundo método de preparação representativo A Fig. 2 é um diagrama de fluxo simplificado de um método representativo para preparar uma composição farmacêutica liquida como descrita acima referido genericamente como 200. 0 método representativo 200 descrito inclui fornecer 210 um primeiro volume de uma cetona e adicionar 220 um segundo volume consistindo essencialmente num ou mais álcoois e água (e.g., como uma combinação ou mistura) para produzir um volume total de solução e dissolver 225 citrato de sildenafilo numa concentração de pelo menos 7 mg/ml, pelo menos 10 mg/ml ou de pelo menos 12,5 mg/ml em relação ao volume total. De acordo com várias formas de realização representativas da invenção, a dissolução 225 é no referido primeiro volume em 210 e/ou no referido volume total em 220. É importante referir que, em muitas formas de realização do método 220, todo o citrato de sildenafilo integra a solução sem aquecimento. Os ensaios de RMN (ver Fig. 3 e Exemplo 4) confirmam que o citrato de sildenafilo não se alterou com a dissolução.

Certas formas de realização do método 200 incluem aquecimento 230 da solução a uma temperatura não inferior a 10°C abaixo do ponto de ebulição, não inferior a 5°C abaixo do ponto de ebulição, não inferior a 2,5°C abaixo do ponto de ebulição, não inferior ao ponto de ebulição da cetona ou temperaturas intermédias ou superiores. Em alternativa ou adição, em certas formas de realização, o método 200 inclui aquecimento para uma temperatura pelo menos 5°C acima do ponto de ebulição, pelo menos 7,5°C acima do ponto de ebulição, pelo menos 10°C acima do ponto de ebulição, pelo menos 15°C acima do ponto de ebulição da referida cetona ou temperaturas intermédias ou superiores.

Em certas formas de realização, o método 220 inclui continuar 240 o aquecimento 230 até que pelo menos 25%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97,5%, pelo menos 99%, pelo menos 99,5%, pelo menos 99,75% ou percentagens intermédias ou superiores da cetona evaporem.

Noutras formas de realização representativas da invenção, pelo menos 25%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97,5%, pelo menos 99%, pelo menos 99,5%, pelo menos 99,75% ou percentagens intermédias ou superiores da cetona são removidas por evaporação sem aquecimento (e.g., por aplicação de vácuo).

Noutras formas de realização representativas da invenção, pelo menos 25%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97,5%, pelo menos 99%, pelo menos 99,5%, pelo menos 99,75% ou percentagens intermédias ou superiores da cetona são removidas por extração com solvente.

Em certas formas de realização, o citrato de sildenafilo em solução em 220 tem uma concentração de pelo menos 25 mg/ml, pelo menos 30 mg/ml, pelo menos 35 mg/ml, 40 mg/ml, pelo menos 50 mg/ml, pelo menos 55 mg/ml ou concentrações intermédias ou superiores.

Em certas formas de realização, o álcool no segundo volume (220) inclui etanol, é sobretudo etanol ou é substancialmente etanol.

Em alternativa ou adição, em certas formas de realização, a combinação de um ou mais álcoois e água no segundo volume (220) inclui pelo menos 20% de álcool, pelo menos 30% de álcool, pelo menos 32,5% de álcool, pelo menos 35% de álcool, pelo menos 37,5% de álcool, pelo menos 40% de álcool ou percentagens intermédias ou superiores. Em alternativa ou adição, em certas formas de realização, a combinação de um ou álcool e água no segundo volume (220) inclui pelo menos 60% de álcool, pelo menos 62,5% de álcool, pelo menos 65% de álcool, pelo menos 67,5% de álcool, pelo menos 70% de álcool, pelo menos 72,5% de álcool, pelo menos 75% de água ou percentagens intermédias ou superiores.

Em certas formas de realização, o volume da solução depois do aquecimento 230 é 50% ou menos do volume da solução antes do aquecimento.

Na forma de realização representativa descrita, o método 200 inclui arrefecimento 250 (e.g., para a temperatura ambiente) da solução e/ou adição 260 de um álcool e/ou água para uma concentração total de álcool de pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 34%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 62,5%, pelo menos 65%, pelo menos 67,5%, pelo menos 70,0%, pelo menos 72,5%, pelo menos 75% ou concentrações intermédias. A adição 260 é semelhante à adição 140 (Fig. 1), como descrito aqui acima, e aplicam-se considerações semelhantes. Em certas formas de realização, o arrefecimento é realizado simplesmente deixando a solução arrefecer.

Em certas formas de realização, adicionam-se 270 ingredientes inativos. A adição 270 é semelhante à adição 150 (Fig. 1), como descrito aqui acima) e aplicam-se considerações semelhantes.

Composições representativas adicionais

Algumas formas de realização da invenção referem-se a uma composição farmacêutica incluindo um transportador liquido com água, etanol e menos de 30% de acetona e citrato de sildenafilo dissolvido no transportador liquido numa concentração de pelo menos 10 mg/ml, pelo menos 20 mg/ml, pelo menos 25 mg/ml, pelo menos 30 mg/ml, pelo menos 35 mg/ml, pelo menos 40 mg/ml, pelo menos 45 mg/ml, pelo menos 50 mg/ml, pelo menos 55 mg/ml ou concentrações intermédias ou superiores. Em certas formas de realização, a concentração de acetona é inferior a 25% ou inferior a 20%.

Em certas formas de realização, a concentração de etanol é inferior a 90%, inferior a 80%, inferior a 70%, inferior a 60%, inferior a 50%, inferior a 45%, inferior a 40%, inferior a 35%, inferior a 30% ou inferior a 25%. Em alternativa ou adição, em certas formas de realização, a composição contém pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 2 0%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 52,5%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 70% ou percentagens intermédias ou superiores de água.

Em certas formas de realização, a concentração de acetona é muito inferior a 20%. Por exemplo, atingiram-se níveis de acetona na gama de 5 a 7% (ver Tabela 2 no Exemplo 3).

Certas formas de realização da invenção referem-se a uma composição farmacêutica incluindo um transportador líquido que consiste essencialmente em água e pelo menos um álcool e citrato de sildenafilo dissolvido no transportado liquido numa concentração de pelo menos 7 mg/ml. De acordo com várias formas de realização da invenção representativas, o (pelo menos um) álcool inclui etanol, é sobretudo etanol ou é consideravelmente só etanol. Em alternativa ou adição, em certas formas de realização, o transportador inclui cetona residual (e.g., acetona) proveniente de um método de preparação que utiliza uma cetona. Descreve-se aqui acima um método 200 representativo que utiliza uma cetona no contexto da Fig. 2.

Certas formas de realização da invenção referem-se a uma composição farmacêutica incluindo citrato de sildenafilo num transportado liquido e um bloqueador de amargor compreendendo um ou mais óleos essenciais provenientes de uma planta seleccionada no grupo que consiste em estragão e manjericão. Em certas formas de realização, o citrato de sildenafilo está em solução. Noutras formas de realização, o citrato de sildenafilo está em suspensão.

Estes tipos de composições representativas adicionais são também proporcionados como formas farmacêuticas bucais e/ou kits de tratamento, como se descreve acima em formas de realização representativas adicionais da invenção. Método de tratamento representativo A Fig. 4 é um diagrama de fluxo simplificado de um método de tratamento representativo para disfunção eréctil referido genericamente como 400. 0 método 400 representativo descrito inclui identificar 410 um paciente que toma uma dose habitual de citrato de sildenafilo na forma sólida para a disfunção eréctil e tratar 420 o referido paciente para a disfunção eréctil com citrato de sildenafilo em solução, usando uma dose reduzida que é menos de 50% da dose habitual.

Em certas formas de realização da invenção representativas, o citrato de sildenafilo está em solução num transportador liquido que inclui um ou mais álcoois e água. De acordo com várias formas de realização da invenção representativas, o ou os álcoois incluem etanol, incluem sobretudo etanol ou são consideravelmente só etanol.

Em alternativa ou adição, em certas formas de realização, o transportador liquido inclui uma cetona (e.g., acetona).

De acordo com várias formas de realização da invenção representativas, a dose reduzida é fornecida num volume inferior a 15 ml, inferior a 10 ml, inferior a 5 ml, inferior a 3 ml, inferior a 2 ml ou volumes intermédios ou inferiores. De acordo com várias formas de realização da invenção representativas, a administração da dose reduzida é por uma via oral ou bucal. Os kits de tratamento e/ou formas farmacêuticas bucais, como se descrevem aqui acima, são um modo conveniente de fornecer a dose reduzida. É expectável que durante a vigência desta patente sejam desenvolvidas muitas formas farmacêuticas para ingredientes farmaceuticamente ativos em forma liquida e o âmbito da invenção pretende incluir todas essas novas formas farmacêuticas a priori.

Em alternativa ou adição, é expectável que durante a vigência desta patente sejam desenvolvidos muitos transportadores para administração bucal de ingredientes farmaceuticamente ativos e o âmbito da invenção pretende incluir todas esses transportadores a priori.

Como aqui usado, o termo "cerca de" refere-se a ± 10%.

Embora a invenção tenha sido descrita conjuntamente com as suas formas de realização especificas, é óbvio que muitas alternativas, modificações e variantes serão evidentes para os peritos na técnica. Assim, pretende-se abarcar todas essas alternativas, modificações e variantes que se integrem no âmbito da invenção.

Especificamente, utilizaram-se uma variedade de indicadores numéricos. Subentenda-se que esses indicadores numéricos podem variar ainda mais com base em princípios de engenharia, materiais, uso pretendido e concepções incorporados nas várias formas de realização da invenção. Além disso, os componentes e/ou ações atribuídos a formas de realização da invenção representativas e descritas como unitárias podem ser divididas em subunidades. Inversamente, os componentes e/ou ações atribuídos a formas de realização da invenção representativas e descritas como subunidades/ações individuais podem ser combinadas numa única unidade/ação.

Em alternativa ou adição, as características usadas para descrever um método podem ser usadas para caracterizar um dispositivo e as características usadas para descrever um dispositivo podem ser usadas para caracterizar um método.

Subentenda-se ainda que as características individuais descritas aqui em cima podem ser combinadas em todas as combinações e sub-combinações possíveis para produzir outras formas de realização da invenção. Os exemplos fornecidos acima são representativos por natureza e não se destinam a limitar o âmbito da invenção.

Cada descrição de uma forma de realização da invenção que inclua uma característica, parte, componente, módulo ou processo especifico é uma declaração expressa de que existem formas de realização adicionais que não incluem a referida caracteristica, parte, componente, módulo ou processo.

Os termos "inclui" e "tem" e as suas formas conjugadas, como aqui usados, significam "incluindo mas sem necessariamente se limitarem a".

Outros objectos, vantagens e caracteristicas novas de várias formas de realização da invenção tornar-se-ão evidentes a um vulgar perito na técnica ao examinar os exemplos que se seguem, que não pretendem ser limitativos. Além disso, cada uma das várias formas de realização e aspectos da presente invenção, tal como se apresentam aqui em cima e tal como reivindicados na secção de reivindicações em baixo, encontram suporte experimental nos exemplos que se seguem.

EXEMPLOS

Faz-se agora referência aos exemplos que se seguem que, juntamente com as descrições anteriores, ilustram a invenção de forma não limitativa. EXEMPLO 1:

Preparação de soluções de citrato de sildenafilo de concentração elevada.

Para demonstrar a facilidade em dissolver citrato de sildenafilo em concentrações elevadas numa combinação de solventes que são, em separado, considerados solventes fracos para o composto, realizou-se um série de dez experiências usando etanol (EtOH), água e acetona em várias proporções. Em cada uma das experiências 1 a 6, dissolveu-se 250 mg de citrato de sildenafilo (Teva Pharmaceuticals;

Israel) numa mistura de acetona e EtOH/água, como se indica na Tabela 1, e aqueceu-se de 70 a 77°C durante 10 minutos num recipiente aberto.

Nas experiências 7-10, dissolveu-se 150 - 250 mg de citrato de sildenafilo (Teva Pharmaceuticals; Israel) em 70% EtOH/água e aqueceu-se de 70 a 77°C durante 10 minutos num recipiente fechado. Os resultados apresentados na Tabela 1 indicam que é possível atingir concentrações iniciais de 12,5 mg/ml de citrato de sildenafilo sem aquecimento (Experiências 1, 2 e 6) e até 25 mg/ml com aquecimento (Experiência 7).

Além disso, enquanto o aquecimento continuou e o volume da mistura de solvente diminuiu, o citrato de sildenafilo permaneceu em solução em concentrações tão elevadas quanto 35,7 mg/ml. Devido à pressão de vapor relativa dos componentes da mistura liquida, a proporção relativa de água na mistura aumentou à medida que o volume diminui.

Algumas soluções foram filtradas usando papel de filtro e/ou filtros de membrana de 0,22 micra sem resíduo visível. Este exemplo ilustra que a solubilidade do citrato de sildenafilo em EtOH/água ou EtOH/água com pequenas quantidades de acetona residual é muito maior do que a sua solubilidade em água ou EtOH ou acetona sozinhos.

Tabela 1: solubilidade de citrato de sildenafilò ara Bd.aturas EtOH/água com & sara acetona

EXEMPLO 2:

Estabilidade de soluções de citrato de sildenafilò

Ajusta-se o volume de cada solução das experiências 1 a Ί, no Exemplo 1, para 10 ml com 60% EtOH {Experiência 1) ou 70% EtQH (Experiências 2-7) para produzir uma solução limpida com uma concentração de 25 mg/ml. Passadas 24 horas, todas as soluções permanecem límpidas. Algumas destas soluções permaneceram límpidas durante dois anos. Filtraram-se algumas soluções usando papel de filtro e/ou filtros de membrana de 0,22 micra sem resíduo visível.

Ainda para avaliar a estabilidade destas soluções, sujeitaram-se a congelação a menos 18eC e descongelação. A solução da experiência 7 apresentou um grau de sedimentação ligeiro após descongelação. As soluções das experiências 1 a 6 permaneceram límpidas após descongelação. As soluções das experiências 3, 6 e 9 & 10 permaneceram límpidas após 3 ciclos de congelação e descongelação. As soluções 9 e 10 permaneceram límpidas passados 6 meses. Este exemplo ilustra que a solubilidade do citrato de sildenafilo não diminui por congelação e descongelação e sugere que as soluções terão uma durabilidade significativa (e.g., 2 anos ou mais). EXEMPLO 3:

Concentrações de solvente após aquecimento

Para avaliar as concentrações de solvente nas soluções de citrato de sildenafilo depois do aquecimento, foram enviadas amostras para um laboratório independente para análises de CG/EM (Cromatografia Gasosa/Espectroscopia de Massa). Prepararam-se as amostras como se segue:

Amostra A: aqueceu-se 250 mg de citrato de sildenafilo + 10 ml de acetona + 10 ml de 70% EtOH em água a 77°C durante 7 min., até o volume se reduzir para 5 ml (50 mg/ml) . Adicionou-se 70% EtOH em água para perfazer o volume de 10 ml (25 mg/ml).

Amostra B: aqueceu-se 500 mg de citrato de sildenafilo + 10 ml de acetona + 10 ml de 70% EtOH em água a 77°C durante 7 min., até o volume se reduzir para 5,1 ml (98 mg/ml). Adicionou-se 70% EtOH em água para perfazer o volume de 10 ml (50 mg/ml).

Amostra C: aqueceu-se 10 ml de acetona + 10 ml de 70% EtOH em água a 77°C durante 7 min., até o volume se reduzir para 5,3 ml. Adicionou-se 70% EtOH em água para perfazer o volume de 10 ml. A solução C serviu como controlo para ver se o citrato de sildenafilo influenciava as taxas de evaporação relativa dos diferentes solventes.

Os resultados apresentados na Tabela 2 indicam que permanecem quantidades pequenas mas mensuráveis de acetona após aquecimento, até o volume ter sido reduzido em 75% a uma temperatura muito acima do ponto de ebulição da acetona. A concentração real de acetona que permaneceu nas amostras era aproximadamente o dobro da percentagem da tabela 2, porque as amostras foram diluídas depois do aquecimento com uma solução sem acetona. Igualmente, os resultados apresentados na Tabela 2 indicam que permaneceram quantidades mensuráveis de EtOH após aquecimento, até o volume ter sido reduzido em 75% a uma temperatura muito acima do ponto de ebulição do EtOH. A concentração real de EtOH que permaneceu nas amostras era de facto muito menor que a percentagem indicada por CG/EM, porque as amostras foram diluídas depois do aquecimento com 70% EtOH. O número entre parêntesis indica a %EtOH resultante dessa diluição.

Tabela 2: percentagens de solvente após aquecimento obtidas

por análise CG/EM

A preparação das amostras A e B indica que é possível atingir concentrações de 50 a 100 mg/ml de citrato de sildenafilo em solução. 0 pH das soluções A, B e C estava na gama de 4,4 a 4,55.

Este exemplo ilustra que as concentrações de solução alcançadas de citrato de sildenafilo não explicam a solubilidade nominal deste composto em qualquer dos três componentes da mistura de solventes. A amostra B não era estável a longo prazo. Durante o transporte para o laboratório externo que realizou a CG/EM, ocorreu alguma sedimentação [aparentemente devida à congelação (até -55 graus celsius) em trânsito]. O aquecimento antes do teste voltou a dissolver o sedimento. EXEMPLO 4:

Estabilidade do citrato de sildenafilo durante o aquecimento

Para confirmar que o citrato de sildenafilo permaneceu inalterado pelo aquecimento em misturas de solventes como se descreve nos Exemplos 1 e 3, as amostras que foram solubilizadas como descrito acima foram sujeitas a análise de RMN usando citrato de sildenafilo comercialmente disponível (Teva Pharmaceuticals; Israel) dissolvido em DMSO como controlo.

Mostram-se na Fig. 3 resultados de RMN representativos. Na figura, um traço é citrato de sildenafilo em solução de acordo com uma forma de realização representativa da invenção e o outro traço é o material de controlo. Os dois traços são basicamente idênticos.

Este exemplo ilustra que os protocolos descritos acima não provocam alteração química no citrato de sildenafilo. EXEMPLO 5:

Estudos de caso representativos

Para avaliar a eficácia de soluções de citrato de sildenafil o de acordo com formas de realização representativas da invenção em suj eitos humanos, prepararam-se as soluções

Solução 1 - dissolveu-se^citrato de sildenafilo em volumes iguais de 70% EtOH e acetona e aqueceu-se num recipiente aberto para deixar evaporar cerca de 65% do volume inicial. Diluiu-se a solução concentrada resultante com 70% Et OH para produzir uma concentração final de 20; mg/ml de citrato dfe sildenafilo.

Solução 2 - aqueceu-se citrato de sildenafilo em 70% EtOH, num recipiente fechado# resultando numa concentração final de 15 mg/ml de citrato de sildenafilo.

Tabela 3í Sujeitos humanos

0 sujeito A foi um utilizador regular de pílulas de 50 mg de VIAGRA® durante aproximadamente um ano. Uma dose de 1 ml de solução 1# de acordo com uma forma de realização representativa da invenção, produziu o mesmo efeito terapêutico com uma redução de dosagem de :2^5¾¾ Além disso, a solução 1, de acordo com uma forma de realização representativa da invenção, terá produzido Início de ação em 10 minutos, contrariamente aos aproximadamente 30 a 40 minutos ao usar pílulas de 50 mg de VIAGRA®.* 0 sujeito Β era um utilizador regular de pilulas de 100 mg de VIAGRA® para a disfunção eréctil. Uma dose de 1,5 ml de solução 1, de acordo com uma forma de realização representativa da invenção, produziu o mesmo efeito terapêutico com uma redução de dosagem de 3,0X. O sujeito B também não referiu dores de cabeça ao usar a solução 1, de acordo com uma forma de realização representativa da invenção, apesar das pilulas de VIAGRA® provocarem dores de cabeça. 0 sujeito B referiu ainda inicio de ação em 10 - 15 minutos, cerca de metade do tempo que levava para o inicio da ação usando pilulas. 0 sujeito C usou regularmente pilulas de 100 mg de VIAGRA® durante um período de 5 anos. Conseguiu um efeito terapêutico equivalente usando 2 ml (30 mg de ingrediente ativo) de Solução 2, de acordo com uma forma de realização representativa da invenção. Tal como o sujeito B, ele também não referiu dores de cabeça, enquanto as pílulas de VIAGRA® provocavam dores de cabeça. Tal como os dois outros sujeitos, ele referiu início de ação em 10 a 15 minutos, cerca de metade a um terço do tempo que levava para o início da ação usando pilulas de VIAGRA®.

Estes resultados sugerem maior eficácia/unidade de citrato de sildenafilo em solução administrada oralmente, de acordo com uma forma de realização representativa da invenção, relativamente às formas farmacêuticas em comprimidos convencionais. Isto sugere maior biodisponibilidade. Além disso, o citrato de sildenafilo em solução administrada oralmente parece produzir menos efeitos secundários. Não é claro se isso se deve às dosagens inferiores ou a outros factores. Em alternativa ou adição, o início da acção usando citrato de sildenafilo em solução administrada oralmente produziu um início mais rápido do efeito terapêutico do que as formas farmacêuticas sólidas convencionais, apesar da dose inferior.

As soluções 1 e 2 continham óleos essenciais, como descrito acima, para bloquear o amargor. Os sujeitos A, B e C acharam o sabor das soluções aceitável. EXEMPLO 6:

Preparação de soluções de citrato de sildenafilo adicionais de concentração elevada

Para investigar a contribuição do álcool e da água para dissolver citrato de sildenafilo em concentrações elevadas, realizou-se outra série de dez experiências usando etanol (EtOH) e água em diversas proporções com 50% de acetona na composição inicial. Nesta série de experiências, dissolveu-se citrato de sildenafilo num volume inicial de um transportador liquido e aqueceu-se de 70 a 77°C para reduzir o volume. Como no Exemplo 1, à medida que o volume diminuía, a proporção relativa de água na mistura aumentava.

Os resultados apresentados na tabela 4 indicam que é possível atingir uma concentração de 12,5 mg/ml a 37,5 mg/ml por adição de citrato de sildenafilo a uma mistura que seja metade acetona e metade de 30% a 60% EtOH. Não foi necessário calor para produzir soluções com estas concentrações iniciais em qualquer das experiências. Aquecer estas misturas até reduzir o volume para 7 ml produziu soluções com concentrações de 35 mg/ml a 107 mg/ml. Tábetla 4: aJtibdLlldBde d· «± trato da illHimafila on istara* CtCfl/água «a vária» ρκαρβΕφβ·· eea aseton*

Sete exemplo ilustra que é poaefvel diminuir a quantidade de álcool usado relat ivattente ao Exemplo 1. mm 7 ϊ

Estabilidade de soluções de citrato de slldenafilo adicionais

Ajustou-se para 10 ml o volume de cada solução das experiências 1. a 10 do Exemplo ti com a meam misturs de StQH/água usada para preparar a composição inicial. Em todas as dez experiências, a solução resultante era limpida. As concentrações ajustadas eram de 25 mg/ml a 75 mg /ml. Passadas 24 horas ft temperatura ambiente, estas soluções apresentaram vários graus de turvação e/ou sedimentação.

Este exemplo ilustra que o desenvolvimento de formas de realização representativas comerclalmente relevantes com base nas experiências 1 a 10 do exemplo anterior podem utilizar agentes estabilizantes para manter o citrato de sildenafilo em solução.

Agentes estabilizantes conhecidos incluem, sem a eles se limitarem: monoglicéridos diacetilados, monopalmitoestearato de dietilglicol, beenato de glicerilo, diestearato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, mono-oleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo auto-emulsionante, éteres cetoestearilicos de macrogol, cetomacogrol 1000, éter cetoestearilico de polioxilo-20, hidroxi-estearato de macrogol 15, lauriléteres de macrogol, laureth 4, lauromacrogol 400, éteres monometilicos de macrogol, éteres oleílicos de macrogol, éter oleilico de polioxilo-10, estearatos de macrogol, estearatos de polioxilo-40, menfegol, mono & diglicéridos, nonoxinóis, octoxinóis, poloxâmeros, óleo de rícino polioxilo, óleos de rícino hidrogenados polioxilo, polissorbatos, diacetato de propilenoglicol, laureatos de propilenoglicol, dilaurato de propilenoglicol, monolaureato de propilenoglicol, monopalmitoestearato de propilenoglicol, quilaia, ésteres de sorbitano, ésteres de sucrose, tiloxapol, carragenina, celulose, ceratónia, dextratos, etilcelulose, mucina gástrica, hiprolose, hipromelose, ftalato de hipermelose, metilcelulose, óxido de polietileno, acetato de polivinilo, álcool polivinílico, sílicas, amidoglicolato de sódio, tragacanto, goma de xantana. EXEMPLO 8:

Soluções de citrato de sildenafilo com várias quantidades de acetona. Para investigar a contribuição da acetona para dissolver citrato de sildenafilo em concentrações elevadas, realizou-se uma nova série de treze experiências usando etanol (EtOH) e água em várias proporções com quantidades relativamente pequenas de acetona.

Nesta série de experiências, dissolveu-se citrato de sildenafilo num volume inicial de um transportador liquido e aqueceu-se de 70 a 77°C, quer para dissolver o citrato de sildenafilo (experiências 6 e 13) como para reduzir o volume (experiências 1-5 e 7-12). Nesta série de experiências, o volume inicial era 10 ml e continuou a aquecer-se até o volume se reduzir para 9 ml (experiências 1-5) ou 7 ml (experiências 7-12). Tal como no Exemplo 1, à medida que o volume diminuia, a proporção relativa de água na mistura aumentava.

Nesta série de experiências, foi necessário aquecer para a dissolução inicial do citrato de sildenafilo nas concentrações iniciais de 16,7 mg/ml a 50 mg/ml. Os resultados resumidos na tabela 5 indicam que foi possível atingir uma concentração inicial de 40 mg/ml usando 10% de acetona (experiência 6) ; 50 mg/ml usando de 2 a 8% de acetona em 50 a 70% EtOH (experiências 3 a 5) e 25 mg/ml usando de 6,3% de acetona em 35% EtOH (experiência 13).

Em cada uma das treze experiências neste exemplo, o citrato de sildenafilo ficou em solução até ao fim do aquecimento. latelâ 5: aolubilidade d* citrato d* sildana££lo «m misturas EtOH/água em várias proporções com acetona

EXEMPLO 9:

Estabilidade de soluções de citrato de sildenafilo com pouca acetona. Ajustou-se o volume de cada solução das experiências 1 ã 1% fib Exemplo 8, para 10 ml com 50% EtOH água (experiências 1 a 4); 70% EtOH/água {experiências 5, 7, 8 e 9 a 13) e 95% EtOH/água (experiência 6). Em todas as treze experiêndiáS a solução resultante era límpida. As concentrações foram 25 mg/ml a 50 mg/ml.

Passadas 24 à temperatura ambiente, algumas soluções apresentaram sediment ação, mas as soluções diluídas das experiências 10 a 13 continuaram límpidas. Este exemplo ilustra que é possível diminuir a quantidade de acetona usada em relação ao Exemplo 1. EXEMPLO 10:

Soluções de citrato de sildenafilo sem acetona. Para investigar a possibilidade de dissolver citrato de sildenafilo em concentrações elevadas em misturas álcool/água sem acetona, realizou-se uma nova série de oito experiências usando etanol (EtOH) e água em várias proporções sem acetona.

Nesta série de experiências, colocou-se citrato de sildenafilo em 10 ml de EtOH/água e aqueceu-se de 70 a 77°C para dissolver o citrato de sildenafilo {experiências 1 a 8) e/ou para reduzir o volume (experiências 1 a 5) ou aqueceu-se de 70 a 77°C, num recipiente fechado, para dissolver o citrato de sildenafilo evitando assim evaporação (experiências 6 a 8) . Tal como no Exemplo 1, quando se realizou o aquecimento em recipiente aberto, à medida que o volume diminuía, a proporção relativa de água na mistura aumentava.

Nesta série de experiências, foi necessário aquecer para a dissolução inicial do citrato de sildenafilo em concentrações iniciais de 25 mg/ml a 50 mg/ml. Os resultados resumidos na tabela 6 indicam que foi possível atingir uma concentração final de 55,6 mg/ml sem acetona, realizando a dissolução inicial em 50% a 70% EtOH (experiências 2 e 3) e 50 mg/ml sem acetona, realizando a dissolução inicial em 35% EtOH (experiência 7) . Em cada uma das oito experiências, neste exemplo, o citrato de sildenafilo ficou em solução até ao fim do aquecimento.

Tabela 6: solubilidade de oifcxato de sildenafilo em mie turma EtOB/Agua. «o» várias proporções sam see tone

EXEMPLO 11: de soluções de citrato de sildenafilo sem acetona.

Ajustou-se o volume de cada solução das experiências 1 a 8, no Exemplo 10, para 10 ml com 50* EtOH/água (experiências 1 e 2) e 70* EtOH/água (experiências 3 a 5). Não foi necessário ajustar o volume nas experiências 6 a 8. Em todas as 8 experiências, á solução resultante era límpida. As concentrações foram de 25 mg/ml a 50 mg/ml. Passadas 24 - 48 horas à temperatura ambiente, algumas soluções apresentaram sedimentação e/ou turvação, mas a solução diluída da experiência 4 permaneceu límpida.

Este exemplo ilustra que se podem obter soluções de citrato de sildenafilo em concentrações muito acima das referidas na literatura para águà ou etanol usando uma mistura de água e etanol e aquecimento.

Experiências com compostos semelhantes, como tadalafilo ou vardenafilo, usando a mesma metodologia descrita acima, não tiveram sucesso na produção de soluções estáveis.

REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica que compreende: (a) um transportador liquido consistindo essencialmente em água e pelo menos 20% de etanol e (b) citrato de sildenafilo dissolvido no referido transportador liquido numa concentração de pelo menos 7 mg/ml. 2. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, que compreende um agente aromatizante e/ou um agente bloqueador do amargor. 3. Uma composição farmacêutica que compreende: (a) um transportador liquido consistindo essencialmente em água, etanol e menos de 20% de acetona e (b) o citrato de sildenafilo dissolvido no referido transportador liquido numa concentração de pelo menos 10 mg/ml. 4. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, que compreende pelo menos um entre um agente aromatizante ou um agente bloqueador do amargor. 5. Uma composição farmacêutica que compreende: (a) um transportador liquido compreendendo água, etanol e de 0,0075% a 20% de acetona e (b) citrato de sildenafilo dissolvido no referido transportador liquido numa concentração de pelo menos 10 mg/ml. 6. Uma composição farmacêutica que compreende:

Claims (13)

1. (a) um transportador liquido compreendendo água e pelo menos 60% de etanol e (b) citrato de sildenafilo dissolvido no referido transportador liquido numa concentração de pelo menos 7 mg/ml.
2. 7. Uma composição farmacêutica, de acordo com uma das reivindicações anteriores 3 a 5, que compreende um agente estabilizante.
3. 8. Uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o agente estabilizante ser selecionado no grupo que consiste em: monoglicérido diacetilado, monopalmitoestearato de dietilglicol, beenato de glicerilo, diestearato de glicerilo, monolinoleato de gi icerilo, mono-oleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo auto-emulsionante, éteres cetoestearilicos de macrogol, cetomacogrol 1000, 9 éter cetoestearilico de polioxilo-20, hidroxi-estearato de macrogol 15, lauriléteres de macrogol, laureth 4, lauromacrogol 400, éteres monometílicos de macrogol, éteres oleilicos de macrogol, éter oleilico de polioxilo-10, estearatos de macrogol, estearatos de polioxilo-40, menfegol, mono & diglicéridos, nonoxinóis, octoxinóis, poloxâmeros, óleo de rícino polioxilo, óleos de rícino hidrogenados polioxilo, polissorbatos, diacetato de propilenoglicol, laureatos de propilenoglicol, dilaurato de propilenoglicol, monolaureato de propilenoglicol, monopalmitoestearato de propilenoglicol, quilaia, ésteres de sorbitano, ésteres de sucrose, tiloxapol, carragenina, celulose, ceratónia, dextratos, etilcelulose, mucina gástrica, hiprolose, hipromelose, ftalato de hipermelose, metilcelulose, óxido de polietileno, acetato de polivinilo, álcool polivinílico, silicas, amidoglicolato de sódio, tragacanto, goma de xantana.
4. 9. Um método que compreende: (a) colocar citrato de sildenafilo numa combinação consistindo essencialmente em etanol e água para produzir uma mistura e (b) aquecer a mistura para produzir uma solução do referido citrato de sildenafilo com uma concentração de pelo menos 7 mg/ml.
5. 10. O método, de acordo com a reivindicação 9, que compreende: arrefecer a referida solução e adicionar etanol e/ou água.
6. 11. Um método que compreende: (a) fornecer um primeiro volume de acetona; e (b) adicionar um segundo volume consistindo essencialmente em etanol e água para produzir um volume total de solução e (c) dissolver citrato de sildenafilo numa concentração de pelo menos 7 mg/ml em relação ao referido volume total.
7. 12. O método, de acordo com a reivindicação 11, que compreende: aquecer a referida solução a uma temperatura não inferior a 5°C abaixo do ponto de ebulição da referida acetona.
8. 13. O método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por remover pelo menos 25% da referida acetona.
9. 14. O método, de acordo com a reivindicação 12, que compreende: arrefecer a referida solução e adicionar um ou mais álcoois e/ou água para uma concentração de álcool total de pelo menos 34%.
10. 15. Uma forma farmacêutica oral que compreende: um revestimento exterior e um núcleo líquido compreendendo uma composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 8.
11. 16. Uma forma farmacêutica bucal que compreende: um transportador contendo uma composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 8 e um invólucro adaptado para impedir evaporação do referido transportador líquido durante o armazenamento.
12. 17. Um kit de tratamento que compreende: um recipiente contendo uma pluralidade de doses unitárias de uma composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 8 e um dispositivo de medida calibrado para medir uma dose unitária a partir do referido recipiente.
13. 18. Um kit de tratamento, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por cada uma das doses unitárias estar contida num recipiente separado e por o material de embalagem estar adaptado para conter os referidos recipientes separados.