ES2300979T3 - Procedimiento para la produccion de sildenafilo base y de su sal citrato. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar sildenafilo que comprende 1) la combinación de cloruro de 3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo(4,3-d)piridimidin-5-il)-4etoxi)-bencenosulfonilo con aproximadamente 1 equivalente molar como máximo de N-metilpiperazina, al menos un disolvente orgánico, y al menos un captador de protones en una mezcla de reacción para formar sildenafilo; 2) el enfriamiento de la mezcla de reacción hasta que tiene lugar la precipitación de sildenafilo; y 3) la recogida posterior del sildenafilo precipitado de la mezcla de reacción.
Description
Procedimiento para la producción de sildenafilo
base y de su sal citrato.
La presente solicitud reivindica el beneficio de
las Solicitudes de Patente Provisional US Nº 60/534,527 presentada
el 5 Enero 2004, Nº 60/547,232 presentada el 23 Febrero 2004 y Nº
60/549,268 presentada el 1 Marzo 2004.
La presente invención incluye procedimientos
para la preparación de sildenafilo y la sal citrato de sildenafilo.
La invención también incluye el aducto con agua del citrato de
sildenafilo y un método para preparar composiciones farmacéuticas
que comprenden la combinación de citrato de sildenafilo y/o aducto
con agua de citrato de sildenafilo con al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
El citrato de sildenafilo es un inhibidor
selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica de la
guanosina monofosfato cíclica (CMPc), desarrollado comercialmente
por Pfizer, Inc. como VIAGRA®. El citrato de sildenafilo se
denomina químicamente citrato de
1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina,
tiene un peso molecular de 666,7 y la siguiente estructura
química:
\vskip1.000000\baselineskip
El citrato de sildenafilo es un polvo cristalino
de color blanco a blanco amarillento con una solubilidad de 3,5
mg/ml en agua. El mecanismo fisiológico de erección del pene implica
la liberación de óxido nítrico (NO) en el cuerpo cavernoso durante
la estimulación sexual. El NO activa así la enzima guanilato
ciclasa, lo cual da por resultado unos niveles elevados de
guanosina monofosfato cíclica (GMPc) que producen una suave
relajación muscular en el cuerpo cavernoso y facilitan la entrada de
flujo sanguíneo. El sildenafilo no ejerce un efecto relajante
directo sobre el cuerpo cavernoso aislado, pero potencia el efecto
del óxido nítrico inhibiendo la fosfodiesterasa tipo 5, la cual es
responsable de la degradación de la GMPc en el cuerpo cavernoso.
Cuando la estimulación sexual provoca la liberación local de NO, la
inhibición de PDE5 por el sildenafilo produce unos niveles elevados
de GMPc en el cuerpo cavernoso, lo cual conduce a una suave
relajación muscular y a la entrada de flujo sanguíneo en el cuerpo
cavernoso. El sildenafilo a las dosis recomendadas no posee ningún
efecto en ausencia de estimulación sexual.
La síntesis de los compuestos de
pirazolopirimidinonas se ha descrito como la reacción de un
compuesto clorosulfonilo con una amina cíclica. Sin embargo, a
medida que la reacción avanza se generan ácidos minerales que
pueden además reaccionar con el producto o con los materiales de
partida, reduciendo así el rendimiento total. Por ejemplo, la
Patente US 5,250,534 (Bell y col.) describe genéricamente la
síntesis de varios compuestos de pirazolopirimidinonas. Se deja que
un cloruro de sulfonilo reaccione con un exceso de amina cíclica a
temperatura ambiente para rendir el producto deseado. El
procedimiento, sin embargo, utiliza un exceso de amina cíclica que
puede ser económicamente prohibitivo dependiendo de la amina cíclica
que se emplee. Además, como el compuesto con amina protonada se
parece al producto final, la purificación es complicada según la
dificultad en eliminar el producto secundario de la mezcla de
reacción.
La WO 98/49166, así como la EP 0463756 y WO
02/102802 describen procedimientos para la preparación de
sildenafilo o análogos de sildenafilo en donde un derivado de
cloruro de bencil-sulfonilo se une al grupo
N-metilpiperidina en el sistema pirazolopirimidina
ya formado en una etapa anterior. Sin embargo, los procedimientos
de los ejemplos emplean un exceso de
N-metilpiperidina y, además, requieren varias etapas
complicadas de procesamiento para obtener el producto final de
sildenafilo (o análogo de sildenafilo) y por eso difieren de los
procedimientos de la presente invención.
La invención está dirigida a procedimientos para
sintetizar el citrato de sildenafilo que reducen los productos
secundarios indeseables comúnmente asociados a los métodos conocidos
en el campo de la técnica. La presente invención también
proporciona el aducto con agua de citrato de sildenafilo soluble o
fácilmente disuelto para su uso en composiciones farmacéuticas.
La invención incluye procedimientos para
sintetizar sildenafilo base y citrato de sildenafilo. En
particular, la invención incluye métodos para preparar sildenafilo y
citrato de sildenafilo con disolventes orgánicos y condiciones de
reacción no perjudiciales al medio ambiente, con lo cual se reducen
los productos residuales que son difíciles de eliminar y que
aumentan los costes de fabricación. La invención incluye además el
aducto con agua de citrato de sildenafilo.
En una realización, la invención incluye un
procedimiento para sintetizar sildenafilo que comprende la
combinación de cloruro de
3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-5-il)-4-etoxi)-bencenosulfonilo
con aproximadamente 1 equivalente molar de
N-metilpìperazina como máximo, al menos un
disolvente orgánico y al menos un captador de protones en una
mezcla de reacción para formar sildenafilo; el enfriamiento de la
mezcla de reacción hasta que tiene lugar la precipitación de
sildenafilo; y la recogida posterior del sildenafilo precipitado de
la mezcla de reacción. El captador de protones puede ser una base
orgánica o inorgánica.
La invención incluye además la síntesis de la
sal citrato de sildenafilo que comprende la combinación de ácido
cítrico con sildenafilo base. Opcionalmente, el sildenafilo puede
ser aislado y/o purificado antes de proceder a la síntesis del
citrato de sildenafilo.
La invención incluye además el aducto con agua
de citrato de sildenafilo que comprende agua en la cantidad de
entre aproximadamente un 0,3% y aproximadamente un 2% en peso,
preferiblemente de entre aproximadamente un 1,5% y aproximadamente
un 1,7% en peso, en donde el aducto con agua de citrato de
sildenafilo tiene un tamaño de partícula inferior a 100 micras.
Una realización de la invención incluye el
aducto con agua de citrato de sildenafilo que comprende agua en la
cantidad de entre aproximadamente un 0,3% y aproximadamente un 2% en
peso, preferiblemente de entre aproximadamente un 1,5% y
aproximadamente un 1,7% en peso, en donde las partículas del aducto
con agua de citrato de sildenafilo tienen un área superficial de
entre aproximadamente 4 m^{2}/g y aproximadamente 6 m^{2}/g.
Otra realización de la invención incluye el
aducto con agua de citrato de sildenafilo que comprende agua en la
cantidad de entre un 0,3% y aproximadamente un 2% en peso,
preferiblemente de entre aproximadamente un 1,5% y aproximadamente
un 1,7% en peso, y un punto de fusión en el intervalo de entre
aproximadamente 185ºC y aproximadamente 193ºC.
Aún otra realización de la invención incluye
citrato de sildenafilo que tiene un punto de fusión en el intervalo
de entre aproximadamente 185ºC y aproximadamente 190ºC.
La invención también describe un método para
preparar composiciones farmacéuticas que comprende la combinación
del aducto con agua de citrato de sildenafilo de la invención con al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los términos "sildenafilo base" y
"sildenafilo" se utilizan aquí de manera intercambiable.
La invención incluye métodos para preparar
sildenafilo base y citrato de sildenafilo con un alto rendimiento y
requiriendo mínima o ninguna purificación. Los procedimientos de la
invención proporcionan una síntesis económica, tiempos de reacción
más cortos, y rendimientos más altos. Además, la síntesis de citrato
de sildenafilo se puede llevar a cabo en un esquema de síntesis
"one-pot" (en un solo recipiente), es decir, el
sildenafilo y posteriormente el citrato de sildenafilo se preparan
sin cambiar los vasos de reacción.
En una realización, la invención incluye la
síntesis de sildenafilo que comprende la combinación de cloruro de
3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-5-il)-4-etoxi)-bencenosulfonilo
con aproximadamente 1 equivalente molar de
N-metilpìperazina como máximo, al menos un
disolvente orgánico y al menos un captador de protones en una
mezcla de reacción para formar sildenafilo, el enfriamiento de la
mezcla de reacción hasta que tiene lugar la precipitación de
sildenafilo; y la recogida posterior del sildenafilo precipitado de
la mezcla de reacción. Preferiblemente, la
N-metilpiperazina está presente en una cantidad
aproximadamente de 1 equivalente molar del cloruro de
bencenosulfonilo.
Cuando se prepare la mezcla de reacción, se
debería tener en cuenta el orden por el cual se añaden la
N-metilpiperazina, el captador de protones, y el
cloruro de sulfonilo, Si la adición de la
N-metilpiperazina o el captador de protones se
retrasa hasta después de añadir el cloruro de sulfonilo a la mezcla,
la hidrólisis potencial del derivado clorosulfonilo en su
correspondiente ácido puede resultar en un perfil de impurezas
malo. En una realización preferida, el cloruro de bencenosulfonilo
se añade a la mezcla de reacción después de añadir la
N-metilpiperazina y el captador de protones. El
Ejemplo 34 ilustra una realización preferida. El cloruro de
bencenosulfonilo se puede añadir de una vez, o en porciones por
separado. El cloruro de bencenosulfonilo también se puede añadir en
forma sólida además de en forma de suspensión en acetona.
Disolventes orgánicos adecuados para la síntesis
del sildenafilo incluyen, pero no se limitan a, por lo menos uno
entre acetona, isopropanol, etanol, metanol, acetonitrilo, acetato
de etilo, metil etil cetona, diclorometano, o tolueno.
Preferiblemente, el disolvente orgánico es al menos uno entre
acetona, etanol, o metanol. Se debería añadir suficiente disolvente
orgánico para que la reacción tenga lugar, por ejemplo, el
disolvente debería añadirse en una cantidad de aproximadamente 5 ml
y aproximadamente 40 ml por gramo de sildenafilo. Opcionalmente, se
puede añadir agua a la mezcla de reacción. Si se añade, el agua debe
estar presente preferiblemente en una proporción de aproximadamente
1:2 v/v respecto al disolvente orgánico.
La temperatura de reacción debería ser
suficiente para efectuar la condensación. Típicamente, la
temperatura de reacción puede estar entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferiblemente, la
temperatura de reacción está entre aproximadamente la temperatura
ambiente (25ºC) y aproximadamente 40ºC.
El captador de protones puede ser cualquier
compuesto que reacciona con los protones en solución de tal modo
que libera a los protones de reaccionar con otros productos químicos
o compuestos dentro de la mezcla de reacción. El captador de
protones puede ser una base orgánica o inorgánica. Los captadores de
protones orgánicos preferidos incluyen, pero no se limitan a, por
lo menos uno entre trietilamina, dimetilaminopiridina, o
di-tertbutilanilina. Los captadores de protones
inorgánicos preferidos incluyen, pero no se limitan a, por lo menos
uno entre NaOH, KOH, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3},
K_{2}CO_{3}, o Ca(OH)_{2}. La cantidad del
captador de protones puede ser de entre aproximadamente 0,8 moles y
aproximadamente 1,5 moles por mol de sildenafilo, preferiblemente
de aproximadamente 1 mol por mol de sildenafilo.
El sildenafilo puede ser aislado por medio de
métodos conocidos en el estado de la técnica. Generalmente, la
mezcla de reacción se puede enfriar a aproximadamente 0ºC,
apareciendo un precipitado. A continuación, se puede recoger el
precipitado para obtener el producto aislado sildenafilo.
Opcionalmente, el sildenafilo se puede secar mediante calor y/o al
vacío. Por ejemplo, el sildenafilo se puede secar a una temperatura
de aproximadamente 50ºC a un vacío de aproximadamente 10 mmHg.
La invención también incluye procedimientos para
la síntesis de citrato de sildenafilo que comprenden la síntesis de
sildenafilo seguida de la reacción con ácido cítrico para
sintetizar citrato de sildenafilo. En esta realización, el
sildenafilo puede ser sintetizado e inmediatamente dejar que
reaccione con el ácido cítrico, es decir, sin cambiar los vasos de
reacción, o el sildenafilo puede ser sintetizado y/o aislado y
luego dejar que reaccione con el ácido cítrico para formar citrato
de sildenafilo. Si se aísla antes de la síntesis del citrato de
sildenafilo, el sildenafilo puede ser purificado opcionalmente por
medio de cualquier método conocido en el estado de la técnica.
La síntesis del citrato de sildenafilo comprende
la combinación en una mezcla de reacción de ácido cítrico con
sildenafilo. Preferiblemente, el ácido cítrico está presente en una
cantidad entre aproximadamente 1 equivalente molar y
aproximadamente 2 equivalentes molares de sildenafilo, más
preferiblemente entre aproximadamente 1 equivalente molar y
aproximadamente 1,5 equivalentes molares de sildenafilo.
La mezcla de reacción para formar el citrato de
sildenafilo puede comprender además al menos un disolvente
orgánico. El ácido cítrico se puede combinar con el disolvente
orgánico antes de ser añadido al sildenafilo, o el ácido cítrico se
puede añadir directamente a la mezcla de reacción que comprende el
sildenafilo y el disolvente orgánico. Preferiblemente, el
disolvente orgánico incluye, pero no se limita a, por lo menos uno
entre acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, isiopropanol, acetato
de etilo, acetato de isobutilo, acetato de butilo, acetato de
metilo, tolueno, heptano o cloruro de metileno. Más preferiblemente,
el disolvente orgánico es acetona. Preferiblemente, el disolvente
orgánico está presente en una cantidad entre aproximadamente 2 y
aproximadamente 40 veces el volumen de los reactivos. Opcionalmente,
se puede añadir agua a la mezcla de reacción para formar la sal
citrato. Una combinación preferida de
disolvente-agua es acetona y agua. El disolvente
orgánico utilizado para formar citrato de sildenafilo puede ser el
mismo que el disolvente orgánico utilizado en la preparación del
sildenafilo, o pueden ser diferentes.
Los reactivos pueden ser añadidos en forma
sólida y mezclados con los disolventes, tal como en una reacción en
suspensión. Alternativamente, cada reactivo puede ser disuelto en su
disolvente seleccionado, y a continuación se combinan las dos
soluciones. Por ejemplo, el ácido cítrico se puede disolver primero
en una solución tal como acetona, y luego se añade a la solución de
sildenafilo base.
La temperatura de reacción preferida para la
formación del citrato de sildenafilo es aproximadamente de 0ºC y
aproximadamente 130ºC, más preferiblemente la temperatura de
reflujo, por ejemplo, aproximadamente 56ºC para el disolvente de
acetona. Dependiendo de las condiciones de reacción, ésta puede
ocurrir inmediatamente o tardar hasta 24 horas.
El citrato de sildenafilo puede se secado
mediante métodos comúnmente conocidos por el experto en la materia.
Típicamente, los métodos de secado incluyen calentamiento y/o vacío.
Por ejemplo, el citrato de sildenafilo se puede secar por
calentamiento a una temperatura de entre aproximadamente 50ºC y
aproximadamente 100ºC al vacío de aproximadamente 2 mmHg. El tiempo
de secado puede variar dependiendo de las variables conocidas por
el personal técnico cualificado tal como la humedad del producto,
temperatura y vacío.
El citrato de sildenafilo obtenido por el citado
método puede ser aislado en forma de cristal húmedo o como hidrato
en donde el contenido en agua es de entre aproximadamente 1,2% y
aproximadamente 1,7% según la valoración por el método de Karl
Fischer.
La invención también describe el aducto con agua
de citrato de sildenafilo, o el citrato de sildenafilo combinado
con agua. Aunque sin intención de limitarse a la teoría, se cree que
el citrato de sildenafilo combinado con agua posee una estabilidad
elevada. El aducto con agua de citrato de sildenafilo de la
invención es adecuado para su uso en formulaciones farmacéuticas,
teniendo ventajas tales como buenas propiedades a granel y buenas
propiedades de mezcla.
El agua puede estar presente en el aducto en una
cantidad de entre aproximadamente un 0,3% y aproximadamente un 2%
en peso, preferiblemente en una cantidad de entre aproximadamente un
1% y aproximadamente un 2% en peso, y más preferiblemente de entre
aproximadamente un 1,5% y aproximadamente un 1,7%.
Alternativamente, el contenido de agua puede ser expresado en
proporción molar. Por ejemplo, el agua puede estar presente en una
proporción de entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,8 moles
de agua por mol de citrato de sildenafilo. La cantidad de agua en
el citrato de sildenafilo es determinada fácilmente por el experto
en la materia. Por ejemplo, el personal
técnico cualificado puede determinar fácilmente la cantidad de agua por el método homologado de Karl Fischer.
técnico cualificado puede determinar fácilmente la cantidad de agua por el método homologado de Karl Fischer.
El aducto con agua de citrato de sildenafilo
puede ser pulverizado en partículas de un tamaño o forma específico
para aumentar más la disolución y solubilidad. La formación de
partículas en los tamaños aquí descritos se puede obtener por
métodos bien conocidos en el estado de la técnica (Véase Patentes US
4.151.273; 4.196.188; 4.302.446; 4.840.799; y 5.271.944). Una
técnica común para reducir el tamaño de las partículas es por medio
de micronización. La micronización es un procedimiento mecánico que
implica la aplicación de fuerza sobre una partícula, de lo que
resulta la desintegración de la partícula. Dicha fuerza se puede
aplicar por medio de la colisión de las partículas a altas
velocidades. La micronización se puede llevar a cabo, por ejemplo,
por trituración o por medio de un micronizador de aire a
presión.
Típicamente, el aducto con agua de citrato de
sildenafilo tiene un tamaño de partícula de menos de
aproximadamente 100 micras. Preferiblemente, el tamaño de partícula
es menos de aproximadamente 50 micras, más preferiblemente menos de
aproximadamente 20 micras. Tal como aquí se emplea, el término
"tamaño de partícula" se refiere al tamaño máximo de las
partículas en la muestra. Por ejemplo, un tamaño de partícula de 100
micras significa que todas las partículas del aducto con agua de
citrato de sildenafilo tienen un tamaño por debajo de dicho valor.
El tamaño de una partícula se determina por medio del diámetro de la
partícula, cuya medición se puede efectuar con cualquiera de los
métodos comúnmente conocidos en el estado de la técnica. Por
ejemplo, se pueden emplear los siguientes métodos: tamices,
sedimentación, "electrozone sensing" (contador Coulter),
microscopía, o dispersión de luz láser en ángulo bajo (Low Angle
Laser Light Scattering [LALLS]). Los métodos preferidos son los
métodos más comúnmente utilizados en la industria farmacéutica,
tales como la difracción láser o análisis de tamices.
El método de difracción láser empleado para
caracterizar la distribución del tamaño de partícula del citrato de
sildenafilo puede ser por ejemplo el analizador Malvern Mastersizer
S equipado con una unidad de dispersión de celdas pequeñas con un
controlador de unidades de dispersión digital. Se puede efectuar la
medición con lentes 300RF (0,05-900 micras) y
presentación 30HD. En este caso, el medio de dilución empleado puede
ser silicona líquida F-10. La muestra se puede
añadir en forma de polvo a la celda de medición en pequeñas
cantidades. Generalmente, se puede iniciar la medición después de 3
minutos de la recirculación a una velocidad de aproximadamente 3400
\pm 10 rpm. Siguiendo las normativas aprobadas de Buenas Prácticas
de Fabricación, la muestra de citrato de sildenafilo se mide
preferiblemente después de efectuar una medición testigo con éxito
(% de oscuración inferior al 0,1%). Aunque se describe en ejemplo el
método de difracción láser, cualquier otro método para determinar
la distribución del tamaño de partícula aceptado por la industria
farmacéutica, tal como otros instrumentos de difracción láser o
análisis de tamices, puede ser empleado con la condición de que el
resultado obtenido sea razonablemente preciso, es decir, dentro de
los estándares industriales ampliamente aceptados.
El aducto con agua de citrato de sildenafilo es
útil para fines farmacéuticos, tales como la formulación de
fármacos. Las propiedades de disolución del citrato de sildenafilo
se pueden aumentar más por medio del aducto con agua de citrato de
sildenafilo que tiene una alta área superficial. En una realización
preferida, el aducto con agua de citrato de sildenafilo tiene un
área superficial específica de entre aproximadamente 4 m^{2}/g y
aproximadamente 6 m^{2}/g, más preferiblemente de aproximadamente
5 m^{2}/g.
El aducto con agua de citrato de sildenafilo
tiene un punto de fusión de entre aproximadamente 185ºC y
aproximadamente 193ºC. Preferiblemente, el punto de fusión del
aducto con agua es de entre aproximadamente 188ºC y aproximadamente
192ºC, más preferiblemente de entre aproximadamente 189ºC y
aproximadamente 191ºC. Muy preferiblemente, el punto de fusión del
aducto con agua es de entre aproximadamente 189ºC y aproximadamente
190ºC. El punto de fusión se puede determinar según el método
estándar de punto de fusión descrito en la USP.
Otra realización de la invención describe el
citrato de sildenafilo que tiene un punto de fusión en el intervalo
de entre aproximadamente 185ºC y aproximadamente 190ºC.
Habiendo descrito la invención en cuanto a
ciertas realizaciones preferidas, resultará obvio para el experto
en la materia otras realizaciones tomando en consideración los
detalles de la descripción. La invención se ilustra además por
medio de los siguientes ejemplos que describen en detalle la
determinación del área superficial del citrato de sildenafilo de la
invención. Será obvio para los expertos en la materia que se pueden
efectuar modificaciones, tanto de materiales como de métodos, sin
apartarse del alcance de la invención.
En un matraz de 3 bocas se mezclaron cloruro de
3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-5-il)-4-etoxi)-bencenosulfonilo
(5 g, 12,2 mmoles) con acetona (100 ml) a temperatura ambiente, y
luego se añadió una solución acuosa de NaOH al 47% (0,487 g, 10
mmoles). Se añadió gota a gota N-metilpiperarizina
(1,34 g, 11 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 45
minutos, a continuación se enfrió a 0ºC y se filtró. El precipitado
se lavó con agua dos veces y se secó a 50ºC bajo 10 mmHg para dar
el sildenafilo con un rendimiento del 88,8%.
Ejemplos
2-13
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, se variaron el disolvente de reacción y el captador de
protones. La Tabla 1 describe el disolvente, captador de protones y
rendimiento.
En un matraz de 3 bocas se disolvió sildenafilo
(5 g, 10 mmoles) en acetona (40 ml) a 50ºC. En un recipiente
distinto se disolvió ácido cítrico (2 g, 10 mmoles) en acetona (15
ml). Ambas soluciones se filtraron. La solución de ácido cítrico se
añadió gota a gota a la solución de sildenafilo y apareció
inmediatamente un precipitado blanco. A continuación, la mezcla de
reacción se calentó y se mantuvo a la temperatura de reflujo del
disolvente durante 1 hora y después se dejó enfriar durante 3 horas
a temperatura ambiente. Se recogió el precipitado por filtración y
se secó a 50ºC bajo 10 mmHg para dar citrato de sildenafilo con un
rendimiento del 95,5%.
Ejemplos
15-23
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 14, se varió el disolvente de reacción. La Tabla 2 describe
el disolvente y rendimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 3 bocas se mezcló cloruro de
3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-5-il)-4-etoxi)-bencenosulfonilo
(100 g, 0,24 mmoles) con acetona (1000 ml) a temperatura ambiente y
NaOH (9,74 g, 47%). Se añadió gota a gota
N-metilpiperazina (26,8 g, 27 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó durante 45 minutos, se enfrió a 0ºC, y se filtró.
El precipitado recogido se lavó con agua dos veces y se secó a 50ºC
bajo 10 mmHg para obtener sildenafilo puro con un rendimiento del
85%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 3 bocas se mezcló
N-metilpiperazina (1,34 g, 13,4 mmoles) y NaOH (47%,
0,49 g) a temperatura ambiente. Se suspendió cloruro de
3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-5-il)-4-etoxi)-bencenosulfonilo
(5 g, 12,2 mmoles) en acetona (50 ml) y la suspensión se añadió a
la mezcla de las bases para formar una mezcla de reacción. La
mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos, se enfrió a 0ºC, y
se filtró. El precipitado recogido se lavó con agua dos veces y se
secó a 50ºC bajo 10 mmHg para obtener sildenafilo puro con un
rendimiento del 87%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 3 bocas se suspendieron
N-metilpiperazina (1,34 g, 13,4 mmoles) y cloruro de
3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-5-il)-4-etoxi)-bencenosulfonilo
(5 g) en acetona (50 ml) a temperatura ambiente. Se añadió NaOH
(0,49 g, 47%) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante
45 minutos, se enfrió a 0ºC, y se filtró. El precipitado recogido se
lavó con agua dos veces y se secó a 50ºC bajo 10 mmHg para dar
sildenafilo puro con un rendimiento del 86,3%.
En un matraz de 3 bocas se mezcló cloruro de
3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-5-il)-4-etoxi)-bencenosulfonilo
(10 g, 0,024 moles) con acetona (100 ml) y NaOH (0,074 g, 47%) a
temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla
N-metilpiperazina (2,68 g, 0,027 moles) gota a gota.
A continuación, la reacción se agitó durante 45 minutos, se añadió
más acetona (100 ml), y luego se calentó la mezcla a reflujo. Se
añadió ácido cítrico (5 g, 0,024 moles) y apareció inmediatamente
un precipitado blanco. La reacción se mantuvo a reflujo durante 1
hora y después se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 3
horas. Se recogió el precipitado por filtración y se secó a 50ºC
bajo 10 mmHg para dar citrato de sildenafilo puro con un rendimiento
del 72%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 3 bocas se disolvió sildenafilo
(5 g, 10 mmoles) en acetona (100 ml) a reflujo. Se añadió ácido
cítrico (2 g, 10 mmoles), y apareció inmediatamente un precipitado
blanco. La mezcla de reacción se mantuvo a la temperatura de
reflujo durante 1 hora y se dejó enfriar durante 3 horas a
temperatura ambiente. Se recogió el precipitado, se filtró, y se
secó a 50ºC bajo 10 mmHg para dar citrato de sildenafilo puro con
un rendimiento del 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 3 bocas se suspendieron
sildenafilo (5 g, 10 mmoles) y ácido cítrico (2 g, 10 mmoles) en
acetona (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se
mantuvo a reflujo durante 1 hora, luego la mezcla de reacción se
dejó enfriar durante 3 horas a temperatura ambiente. Se recogió el
precipitado por filtración y se secó a 50ºC bajo 10 mmHg para dar
citrato de sildenafilo puro con un rendimiento del 94,4%.
\vskip1.000000\baselineskip
El citrato de sildenafilo se secó en estufa a
50ºC, empleando una bomba de alto vacío (2 mmHg) durante 17 horas
hasta que el peso del sólido era constante. El contenido de agua
determinado por el método de Karl Fischer mostró un contenido del
1,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
El citrato de sildenafilo se secó en estufa a
80ºC, empleando una bomba de alto vacío (2 mmHg) durante 12 horas
hasta que el peso del sólido era constante. El contenido de agua
determinado por el método de Karl Fischer mostró un contenido del
1,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
El citrato de sildenafilo del Ejemplo 30 se secó
en estufa a 100ºC, empleando una bomba de alto vacío (2 mmHg)
durante 17 horas. El contenido de agua determinado por el método de
Karl Fischer mostró un contenido del 0,3%. Después de permanecer en
reposo toda la noche, el contenido de agua aumentó a un 1,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Los aductos con agua de citrato de sildenafilo
se determinaron con un aparato Coulter SA3100 y una celda de
muestra de 9 cc. No tuvo lugar ninguna desgasificación, a pesar de
ajustar la sensibilidad alta, el cálculo a la ecuación BET, y el
tipo al método multipunto para recoger 10 puntos.
En un reactor de 0,25 L equipado con agitador
mecánico y termómetro, se añadieron 100 ml de acetona. El reactor
se mantuvo a temperatura ambiente (22ºC). Se añadieron 5,35 g de
N-metilpìperazina (1,1 equivalentes) seguidos de
4,16 g de una solución de NaOH (47%, 1 equivalente). Se añadieron 20
g de cloruro de
1-[[3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-etoxifenil]-sufonilo
en porciones (5 g cada vez). La mezcla de reacción se mantuvo a
temperatura ambiente con agitación durante 1 hora. La mezcla de
reacción se mantuvo a 5ºC durante 2 horas. Durante este periodo,
precipitó el sildenafilo base. Después de la filtración, el
precipitado se lavó con agua (50 ml). Se obtuvieron 29,24 g de
sildenafilo base.
En un reactor de 0,5 L equipado con agitador
mecánico y termómetro, se añadieron 27 g de sildenafilo base húmedo
y 100 ml de agua. La mezcla de reacción se mantuvo a 25ºC con
agitación durante 1 hora y se filtró. Se obtuvieron 23,5 g de
sildenafilo base húmedo (Rendimiento 91%).
En un reactor de 0,5 L equipado con agitador
mecánico, se añadieron 370 ml de acetona y 21,4 g de sildenafilo
base húmedo. La mezcla se calentó a reflujo. En un recipiente
distinto, se disolvieron 8,95 g de ácido cítrico en 89,5 ml de
acetona a temperatura ambiente. La solución se añadió gota a gota.
Al finalizar la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo
durante 1 hora, seguido de 2 horas a temperatura ambiente. El
citrato de sildenafilo precipitado durante este periodo se filtró, y
el precipitado se lavó con acetona. Se obtuvieron 28,1 g de citrato
de sildenafilo húmedo
y se secó durante 4 horas a 50ºC. Se obtuvo 25,5 g de citrato de sildenafilo secó (Rendimiento de esta etapa: 98,8%).
y se secó durante 4 horas a 50ºC. Se obtuvo 25,5 g de citrato de sildenafilo secó (Rendimiento de esta etapa: 98,8%).
El rendimiento total fue del 83,3%.
Se utilizó un molino de presión de aire (modelo:
Micro-Grinding 100 mm). Se cargó la muestra en el
micronizador por medio de un alimentador de tornillo sin fin. La
presión de aire de alimentación estaba entre 4 bares y la presión
de aire de molienda 3 bares. La velocidad de alimentación era de 2,4
kg/hr.
Se utilizó un molino cónico (modelo:
Quadro-comil 197). El tamaño del tamiz era de un
diámetro de abertura
de \sim500 micras y la velocidad del molino de 6000 rpm.
de \sim500 micras y la velocidad del molino de 6000 rpm.
Se utilizó un molino cónico (modelo:
Quadro-comil 197). El tamaño del tamiz era de un
diámetro de abertura
de \sim500 micras y la velocidad del molino de 3000 rpm.
de \sim500 micras y la velocidad del molino de 3000 rpm.
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Claims (15)
1. Un procedimiento para preparar sildenafilo
que comprende
- 1)
- la combinación de cloruro de 3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo(4,3-d)piridimidin-5-il)-4-etoxi)-bencenosulfonilo con aproximadamente 1 equivalente molar como máximo de N-metilpiperazina, al menos un disolvente orgánico, y al menos un captador de protones en una mezcla de reacción para formar sildenafilo;
- 2)
- el enfriamiento de la mezcla de reacción hasta que tiene lugar la precipitación de sildenafilo; y
- 3)
- la recogida posterior del sildenafilo precipitado de la mezcla de reacción.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
donde la N-metilpiperazina está presente en una
cantidad de aproximadamente 1 equivalente molar del cloruro de
3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo(4,3-d)
piridimidin-5-il)-4-etoxi)-bencenosulfonilo.
3. El procedimiento según las reivindicaciones 1
ó 2, donde el captador de protones es una base orgánica o
inorgánica.
4. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde el captador de protones es
trietilamina, dimetilaminopiridina,
di-tertbutilanilina, NaOH, KOH, NaHCO_{3},
KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, o
Ca(OH)_{2}.
5. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde el disolvente orgánico es
acetona, isopropanol, etanol, metanol, acetonitrilo, acetato de
etilo, metil etil cetona, diclorometano, o tolueno.
6. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde el captador de protones se
encuentra en una cantidad de entre aproximadamente 0,8 moles y
aproximadamente 1,5 moles por mol de sildenafilo o aproximadamente 1
mol por mol de sildenafilo.
7. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la mezcla de reacción se mantiene
a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente la
temperatura de reflujo.
8. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la mezcla de reacción comprende
además agua.
9. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde el cloruro de bencenosulfonilo
se añade a la mezcla de reacción después de la adición de la
N-metilpiperazina y del captador de protones.
10. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores que comprende además la combinación de
sildenafilo con ácido cítrico en una mezcla de reacción para formar
citrato de sildenafilo.
11. El procedimiento según la reivindicación 10,
donde la mezcla de reacción comprende además al menos un disolvente
orgánico.
12. El procedimiento según la reivindicación 11,
donde el disolvente orgánico es acetona, acetonitrilo, metanol,
etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isubutilo, acetato
de butilo, acetato de metilo, tolueno, heptano o cloruro de
metileno.
13. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12, donde el ácido cítrico está presente en
una cantidad de entre aproximadamente 1 equivalente molar y
aproximadamente 2 equivalentes molares de sildenafilo.
14. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13, donde la mezcla de reacción se mantiene a
una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 130ºC
o a la temperatura de reflujo.
15. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 14, donde la mezcla de reacción comprende
además agua.
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