EA032819B1 - Растворы силденафила и способы их получения и применения - Google Patents
Растворы силденафила и способы их получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA032819B1 EA032819B1 EA201691871A EA201691871A EA032819B1 EA 032819 B1 EA032819 B1 EA 032819B1 EA 201691871 A EA201691871 A EA 201691871A EA 201691871 A EA201691871 A EA 201691871A EA 032819 B1 EA032819 B1 EA 032819B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sildenafil citrate
- water
- pharmaceutical composition
- solution
- acetone
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 38
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 title description 6
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 claims abstract description 150
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 148
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 134
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 83
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 62
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 55
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 6
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 35
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 abstract description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 111
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 51
- 230000009471 action Effects 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 10
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 9
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 8
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 240000001851 Artemisia dracunculus Species 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- -1 acetone) Chemical class 0.000 description 5
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 5
- 229940039245 revatio Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WWCDLXGTIXEJRY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O WWCDLXGTIXEJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529734 Ocimum Species 0.000 description 3
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 3
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 3
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 3
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 3
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 3
- 229940059096 powder for oral suspension Drugs 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 3
- 235000003092 Artemisia dracunculus Nutrition 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000010619 basil oil Substances 0.000 description 2
- 229940018006 basil oil Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nonylphenoxy)ethanol Chemical class CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTYVBQZXUNBRTK-UHFFFAOYSA-N 3,3,6-trimethylhepta-1,5-dien-4-one Chemical compound CC(C)=CC(=O)C(C)(C)C=C OTYVBQZXUNBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002153 Anal fissure Diseases 0.000 description 1
- 208000016583 Anus disease Diseases 0.000 description 1
- 241000285470 Artemesia Species 0.000 description 1
- 241001184073 Basilicum Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 208000026151 Chronic thromboembolic pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000003550 Dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 241000316827 Dracunculus <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000009531 Fissure in Ano Diseases 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000035202 High altitude pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010035600 Pleural fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001363 Polidocanol Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002669 Polyoxyl 20 Cetostearyl Ether Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000029901 Sexual arousal disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000002302 brachial artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N diimidazo[1,3-b:1',3'-e]pyrazine-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CN2C(=O)C2=CN=CN12 UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940061515 laureth-4 Drugs 0.000 description 1
- 229950006462 lauromacrogol 400 Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116423 propylene glycol diacetate Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 239000010660 tarragon oil Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01Q—ANTENNAS, i.e. RADIO AERIALS
- H01Q5/00—Arrangements for simultaneous operation of antennas on two or more different wavebands, e.g. dual-band or multi-band arrangements
- H01Q5/50—Feeding or matching arrangements for broad-band or multi-band operation
- H01Q5/55—Feeding or matching arrangements for broad-band or multi-band operation for horn or waveguide antennas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
- A61K9/0058—Chewing gums
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01Q—ANTENNAS, i.e. RADIO AERIALS
- H01Q1/00—Details of, or arrangements associated with, antennas
- H01Q1/27—Adaptation for use in or on movable bodies
- H01Q1/28—Adaptation for use in or on aircraft, missiles, satellites, or balloons
- H01Q1/288—Satellite antennas
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01Q—ANTENNAS, i.e. RADIO AERIALS
- H01Q1/00—Details of, or arrangements associated with, antennas
- H01Q1/36—Structural form of radiating elements, e.g. cone, spiral, umbrella; Particular materials used therewith
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Astronomy & Astrophysics (AREA)
- Remote Sensing (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Aviation & Aerospace Engineering (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к композициям, содержащим растворенный цитрат силденафила, и к способам получения таких композиций, в которых цитрат силденафила растворен в воде, смешанной с одним или несколькими спиртами, и, необязательно, может быть использован кетон для улучшения растворимости. Изобретение также относится к способам применения таких композиций, содержащих растворенный цитрат силденафила, с применением доз, которые значительно ниже существующих терапевтических доз цитрата силденафила.
Description
Различные иллюстративные варианты реализации изобретения относятся к фармацевтическим композициям, содержащим цитрат силденафила в качестве активного ингредиента, и к способам получения и/или введения таких композиций.
Уровень техники
Силденафил в виде цитрата одобрен FDA и ЕМЕА для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).
Также имеются сообщения о том, что цитрат силденафила используется вне инструкции по показаниям, включающим, но не ограничивающимся этим, предотвращение высотного отека легких, связанного с высотной болезнью, лечение фиброза легких, первичную легочную гипертензию, вторичную легочную гипертензию, гипоксию, индуцированную легочной гипертензией, неонатальную легочную гипертензию, педиатрическую легочную гипертензию, неоперабельную хроническую тромбоэмболическую легочную гипертензию, тяжелое заболевание коронарной артерии, возрастную макулярную дегенерацию, поток-опосредованное расширение плечевой артерии (при диабете 2 типа), синдром Рейно, анальные трещины, женскую половую дисфункцию при постменопаузе, расстройства полового возбуждения у женщин, дигитальные язвы на фоне системного склероза, мигрени, преждевременное семяизвержение, серповидно-клеточную анемию с легочной гипертензией, ахалазию (дисфункция моторики пищевода), тяжелую дигитальную ишемию, рецидивирующий ишемический приапизм, тяжелое лимфатическое образование, застойную сердечную недостаточность, диастолическую дисфункцию, плевральный фиброз, рассеянный склероз, задержку внутриутробного развития, хроническую боль в области таза, болезнь Альцгеймера, инсульт, преэклампсию, парез желудка, неконтролируемый уровень глюкозы при диабете, первичную дисменорейную боль, повышение способности переносить физическую нагрузку при гипоксии, увеличение кровотока маточной артерии и толщины эндометрия для стимулирования экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Цитрат силденафила также был предложен в качестве средства для лечения рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака желудка, ожирения, болезни Крона, спастического расстройства пищевода, уменьшения повреждений желудка, вызванных алкоголем, и других патологических состояний.
Цитарт силденафила повсеместно представлен на рынке в виде VIAGRA® (для лечения эректильной дисфункции) и в виде REVATIO® (для лечения легочной гипертензии), оба препарата производства компании Pfizer Pharmaceuticals. Также доступны генерические варианты цитрата силденафила. VIAGRA® обычно поставляется в виде таблеток по 25, 50 или 100 мг, которые следует принимать не более одного раза в день за 0,5-4 ч до полового акта. REVATIO® чаще всего поставляется в виде таблеток по 20 мг, которые следует принимать 3 раза в день. REVATIO® также доступен в инъекционной форме в виде прозрачного бесцветного, стерильного, готового к употреблению раствора, содержащего 10 мг цитрата силденафила в 12,5 мл раствора. Каждый 1 мл раствора содержит 1,124 мг цитрата силденафила, 50,5 мг декстрозы и воду для инъекции.
Инъекционную форму REVATIO® чаще всего вводят внутривенно. Этот путь введения целесообразен в условиях стационара, но непрактичен вне больницы или клиники.
В ЕС цитрат силденафила также доступен в виде пероральной суспензии в концентрации 10 мг/мл. REVATIO® POS (порошок для пероральной суспензии) поставляется Pfizer для получения из него пероральной суспензии. Дополнительные ингредиенты в POS включают коллоидный диоксид кремния, сукралозу, сорбит, бензоат натрия, цитрат натрия, ароматизатор и ксантановую камедь. Активный ингредиент в суспензии имеет более медленную скорость абсорбции, чем можно было бы ожидать для раствора с аналогичной концентрацией. Кроме того, наличие некоторых дополнительных ингредиентов делает этот продукт трудно переносимым для людей с известной чувствительностью к этим ингредиентам.
Цитрат силденафила, представленный либо в виде таблеток, либо в виде пероральной суспензии, демонстрирует абсолютную биодоступность примерно 41% и, как сообщается, приводит к получению максимальной наблюдаемой концентрации в плазме в течение 30-120 мин после перорального введения натощак. Согласно сообщениям скорость абсорбции уменьшается в случае приема вместе с пищей с высоким содержанием жира.
Согласно инструкции по применению США для VIAGRA® растворимость цитрата силденафила в воде составляет 3,5 мг/мл. Отчет по оценке ЕМЕА СНМР для Визарсина (Международное непатентованное название: силденафил) выявил, что он не растворим в этаноле, хлороформе и ацетоне, но растворим в метаноле и диметилсульфоксиде (ДМСО). Компания Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. сообщает, что цитрат силденафила примерно в 3,5 раза менее растворим в этаноле, чем в воде (~1 мг/мл). Низкая растворимость в воде цитрата силденафила и/или его высокая пресистемная элиминация, каждый из этих факторов независимо друг от друга способствует его низкой биодоступности при пероральном введении.
- 1 032819
Сущность изобретения
В широком аспекте изобретение относится к применению цитрата силденафила в качестве фармацевтически активного ингредиента.
Один из аспектов некоторых вариантов реализации изобретения относится к увеличению биодоступности цитрата силденафила. В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения биодоступность цитрата силденафила увеличивается, обеспечивая цитрат силденафила в растворе при концентрации 7, 10, 20, 25, 30, 35, 40 или 45 мг/мл или при промежуточных или более высоких концентрациях. Используемые в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения термины в растворе, растворенный, растворимый и их вариации означают прозрачность при свете и отсутствие частиц, видимых невооруженным глазом.
Один из аспектов некоторых вариантов реализации изобретения относится к растворению цитрата силденафила в воде, смешанной с одним или несколькими спиртами. В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения один или несколько спиртов включают этанол. В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения кетон (например, ацетон) обеспечивается с водой и со спиртом. В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения раствор доставляется пациенту в виде спрея. В некоторых вариантах реализации спрей поступает в трахею и/или легкие с использованием небулайзера или дозирующего ингалятора.
Другой аспект некоторых вариантов реализации изобретения относится к способам лечения эректильной дисфункции, которые основаны на дозах цитрата силденафила, которые составляют менее чем половину того, что конкретный пациент использует для приема. В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения растворение цитрата силденафила и/или увеличенная абсорбция, связанная с быстрым поглощением носителя, способствует снижению дозировки. В соответствии с различными иллюстративными вариантами реализации изобретения путь введения является пероральным или трансбуккальным.
Следует понимать, что различные аспекты, описанные выше, относятся к решению технических проблем, связанных с низкой биодоступностью цитрата силденафила в твердых или суспензионных составах. В частности, считается, что низкая растворимость таблеток и/или суспензии цитрата силденафила в физиологических условиях способствует элиминации значительного количества поглощенного материала без абсорбции.
В качестве альтернативы или дополнительно, следует понимать, что различные аспекты, описанные выше, относятся к решению технических проблем, связанных с относительно продолжительным периодом времени между введением лекарственного средства и появлением желаемого терапевтического эффекта. В частности, опытные объекты сообщали о том, что такой же терапевтический эффект наступал за половину времени (или менее) при использовании раствора, описанного выше, по сравнению с таблетированной формой цитрата силденафила.
В качестве альтернативы или дополнительно, следует понимать, что различные аспекты, описанные выше, относятся к решению технических проблем, связанных с уменьшением эффективной дозы цитрата силденафила. В частности, половина дозы (или менее) цитрата силденафила в растворе, как описано выше, обеспечивает такой же терапевтический эффект по сравнению с таблетированной формой или суспензионной формой цитрата силденафила.
В качестве альтернативы или дополнительно, следует понимать, что различные аспекты, описанные выше, относятся к решению технических проблем, связанных со смягчением нежелательных побочных эффектов цитрата силденафила.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая: (а) жидкий носитель, включающий воду и по меньшей мере 20% по меньшей мере одного спирта; и (b) цитрат силденафила, растворенный в жидком носителе, при концентрации, составляющей по меньшей мере 7 мг/мл. В некоторых вариантах реализации жидкий носитель включает по меньшей мере 5% воды. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации жидкий носитель включает по меньшей мере 30% воды. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации концентрация цитрата силденафила, растворенного в жидком носителе, составляет по меньшей мере 12,5 мг/мл. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации концентрация цитрата силденафила, растворенного в жидкости, составляет по меньшей мере 20 мг/мл. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации по меньшей мере один спирт включает этанол. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации жидкий носитель включает в кетон. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации кетон включает ацетон. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации жидкий носитель включает более чем 3% кетона. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации концентрация цитрата силденафила, растворенного в жидкости, составляет по меньшей мере 25 мг/мл. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция включает вкусовой агент. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция включает агент, блокирующий горький вкус.
- 2 032819
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения предложена пероральная лекарственная форма, включающая внешнее покрытие; и жидкое ядро, включающее фармацевтическую композиции, как описано выше.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения предложена трансбуккальная лекарственная форма, включающая носитель, содержащий фармацевтическую композицию, как описано в настоящем документе выше; и оболочку, приспособленную для предотвращения испарения жидкого носителя во время хранения.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения предложен набор для лечения, включающий контейнер, вмещающий множество доз фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе выше; и измерительное устройство, откалиброванное для измерения однократной дозы из контейнера.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения предложен набор для лечения, включающий одну или несколько однократных доз фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе выше, причем каждая из однократных доз содержится в отдельном контейнере; и упаковочный материал приспособлен для хранения отдельных контейнеров.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения предложен способ, включающий: (а) введение цитрата силденафила в комбинацию, состоящую, по существу, из одного или более спиртов и воды, с получением смеси; и (b) нагревание смеси с получением раствора цитрата силденафила с концентрацией, составляющей по меньшей мере 7 мг/мл.
В некоторых вариантах реализации нагревание проводят до температуры, составляющей по меньшей мере 65°C. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации нагревание проводят до температуры, не превышающей 85°C. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации нагревание проводят в открытом контейнере. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации нагревание проводят в закрытом контейнере. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации раствор цитрата силденафила имеет концентрацию, составляющую по меньшей мере 12,5 мг/мл. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации один или более спиртов включают этанол. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации комбинация одного или более спиртов и воды включает по меньшей мере 20% спирта. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации комбинация одного или более спиртов и воды включает по меньшей мере 5% воды. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации объем раствора после нагревания, по существу, такой же, как объем смеси до нагревания. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации объем раствора после нагревания значительно меньше, чем объем смеси до нагревания. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации способ включает охлаждение раствора и добавление спирта и/или воды.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения предложен способ, включающий:
(a) обеспечение первого объема кетона; (b) добавление второго объема, по существу, состоящего из одного или более спиртов и воды, с получением общего объема раствора; и (с) растворение цитрата силденафила при концентрации, составляющей по меньшей мере 7 мг/мл по отношению к общему объему.
В некоторых вариантах реализации способ включает нагревание раствора при температуре не менее чем на 5°C ниже температуры кипения кетона. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации нагревание проводят до температуры по меньшей мере на 5°C выше температуры кипения кетона. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации нагревание проводят до температуры по меньшей мере на 10°C выше температуры кипения кетона. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации способ включает удаление по меньшей мере 25% кетона. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации цитрат силденафила в растворе имеет концентрацию, составляющую по меньшей мере 25 мг/мл. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации один или более спиртов включают этанол. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации комбинация одного или более спиртов и воды включает по меньшей мере 20% спирта. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации комбинация одного или более спиртов и воды включает по меньшей мере 5% воды. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации объем раствора после нагревания составляет 50% или менее от объема раствора до нагревания. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации способ включает охлаждение раствора и добавление спирта(ов) и/или воды до получения общей концентрации спирта, составляющей по меньшей мере 34%.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая (а) жидкий носитель, включающий воду, этанол, и менее чем 20% ацетона; и (b) цитрат силденафила, растворенный в жидком носителе при концентрации, составляющей по меньшей мере 10 мг/мл.
- 3 032819
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая (а) жидкий носитель, состоящий, по существу, из воды и по меньшей мере на 20% по меньшей мере из одного спирта; и (b) цитрат силденафила, растворенный в жидком носителе при концентрации, составляющей по меньшей мере 7 мг/мл. В некоторых вариантах реализации жидкий носитель включает по меньшей мере 5% воды. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации изобретения жидкий носитель включает по меньшей мере 30% воды. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации концентрация цитрата силденафила, растворенного в жидком носителе, составляет по меньшей мере 12,5 мг/мл. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации концентрация цитрата силденафила, растворенного в жидкости, составляет по меньшей мере 20 мг/мл. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации, по меньшей мере один спирт включает этанол. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации жидкий носитель включает кетон.
В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации кетон включает ацетон. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации жидкий носитель включает более чем 3% кетона. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации концентрация цитрата силденафила, растворенного в жидкости, составляет по меньшей мере 25 мг/мл. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция включает вкусовой агент. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция включает агент, блокирующий горький вкус.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения предложена пероральная лекарственная форма, включающая: внешнее покрытие и жидкое ядро, включающее фармацевтическую композицию, как описано в настоящем документе выше.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения предложена трансбуккальная лекарственная форма, включающая носитель, содержащий фармацевтическую композицию, как описано в настоящем документе выше; и оболочку, приспособленную для предотвращения испарения жидкого носителя во время хранения.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения предложен набор для лечения, включающий: контейнер, вмещающий множество доз фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе выше, и измерительное устройство, откалиброванное для измерения однократной дозы из контейнера.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения предложен набор для лечения, включающий: множество однократных доз фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе выше, причем каждая из однократных доз содержится в отдельном контейнере; и упаковочный материал приспособлен для хранения отдельных контейнеров.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая (а) жидкий носитель, состоящий, по существу, из воды, этанола и менее чем на 20% из ацетона; и (b) цитрат силденафила, растворенный в жидком носителе при концентрации, составляющей по меньшей мере 10 мг/мл.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, как обычно понимает средний специалист в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Несмотря на то подходящие материалы и методы описаны ниже, при этом материалы и методы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем документе, могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения. В случае возникновения конфликта, описание патента, включающее определения, будет иметь приоритет. Все материалы, методы и примеры являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения изобретения.
Используемые в настоящем описании термины содержащий и включающий или их грамматические варианты следует понимать как определение включения указанных признаков, целых чисел, действий или компонентов, не препятствуя при этом возможности добавления одного или нескольких дополнительных признаков, целых чисел, действий, компонентов или их групп. Этот термин шире и включает термины состоящий из и по существу состоящий из, как это определено в Руководстве по процедуре патентной экспертизы США по патентам и товарным знакам. Таким образом, любое упоминание того, что вариант реализации включает или содержит признак, представляет собой конкретное утверждение того, что дополнительные варианты реализации по существу состоят из и/или состоят из указанных признаков.
Выражение приспособлен для, используемое в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения, накладывает дополнительные структурные ограничения на ранее упомянутый компонент.
Термин способ относится к образам действий, средствам, методам и процедурам для выполнения данной задачи, включающей, но не ограничиваясь этим, те образы действия, средства, методы и процедуры, которые либо известны, либо могут быть легко разработаны на основе известных образов действий, средств, методов и процедур практиками в области химии и/или фармакологии.
Процентное содержание (%) растворителей (например, воды и/или спиртов и/или кетонов) означает приготовление общего объема (Т) путем измерения объема (X) первой жидкости и добавление второй
- 4 032819 жидкости до тех пор, пока общий объем не достигнет Т. Например, для приготовления одного литра 70%-ного раствора этанола отмеряют 736,8 мл 95%-ного этанола и добавляют воду до общего объема 1 л. Такой раствор также обозначают здесь, как 70:30 этанол:вода или 70% этанол.
Для определения процентного содержания компонентов после нагревания применяют ГХ/МС (газовая хроматография/масс-спектроскопия) и массовые проценты определяют на основе площадей под кривыми соответствующих пиков. По всему тексту описания, если использовали ГХ/МС, то указывали так.
Концентрации цитрата силденафила указаны в мг/мл соответствующей жидкости при комнатной температуре, если не указано иное.
Краткое описание чертежей
Для того чтобы понять изобретение и увидеть, как его можно осуществить на практике, далее будут описаны варианты реализации путем приведения неограничивающих примеров в качестве иллюстрации со ссылкой на прилагаемые чертежи. На чертежах идентичные и подобные структуры, элементы или их части, которые появляются более чем на одном чертеже, как правило, обозначены одинаковыми или подобными ссылками на чертежах, в которых они появляются. Размеры компонентов и признаков, представленных на чертежах, выбраны в первую очередь для удобства и ясности изложения и не обязательно выполнены в масштабе. Прилагаемые чертежи:
на фиг. 1 представлена упрощенная блок-схема способа получения согласно некоторыми вариантам реализации изобретения;
на фиг. 2 - упрощенная блок-схема способа получения согласно некоторым вариантам реализации изобретения;
на фиг. 3 - ЯМР-спектр (ядерный магнитный резонанс) жидкой фармацевтической композиции цитрата силденафила согласно иллюстративному варианту реализации изобретения, совпадающий со спектром порошка цитрата силденафила; и на фиг. 4 - упрощенная блок-схема способа согласно некоторым вариантам реализации изобретения.
Описание вариантов реализации
Варианты реализации изобретения относятся к растворам цитрата силденафила и к способам получения и/или применения таких растворов.
В частности, некоторые варианты реализации изобретения могут быть использованы для лечения эректильной дисфункции. В некоторых вариантах реализации лечение эректильной дисфункции с использованием раствора согласно иллюстративному варианту реализации изобретения способствует снижению дозировки цитрата силденафила и/или снижению промежутка времени между введением и появлением терапевтического эффекта и/или снижению нежелательных побочных эффектов.
Принципы и работа растворов и/или способов согласно некоторым вариантам реализации изобретения могут быть понятнее со ссылкой на чертежи и сопровождающие их описания.
Перед объяснением по меньшей мере одного из вариантов реализации изобретения следует понять, что изобретение не ограничивается в своем применении деталями, изложенными в следующем описании или проиллюстрированными с помощью примеров. Изобретение допускает другие варианты реализации или практическое осуществление или проведение различными способами. Кроме того, следует понимать, что фразеология и терминология, используемые в настоящем документе, предназначены для целей описания и не должны рассматриваться как ограничение.
Иллюстративная композиция.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая жидкий носитель, включающий воду и по меньшей мере 20%, по меньшей мере 22,5%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 25% или по меньшей мере 30% по меньшей мере одного спирта с цитратом силденафила, растворенным в жидком носителе, в концентрации, составляющей по меньшей мере 7 мг/мл. Тот факт, что можно приготовить такую композицию, удивителен, так как растворимость цитрата силденафила как в воде, так и в спиртах, которые пригодны для использования в фармацевтических композициях (например, спирты, которые считаются безопасными для потребления человеком), значительно ниже 7 мг/мл. Одним из примеров спирта, пригодного для использования в фармацевтической композиции, является этанол (EtOH).
В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации жидкий носитель включает по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50% воды. В некоторых вариантах реализации изобретения количество цитрата силденафила, растворенного в жидком носителе, составляет по меньшей мере 12,5 мг/мл, по меньшей мере 20 мг/мл, по меньшей мере 25 мг/мл, по меньшей мере 30 мг/мл, по меньшей мере 40 мг/мл, по меньшей мере 50 мг/мл или по меньшей мере 60 мг/мл. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации количество цитрата силденафила, растворенного в жидком носителе, составляет менее чем 125 мг/мл, менее чем 100 мг/мл, менее чем 70 мг/мл, менее чем 60 мг/мл, менее чем 50 мг/мл или менее 45 мг/мл.
- 5 032819
Как правило, для жидких фармацевтических композиций небольшой объем дозировки может способствовать их приему пациентом. Это общее предпочтение среди пациентов способствует стимулу для производителей, чтобы получать композиции с высокими концентрациями цитрата силденафила (например, 18 мг/мл или выше).
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения жидкий носитель включает кетон (например, ацетон). В некоторых вариантах реализации количество кетона составляет менее чем количество воды и/или этанола в жидком носителе. Некоторые кетоны несовместимы со стеклянными или пластиковыми контейнерами при долгосрочном хранении. По этой причине, хотя их присутствие в фармацевтической композиции является приемлемым, не существует никаких стимулов для увеличения количества кетона. Среди таких вариантов реализации изобретения, которые включают кетон (например, ацетон), применяют концентрации, составляющие по меньшей мере 2,5%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7,5%, по меньшей мере 10% или по меньшей мере 15% или промежуточные или более высокие концентрации. В качестве альтернативы или дополнительно, из тех вариантов реализации изобретения, которые включают кетон (например, ацетон), применяют концентрации, составляющие менее чем 50%, менее чем 25%, менее чем 15%, менее чем 10%, менее чем 7,5%, менее чем 5%, менее чем 4% или менее чем 3%, или промежуточные или меньшие концентрации.
Иллюстративные пероральные лекарственные формы.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения жидкую фармацевтическую композицию, как описано в настоящем документе выше, включают в нежидкую лекарственную форму. Например, пероральная лекарственная форма согласно некоторым вариантам реализации изобретения включает внешнее покрытие и жидкое ядро, включающее фармацевтическую композицию, как описано выше. Пероральные лекарственные формы данного типа предложены, например, в виде желатиновых капсул или капсул.
Экспериментальные данные, приведенные ниже в примере 5 (табл. 3) демонстрируют, что 1-2 мл объема жидкости достаточно для доставки физиологически эффективной дозы (20-30 мг) цитрата силденафила в растворе. Однако растворы, применяемые в примере 5, были относительно разбавлены. Повышение концентрации цитрата силденафила в растворе пропорционально уменьшает объем, необходимый для доставки одной и той же физиологически эффективной дозы. Например, для раствора 40 мг/мл требуется всего 0,5 мл для доставки дозы 20 мг. Одна-две желатиновых капсул могут легко содержать 0,5 мл жидкого объема.
Иллюстративные трансбуккальные лекарственные формы.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения жидкую фармацевтическую композицию, как описано выше, включают в трансбуккальную лекарственную форму. Хорошо известно, что доставка физиологически активных веществ через слизистую оболочку полости рта может происходить быстрее и/или эффективнее, чем доставка тех же веществ через желудок и/или кишечник. Некоторые варианты реализации изобретения относятся к трансбуккальной лекарственной форме, включающей носитель, содержащий фармацевтическую композицию, как описано выше, снабженной оболочкой, приспособленной для предотвращения испарения жидкого носителя композиции при хранении. Согласно различным иллюстративным вариантами реализации изобретения носитель обеспечивается в виде бумаги, картона, нетканого материала или пластины (например, крахмальной основы).
В некоторых вариантах реализации твердый субстрат обеспечивается в виде жевательного материала, такого как, например, пищевой воск или жевательная резинка. В некоторых вариантах реализации жевательный материал пропитывают жидкой фармацевтической композицией, как описано выше. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации жевательный материал окружает ядро, включающее жидкую фармацевтическую композицию, как описано выше.
Экспериментальные данные, приведенные ниже в примере 5 (табл. 3), снова демонстрируют, что 12 мл объема жидкости достаточно для доставки физиологически эффективной дозы (20-30 мг) цитрата силденафила в растворе. Если применяют раствор 40 мг/мл, то всего 0,5 мл объема жидкости обеспечивает дозу 20 мг. Объем жидкости 0,5 мл легко может обеспечиваться 1-2 кусочками обычной жевательной резинки, жевательной резинки с жидким ядром или в восковыми конфетами.
Жевательная резинка, содержащая цитрат силденафила, описана, по меньшей мере, в патентах США 6531114 и 6592850, каждый из которых полностью включен с помощью ссылки.
Жевательная резинка с жидким ядром описана, по меньшей мере, в публикациях патентных заявок США 20100203191 и 20100209553 и в патенте США 7556487, каждый из которых полностью включен в настоящее описание с помощью ссылки.
Иллюстративные наборы для лечения.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения жидкая фармацевтическая композиция представлена в виде набора для лечения. В некоторых вариантах реализации набор для лечения включает упаковочный материал и/или инструкции по применению. В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения инструкции по применению обеспечивают руководство по переходу от дозы твердого цитрата силденафила к более низкой дозе силденафила в растворе.
- 6 032819
В некоторых вариантах реализации набор для лечения включает контейнер, вмещающий одну или множество доз жидкой фармацевтической композиции, как описано выше, и измерительное устройство, откалиброванное для измерения однократной дозы из контейнера. Согласно различным иллюстративным вариантам реализации изобретения, измерительное устройство выполнено в виде чашки, ложки или крышки контейнера. В некоторых вариантах реализации предусмотрены калибровочные маркировки (например, в чайных ложках или в мл). Необязательно, измерительное устройство должно быть полностью заполнено (например, ложка) один или несколько раз. Измерительное устройство, которое должно быть заполнено полностью во время использования, может предотвратить случайное превышение рекомендуемой дозы. Однако экспериментальные данные, приведенные ниже в примере 5 (табл. 3), предполагают, что многие пациенты будут принимать цитрат силденафила в растворе в 2-3 раза меньше, чем если бы они потребляли его в обычной таблетированной форме. Это означает, что даже если бы им пришлось превысить рекомендуемую дозу жидкой лекарственной формы до 50%, то ожидаемый риск от этого будет низким.
В некоторых вариантах реализации набор для лечения включает множество однократных доз жидкой фармацевтической композиции, как описано выше. Согласно этим вариантам реализации каждая из однократных доз содержится в отдельном контейнере, и набор включает упаковочный материал, приспособленный для хранения указанных отдельных контейнеров.
Например, в некоторых вариантах реализации этого типа, набор выполнен в виде коробки, содержащий ампулы с однократной дозой (например, из стекла или воска). Набор такого типа также может быть выполнен с возможностью хранения ампул в упорядоченной последовательности (например, в ряд). Обеспечение картонных или бумажных прокладок между ампулами может способствовать уменьшению поломок во время транспортировки и/или хранения.
В некоторых вариантах реализации набор для лечения выполнен в виде упаковки жевательной резинки, причем каждая пластинка резинки, обеспечивает однократную дозу цитрата силденафила. Согласно различным иллюстративным вариантам реализации изобретения, жевательная резинка обеспечивается в виде пластинок обычной жевательной резинки, в виде подушечек или кубиков. В некоторых вариантах реализации изобретения на подушечки или кубики резинки наносят покрытие. В качестве альтернативы или дополнительно, подушечки или кубики резинки заполняют жидким ядром, включающим фармацевтическую композицию, согласно варианту реализации изобретения, как описано выше.
В некоторых вариантах реализации набор для лечения включает небулайзер и множество доз жидкой фармацевтической композиции, как описано выше, и измерительное устройство, откалиброванное для измерения однократной дозы из контейнера для введения с помощью небулайзера. Согласно различным иллюстративным вариантам реализации изобретения измерительное устройство выполнено, как описано выше. В некоторых вариантах реализации небулайзер не предусмотрен в наборе.
В некоторых вариантах реализации набор для лечения включает дозирующий ингалятор, содержащий множество доз жидкой фармацевтической композиции, как описано выше.
Ожидается, что доставка жидкой фармацевтической композиции, как описано выше, через небулайзер или дозирующий ингалятор будет способствовать дополнительному снижению дозировки, которая обеспечивает терапевтический эффект.
Иллюстративные соображения вкусовой привлекательности.
Цитрат силденафила имеет горький вкус. Обычные твердые лекарственные формы, такие как таблетки, как правило, быстро проглатываются так, чтобы пациент, которого подвергают лечению, не почувствовал вкуса. Пероральное введение жидкой композиции, как описано выше, и/или трансбуккальное введение лекарственной формы, включающей такую жидкую композицию, делают более вероятным то, что пользователи будут более чувствительны к горькому вкусу цитрата силденафила.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения неактивные ингредиенты добавляют в композицию для решения этой проблемы.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения жидкая фармацевтическая композиция, как описано выше, включает вкусовой агент. Вкусовые агенты включают, но не ограничиваются этим, эфирные масла (например, масло лимона), подсластители (например, сахар или заменители сахара), глутаматы, сложные эфиры и альдегиды. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации жидкая фармацевтическая композиция, как описано выше, включает агент, блокирующий горький вкус. Было обнаружено, что эфирные масла полыни эстрагона (например, Artemesia Dracunculus) и/или базилика (например, Ocium basilicum) являются полезными при блокировании горького вкуса цитрата силденафила.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения 1 капля/мл масла полыни эстрагона, масла базилика или их комбинация является достаточным для блокирования горького вкуса жидкой композиции, как описано в настоящем документе выше и ниже (пример 5). В некоторых вариантах реализации увеличение концентрации цитрата силденафила в композиции способствует необходимости увеличения количества масла полыни эстрагона и/или базилика для того, чтобы достичь целевого эффекта блокирования горького вкуса.
- 7 032819
Используемый в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения термин эфирное масло полыни эстрагона означает вещество с регистрационным номером CAS (Chemical Abstract Service) 8016-88-4.
Используемый в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения термин эфирное масло базилика означает вещество с регистрационным номером CAS (Chemical Abstract Service) 8015-73-4.
В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации изобретения добавляют один или несколько неактивных ингредиентов для обеспечения приятного аромата и/или вкуса (то есть, добавляют вкусовой агент). Например, в различных иллюстративных вариантах реализации изобретения применяют лимонное масло, экстракт ванили, масло мяты перечной, винтергриновое масло, корицу, шоколадный экстракт и экстракт рома.
Используемый в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения термин агент, блокирующий горький вкус означает ингредиент, который маскирует горький вкус цитрата силденафила. В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения агент, блокирующий горький вкус, служит также в качестве вкусового агента. В других иллюстративных вариантах реализации изобретения агент, блокирующий горький вкус, не придает ощутимого аромата.
Иллюстративные варианты реализации жидких фармацевтических композиций согласно изобретению, описанному в настоящем документе выше, включают спирт и воду. Это делает их легко смешиваемыми с эфирными маслами и/или экстрактами на основе спирта в соответствующих количествах.
Первый иллюстративный способ получения.
На фиг. 1 представлена упрощенная блок-схема иллюстративного способа получения жидкой фармацевтической композиции, как описано выше, обозначаемого в основном 100. Изображенный иллюстративный способ 100 включает введение 110 цитрата силденафила в комбинацию, состоящую, по существу, из одного или более спиртов и воды с получением смеси, и нагревание 120 смеси с получением раствора цитрата силденафила с концентрацией, составляющей, по меньшей мере 7 мг/мл.
Используемое в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения выражение состоящий, по существу, из воды и одного или более спиртов означает, что другие ингредиенты могут присутствовать, но ожидается, что ни один из этих других ингредиентов не будет обусловливать количество цитрата силденафила, растворенное в носителе за пределами ожидаемой растворимости, рассчитанной на основании количества воды и спирта(ов). Например, состоящий, по существу, из воды и по меньшей мере из одного спирта означает, что допускается включение ацетона при значительных концентрациях, так как предполагается, что цитрат силденафила нерастворим в ацетоне. И наоборот, состоящий, по существу, из воды и по меньшей мере одного спирта означает, что исключаются значительные концентрации диметилформамида или ДМСО, так как предполагается, что цитрат силденафила растворим в этих растворителях.
Используемое в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения выражение фармацевтическая композиция исключает использование ингредиентов, которые признаны как токсичные или небезопасные для потребления человеком в количестве, необходимом для состава однократной лекарственной формы цитрата силденафила.
В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один спирт включает этанол. В некоторых вариантах реализации спирт является основным спиртом. В некоторых вариантах реализации этанол является, по существу, единственным спиртом.
В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации комбинация спирта(ов) и воды включает по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 32,5%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 37,5%, по меньшей мере 40%, по крайней мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% спирта(ов) или промежуточное или большее процентное содержание одного или более спиртов.
В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации комбинация спирта(ов) и воды включает по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%) воды или промежуточное или большее процентное содержание.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения нагревание 120 проводят до температуры, составляющей по меньшей мере 55°C, по меньшей мере 60°C, по меньшей мере 65°C, по меньшей мере 70°C, по меньшей мере 75°C, или до промежуточных или более высоких температур.
В качестве альтернативы или дополнительно в некоторых вариантах реализации нагревание 120 проводят до температуры, не превышающей 100, 95°C, не превышающей 90°C, не превышающей 85°C, не превышающей 80°C, не превышающей 75°C или до промежуточных или более низких температур.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения нагревание 120 проводят в открытом контейнере. В некоторых вариантах реализации открытый контейнер допускает испарение одного или более компонентов смеси. В других иллюстративных вариантах реализации изобретения, нагрева
- 8 032819 ние 120 проводят в закрытом контейнере или при условиях конденсора. В некоторых вариантах реализации закрытый контейнер/конденсор способствует уменьшению испарения (по сравнению с аналогичным нагреванием в открытом контейнере).
В некоторых вариантах реализации раствор, полученный в результате нагревания 120, имеет концентрацию цитрата силденафила, составляющую по меньшей мере 10 мг/мл, по меньшей мере 12,5 мг/мл, по меньшей мере 15 мг/мл, по меньшей мере 17,5 мг/мл, по меньшей мере 20 мг/мл, по меньшей мере 22,5 мг/мл, по меньшей мере 25 мг/мл или промежуточные или более высокие концентрации.
В некоторых вариантах реализации объем раствора после нагревания 120 является, по существу, таким же (не показано), как объем смеси до нагревания (110). Одним из способов достижения этой цели является проведение нагревания 120 в закрытом контейнере или с конденсором.
В других иллюстративных вариантах реализации изобретения объем раствора после нагревания 120 значительно уменьшается 123 по отношению к смеси перед нагреванием (110). Одним из способов достижения этой цели является проведение нагревания 120 в открытом контейнере при температуре, при которой один или несколько компонентов смеси имеют значительное давление пара.
В изображенном иллюстративном варианте реализации способ 100 включает добавление 140 спирта и/или воды и/или охлаждение раствора 130 (например, до комнатной температуры). В некоторых вариантах реализации, охлаждение осуществляют, просто позволяя раствору остыть. В некоторых вариантах реализации добавление 140 включает добавление в смесь спирта и воды в целевом соотношении. В некоторых вариантах реализации добавление 140 служит для доведения общей концентрации спирта до целевого уровня. В некоторых вариантах реализации добавляемая 140 смесь спирта и воды имеет то же соотношение, в котором исходно вводили 110 цитрат силденафила. Например, в некоторых вариантах реализации, цитрат силденафила вводят 110 в 70% EtOH, и при добавлении 140 также используют 70% EtOH. В других иллюстративных вариантах реализации изобретения, добавляемая 140 смесь спирта и воды отличается от соотношения, в котором исходно вводили 110 цитрат силденафила.
В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации способ 100 включает добавление 150 неактивных ингредиентов (например, вкусовые агенты и/или блокаторы горького вкуса, как описано выше). Хотя для большей ясности добавление 140 и добавление 150 изображены отдельно, их проводят в виде одной стадии во многих вариантах реализации. Эфирные масла легко смешиваются в комбинациях спирт/вода, так что неактивные ингредиенты могут быть включены в комбинацию спирт/вода, применяемую при 140.
Второй иллюстративный способ получения.
На фиг. 2 представлена упрощенная блок-схема иллюстративного способа получения жидкой фармацевтической композиции, как описано выше, обозначенного в основном как 200. Изображенный иллюстративный способ 200 включает обеспечение 210 первого объема кетона и добавление 220 второго объема, состоящего, по существу, из одного или более спиртов и воды (например, в виде комбинации или смеси) с получением общего объема раствора и растворение 225 цитрата силденафила в концентрации, составляющей по меньшей мере 7 мг/мл, по меньшей мере 10 мг/мл или по меньшей мере 12,5 мг/мл по отношению к общему объему. Согласно различным иллюстративным вариантами реализации изобретения растворение 225 проводят в указанном первом объеме на стадии 210 и/или в указанном общем объеме на стадии 220. Важно отметить, что во многих вариантах реализации способа 200 весь цитрат силденафила переходит в раствор без нагревания. ЯМР-анализы (см. фиг. 3 и пример 4) подтвердили, что цитрат силденафила не изменяется при растворении.
Некоторые варианты реализации способа 200 включают нагревание 230 раствора при температуре не менее чем на 10°C ниже температуры кипения, не менее чем на 5°C ниже температуры кипения, не менее чем на 2,5°C ниже температуры кипения, не менее, чем температура кипения кетона или при промежуточных или более высоких температурах. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации изобретения способ 200 включает нагревание до температуры по меньшей мере на 5°C выше температуры кипения, по меньшей мере на 7,5°C выше температуры кипения, по меньшей мере на 10°C выше температуры кипения, по меньшей мере на 15°C выше температуры кипения указанного кетона или до промежуточных или более высоких температур.
В некоторых вариантах реализации способ 200 включает продолжение 240 нагревания 230 до тех пор, пока не испарится по меньшей мере 25% кетона, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по крайней мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97,5%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,5%, по меньшей мере 99,75% кетона или промежуточное или большее процентное содержание кетона.
В других иллюстративных вариантах реализации изобретения по меньшей мере 25%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97,5%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,5%, по меньшей мере 99,75% или промежуточное или большее процентное содержание кетона удаляют выпариванием без нагревания (например, путем применения вакуума).
- 9 032819
В других иллюстративных вариантах реализации изобретения по меньшей мере 25%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97,5%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,5%, по меньшей мере 99,75% или промежуточное или большее процентное содержание кетона удаляют путем экстракции растворителем.
В некоторых вариантах реализации цитрат силденафила в растворе на стадии 220 имеет концентрацию, составляющую по меньшей мере 25 мг/мл, по меньшей мере 30 мг/мл, по меньшей мере 35 мг/мл, 40 мг/мл, по меньшей мере 50 мг/мл, по меньшей мере 55 мг/мл или промежуточную или более высокую концентрацию.
В некоторых вариантах реализации спирт во втором объеме (220) включает этанол, в основном этанол, или, по существу, весь этанол.
В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации комбинация одного или более спиртов и воды во втором объеме (220) включает по меньшей мере 20% спирта, по меньшей мере 30% спирта, по меньшей мере 32,5% спирта, по меньшей мере 35% спирта, по меньшей мере 37,5% спирта, по меньшей мере 40% спирта или промежуточное или большее процентное содержание. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации комбинация спирта и воды во втором объеме (220) включает, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 62,5%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 67,5%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 72,5%, по меньшей мере 75% воды или промежуточное или большее процентное содержание.
В некоторых вариантах реализации объем раствора после нагревания 230 составляет 50% или менее от объема раствора до нагревания.
В изображенном иллюстративном варианте реализации способ 200 включает охлаждение 250 (например, до комнатной температуры) раствора и/или добавление 260 спирта и/или воды до общей концентрации спирта, составляющей по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 62,5%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 67,5%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 72,5%, по меньшей мере 75% или промежуточные концентрации. Добавление 260 подобно добавлению 140 (фиг. 1), как описано выше, с применением подобных рекомендаций. В некоторых вариантах реализации, охлаждение осуществляют, просто позволяя раствору остыть.
В некоторых вариантах реализации добавляют 270 неактивные ингредиенты. Добавление 270 подобно добавлению 150 (фиг. 1), как описано выше, с применением подобных рекомендаций.
Дополнительные иллюстративные композиции.
Некоторые варианты реализации изобретения относятся к фармацевтической композиции, включающей жидкий носитель с водой, этанолом и менее чем 30% ацетона и цитрат силденафила, растворенный в жидком носителе в концентрации, составляющей по меньшей мере 10 мг/мл, по меньшей мере 20 мг/мл, по меньшей мере 25 мг/мл, по меньшей мере 30 мг/мл, по меньшей мере 35 мг/мл, по меньшей мере 40 мг/мл, по меньшей мере 45 мг/мл, по меньшей мере 50 мг/мл, по меньшей мере 55 мг/мл или промежуточные или более высокие концентрации. В некоторых вариантах реализации концентрация ацетона составляет менее чем 25% или менее чем 20%.
В некоторых вариантах реализации концентрация этанола составляет менее чем 90%, менее чем 80%, менее чем 70%, менее чем 60%, менее чем 50%, менее чем 45%, менее чем 40%, менее чем 35%, менее чем 30% или менее чем 25%. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации композиция содержит по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 52,5%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70% или промежуточное или большее процентное содержание воды.
В некоторых вариантах реализации концентрация ацетона значительно ниже 20%. Например, достигали уровень ацетона в диапазоне 5-7% (см. табл. 2 в примере 3).
Некоторые варианты реализации изобретения относятся к фармацевтической композиции, включающей жидкий носитель, состоящий, по существу, из воды и по меньшей мере одного спирта и цитрата силденафила, растворенного в жидком носителе, в концентрации, составляющей по меньшей мере 7 мг/мл. Согласно различным иллюстративным вариантам реализации изобретения по меньшей мере один спирт включает этанол, в основном этанол, или, по существу, только этанол. В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации носитель включает остаточный кетон (например, ацетон) из способа получения, в котором используют кетон. Иллюстративный способ 200 с использованием кетона описан в настоящем документе выше в контексте фиг. 2.
Некоторые варианты реализации изобретения относятся к фармацевтической композиции, включающей цитрат силденафила в жидком носителе и блокатор горького вкуса, содержащей одно или более эфирных масел, полученных из растений, выбранных из группы, состоящей из полыни эстрагона и базилика. В некоторых вариантах реализации цитрат силденафила представлен в виде раствора. В других вариантах реализации цитрат силденафила представлен в виде суспензии.
- 10 032819
Эти дополнительные иллюстративные типы композиции также обеспечиваются в виде трансбуккальных лекарственных форм и/или наборов для лечения, как описано выше в дополнительных иллюстративных вариантах реализации изобретения.
Иллюстративный способ лечения.
На фиг. 4 представлена упрощенная блок-схема иллюстративного способа лечения эректильной дисфункции, обозначенного в общем как 400.
Изображенный иллюстративный способ 400 включает идентификацию 410 пациента, принимающего обычную дозу цитрата силденафила в твердой форме при эректильной дисфункции, и лечение 420 эректильной дисфункции указанного пациента с использованием цитрата силденафила в растворе с применением уменьшенной дозы, которая составляет менее чем 50% от обычной дозы.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения цитрат силденафила представлен в виде раствора в жидком носителе, включающем один или более спиртов и воду. Согласно различным иллюстративным вариантам реализации изобретения один или более спиртов включают этанол, включают в основном этанол, или, по существу, весь этанол.
В качестве альтернативы или дополнительно, в некоторых вариантах реализации жидкий носитель включает кетон (например, ацетон).
Согласно различным иллюстративным вариантам реализации изобретения уменьшенную дозу доставляют в объеме, составляющем менее чем 15 мл, менее чем 10 мл, менее чем 5 мл, менее чем 3 мл, менее чем 2 мл или в промежуточных или меньших объемах. Согласно различным иллюстративным вариантам реализации изобретения введение уменьшенной дозы осуществляют посредством перорального или трансбуккального пути введения. Трансбуккальные лекарственные формы и/или наборы для лечения, как описано в настоящем документе выше, являются удобным способом обеспечения уменьшенной дозы.
Ожидается, что в течение срока действия этого патента будет разработано множество лекарственных форм для фармацевтически активных ингредиентов в жидкой форме, и подразумевается, что объем настоящего изобретения будет включать все эти новые лекарственные формы априори.
В качестве альтернативы или дополнительно, ожидается, что в течение срока действия этого патента будет разработано множество носителей для трансбуккального введения фармацевтически активных ингредиентов, и подразумевается, что объем изобретения будет включать все эти носители, априори.
Используемый в настоящем описании термин примерно относится к ± 10%.
Несмотря на то что изобретение было описано в связи с его конкретными вариантами реализации, очевидно, что множество альтернатив, модификаций и вариаций будет понятно специалистам в данной области. Соответственно, подразумевается охватить все эти альтернативы, модификации и вариации, которые попадают в объем прилагаемой формулы изобретения.
В частности, были использованы различные числовые показатели. Следует понимать, что эти числовые показатели могут еще дополнительно варьироваться на основе разнообразных инженерных принципов, материалов, предназначения и конструкций, включенных в различные варианты реализации изобретения. Кроме того, компоненты и/или действия, приписываемые иллюстративным вариантам реализации изобретения и изображенные в виде единого блока, могут быть разделены на субъединицы. С другой стороны, компоненты и/или действия, приписываемые иллюстративным вариантам реализации изобретения, и изображенные в виде субъединиц/индивидуальных действий, могут быть объединены в единый блок/действие с описываемой/изображенной функцией.
В качестве альтернативы или дополнительно, признаки, используемые для описания способа, могут быть использованы для характеризации устройства, и признаки, используемые для описания устройства, могут быть использованы для характеризации способа.
Следует также понимать, что отдельные признаки, описанные в настоящем документе выше, могут быть объединены во всех возможных комбинациях и подкомбинациях с получением дополнительных вариантов реализации изобретения. Приведенные выше примеры являются иллюстративными по своей природе и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Каждое упоминание варианта реализации изобретения, которое включает в себя специфический признак, часть, компонент, модуль или процесс, представляет собой прямое указание на то, что существуют дополнительные варианты реализации, не включающие упомянутых признака, части, компонента, модуля или процесса.
В частности, изобретение было описано в контексте этанола и воды, или этанола, воды и ацетона, но также возможно применение с другими спиртами и/или другими кетонами.
Все публикации, ссылки, патенты и патентные заявки, упомянутые в настоящем описании, включены в описание в полном объеме в качестве ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были конкретно и индивидуально указаны для включения в данный документ в качестве ссылки. Кроме того, цитирование или идентификация любой ссылки в данной заявке не должно быть истолковано как признание того, что такая ссылка доступна в качестве предшествующего уровня техники по отношению к настоящему изобретению.
- 11 032819
Используемые в настоящем описании термины включает и содержит и родственные им слова означают включает, но не обязательно ограничивается этим.
Дополнительные цели, преимущества и новые признаки различных вариантов реализации изобретения будут очевидны для специалистов в данной области техники после изучения следующих примеров, которые не предназначены для ограничения изобретения. Кроме того, каждый из различных вариантов реализации и аспектов настоящего изобретения, как описано выше в настоящем документе и как заявлено в формуле изобретения ниже, находит экспериментальное подтверждение в следующих примерах.
Примеры
Обратимся теперь к следующим примерам, которые вместе с приведенным выше описанием иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.
Пример 1. Получение растворов цитрата силденафила с высокой концентрацией.
Для того чтобы продемонстрировать возможность растворения цитрата силденафила при высоких концентрациях в комбинации растворителей, которые по отдельности рассматриваются в качестве слабых растворителей для соединения, проводили серии из десяти экспериментов с использованием этанола (EtOH), воды и ацетона в различных пропорциях. В каждом из экспериментов 1-6 растворяли 250 мг цитрата силденафила (Teva Pharmaceuticals; Израиль) в смеси ацетона и этанола/воды, как указано в табл. 1, и нагревали при температуре 70-77°C в течение 10 мин в открытом контейнере.
В эксперименте 7-10 растворяли 150-250 мг цитрата силденафила (Teva Pharmaceuticals; Израиль) в 70% EtOH/вода и нагревали при температуре 70-77°C в течение 10 мин в закрытом контейнере. Результаты, представленные в табл. 1, выявили, что можно достичь исходных концентраций 12,5 мг/мл цитрата силденафила в растворе без нагревания (эксперименты 1, 2 и 6) и до 25 мг/мл при нагревании (эксперимент 7).
Кроме того, по мере продолжения нагревания и уменьшения объема смеси цитрат силденафила оставался в растворе в концентрациях, достигающих 35,7 мг/мл. Из-за относительного давления пара компонентов жидкой смеси относительное содержание воды в смеси возрастало по мере уменьшения объема.
Некоторые растворы фильтровали с помощью фильтровальной бумаги и/или мембранных фильтров 0,22 мкм при отсутствии видимого осадка. Этот пример проиллюстрировал, что растворимость цитрата силденафила в смеси EtOH/вода или EtOH/вода с небольшим количеством остаточного ацетона намного выше, чем его растворимость в воде или EtOH или в ацетоне индивидуально.
Таблица 1. Растворимость цитрата силденафила в смеси EtOH/вода в присутствии и в отсутствие ацетона
| Исходная композиция | После нагревания | ||||||||
| Эксп. | Цитрат | Ацетон | ¢0% | 70% | Общи | Исходна | Требуется | Об. после | Конечна |
| силденафил | (мл) | EtOH | EtOH | й об. | Я КОНЦ. | нагревани | нагревани | Я КОНЦ. | |
| а (мг) | (мл) | (мл) | (мл) | (mg/ml) | е для | я | (мг/мл) | ||
| растворен | (мл) | ||||||||
| ИЯ? |
| 1 | 250 | 10 | 10 | — | 20 | 12,5 | НЕТ | 7 | 35,7 |
| 2 | 250 | 10 | — | 0 | 20 | 12,5 | НЕТ | 9 | 27,8 |
| 3 | 250 | 3 | — | 0 | 13 | 19,2 | ДА | 7 | 5,7 |
| 4 | 250 | 4 | — | 0 | 14 | 17,9 | ДА | 7 | 5,7 |
| 5 | 250 | 5 | — | 0 | 15 | 16,7 | ДА | 7 | 5,7 |
| 6 | 250 | 10 | 0 | 20 | 12,5 | НЕТ | 7 | 5,7 | |
| 7 | 250* | — | 0 | 10 | 25 | ДА | 10* | 25 | |
| 8 | 200* | ___ | - | 0 | 10 | 20 | ДА | 10* | 20 |
| 9 | 180* | ___ | - | 0 | 10 | 18 | ДА | 10* | 18 |
| 10 | 150* | 0 | 10 | 15 | ДА | 10* | 15 |
*Диссоциации и нагревание в закрытом контейнере для предотвращения испарения.
- 12 032819
Пример 2. Стабильность растворов цитрата силденафила.
Объем каждого раствора из экспериментов 1-7 в примере 1 доводили до 10 мл с использованием 60% EtOH (эксперимент 1) или 70% EtOH (эксперименты 2-7), с получением прозрачного раствора с концентрацией 25 мг/мл. Через 24 ч все растворы оставались прозрачными. Некоторые из этих растворов оставались прозрачными в течение двух лет. Некоторые растворы фильтровали с помощью фильтровальной бумаги и/или мембранных фильтров 0,22 мкм при отсутствии видимого остатка.
Для того чтобы оценить их стабильность, в дальнейшем они были подвергнуты замораживанию при температуре минус 18°C и оттаиванию. Раствор из эксперимента 7 продемонстрировал незначительную степень оседания после оттаивания. Растворы из эксперимента 1-6 оставались прозрачными после оттаивания. Растворы из экспериментов 3, 6 и 9 и 10 оставались прозрачными после 3 циклов замораживания и оттаивания. Растворы 9 и 10 оставались прозрачными через 6 месяцев. Этот пример иллюстрирует, что растворимость цитрата силденафила не уменьшается при замораживании и оттаивании, и предполагается, что растворы будут иметь значительный срок годности (например, 2 года или более).
Пример 3. Концентрации растворителя после нагревания.
Для оценки концентрации растворителя в растворах цитрата силденафила после нагревания образцы отправляли в независимую лабораторию для проведения анализа ГХ/МС (газовая хроматография/масс-спектрометрия). Три образца готовили следующим образом.
Образец А: 250 мг цитрата силденафила + 10 мл ацетона + 10 мл 70% EtOH в воде, нагревали до 77°C в течение 7 мин до уменьшения объема до 5 мл (50 мг/мл). Добавляли 70% EtOH в воде для доведения объема до 10 мл (25 мг/мл).
Образец В: 500 мг цитрата силденафила + 10 мл ацетона + 10 мл 70% EtOH в воде нагревали до 77°C в течение 7 мин до уменьшения объема до 5,1 мл (98 мг/мл). Добавляли 70% EtOH в воде для доведения объема до 10 мл (50 мг/мл).
Образец С: 10 мл ацетона + 10 мл 70% EtOH в воде, нагревали до 77°C в течение 7 мин до уменьшения объема до 5,3 мл. Добавляли 70% EtOH в воде для доведения объема до 10 мл.
Образец С служил в качестве контроля, чтобы увидеть, влияет ли цитрат силденафила на относительную скорость испарения различных растворителей.
Результаты, представленные в табл. 2, выявили, что небольшое, но измеримое количество ацетона оставалось после нагревания до тех пор, пока объем не уменьшался на 75%, при температуре, значительно превышающей температуру кипения ацетона. Фактическая концентрация ацетона, остающегося в образцах, соответствовала приблизительно двойному процентному содержанию, представленному в табл. 2, так как образцы были разведены после нагревания с использованием раствора, не содержащего ацетона. Аналогично, результаты, представленные в табл. 2, выявили, что измеримые количества EtOH оставались после нагревания до тех пор, пока объем не был уменьшен на 75% при температуре значительно выше температуры кипения этанола. Фактическая концентрация EtOH, оставшегося в образцах, была фактически намного меньше, чем процентное содержание, выявленное с помощью ГХ/МС, так как образцы были разведены после нагревания с использованием 70% EtOH. Число в скобках указывает EtOH% в результате этого разбавления.
Таблица 2. Процентное содержание растворителя после нагревания согласно анализу с помощью ГХ/МС
| Образец | ЕЮН(в результате разбавления) | Ацетон | Вода (по разности) | pH |
| А | 36,6% (35%) | 631% | 57,09% | 4,51 |
| В | 36% (343%) | 6,17% | 57,83% | 4,55 |
| С | 38,5% (32,9%) | 5,73% | 55,77% | 4,47 |
Получение образцов А и В выявило, что можно достичь концентрации 50-100 мг/мл цитрата силденафила в растворе. рН растворов А, В и С было в диапазоне 4,4-4,55.
Этот пример иллюстрирует, что достигнутые концентрации раствора цитрата силденафила не могут быть объяснены номинальной растворимостью указанного соединения в любом из трех компонентов смеси растворителей.
Образец В был не стабилен в течение продолжительного срока. Во время транспортировки в другую лабораторию, где осуществляли ГХ/МС, наблюдалось некоторое оседание (по-видимому, из-за замерзания (до -55°C). Необходим разогрев перед тестированием повторно растворенного осадка.
- 13 032819
Пример 4. Стабильность цитрата силденафила при нагревании.
Для того чтобы подтвердить то, что цитрат силденафила оставался неизменным при нагревании в смеси растворителей, как описано в примерах 1 и 3, образцы, которые растворяли, как описано выше, подвергали анализу ЯМР с использованием коммерчески доступного цитрата силденафила (Teva Pharmaceuticals, Израиль), растворенного в ДМСО, в качестве контроля.
Репрезентативные результаты ЯМР показаны на фиг. 3. На чертеже одна кривая это цитрат силденафила в растворе согласно иллюстративному варианту реализации изобретения, и другая кривая - это контрольный материал. Две кривые, по существу, идентичны.
Этот пример иллюстрирует, что протоколы, описанные выше, не вызывают химических изменений в цитрате силденафила.
Пример 5. Иллюстративные конкретные примеры.
Для того чтобы оценить эффективность растворов цитрата силденафила согласно некоторым вариантам реализации изобретения для объектов-людей, были приготовлены следующие растворы.
Раствор 1 - цитрат силденафила растворяли в равных объемах 70% EtOH и ацетона и нагревали в открытом контейнере, чтобы позволить испариться примерно 65% от первоначального объема. Полученный концентрированный раствор разводили 70% EtOH с получением конечной концентрации цитрата силденафила 20 мг/мл.
Раствор 2 - цитрат силденафила нагревали в 70% EtOH в закрытом контейнере с получением конечной концентрации цитрата силденафила 15 мг/мл.
Таблица 3. Объекты-люди
| Объект | Возраст | Диагноз | Предшествующее лечение | Экспериментальное лечение | Эффективность сохраняется^ |
| А | 52 | эректильная дисфункция | пилюля 50 мг | 1 мл расти. 1 (20 мг) | ДА |
| В | 57 | диабет типа II, эректильная дисфункция | пилюля 100 мг | 1,5 мл расти. 1 (30 мг) | ДА |
| С | 64 | эректильная дисфункция | пилюля 100 мг | 2 мл расти. 2 (30 мг) | ДА |
Объект А был постоянным пользователем пилюль VIAGRA® 50 мг в течение приблизительно одного года. 1 мл дозы раствора 1 согласно иллюстративному варианту реализации изобретения обеспечивал такой же терапевтический эффект с уменьшением дозировки 2,5 х. Кроме того, раствор 1 согласно иллюстративному варианту реализации, как сообщается, обеспечивал начало действия через 10 мин, в отличие от приблизительно 30-40 мин с использованием пилюль VIAGRA® 50 мг.
Объект В был постоянным пользователем пилюль VIAGRA® 100 мг для лечения эректильной дисфункции. 1,5 мл дозы раствора 1 согласно иллюстративному варианту реализации изобретения обеспечивал такой же терапевтический эффект при снижении дозы более чем 3х. Объект В также сообщал об отсутствии головной боли при использовании раствора 1 согласно иллюстративному варианту реализации изобретения, хотя пилюли VIAGRA® вызывали головную боль. Объект В сообщал также о начале действия в течение 10-15 мин, что составляет примерно половину того времени, которое требовалось для начала действия пилюль.
Объект С регулярно использовал пилюли VIAGRA® 100 мг в течение 5 лет. Он достиг эквивалентного терапевтического эффекта с использованием 2 мл (30 мг активного ингредиента) раствора 2 согласно иллюстративному варианту реализации изобретения. Как и объект В, он сообщил об отсутствии головных болей, в то время как пилюли VIAGRA® вызывали головную боль. Подобно двум другим объектам он сообщил о начале действия через 10-15 мин, что составляет примерно от половины до трети от того времени, которое требовалось для начала действия с использованием пилюль VIAGRA®.
Эти результаты предполагают повышенную эффективность единицы цитрата силденафила в растворе, который вводили перорально согласно иллюстративному варианту реализации изобретения по сравнению с обычными таблетированными лекарственными формами. Это предполагает повышенную биодоступность. Кроме того, цитрат силденафила в растворе, который вводили перорально, как представляется, производит меньше побочных эффектов. Не ясно, обусловлено ли это более низкими дозировками или другими факторами. В качестве альтернативы или дополнительно, начало действия с использованием силденафила цитрата в растворе, вводимого перорально, обеспечивает более быстрое появление терапевтического эффекта, чем обычные твердые лекарственные формы, несмотря на более низкую дозу.
- 14 032819
Растворы 1 и 2 содержали эфирные масла, как описано выше, чтобы блокировать горький вкус. Объекты А, В и С нашли вкус растворов приемлемым.
Пример 6. Приготовление дополнительных растворов цитрата силденафила с высокой концентрацией.
Для того чтобы исследовать вклад спирта и воды в растворение цитрата силденафила при высоких концентрациях, проводили дополнительную серию из десяти экспериментов с использованием этанола (EtOH) и воды в различных пропорциях с 50% ацетона в исходной композиции. В этой серии экспериментов цитрат силденафила растворяли в первоначальном объеме жидкого носителя и нагревали при 7077°C для уменьшения объема. Как и в примере 1, при уменьшении объема относительная пропорция воды в смеси увеличивалась.
Результаты, представленные в табл. 4, показывают, что можно достичь концентрации от 12,5 мг/мл до 37,5 мг/мл, добавляя цитрат силденафила к смеси, которая представляет собой наполовину ацетон и наполовину 30-60% этанол. Нагревание не требуется для получения растворов с этими начальными концентрациями в любом из экспериментов. Путем нагревания этих смесей до тех пор, пока объем не уменьшится до 7 мл, получали растворы с концентрациями от 35 до 107 мг/мл.
Таблица 4. Растворимость цитрата силденафила в смесях EtOH/вода EtOH при различных соотношениях с ацетоном
| Исходная композиция | После нагревания | |||||||
| Эксп. | Цитрат | Ацетон | Смесь | %EtOH в | Общин | Исходная | Об. после | Конц. |
| силденафила | (мл) | ЕЮН/вода | смеси | об. | КОНЦ. | нагревания | (мг/мл) | |
| (мг) | (мл) | (мл) | (мг/мл) | (мл) | ||||
| 1 | 250 | 10 | 10 | 60 | 20 | 12,5 | 7 | 35,7 |
| 2 | 400 | 10 | 10 | 60 | 20 | 20 | 7 | 57,1 |
| 3 | 500 | 10 | 10 | 60 | 20 | 25 | 7 | 71,4 |
| 4 | 250 | 10 | 10 | 50 | 20 | 12,5 | 7 | 35,7 |
| 5 | 500 | 10 | 10 | 50 | 20 | 25 | 7 | 71,4 |
| 6 | 750 | 10 | 10 | 50 | 20 | 37,5 | 7 | 107,1 |
| 7 | 500 | 10 | 10 | 40 | 20 | 25 | 7 | 71,4 |
| 8 | 750 | 10 | 10 | 40 | 20 | 37,5 | 7 | 107,1 |
| 9 | 500 | 10 | 10 | 30 | 20 | 25 | 7 | 71,4 |
| 10 | 750 | 10 | 10 | 30 | 20 | 37,5 | 7 | 107,1 |
Этот пример иллюстрирует, что можно уменьшить используемое количество спирта относительно примера 1.
Пример 7. Стабильность дополнительных растворов цитрата силденафила.
Объем каждого раствора из экспериментов 1-10 в примере 6 доводили до 10 мл с помощью той же самой смеси EtOH/вода, используемой для приготовления исходной композиции. Во всех десяти экспериментах конечный раствор был прозрачным. Доведенные концентрации составляли от 25 до 75 мг/мл. Через 24 ч при комнатной температуре эти растворы демонстрировали различную степень мутности и/или седиментации.
Этот пример иллюстрирует, что при разработке коммерчески релевантных иллюстративных вариантов реализации на основе экспериментов 1-10 в предыдущем примере могут применять стабилизирующие агенты для сохранения цитрата силденафила в растворе.
Известные стабилизирующие агенты включают, но не ограничиваются этим: диацетилированные моноглицериды, монопальмитостеарат диэтилгликоля, глицерилбегенат, глицерилдистеарат, глицерилмонолинолеат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, самоэмульгирующийся глицерилмоностеарат, макроголцетостеариловые эфиры, цетомакрогол 1000, 9 полиоксил 20 цетостеариловый эфир, макрогол 15 гидростеарат, макроголлауриловые эфиры, лаурет 4, лауромакрогол 400, макроголмонометиловые эфиры, макрогололеиловый эфиры, полиоксил 10 олеиловый эфир, макроголстеараты, полиоксил 40 стеараты, менфегол, моно- и диглицериды, ноноксинолы, октоксинолы, полоксамеры, полиоксилкасторовое масло, гидрогенизированное полиоксилкасторовое масло, полисорбаты, пропиленгликольдиацетат, пропиленгликоля лауреаты, пропиленгликоль дибутил олова, пропиленгликоля монолауреат, пропиленгликоля монопальмитостеарат, квиллайя, сложные эфиры сорбита, сложные эфиры сахарозы, тилоксапол,
- 15 032819 каррагинан, целлюлоза, рожковое дерево, декстраны, этилцеллюлозу, желудочный муцин, гипролозу, гипромеллозу, гипермеллозы фталат, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, поливинилацетат, поливиниловый спирт, кремниевые кислоты, натрийкрахмалгликолят, трагакант, ксантановую камедь.
Пример 8. Растворы цитрата силденафила с различными количествами ацетона.
Для того чтобы исследовать вклад ацетона в растворение цитрата силденафила при высоких концентрациях проводили дополнительную серию из тринадцати экспериментов с использованием этанола (EtOH) и воды в различных пропорциях с относительно небольшими количествами ацетона.
В этой серии экспериментов цитрат силденафила растворяли в первоначальном объеме жидкого носителя и нагревали при температуре 70-77°C либо до растворения цитрата силденафила (эксперименты 6 и 13), либо для уменьшения объема (эксперименты 1-5 и 7-12). В этой серии экспериментов первоначальный объем составлял 10 мл, и нагревание продолжали до тех пор, пока объем не уменьшался до 9 мл (эксперименты 1-5) или до 7 мл (эксперименты 7-12). Как и в примере 1, при уменьшении объема относительная пропорция воды в смеси увеличивалась.
В этой серии экспериментов нагревание требовалось для первоначального растворения цитрата силденафила при исходных концентрациях 16,7-50 мг/мл.
Результаты, суммированные в табл. 5, выявили, что можно достичь исходной концентрации 40 мг/мл с использованием 10% ацетона (эксперимент 6); 50 мг/мл с использованием 2-8% ацетона в 50-70% EtOH (эксперименты 3-5) и 25 мг/мл с использованием 6,3% ацетона в 35% EtOH (эксперимент 13).
В каждом из тринадцати экспериментов в этом примере цитрат силденафила оказывался в растворе в конце нагревания.
Таблица 5. Растворимость цитрата силденафила в смесях EtOH/вода при различных соотношениях с ацетоном
| Исходная композиция | После нагревания | ||||||
| Эксп. | Цитрат | Ацетон (мл) | До бавляемый | Общий | Исходная | Об. После | Конц. |
| силденафила | %ЕЮН/Нг0 | об. | КОНЦ. | нагревания | (мг/мл) | ||
| (мг) | (мл) | (мг/мл) | (мл) | ||||
| 1 | 250 | 0,2 | 50 | 10 | 25 | 9 | 27,8 |
| 2 | 250 | 0,6 | 50 | 10 | 25 | 9 | 27,8 |
| 3 | 500 | 0,2 | 50 | 10 | 50 | 9 | 55,6 |
| 4 | 500 | 0,6 | 50 | 10 | 50 | 9 | 55,6 |
| 5 | 500 | 0,8 | 70 | 10 | 50 | 9 | 55,6 |
| 6й | 400 | 1 | 95 | 10 | 40 | 10 | 40 |
| 7 | 500 | 4 | 70 | 14 | 35,7 | 7 | 71,4 |
| 8 | 500 | 5 | 70 | 15 | ззд | 7 | 71,4 |
| 9 | 250 | 2 | 70 | 12 | 203 | 7 | 71,4 |
| 10 | 250 | 3 | 70 | 13 | 19,2 | 7 | 35,7 |
| 11 | 250 | 4 | 70 | 14 | 17,9 | 7 | 35,7 |
| 12 | 250 | 5 | 70 | 15 | 16,7 | 7 | 35,7 |
| 13* | 250 | 0,63 | 35 | 10 | 25 | 10 | 25 |
* Нагревали при 70-77°C только до точки растворения.
Пример 9. Стабильность растворов цитрата силденафила с низким содержанием ацетона.
Объем каждого раствора из экспериментов 1-13 в примере 8 доводили до 10 мл с использованием 50% EtOH/воды (эксперименты 1-4); 70% EtOH/вода (эксперименты 5, 7, 8 и 9-13) и 95% EtOH/вода (эксперимент 6). Во всех тринадцати экспериментах полученный раствор был прозрачным. Концентрации составили 25-50 мг/мл.
Через 24 ч при комнатной температуре некоторые растворы демонстрировали седиментацию, но разбавленные растворы из экспериментов 10-13 оставались прозрачными. Этот пример иллюстрирует, что можно уменьшить количество используемого ацетона относительно примера 1.
Пример 10. Растворы цитрата силденафила без кетона.
Для того чтобы исследовать возможность растворения цитрата силденафила в высоких концентрациях в смеси спирт/вода без кетона, была проведена дополнительная серия из восьми экспериментов с использованием этанола (EtOH) и воды в различных пропорциях в отсутствии ацетона.
- 16 032819
В этой серии экспериментов цитрат силденафила вводили в 10 мл EtOH/вода и нагревали при температуре 70-77°C для растворения цитрата силденафила (эксперименты 1-8) и/или для уменьшения объема (эксперименты 1-5) или нагревали при температуре 70-77°C в закрытом сосуде для растворения цитрата силденафила, предотвращая при этом испарение (эксперименты 6-8). Как и в примере 1, если нагревание проводили в открытом контейнере, то по мере уменьшения объема увеличивалась относительная доля воды в смеси.
В этой серии экспериментов нагревание требовалось для первоначального растворения цитрата силденафила при исходной концентрации 25-50 мг/мл. Результаты, суммированные в табл. 6, выявили, что можно было достичь конечной концентрации 55,6 мг/мл без ацетона путем осуществления первоначального растворения в 50-70% EtOH (эксперименты 2 и 3) и концентрации 50 мг/мл без ацетона путем осуществления первоначального растворения 35% EtOH (эксперимент 7). В каждом из восьми экспериментов в этом примере цитрат силденафила переходил в раствор в конце нагревания.
Таблица 6. Растворимость цитрата силденафила в смесях EtOH/вода в различных соотношениях без ацетона
| Исходная композиция | После нагревания | ||||
| Эксп. | Цитрат силденафила (мг) | %EtOH | Исходная конц. (мг/мл) | Об. (мл) | Конц, (мг/мл) |
| 1 | 250 | 50 | 25 | 9 | 27.8 |
| 2 | 500 | 50 | 50 | 9 | 55,6 |
| 3 | 500 | 70 | 50 | 9 | 55,6 |
| 4 | 250 | 70 | 25 | 7 | 35,7 |
| 5 | 300 | 70 | 30 | 7 | 42,9 |
| 6 | 250 | 70 | 25 | 10 | 25 |
| 7 | 500 | 35 | 50 | 10 | 50 |
| 8 | 250 | 35 | 25 | 10 | 25 |
Пример 11. Стабильность растворов цитрата силденафила без ацетона.
Объем каждого раствора из экспериментов 1-8 в примере 10 доводили до 10 мл с помощью 50% EtOH/вода (эксперименты 1 и 2) и 70% EtOH/вода (эксперименты 3-5). В экспериментах 6-8 отсутствовала необходимость доведения объема. Во всех 8 экспериментах полученный раствор был прозрачным. Концентрации составили 25-50 мг/мл. Через 24-48 ч при комнатной температуре некоторые растворы демонстрировали седиментацию и/или помутнение, но разбавленный раствор из эксперимента 4 оставался прозрачным.
Этот пример иллюстрирует, что с использованием смеси воды и этанола и нагревания могут быть получены растворы цитрата силденафила при концентрациях, значительно превышающих те, о которых сообщалось в литературе для воды или этанола.
Эксперименты с подобными соединениями, такими как тадалафил или варденафил с использованием той же методики, описанной выше, не привели к успеху в получении стабильных растворов.
Claims (14)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) жидкий носитель, содержащий воду и по меньшей мере 30% этанола; и (b) цитрат силденафила, растворенный в указанном жидком носителе в концентрации, составляющей по меньшей мере 7 мг/мл.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая вкусовой агент.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая агент, блокирующий горький вкус.
4. Пероральная лекарственная форма, содержащая внешнее покрытие и жидкое ядро, содержащее фармацевтическую композицию по п. 1.
5. Трансбуккальная лекарственная форма, содержащая носитель, содержащий фармацевтическую композицию по п.1; и оболочку, выполненную с возможностью предотвращения испарения указанного жидкого носителя во время хранения.
6. Набор для лечения, содержащий контейнер, вмещающий множество доз фармацевтической композиции по п.1; и измерительное устройство, откалиброванное для измерения однократной дозы из указанного контейнера.
7. Набор для лечения, содержащий однократную дозу или множество однократных доз фармацевтической композиции по п.1, причем каждая из указанных однократных доз содержится в отдельном контейнере; и упаковочный материал выполнен с возможностью хранения указанных отдельных контейнеров.
8. Способ получения фармацевтической композиции, включающий:
- 17 032819 (a) введение цитрата силденафила в комбинацию, содержащую этанол и воду, с получением смеси;
(b) нагревание указанной смеси с получением раствора указанного цитрата силденафила с концентрацией, составляющей по меньшей мере 7 мг/мл.
9. Способ по п.8, включающий охлаждение указанного раствора и добавление спирта и/или воды.
10. Способ получения фармацевтической композиции, включающий:
(a) обеспечение первого объема ацетона;
(b) добавление второго объема, содержащего этанол и воду, с получением общего объема раствора;
(c) растворение цитрата силденафила при концентрации, составляющей по меньшей мере 7 мг/мл по отношению к указанному общему объему.
11. Способ по п.10, включающий нагревание указанного раствора при температуре не менее чем на 5°C ниже температуры кипения указанного ацетона.
12. Способ по п.11, включающий удаление по меньшей мере 25% указанного ацетона.
13. Способ по п.11, включающий охлаждение указанного раствора и добавление спирта(ов) и/или воды до общей концентрации спирта, составляющей по меньшей мере 34%.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) жидкий носитель, содержащий воду, этанол и от 0,0075 до 20% ацетона; и (b) цитрат силденафила, растворенный в указанном жидком носителе при концентрации, составляющей по меньшей мере 10 мг/мл.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461955299P | 2014-03-19 | 2014-03-19 | |
| PCT/IB2015/052014 WO2015140748A2 (en) | 2014-03-19 | 2015-03-19 | Sildenafil solutions and methods of making and using same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201691871A1 EA201691871A1 (ru) | 2017-03-31 |
| EA032819B1 true EA032819B1 (ru) | 2019-07-31 |
Family
ID=54145440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691871A EA032819B1 (ru) | 2014-03-19 | 2015-03-19 | Растворы силденафила и способы их получения и применения |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9968609B2 (ru) |
| EP (2) | EP3119201B1 (ru) |
| JP (1) | JP6744821B2 (ru) |
| KR (1) | KR20160137584A (ru) |
| CN (1) | CN106132204B (ru) |
| AU (2) | AU2015233006B2 (ru) |
| CA (1) | CA2942628C (ru) |
| CL (1) | CL2016002318A1 (ru) |
| CY (1) | CY1120187T1 (ru) |
| DK (1) | DK3119201T3 (ru) |
| EA (1) | EA032819B1 (ru) |
| ES (1) | ES2668915T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20180773T1 (ru) |
| HU (1) | HUE038431T2 (ru) |
| IL (1) | IL247840B (ru) |
| LT (1) | LT3119201T (ru) |
| MX (1) | MX371276B (ru) |
| NO (1) | NO2723977T3 (ru) |
| PL (1) | PL3119201T3 (ru) |
| PT (1) | PT3119201T (ru) |
| RS (1) | RS57206B1 (ru) |
| SG (2) | SG11201607507VA (ru) |
| SI (1) | SI3119201T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201800268T1 (ru) |
| WO (1) | WO2015140748A2 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO2723977T3 (ru) | 2014-03-19 | 2018-03-10 | ||
| JP6902372B2 (ja) * | 2017-02-28 | 2021-07-14 | ヱスビー食品株式会社 | 苦味抑制用組成物 |
| JP2021509114A (ja) | 2017-12-26 | 2021-03-18 | エフティーエフ ファーマ プライベート リミテッド | Ｐｄｅ ｖ阻害剤のための液体経口処方物 |
| US20220193081A1 (en) * | 2019-04-18 | 2022-06-23 | Ellamed Ip & Services Pte. Ltd. | Liquid sildenafil citrate compositions |
| CN114929233A (zh) * | 2019-11-12 | 2022-08-19 | 美国瑞根特有限公司 | V型磷酸二酯酶抑制剂组合物、制备它们的方法以及使用它们的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5785984A (en) * | 1993-02-05 | 1998-07-28 | Kao Corporation | Taste-modifying method and bitterness-decreasing method |
| US20090239883A1 (en) * | 1999-11-02 | 2009-09-24 | Pfizer Inc | Treatment of Pulmonary Hypertension |
| US20100022496A1 (en) * | 2006-09-22 | 2010-01-28 | Philippe Perovitch | Galenical form for the administration of active ingredients by transmucous means |
| US20100297223A1 (en) * | 2007-12-19 | 2010-11-25 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical dosage form comprising a liquid or flowable core composition |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1065415C (zh) * | 1993-02-05 | 2001-05-09 | 花王株式会社 | 蛋白质和类脂复合体用于改善味觉的用途 |
| US6548490B1 (en) | 1997-10-28 | 2003-04-15 | Vivus, Inc. | Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| TWI223598B (en) | 1998-06-22 | 2004-11-11 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate |
| US6531114B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-03-11 | Wm. Wrigley Jr. Company | Sildenafil citrate chewing gum formulations and methods of using the same |
| US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| EP1237538A2 (en) * | 1999-11-18 | 2002-09-11 | Natco Pharma Limited | An improved pharmaceutical composition for treating male erectile dysfunction |
| RU2277913C2 (ru) | 2000-02-04 | 2006-06-20 | Сео Хонг Ю | Получение водного прозрачного раствора лекарственных форм с желчными кислотами |
| CA2417736A1 (en) | 2000-07-19 | 2002-01-24 | Lavipharm Laboratories, Inc. | Sildenafil citrate solid dispersions having high water solubility |
| US20030216407A1 (en) | 2002-01-31 | 2003-11-20 | Pfizer Inc. | Use of PDE5 inhibitors in the treatment of scarring |
| US7611728B2 (en) | 2003-09-05 | 2009-11-03 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Osmotic delivery of therapeutic compounds by solubility enhancement |
| WO2005046632A2 (en) | 2003-11-17 | 2005-05-26 | Patus Ltd. | Compositions effective in altering the perception of malodor |
| CA2552003A1 (en) | 2004-01-05 | 2005-07-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for the production of sildenafil base and citrate salt |
| CN1925860A (zh) * | 2004-01-05 | 2007-03-07 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备西地那非碱及其柠檬酸盐的方法 |
| US7727565B2 (en) | 2004-08-25 | 2010-06-01 | Cadbury Adams Usa Llc | Liquid-filled chewing gum composition |
| RU2428190C2 (ru) | 2005-03-14 | 2011-09-10 | Вайет | Составы на основе тигециклина и способы их получения |
| US7556487B2 (en) | 2006-03-29 | 2009-07-07 | Intergum Gida Sinayi ve Ticaret A.S. | Apparatus for making center-filled chewing gum pieces |
| EP2008530B1 (de) | 2007-06-19 | 2011-01-19 | Symrise AG | Aromakomposition zum Verringern oder Unterdrücken von unerwünschtem bitteren und adstringierenden Eindruck |
| WO2009125415A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-15 | Hetero Research Foundation | Amorphous form of sildenafil citrate |
| FR2939321B1 (fr) | 2008-12-05 | 2011-08-26 | Philippe Perovitch | Dispositif de conditionnement et d'administration de principes actifs en solution hydro-alcoolique. |
| US8642270B2 (en) | 2009-02-09 | 2014-02-04 | Vm Institute Of Research | Prognostic biomarkers to predict overall survival and metastatic disease in patients with triple negative breast cancer |
| DE102010049708A1 (de) * | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Hexal Ag | Orale pharmazeutische Filmformulierung für bitter schmeckende Arzneistoffe |
| SG11201402938RA (en) * | 2011-12-05 | 2014-07-30 | Suda Ltd | Oral spray formulations and methods for administration of sildenafil |
| GB2497933B (en) | 2011-12-21 | 2014-12-24 | Londonpharma Ltd | Drug delivery technology |
| KR102332837B1 (ko) * | 2012-01-18 | 2021-12-01 | 테크필즈 파마 코., 엘티디. | 폐 병태의 치료를 위한 고침투 전구약물 조성물 및 그의 약제학적 조성물 |
| US9186361B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-11-17 | Novartis Ag | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases |
| NO2723977T3 (ru) * | 2014-03-19 | 2018-03-10 |
-
2012
- 2012-04-16 NO NO12802846A patent/NO2723977T3/no unknown
-
2015
- 2015-03-19 AU AU2015233006A patent/AU2015233006B2/en not_active Ceased
- 2015-03-19 SG SG11201607507VA patent/SG11201607507VA/en unknown
- 2015-03-19 EP EP15764710.8A patent/EP3119201B1/en active Active
- 2015-03-19 ES ES15764710.8T patent/ES2668915T3/es active Active
- 2015-03-19 HR HRP20180773TT patent/HRP20180773T1/hr unknown
- 2015-03-19 MX MX2016012154A patent/MX371276B/es active IP Right Grant
- 2015-03-19 KR KR1020167029017A patent/KR20160137584A/ko not_active Ceased
- 2015-03-19 EA EA201691871A patent/EA032819B1/ru unknown
- 2015-03-19 SG SG10201808038TA patent/SG10201808038TA/en unknown
- 2015-03-19 CA CA2942628A patent/CA2942628C/en active Active
- 2015-03-19 EP EP18161634.3A patent/EP3372083A1/en not_active Withdrawn
- 2015-03-19 SM SM20180268T patent/SMT201800268T1/it unknown
- 2015-03-19 DK DK15764710.8T patent/DK3119201T3/en active
- 2015-03-19 CN CN201580013951.5A patent/CN106132204B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-03-19 HU HUE15764710A patent/HUE038431T2/hu unknown
- 2015-03-19 RS RS20180533A patent/RS57206B1/sr unknown
- 2015-03-19 JP JP2016558141A patent/JP6744821B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-03-19 PL PL15764710T patent/PL3119201T3/pl unknown
- 2015-03-19 LT LTEP15764710.8T patent/LT3119201T/lt unknown
- 2015-03-19 PT PT157647108T patent/PT3119201T/pt unknown
- 2015-03-19 SI SI201530249T patent/SI3119201T1/en unknown
- 2015-03-19 WO PCT/IB2015/052014 patent/WO2015140748A2/en active Application Filing
-
2016
- 2016-09-14 CL CL2016002318A patent/CL2016002318A1/es unknown
- 2016-09-15 IL IL247840A patent/IL247840B/en active IP Right Grant
- 2016-09-15 US US15/265,897 patent/US9968609B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-04-12 US US15/951,197 patent/US10211534B2/en active Active
- 2018-05-03 CY CY20181100459T patent/CY1120187T1/el unknown
- 2018-10-16 AU AU2018250378A patent/AU2018250378B2/en not_active Ceased
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5785984A (en) * | 1993-02-05 | 1998-07-28 | Kao Corporation | Taste-modifying method and bitterness-decreasing method |
| US20090239883A1 (en) * | 1999-11-02 | 2009-09-24 | Pfizer Inc | Treatment of Pulmonary Hypertension |
| US20100022496A1 (en) * | 2006-09-22 | 2010-01-28 | Philippe Perovitch | Galenical form for the administration of active ingredients by transmucous means |
| US20100297223A1 (en) * | 2007-12-19 | 2010-11-25 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical dosage form comprising a liquid or flowable core composition |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018250378B2 (en) | Sildenafil solutions and methods of making and using same | |
| CA3146050A1 (en) | Metered dosing compositions and methods of use of psychedelic compounds | |
| US10111925B2 (en) | Formulations comprising plant extracts | |
| JP2024050598A (ja) | 医薬製剤 | |
| WO2019119720A1 (zh) | 一种福多司坦雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 | |
| US10426781B2 (en) | Oral formulation and suspension of an oncology drug | |
| JP2012521424A (ja) | 癌の処置のための方法および組成物 | |
| WO2019091082A1 (zh) | 一种羧甲司坦雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 | |
| WO2005007070A2 (en) | Stable pharmaceutical composition | |
| HK1230870B (zh) | 西地那非溶液和其製備和使用方法 | |
| HK1230870A1 (en) | Sildenafil solutions and methods of making and using same | |
| EP3956024A1 (en) | Liquid sildenafil citrate compositions | |
| US7632853B2 (en) | Soluble, stable and concentrated pharmaceutical composition compromising ritonavir and process for preparing thereof | |
| CN104173277A (zh) | 一种右旋布洛芬口服液体制剂及其制备方法 | |
| WO2024215214A1 (en) | Liquid composition of phosphodiesterase type 5 (pde-5) inhibitors, a method of preparation thereof and the use thereof for the treatment of erectile dysfunctions | |
| Chakraborty et al. | Pharmaceutical Dosage Forms and Their Route of Administrations with the Aspects of Their Applications: An Overview | |
| FR3057777A1 (fr) | Composition a visee expectorante et decongestionnante des voies respiratoires, son procede de preparation et son utilisation | |
| RU2410088C2 (ru) | Фармацевтическая композиция в форме сиропа и способ ее получения | |
| WO2018070971A1 (ru) | Фармацевтическая композиция в форме оромукозного спрея для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии | |
| RU2406494C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая болеутоляющей и жаропонижающей активностью, и способ ее получения | |
| BG66613B1 (bg) | Прахообразен фармацевтичен състав, съдържащ метамизол | |
| SE177386C1 (ru) | ||
| JP2011026299A (ja) | ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤 |